CN109498627A - 一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用。本发明首次公开了抗肿瘤候选药物(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑[(5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基]哌嗪‑2,5‑二酮（代号MBRI‑001，式化合物）在制备治疗癌症的药物中的应用，尤其是与激酶类药物或细胞毒类药物联用可显著增加药效，减少药物使用剂量，降低毒副作用。体内动物实验表明，(3Z,6Z)‑3‑苯亚甲基‑6‑[(5‑叔丁基‑1H‑咪唑‑4‑基)氘代亚甲基]哌嗪‑2,5‑二酮（MBRI‑001）联合用药后显示了较好的抑瘤效果，效果优于单独用药，具有良好的临床应用价值和应用前景。

Description

一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，具体涉及一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用。
背景技术
恶性肿瘤极大的危害性使之成为人类的第一杀手。2016年美国癌症协会最新发布的数据显示，2016年美国将有1,685,210例新增癌症病例和595,690例癌症死亡病例，平均每天因患癌症死亡1600例。在我国，情况同样不容乐观。研究表明，仅2015年我国新增癌症病例就有429.2万，其中死亡人数多达281.4万，相当于平均每天有超过7500人死于癌症。虽然当今人们对癌症的治疗手段越来越多，可使用的药物也在增加，但是目前大多数癌症仍无法治愈，病人生存期较短。因此，任何安全有效的癌症治疗方法或能提高现有治疗方法效果的手段都会对癌症患者的健康具有实际意义。
普那布林(plinabulin)来源于海洋真菌焦曲霉菌分离得到的天然产物Phenylahistin，是一种新型2,5-二酮哌嗪(DKP)杂环类化合物。它是秋水仙碱类微管蛋白抑制剂，通过影响微管的解聚-聚合的动态循环过程来阻止微管装配，从而干扰细胞分裂。同时，普那布林也是一种新颖的血管扰乱剂，选择性破坏肿瘤血管内皮结构，实现其抗肿瘤活性。
发明内容
本发明的目的是提供了一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用，所述组合物包括抗肿瘤候选药物(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基]哌嗪-2,5-二酮(代号为MBRI-001)或Plinabulin与激酶类药物或细胞毒类药物，尤其是MBRI-001与激酶类药物或细胞毒类药物联用用于治疗肺癌、肝癌或胰腺癌的用途。实现抗肿瘤细胞增殖药物联合用药的抗癌策略，减少药物使用剂量，改善临床肿瘤治疗的疗效。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含如下有效成分：
a)式(I)所示的化合物，以及
b)激酶类药物或细胞毒类药物，
进一步的，所述激酶类药物为吉非替尼，式(I)所示的化合物与吉非替尼的质量比为1:25-10:25，优选3:25。
进一步的，所述激酶类药物为索拉非尼，式(I)所示的化合物与索拉非尼的质量比为1:10-4:10，优选1:5。
进一步的，所述细胞毒类药物为吉西他滨，式(I)所示的化合物与吉西他滨的质量比为1:10-8:10，优选6:10。
本发明还提供了所述的药物组合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明还提供了所述的药物组合物在用于制备抗肺癌药物中的应用。
本发明还提供了所述的药物组合物在用于制备抗肝癌药物中的应用。
本发明还提供了所述的药物组合物在用于制备抗胰腺癌药物中的应用。
本发明还提供了一种药盒，包含：
a)第一容器，所述第一容器内装有式(I)所示的化合物及其药学上可接受的载体，以及
b)第二容器，所述第二容器内装有激酶类药物或细胞毒类药物及其药学上可接受的载体，以及
c)说明书，该说明书中记载了式(I)所示的化合物与所述激酶类药物或细胞毒类药物联合用于抗肿瘤的给药方式。
