CN106822099A - 维生素c与苯磺酰胺化合物协同作用的注射用药物组合物 - Google Patents

维生素c与苯磺酰胺化合物协同作用的注射用药物组合物 Download PDF

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CN106822099A CN201611112155.XA CN201611112155A CN106822099A CN 106822099 A CN106822099 A CN 106822099A CN 201611112155 A CN201611112155 A CN 201611112155A CN 106822099 A CN106822099 A CN 106822099A
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Abstract

本发明涉及一种用于注射给药治疗恶性肿瘤的药物组合物，它以维生素C为抗肿瘤成分，配以一种或多种苯磺酰胺化合物，制备成药学上可接受的注射剂型给药，或与一种或多种苯磺酰胺化合物联合注射用药，尤其是用于瘤内注射、介入给药或静脉、动脉、肌肉、皮下等给药。本发明的维生素C组合物制剂，用于直接注射到肝癌、胰腺癌及其脑瘤、食管癌等多种恶性肿瘤，能增加瘤内药物浓度，降低其他组织中药物浓度，从而增强疗效，减少全身毒副作用；是克服血脑屏障、血瘤屏障等屏障的有效手段；也是不能手术切除肿瘤患者理想治疗的选择。

Description

维生素C与苯磺酰胺化合物协同作用的注射用药物组合物
技术领域
本发明涉及一种治疗恶性肿瘤的药物组合物，尤其是用于瘤内注射、介入给药或静脉内给药的维生素C抗癌组合物，它以维生素C和一种或多种苯磺酰胺化合物合用，制备成药学上可接受的注射剂型给药。本发明的组合物，有优良的物理化学稳定性和确切的抗肿瘤作用，体外细胞实验及荷瘤小鼠实验表明，本组合物对肝癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤有效。
背景技术
维生素C又称抗坏血酸，化学分子式是C6H8O6，是一种抗氧化剂，参与体内多种酶促反应过程，是生命活动的重要物质。近50年以前，维生素C用于肿瘤治疗的研究就一直在进行着。早在1969年，Benade等发现抗坏血酸盐与氨基三唑合用可协同杀死艾氏腹水癌细胞。上世纪70年代，“维生素C之父”，两次诺贝尔奖获得者Linus Pauline，对维生素C的生物活性及其应用进行了广泛深入的研究并首先提出了高剂量维生素C作为药物治疗肿瘤的设想。他与苏格兰外科医生Ewan Cameron合作，给100个晚期癌症患者每天口服大剂量的维生素C(10g/天)，使其平均生存期延长了300天。但是在1978年，美国国立卫生研究院NIH的研究却对上述结论提出了质疑。
虽然遇到前述质疑，但一些科学家仍坚持从多方面进行探索，其中在治疗或作为辅助药联合其他抗癌药物治疗恶性肿瘤方面的研究显示，使用大剂量的维生素C具有很大抗癌潜能，同时体外及动物实验证实它对多种肿瘤有明显的抑制作用，其发现与70年代的相关研究相比，主要差别是维生素C不再口服给药，而是大剂量地用于静脉注射给药，这正是维生素C能充分发挥抗肿瘤药效的关键所在。
在国外，静脉注射维生素C治疗肿瘤的临床试验研究正在进行中。两个I期治疗肿瘤的临床试验表明，高达1.5g/kg的维生素C具有很好的耐受性和安全性。I期临床试验“Phase I Study of High-Dose Intravenous(IV)Vitamin C Treatment in PatientsWith Solid Tumors”已经于2006年8月开始，由美国癌症治疗中心(Cancer TreatmentCenters of America)主持。II期临床试验“Phase II Trial of High Dose IntravenousVitamin C in Patients With Refractory Non-Hodgkin Lymphoma”，由ThomasJefferson University主持，于2008年2月开始。
发明内容
本发明的目的在于针对目前临床癌症的治疗，特别是治疗恶性肿瘤的现有药物中存在的全身副作用大、靶向性差的缺点，提供一种疗效确切、副作用小的新型药物组合物，以瘤内、介入或静脉注射形式给药。
为实现上述目的，本发明采用下列技术方案：
一种主要用于恶性肿瘤治疗的药物组合物，由活性成分和药学可接受的辅料组成，活性成分为维生素C和一种或多种苯磺酰胺化合物。本发明组合物包括维生素C和一种或多种苯磺酰胺化合物；本发明的组合物可以只有维生素C和一种或多种苯磺酰胺化合物组成；也可以包括其他活性成分。
苯磺酰胺化合物与维生素C的组合物制备治疗癌症的药物组合物时，苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是苯磺酰胺：Vc的摩尔比例选自1-160∶1-150；优选1-160∶1-120；更优选1-160∶1-96；进一步优选1-32∶8-12；1-50∶8-12；1-64∶8-12；1-64∶16-96；1-80∶11-17，1-80∶8-12；1.25-100∶1-17；2.5-80∶8--17；2.5-160∶10-17；2.5-80∶10-17；5-160∶11-17，或10-80∶10；
本发明所述的苯磺酰胺化合物选自式I所述的苯磺酰胺化合物
其中，
R3选自氢原子、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R4选自选自氢原子、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R5选自选自氢原子、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
本发明优选的苯磺酰胺化合物选自
其中，
R3选自氢原子、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R4选自选自氢原子、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R5选自选自氢原子、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
本发明更优选的苯磺酰胺化合物选自
其中，
R3选自氢原子、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羟基、甲氧基、氨基，氯原子、硝基；
R4选自氢原子、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羟基、甲氧基、氨基，氯原子、硝基；
