KR20230113594A - Pik3ca 돌연변이 암을 치료하기 위한 병용 요법 - Google Patents

Pik3ca 돌연변이 암을 치료하기 위한 병용 요법 Download PDF

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KR20230113594A
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펑 천
지융 위
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Abstract

본 발명은 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 PIK3CA 돌연변이 암을 치료하기 위한 조성물 요법을 개시한다. 본 발명의 3가지 병용 약물 투여 방법에 의해 야기된 항종양 활성은 PI3K 억제제 및 PD-1 억제제 및 프로스타글란딘 수용체(PGE2)와 PD-1 억제제 2가지 병용 약물 투여 활성에 비해 현저하게 우위적이다.

Description

PIK3CA 돌연변이 암을 치료하기 위한 병용 요법
본 출원은 2020년 11월 30일에 중국특허국에 제출한 출원번호가 202011379205.7이고 발명의 명칭이 “PIK3CA 돌연변이 암을 치료하기 위한 병용 요법”인 중국특허 출원의 우선권을 주장하는 바, 그 전부 내용은 참조로서 본 발명에 인용된다.
본 발명은 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법 및 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에 관한 것이다.
항-CTLA4 항체 및 항-PD(L)1 항체를 사용한 면역관문 억제제(ICI)는 암 면역 치료에 중대한 변화를 가져왔다. 2001년 최초의 면역관문 억제제(ICI)가 승인된 이후부터 이 일련의 약물은 복잡한 암에 대한 지속적인 임상 효과로 인해 많은 관심을 받았다. 하지만 ICI 치료에 반응하지 않는 암 환자가 여전히 많다. 지금까지 ICI로 치료받은 암 환자의 반응률은 20%로, 면역체계를 더 활용하여 암을 치료하기 위해 보다 더 효과적인 면역 요법을 찾는 것이 매우 필요하다.
pan-I형 P13K 억제제
PI3K-AKT-mTOR 신호 경로의 조절 장애는 암 환자에서 높은 발생률을 보이며 주로 세포 성장, 증식 및 대사와 같은 핵심적인 세포 과정을 조절하고 암 환자에서 암 세포의 생존, 확장 및 전파를 촉진할 수 있다. PIK3CA 유전자에 의해 암호화된 PI3K 이성질체 p110α는 인간 암에서 2위를 차지하는 쉽게 돌연변이된 원발암 유전자이다.
PI3K 계열에서 PI3Kβ도 종양 형성에 관여하지만 PI3Kα가 중요한 역할을 하며, 이 밖에, 다른 두 가지 이성질체인 PI3Kγ와 PI3Kδ도 면역계 조절에 중요한 역할을 한다. PI3Kδ는 조절 T 세포(Treg)의 기능을 조절하고 유지할 수 있으며, PI3Kγ는 억제성 골수 세포를 암 미세 환경으로 모집할 수 있을 뿐만 아니라 T 세포의 항암 효과를 억제하는 능력을 향상시킬 수도 있다.
화학식 I 구조의 화합물(AN2025) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구용 pan-I형 PI3K 억제제로서 현재 임상 연구 개발 3상 단계에 있으며, 이의 적응증은 두경부 편평세포암종이다. 이는 야생형 PI3α를 억제할 수 있을 뿐만 아니라 돌연변이 P13Kα도 억제할 수 있으며, 돌연변이 부위는 (H1047R, E542K 및 E545K)를 포함한다. 동시에 다른 PI3K 이성질체(PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ)에 대해서도 억제 활성을 갖는다. AN2025는 PI3K/PIK3CA 돌연변이로 인한 유방암 발생에 효과가 있고, 반응률이 가장 높은 환자는 모두 PIK3CA 돌연변이를 가지고 있음이 임상적으로 확인되었다(Campone M et al. Eur J Cancer. 2018;103:147-154). AN2025는 마찬가지로 PI3Kδ 및 PI3Kγ를 억제함으로써 Treg 및 억제성 골수 세포 기능 및 종양 미세 환경에 진입하는 능력을 하향 조절할 수 있다(O'Donnell JS et al. Semin Cancer Biol. 2018;48:91-103. Borazanci et al. The Oncol. 2020).
EP-4 억제제