本发明还提供了一种注射剂，包含式(I)所示的化合物以及吉西他滨，式(I)所示的化合物与吉西他滨的质量比为1:10-8:10，优选6:10。
本发明相对于现有的技术具有如下的优点及效果：
(1)相比单独用药，联合用药后药效显著增加。
(2)本发明使用的剂量可以大大降低了毒副作用。
(3)本发明药物组合物治疗效果好，具有广阔的应用前景和临床意义。
本发明所述的抗肿瘤联合用药化合物(3Z,6Z)-3-苯亚甲基-6-[(5-叔丁基-1H-咪唑-4-基)氘代亚甲基]哌嗪-2,5-二酮(代号为MBRI-001)是在普那布林结构基础上，通过运用生物电子等排体原理，引入氘原子而得到。氘原子与氢原子的大小和形状基本相同，因此在药物分子内用氘原子取代氢原子可以保持其完整的生物活性。并可以有效降低清除率，提高药物的半衰期，还可以降低系统前代谢，使未代谢的药物到达体内循环，从而提高生物利用度。本发明联合用药物可以有效的治疗癌症，效果明显优于单独用药，说明MBRI-001与抗肿瘤药物联用具有增加药物疗效的作用，临床应用前景良好。
下面通过具体实施方式对本发明做进一步详细说明，但是并不是对本发明的限制，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
附图说明
图1是MBRI-001和吉非替尼单独给药和联合用药小鼠瘤体积变化图。
图2是MBRI-001和吉非替尼单独给药和联合用药瘤重分布图(由左至右分别为：空白对照组、MBRI-001 3mg/kg组(用M1表示)、MBRI-001 6mg/kg组(用M2表示)、MBRI-0019mg/kg组(用M3表示)、吉非替尼25mg/kg组(用G1表示)、吉非替尼50mg/kg组(用G2表示)、吉非替尼100mg/kg组(用G3表示)、MBRI-001 3mg/kg联合吉非替尼25mg/kg组(用M1+G1表示)和MBRI-001 6mg/kg联合吉非替尼50mg/kg组(用M2+G2表示))。
图3是MBRI-001和吉非替尼单独给药和联合用药小鼠体重变化图。
图4是MBRI-001和索拉非尼单独给药和联合用药小鼠瘤体积变化图。
图5是MBRI-001和索拉非尼单独给药和联合用药瘤重分布图(由左至右分别为：空白对照组、MBRI-001 6mg/kg组(用M表示)、索拉非尼30mg/kg组(用G表示)、和MBRI-0016mg/kg联合索拉非尼30mg/kg组(用M+G表示))。
图6是MBRI-001和索拉非尼单独给药和联合用药小鼠体重变化图。
图7是MBRI-001和吉西他滨单独给药和联合用药对裸鼠体重的影响。
图8是MBRI-001和吉西他滨单独给药和联合用药对裸鼠肿瘤体积的影响。
图9是MBRI-001和吉西他滨单独给药和联合用药对裸鼠肿瘤重量的影响。
具体实施方式：
除非另有说明，否则本文中所使用的科学与技术术语应具有那些本领域普通技术人员通常理解的含义。与本文中描述的生物学、药理学、及医学与医药化学相关的命名法，及实验方法与技术是本领域已知且常用的。化学合成法、化学分析法、医药制法、调配法与传送法，及患者的治疗法均采用标准技术。
除非另有说明，否则下列术语具有如下定义：
“激酶类药物”是指作用靶点为激酶的抗肿瘤药物，包括伊马替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼、瑞戈非尼、奥希替尼、舒尼替尼、达沙替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、埃克替尼、克唑替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等。
“细胞毒类药物”是指可有效杀伤细胞并抑制其增殖的药物，包括氮芥、环磷酰胺、噻替哌、吉西他滨、白消安、卡莫司汀、顺铂、卡铂、丝裂霉素C、博来霉素、阿霉素、紫杉醇、多西他赛、喜树碱类、三尖衫生物碱类、长春碱类抗肿瘤药物等。
本发明提供了一种治疗肿瘤的药物组合物，所述药物组合物包含如下有效成分：
a)式(I)所示的化合物，以及
b)激酶类药物或细胞毒类药物，
式(I)中R＝H或D。
本发明所述的药物应该理解的是包括药物及其药学上可接受的盐。
应当理解的是本发明中的两种活性组分或药学组合物可以传统方式进行给药，包括(但不限于)：肌肉内的、腹膜内的、静脉内的、皮下的、皮内的、口服的或局部的给药方式。优选的给药途径包括口服给药。