R5选自氢原子、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羟基、甲氧基、氨基，氯原子、硝基；
本发明最优选的苯磺酰胺化合物选自如下群组：
苯磺酰胺化合物与维生素C的组合物制备治疗癌症的药物组合物时，本发明的优选实施技术方案进一步包括但不限定于如下技术方案：苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是
1、4-羟基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝5-160∶11-17，
2、4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80：8--17；
3、4-氯苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-160∶10-17；
4、对甲苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-32∶8-12；
5、4-(乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-80∶8-12；
6、叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶16-96；
7、三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-50∶8-12；
8、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-80∶11-17，
9、5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1.25-100∶1-17；
10、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝10-80∶10；
11、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶10-17；
12、对乙氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶10-17；
13、对异丙氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶10-17；
14、对烯丙氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶10-17；
15、4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶8-12；
在本发明的一个具体实施方案中，苯磺酰胺化合物与维生素C的组合物制备治疗癌症的药物组合物时，本发明的更优选实施技术方案进一步包括但不限定于如下技术方案：苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是
1、4-羟基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝5-160∶11-17，更优选40-160∶11-17，进一步优选5-160∶11；5-160∶14；5-160∶17；最优选40-160∶11；40-160∶14；40-160∶17。
2、4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶8--17；
优选2.5-80∶10-17，
更优选4-8∶8-12；2.5-40∶11-17；5-20∶11-17；20-80∶11-17
进一步优选6.25-50∶10；
或进一步优选2.5-80∶11；5-40∶11；最优选10-20∶11；
或进一步优选2.5-80∶14；2.5-40∶14；最优选10-20∶14；
或进一步优选2.5-80∶17；2.5-40∶17，最优选5-20∶17。
3、4-氯苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-160∶10-17，更优选2.5-160∶10-17，进一步优选10-80∶10，2.5-160∶11；2.5-160∶14；2.5-160∶17。
4、对甲苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-32∶8-12，更优选1-32∶8；1-32∶10；1-32∶12。
5、4-(乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-80∶8-12；更优选1-64∶8-12；20-80∶10。
6、叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶16-96；更优选1-64∶64-96；2-64∶16-24；进一步优选2-64∶16；2-64∶∶20；2-64∶24；1-64∶64；1-64∶80；1-64∶96；；最优选8-64∶16；4-64∶64。
7、三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-50∶8-12；更优选1-32∶8；1-16∶10；0.5-16∶12；最优选0.5-16∶8；0.5-16∶10；0.5-16∶12。
8、4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-80∶11-17，更优选10-80∶11-17，1.25-100∶10
进一步2-6∶11；6-12∶11；40-80∶11；
或进一步2.5-80∶14；最优选2-4∶14；或6-12∶14；
或进一步2--12∶17；最优选2-4∶17；或2-6∶17；或6-12∶17。
9、5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1.25-100∶1-17；优选2.5-80∶11-17，1-12∶11-17，更优选10-80∶11-17，
进一步优选1.25-100∶10
或进一步优选2-12∶11；2.5-10∶11；10-80∶11；40-80∶11；
或进一步优选2-12∶14；2.5-80∶14；最优选5∶14；或10-80∶14；
或进一步优选2-12∶17；2.5-80∶17；最优选2.5∶17；10-80∶17；40∶17。
10、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝10-80∶10。
11、3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶10-17，更优选40-80∶10；2.5-80∶11；2.5-80∶14；2.5-80∶17。