并且，本发明中的两种活性成分可根据给药方式和待治疗疾病严重程度不同先后进行给药或一同给药。例如：两种活性组分可以分别制成不同的剂型，置于药盒内；使用时按照说明书，先后分别在不同的时间分开给药；或者在其他情形下，可以将两种活性组分以一定比例调配，一同给药。
“注射剂”系指药物制成的供注入体内的无菌溶液(包括乳浊液和混悬液)以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。
为了进一步阐释本发明的技术方案及其所实现的技术效果，下面将结合附图及实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1：MBRI-001联合吉非替尼对Nu/Nu裸小鼠荷人肺癌细胞NCI-H460皮下移植瘤的治疗作用
实验动物：4～6周Nu/Nu裸鼠，体重18.0～22.0g，雌性60只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证：SCXK(京)-2016-0006。
实验材料及细胞培养：NCI-H460人肺癌细胞，购自中国医学科学院细胞中心，RPMI1640培养基(美国Gibco公司)；MTT(武汉博士德生物工程有限公司)。
NCI-H460细胞培养于含10％胎牛血清的1640细胞培养液中(补充青、链霉素10uL/mL)，置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每天换液一次。用0.25％胰酶消化传代，1000r/min离心5分钟后，弃上清液，加入新鲜培养基传代培养。
配药方法：
MBRI-001：
准确称量MBRI-001为9.0mg，配置成3mg/ml的浓溶液。
用0.9％氯化钠稀释成0.9mg/ml、0.6mg/ml和0.3mg/ml注射浓度后，用0.45μM有机滤膜过滤后供注射使用，配制的过程中避光操作。
吉非替尼:称取吉非替尼10mg、20mg、20mg，并分别用4ml、4ml、2ml 1％的羧甲基纤维素钠混悬配制成浓度为2.5mg/ml、5mg/ml、10mg/ml用于灌胃。
实验方法：将传代培养的肿瘤细胞，在无菌条件下将细胞消化成悬液，以氯化钠注射液冲洗后重悬成悬液，给予裸鼠右前肢腋部皮下接种保种。保种裸鼠皮下肿瘤生长至体积约为1500-2000mm3时，无菌条件下取出瘤块，将瘤块切成约1.0×1.0×1.0mm3大小的瘤块，给予裸鼠右前肢腋部皮下接种。待术后6天用游标卡尺测量模型肿瘤生长情况，选取已生长皮下肿瘤，且肿瘤大小相似的动物按动物体重和肿瘤体积随机分组。受试药尾静脉给药，每两日给药一次；吉非替尼每日灌胃一次。联合用药组吉非替尼奇数次给药时，先灌胃给药吉非替尼30min后，再尾静脉注射给药MBRI-001。实验结束后，颈部脱臼处死动物。解剖并剥离皮下肉眼可见肿瘤称重。
实验分组如表1：
PO：灌胃给药IV：尾静脉注射给药Q2D×7：每两天给药一次，连续给药7次QD×14：每天给药一次，连续给药14次。
皮下移植瘤数据用表示；肿瘤生长抑制率＝(对照组瘤重－给药组瘤重)/对照组瘤重×100％；用GraphPad Prism软件中多因素方差分析，体重和瘤体积倍数增长为Two-way ANOVA及Bonferroni post tests检验，瘤体积及瘤重为One-way ANOVA及Tukey'sMultiple Comparison Test分析。
实验结果：
在给药14天内，各组均未出现死亡现象。从瘤重和瘤体积看，各单独给药组中，剂量与对肿瘤抑制作用呈正相关。MBRI-001 3mg/kg与吉非替尼25mg/kg单药瘤重抑制率分别为43.0％和22.6％，联合用药抑制率为53.3％；MBRI-001 6mg/kg与吉非替尼50mg/kg单药瘤重抑制率分别为49.5％和41.4％，联合用药抑制率为60.5％。两药合用效果均高于单药抑制率，且没有体现出明显毒性，表明两药合用具有潜在的研究及应用价值，详见图1至图3。
实施例2：MBRI-001联合索拉非尼对Nu/Nu裸小鼠荷人肝癌细胞HCCLM3皮下移植瘤的治疗作用
实验动物：4～6周Nu/Nu裸鼠，体重18.0～22.0g，雌性30只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，动物合格证：SCXK(京)-2016-0006。
实验材料及细胞培养：HCCLM3人肝癌细胞，购自中国医学科学院细胞中心，DMEM培养基(美国Gibco公司)；MTT(武汉博士德生物工程有限公司)。
HCCLM3细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM细胞培养液中(补充青、链霉素10uL/mL)，置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每天换液一次。用0.25％胰酶消化传代，1000r/min离心5分钟后，弃上清液，加入新鲜培养基传代培养。
配药方法：
准确称量MBRI-001为9.0mg，配置成3mg/ml的浓溶液。
用0.9％氯化钠稀释成0.6mg/ml注射浓度后，用0.45μM有机滤膜过滤后供注射使用，配制的过程中避光操作。
索拉非尼：称取索拉非尼9mg，并用3ml 1％的羧甲基纤维素钠混悬配制成浓度为3mg/ml用于灌胃。
实验方法：将传代培养的肿瘤细胞，在无菌条件下将细胞消化成悬液，以氯化钠注射液冲洗后重悬成悬液，给予裸鼠右前肢腋部皮下接种保种。保种裸鼠皮下肿瘤生长至体积约为1500-2000mm3时，无菌条件下取出瘤块，将瘤块切成约1.0×1.0×1.0mm3大小的瘤块，给予裸鼠右前肢腋部皮下接种。待术后6天用游标卡尺测量模型肿瘤生长情况，选取已生长皮下肿瘤，且肿瘤大小相似的动物按动物体重和肿瘤体积随机分组。受试药尾静脉给药，每两日给药一次；索拉非尼每日灌胃一次。联合用药组索拉非尼奇数次给药时，先灌胃给药索拉非尼30min后，再尾静脉注射给药MBRI-001。实验结束后，颈部脱臼处死动物。解剖并剥离皮下肉眼可见肿瘤称重。
实验剂量分组设置如表2：
PO：灌胃给药IV：尾静脉注射给药Q2D×7：每两天给药一次，连续给药7次QD×14：每天给药一次，连续给药14次。
皮下移植瘤数据用表示；肿瘤生长抑制率＝(对照组瘤重－给药组瘤重)/对照组瘤重×100％；用GraphPad Prism软件中多因素方差分析，体重和瘤体积倍数增长为Two-way ANOVA及Bonferroni post tests检验，瘤体积及瘤重为One-way ANOVA及Tukey'sMultiple Comparison Test分析。
在给药14天内，各组均未出现死亡现象。从瘤重和瘤体积看，MBRI-001 6mg/kg与索拉非尼30mg/kg单药瘤重抑制率分别为40.7％和47.1％，联合用药抑制率为71.8％。联合用药效果显著高于单独给药的抑制率，且没有明显毒性，表明两药联合用药具有潜在的研究及应用价值。详见图4至图6。
实施例3：MBRI-001对人胰腺癌细胞BxPC-3裸鼠移植瘤生长抑制的药效学评价
实验动物：Balb/c裸鼠，4-6周龄，体重均值16-18g±20％，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司(BK)。
实验材料及细胞培养：人胰腺癌细胞株BxPC-3购于上海中科院细胞生物研究所。
BxPC-3细胞培养于DMEM，含10％胎牛血清FBS(GIBCO，美国)。细胞放置于5％CO2培养箱37℃培养。
化合物配制
吉西他滨
取吉西他滨一瓶(含吉西他滨200mg)，注入生理盐水5ml，振摇使完全溶解，配制成40mg/ml吉西他滨，备用。取适量加入生理盐水，分别配置成4mg/ml和2mg/ml的吉西他滨。
MBRI-001：4mg/ml
准确称量MBRI-001 16mg，配制成4mg/ml MBRI-001，备用。取适量加入生理盐水，分别配置成1.2mg/ml、0.6mg/ml和0.3mg/ml的溶液，最后用0.45μM有机滤膜过滤。
实验方法：细胞接种法建立肿瘤裸鼠皮下移植模型：收集对数生长期的肿瘤细胞，计数后重悬于1×PBS，调整细胞悬液浓度至5×107/mL。用1mL注射器在裸鼠右侧背部皮下接种肿瘤细胞，5×106/0.1mL/鼠。在肿瘤体积达到150-250mm3时，将动物随机分组，使各组肿瘤差异小于均值的10％，分组当日记为Day0，并按照平均体重开始给药。联合用药组先灌胃给药吉西他滨30min后，再尾静脉注射给药MBRI-001。实验期间每周测定两次动物体重和肿瘤大小。每日观察记录临床症状。
实验剂量分组设置如表3：