15、4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶8-12；更优选1-32∶8-12；进一步优选1-64∶8；2-64∶10；2-64∶12；最优选8-64∶8。
在本发明的一个具体实施方案中，苯磺酰胺和Vc的组合物在制备预防和治疗肝癌的药物组合物时：本发明的进一步优选实施技术方案进一步包括但不限定于如下技术方案：苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝4-80∶8-17；更优选4-8∶8-12；20-80∶11-17
4-(乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶8-12
叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶64-96；更优选4-64∶64；1-64∶80；1-64∶96；
；最优选1-64∶64。
三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-32∶8-12；更优选1-32∶8；1-16∶10；0.5-16∶12；
最优选0.5-16∶8；0.5-16∶10；0.5-16∶12；
4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-64∶8-12；更1-32∶8-12；进一步优选1-64∶8；2-64∶10；2-64∶12；最优选8-64∶8；
在本发明的一个具体实施方案中，苯磺酰胺和Vc的组合物在准备预防和治疗肺癌的药物组合物时，本发明的进一步优选实施技术方案进一步包括但不限定于如下技术方案：苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是
4-羟基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝5-160∶11-17，更优选40-160∶11-17，进一步优选5-160∶11；5-160∶14；5-160∶17；最优选40-160∶11；40-160∶14；40-160∶17。
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-40∶11-17，更优选5-20∶11-17，进一步优选5-40∶11；2.5-40∶14；2.5-40∶17，最优选10-20∶11；10-20∶14；5-20∶17
4-氯苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-160∶11-17；更优选2.5-40∶11-17，40-160∶11-17，进一步优选5-40∶11；2.5-40∶14；5-40∶17；最优选10-40∶11；10-40∶14；2.5-40∶17
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2-80∶11-17，更优选10-80∶11-17，
进一步2-6∶11；6-12∶11；40-80∶11；
或进一步2.5-80∶14；最优选2-4∶14；或6-12∶14；
或进一步2--12∶17；最优选2-4∶17；或2-6∶17；或6-12∶17；
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶11-17，更优选10-80∶11-17，
进一步优选2.5-10∶11；10-80∶11；40-80∶11；
或进一步优选2.5-80∶14；最优选5∶14；或10-80∶14；
或进一步优选2.5-80∶17；最优选2.5∶17；10-80∶17；40∶17
3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶11-17，更优选2.5-80∶11；2.5-80∶14；2.5-80∶17
在本发明的一个具体实施方案中，苯磺酰胺和Vc的组合物在准备预防和治疗乳腺癌的药物组合物时，本发明的进一步优选实施技术方案进一步包括但不限定于如下技术方案：苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-80∶11-17，更优选2.5-80∶11；2.5-80∶14；2.5-80∶17
4-氯苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝2.5-160∶11-17，更优选2.5-160∶11；2.5-160∶14；2.5-160∶17
对甲苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-32∶8-12，更优选1-32∶8；1-32∶10；1-32∶12
4-叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-32∶8-12，更优选1-32∶8；1-32∶10；1-32∶12
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-12∶11-17，更优选2-12∶11；2-12∶14；2-12∶17
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1-12∶11-17，更优选2-12∶11；2-12∶14；2-12∶17
在本发明的一个具体实施方案中，苯磺酰胺和Vc的组合物在准备预防和治疗结肠癌的药物组合物时，本发明的进一步优选实施技术方案进一步包括但不限定于如下技术方案：苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围可以是
4-硝基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝6.25-50∶10；
4-氯苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝10-80∶10；
4-乙基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝20-80∶10；
4-叔丁基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝5-40∶10；
4-三氟甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝6.25-50∶10；
4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1.25-100∶10；
5-氨基-2-甲基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝1.25-100∶10；
3-甲氧基苯磺酰胺：Vc的摩尔比例＝10-80∶10；
4-二氟甲基苯磺酰：Vc的摩尔比例＝40-80∶10。
本发明选择维生素C作为复方中的主要抗肿瘤成份，配以临床常用、效果明确的化疗药物，通过不同机理、同时作用于肿瘤细胞的不同生理阶段，或直接杀伤肿瘤细胞，起到一定的协同作用，可以有效地治疗各种恶性肿瘤。
维生素C是临床口服、注射常用的安全、依从性好的化学药。可以在杀伤肿瘤细胞的同时不损伤宿主细胞，达到高选择性，大大降低抗癌药物的毒副作用。优选的本发明中维生素C的剂量应大于0.2mg/mL。
组合物中的辅助治疗药，选择临床常用的化疗药物，通过物理、化学配伍试验，进行初步选择，保证还原性药物维生素C的化学稳定性；然后通过体外肿瘤细胞株试验，比较各药物组合物的药效，保证二者药效不相互影响，且有提高化疗效果、甚至协同作用；通过荷瘤小鼠试验对组合物的药效进行进一步的考察，采用瘤内注射方式给药，观察瘤体大小等指标，从而决定该药物组合物的组成。
所述的临床常用肿瘤化疗药物均可运用于本发明，常用肿瘤化疗药物包括但不限定于抗生素类抗肿瘤药、抗肿瘤植物药、抗代谢类抗肿瘤药、铂类抗肿瘤药、激素类抗肿瘤药、烷化类抗肿瘤药、生物免疫类抗肿瘤药、细胞分化诱导剂、单克隆抗体、血管生成抑制剂、表皮生长因子受体拮抗剂。
为了使用的方便本发明的药物组合物还可以包含药剂学上可接受的辅料。所述药剂学可接受的辅料，包括溶媒、增溶剂、稳定剂、赋形剂、载体等，主要选自注射用水、生理盐水、乙醇、丙二醇、甘油；聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油类、聚山梨醇酯，泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、油性脂肪酸及其单或二甘油酯；乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、右旋糖苷、d-木糖、葡萄糖；磷脂、明胶、阿拉伯胶、虫胶、瓜耳豆胶、琼脂、海藻酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酰胺、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、卡波姆、血清白蛋白中的一种、二种或多种同时用。
本法药物组合物的剂型优选制备成注射用制剂，包括注射用溶液剂、注射用混悬剂、注射用冻干粉针、注射用无菌分装粉末、注射用油、脂质体、微乳、微球、纳米粒制剂等有关的控释剂型。
例如以注射用溶液剂为例，该复方制剂的制备工艺如下：
精密称取处方量的维生素C、化疗药物，置适当容器中，加入增溶剂或助溶剂，充分搅拌使溶解，加入80％用量的注射用水，充分搅拌使溶解分散均匀，用注射用水定容至刻度。混匀后于百级条件下灌封，灭菌，即得。
本发明的药物组合物在抗肿瘤的治疗中具有良好的效果。尤其是对于恶性肿瘤，所述的肿瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑瘤、食管癌、淋巴瘤、神经系统癌症等肿瘤。所述的脑瘤特别优选自胶质瘤。特别是对于肝癌、胰腺癌、胶质瘤、食管癌具有优秀的效果。
本发明提供了本发明组合物的使用方法，该维生素C药物组合物除用于瘤内注射外，还可用于静脉、动脉注射、介入治疗等方式给药。介入治疗和瘤内注射，是近年来新发展起来的一门治疗技术，它们可以直接将药物注射入肿瘤部位，使药物能够直接作用于肿瘤组织和肿瘤细胞，具有非常好的靶向性，可大大降低抗肿瘤药物的全身性毒副作用。临床上多种形式的介入治疗，是目前公认的不能手术切除的恶性肿瘤(尤其是中晚期原发性肝癌或肝脏转移癌)的首选治疗手段，已为广大临床医生所普通接受。瘤内注射属于介入治疗的一种，它是将药物通过特殊的设备，直接注射至实体瘤组织中，从而发挥杀灭肿瘤细胞的作用。大剂量维生素C的杀肿瘤细胞作用，在体外试验中已得到充分的证实，故选择维生素C介入或瘤内注射方式给药，能够达到最好的抗癌效果。本发明的组合物除可用于静脉注射或静脉滴注外，在临床还优先用于肝癌、胰腺癌等实体恶性肿瘤及其它脑瘤、食管癌等多种恶性肿瘤等的瘤内注射、介入治疗和静脉、动脉、肌肉、皮下等特殊途径给药，也用于因身体部位的原因无法用手术、放射等进行治疗的实体瘤，还用于临床需要综合手段治疗的肿瘤。
本发明还公开了一种药盒，包含上述任意一种药物组合物。
有益技术效果：
1)本发明药物组合物能增强苯磺酰胺化合物的化疗作用，甚至具有协同作用。
2)本发明药物组合物能降低苯磺酰胺化合物的副作用，增加患者对于抗肿瘤药物的耐受剂量。
3)与市场已有的治疗恶性肿瘤的药物或常用化疗药物相比，本发明选择安全性好的维生素C作为抗肿瘤的主药，具有抗瘤谱广、作用明确、副作用小、不易产生耐药性的优点，且本组合物可以用于瘤内注射给药，极大地提高了实体恶性肿瘤的治疗效果。
具体实施方式
实施例
F-1至F-15均为已知化合物，其中F-1至F-11从商业途径获得(购自北京伊诺凯科技有限公司)，F-12至F-15按照如下通用方法制备：在100mL圆底烧瓶中加入4-羟基苯磺酰胺(F-6，1.73g，10mmol)和二甲基甲酰胺(20mL)，室温搅拌至澄清，加入60％NaH(0.8g，20mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入卤代烷(30mmol)，室温继续搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入水中，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并乙酸乙酯相，水洗(100mL×1)，饱和盐水洗(100mL×1)，无水硫酸钠干燥6小时，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，石油醚/乙酸乙酯(10∶1，5∶1)依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，即得目标产物F-12至F-15。
15种苯磺酰胺衍生物化学结构表
药理实验：
实验例1、Vc与各种苯磺酰胺化合物合用对肿瘤细胞的抑制作用
实验方法
药物配置
称取88mg的维生素C(以下简称Vc)溶于0.5mL高压灭菌水中，制成1mol/L储备液，在超净工作台内以0.22μm一次性针式滤器过滤，保存于-80℃冰箱，用时直接加入培养液中配成相应浓度的药液。
MTT法测定细胞活性