表3 MBRI-001和吉西他滨在人胰腺癌BxPC-3裸鼠移植瘤模型中的抗肿瘤作用
IV：尾静脉注射给药Q3D×9：每三天给药一次，连续给药9次。
抗肿瘤活性的评价指标为抑瘤率(％)，计算公式为：抑瘤率(％)＝1-TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)；相对肿瘤体积(relativetumor volume，RTV)，计算公式为：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即Day0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积。若小鼠的体重下降超过20％或药物相关的死亡数超过20％，则认为该药物剂量具有严重毒性。
本次实验中，与溶媒组相同，吉西他滨组(40mg/kg,20mg/kg,Q3D,IV)，MBRI-001组(12mg/kg,6mg/kg,3mg/kg,Q3D,IV)，吉西他滨(20mg/kg)联合MBRI-001(12mg/kg,6mg/kg,3mg/kg)Q3D,IV用药组，动物体几乎无影响，毒性小，较为安全。
MBRI-001单独用药组和联合用药组对人胰腺癌BxPC-3裸小鼠移植瘤动物肿瘤的生长具有抑制作用，并呈现出剂量依赖性的抑制肿瘤生长作用。给药结束时，吉西他滨组(40mg/kg,20mg/kg)的瘤重抑瘤率(％)分别为45.8％和37.9％，单独用药组MBRI-001组(12mg/kg,6mg/kg,3mg/kg)的瘤重抑瘤率(％)分别为40.8％、28.4％和23.8％。实验结果显示，上述结果均未能对人胰腺癌BxPC-3裸鼠异种移植瘤达到抑瘤率(％)≥60％的有效率，但MBRI-001组(12mg/kg)的抑瘤效果优于吉西他滨组(20mg/kg)的抑瘤效果。
吉西他滨(20mg/kg)联合MBRI-001(12mg/kg,6mg/kg,3mg/kg)的瘤重抑瘤率(％)分别为52.6％、52.4％和42.1％，显著高于吉西他滨和MBRI-001单独用药组(图7，8，9)。联合用药的效果均高于单药抑制率，且没有体现出明显毒性，提示联合用药具有潜在的研究及应用价值。对进一步开发能补充治疗胰腺癌的临床用药，具有重要意义。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种治疗肿瘤的药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含如下有效成分：
a）式（）所示的化合物，以及
b）激酶类药物或细胞毒类药物，
。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述激酶类药物为吉非替尼，式（）所示的化合物与吉非替尼的质量比为1:25-10:25。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述激酶类药物为索拉非尼，式（）所示的化合物与索拉非尼的质量比为1:10-4:10。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述细胞毒类药物为吉西他滨，式（）所示的化合物与吉西他滨的质量比为1:10-8:10。
5.权利要求1所述的药物组合物在用于制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求2所述的药物组合物在用于制备抗肺癌药物中的应用。
7.权利要求3所述的药物组合物在用于制备抗肝癌药物中的应用。
8.权利要求4所述的药物组合物在用于制备抗胰腺癌药物中的应用。
9.一种药盒，包含：
a）第一容器，所述第一容器内装有式（）所示的化合物及其药学上可接受的载体，以及
b）第二容器，所述第二容器内装有激酶类药物或细胞毒类药物及其药学上可接受的载体，以及
c）说明书，该说明书中记载了式（I）所示的化合物与所述激酶类药物或细胞毒类药物联合用于抗肿瘤的给药方式。
10.一种注射剂，其特征在于，包含式（）所示的化合物以及吉西他滨，式（）所示的化合物与吉西他滨的质量比为1:10-8:10。
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