取对数生长期的细胞株经0.25％胰酶消化后，用含10％胎牛血清的RPMI1640培养液配成单细胞悬液，以3×103个/mL的密度接种于96孔板中，每孔加入100μL细胞悬液，置于37℃、5％CO2培养箱中无菌培养箱中培养24h，待细胞充分贴壁后，去除原有的培养液，每孔加入用培养液配制的不同浓度的苯磺酰胺化合物溶液50μL，再加入用用培养液配置的不同浓度维生素C 50μL。对照组加入含0.1％DMSO的培养液，37℃培养48h或72h。培养结束后吸弃药液，每孔加入PBS 100μL洗去残留的药液，每孔加入含10％5mg/mL MTT工作液培养液100μL，37℃继续培养4h。吸弃上清液，每孔加入150μL DMSO，振荡10min以充分溶解结晶物，在酶标仪570nm下测定OD值，按下列公式计算给予药物后，肿瘤细胞的抑制率，并采用SPSS数据处理软件计算半数抑制浓度(IC50)。
根据各浓度药物的抑制率，应用SPSS统计分析软件计算半数抑制浓度IC50，并依据IC50计算化疗药物与不同浓度的维生素C合用后IC50减少倍数。
Vc提高了药物A的化疗作用的判断方法
IR(A+Vc)＞IR(A)，表示Vc的存在提高了药物A的化疗作用，右上角标记为▲。
协同作用判断方法
用以下的计算方法对协同作用进行判断：
IR(A+B)＞IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，药物间存在协同作用；
IR(A+B)＝IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，药物间只是简单叠加作用；
IR(A+B)＜IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)，药物间存在拮抗作用；
其中IR(A+B)，IR(A)，IR(B)分别对应药物AB联用，A单独作用及B单独作用时的生长抑制率。
IR(A)+IR(B)-IR(A)×IR(B)的结果示为预测值，如AB联用的抑制率{IR(A+B)}大于预测值，则表示合用具有协同作用。右上角标记▲▲为具有协同作用。如抑制率为负值者记为0。
上述细胞株选自：人肝癌细胞系(HepG-II)、人非小细胞肺癌细胞系(A549)、、人结肠癌细胞细胞系(HCT116)、人乳腺癌细胞系(MCF-7)、人结肠癌细胞系(SW48)和正常肝细胞株。
表1：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表2：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h对人肝癌细胞系HCT116的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表3：Vc合用4-(乙基)苯磺酰胺48h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表4：Vc合用4-(乙基)苯磺酰胺72h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表5：Vc合用叔丁基苯磺酰胺48h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表6：Vc合用叔丁基苯磺酰胺72h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表7：Vc合用三氟甲基苯磺酰胺48h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表8：Vc合用三氟甲基苯磺酰胺72h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表9：Vc合用4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺48h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表10：Vc合用4-(二氟甲氧基)苯磺酰胺72h对人肝癌细胞系HepG-II的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表11：Vc合用4-羟基苯磺酰胺48h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表12：Vc合用4-羟基苯磺酰胺72h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表13：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表14：Vc合用4-硝基苯磺酰胺72h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表15：Vc合用4-氯苯磺酰胺48h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表16：Vc合用4-氯苯磺酰胺72h对人肺癌细胞系A549的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表17：Vc合用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺48h对人肺癌细胞系A549的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表18：Vc合用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺72h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表19：Vc合用5-氨基-2-甲基苯磺酰胺48h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表20：Vc合用5-氨基-2-甲基苯磺酰胺72h对人肺癌细胞系A549的作用结果。
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表21：Vc合用3-甲氧基苯磺酰胺48h对人肺癌细胞系A549的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表22：Vc合用4-硝基苯磺酰胺48h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表23：Vc合用4-氯苯磺酰胺48h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表24Vc合用对甲苯磺酰胺48h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表25Vc合用对甲苯磺酰胺72h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表26：Vc合用4-叔丁基苯磺酰胺48h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表27：Vc合用4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺48h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表28：Vc合用5-氨基-2-甲基苯磺酰胺48h对人乳腺癌细胞系MCF-7的作用结果
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表29 4-硝基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对SW48细胞系的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表30 4-氯苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表31 4-乙基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗作用
表32 4-叔丁基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗作用
表33 4-三氟甲基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗作用
表34 4-(2-氨基乙基)苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表35 5-氨基-2-甲基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表36 3-甲氧基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
表37 4-二氟甲基苯磺酰胺单独用药以及与Vc联合用药对人结肠癌细胞系SW48的影响
注：“▲▲”表示具有协同作用；“▲”表示Vc可以提高化疗药作用
下述表格为固定VC浓度为1000μM时，苯磺酰胺化合物与VC合用时的IC50值结果
表38苯磺酰胺及其衍生物单独作用以及与1000μM VC合用作用于HepG-II的IC50值
表39苯磺酰胺及其衍生物单独作用以及与1000μM VC合用作用于A549的IC50值
表40苯磺酰胺及其衍生物单独作用以及与1000μM VC合用作用于MCF-7的IC50值
表41苯磺酰胺及其衍生物单独作用以及与1000μM VC合用作用于SW48的IC50值

Claims (12)

1.一种药物组合物，含有苯磺酰胺化合物和维生素C，苯磺酰胺化合物和维生素C的摩尔比例范围是苯磺酰胺：Vc＝1-160∶1-150；所述的苯磺酰胺化合物选自式I所示的化合物中任意一种：
其中，
R3选自氢原子、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R4选自选自氢原子、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R5选自选自氢原子、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于：
R3选自氢原子、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R4选自选自氢原子、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R5选自选自氢原子、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于：
R3选自氢原子、氯原子、硝基、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、氨基；
R4选自氢原子、氯原子、硝基、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、氨基；
R5选自氢原子、氯原子、硝基、甲基、乙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、2-氨基乙基、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、乙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、氨基。
4.根据权利要求3的药物组合物，其特征在于：所述的苯磺酰胺化合物选自如下群组：
5.根据权利要求1-4中任一项的药物组合物，其特征在于：所述的组合物还包含药剂学上可接受的辅料。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于：所述药剂学上可接受的辅料选自注射用水、生理盐水、乙醇、丙二醇、甘油；聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油类、聚山梨醇酯，泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、油性脂肪酸及其单或二甘油酯；乳糖、蔗糖、木糖醇、山梨醇、甘露醇、乳糖醇、右旋糖苷、d-木糖、葡萄糖；磷脂、明胶、阿拉伯胶、虫胶、瓜耳豆胶、琼脂、海藻酸及其盐、聚乙烯醇、聚乙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚酰胺、醋酸纤维素、聚丙烯酸树脂、乙基纤维素、卡波姆、血清白蛋白。
7.根据权利要求5-6中任一项的药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型选自注射用制剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其特征在于：注射用制剂选自各种可用的注射用溶液剂、粉针、注射用油和缓控释制剂。
9.权利要求1-8任一项的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于：所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌、脑瘤、食管癌。
11.根据权利要求10的应用，其特征在于：所述的肿瘤选自肝癌、胰腺癌、胶质瘤、食管癌。
12.一种药盒，其特征在于，包含权利要求1-8中任意一种药物组合物。
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