암에서, 프로스타글란딘 E2(PGE2)와 이의 아형 4 수용체(EP-4)로 구성된 신호 경로는 암 발생을 촉진할 수 있을 뿐만 아니라 암 발생 및 면역 억제를 촉진하는 암 미세 환경을 형성할 수도 있다. T 세포에서 PGE2/EP-4 신호 경로의 활성화에 의해 생성된 cAMP는 cAMP-PKA 신호 경로를 활성화할 수 있으며, 이 과정은 T 세포의 기능을 효과적으로 억제할 수 있다. PGE2/EP-4 신호 경로는 또한 DC 성숙을 음성 조절하고, M2 대식세포 및 골수 억제 세포(MDSC)를 포함한 다양한 면역 억제 세포의 형성을 유도할 수 있다(Tomiζ S et al. Front Immunol. 2019; 10:475).
화학식(II) 구조의 화합물(AN0025) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 E형 프로스타글란딘 수용체 4에 대한 고도로 선택적인 소분자 억제제이다. 전임상 연구에서 AN0025는 PGE2/EP-4 신호 경로를 억제함으로써 종양 미세 환경에서 면역 억제 세포를 효과적으로 감소시킬 수 있다. AN0025는 여러 임상 전략에서 구현되었다. 다양한 진행성 고형 종양 FIH(first in human) I기 임상 실험에서 AN0025는 일정한 단일 약물 효과를 나타냈고; 결직장암의 신보강 치료에서 AN0025는 방사선 요법과 화학 요법을 병용하여 강력한 임상 효능을 나타냈다(Wyrwicz et.al, Poster # 540, ESMO2019). 현재 AN0025 및 항-PD-1 항체(pembrolizumab)는 다수의 고형 종양에서 임상 단계 1b/2에 진입했다(NCT04432857). 전임상 및 초기 임상 데이터는 AN0025가 면역 조절제로서, M2 대식세포, MDSC 및 T 세포를 조절하여 면역 억제성 암 미세 환경에 저항하도록 지원한다.
Figure pct00002
PD-(L)1 항체
PD-1 및 PD-L1 신호 경로는 T 세포 활성화를 조절하는 과정에서 중요한 역할을 한다. PD-L1은 주로 면역 세포와 대부분의 인간 암세포에서 발현된다. 종양 미세 환경에서 암 PD-L1은 T 세포의 PD-1과 상호 작용하여 최종적으로 T 세포의 암세포 사멸 활성을 억제한다. 항-PD-(L)1 요법의 수많은 성공적인 사례는 현대 종양 면역 요법의 초석이 되었다.
AN2025 및 AN0025는 면역 억제 종양 미세 환경을 체계적으로 조절할 수 있으며, 이는 항-PD(L)1 요법으로 암을 살상하는 메커니즘과 상보적이다. AN2025에 의한 PIK3CA 돌연변이 표적화는 별도의 작용 메커니즘을 추가할 수 있어 환자가 이 3가지 병용의 면역 조절 활성으로부터 이점을 얻을 수 있다. 이 3가지 병용은 대부분의 진행성 고형 종양 환자, 특히 PIK3CA 돌연변이의 진행성 고형 종양 환자에게 이상적인 치료 선택을 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 종래의 기술에서 ICI로 치료받은 암 환자의 반응률이 낮은 문제를 해결하는 것이다. 본 발명의 목적은 면역체계를 더 활용하여 암을 치료하기 위해 보다 더 효과적인 면역 요법을 제공하는 것이다.
이에 기반하여, 본 발명은 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제 3가지 병용으로 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법의 항종양 활성은 임의의 둘둘 조합에 비해 현저하게 우위적이다.
구체적으로, 본 발명은 하기와 같은 기술적 해결수단을 제공한다.
종양/암을 치료하거나 및/또는 이를 필요로 하는 대상체에서 종양/암에 대한 기억 면역 응답을 생성하는 방법은, 상기 대상체에게 유효량의 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제를 투여하는 단계를 포함하되, 여기서 상기 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 상기 PD-1 억제제는 단일 제형(Dosage form)으로 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ 아형 억제제로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Alpelisib, Seletalisib, Gedatolisib, Rigosertib sodium, Leniolisib, Umbralisib, Buparlisib(AN2025), AMG-319, GM-604, Acalisib, Bimiralisib, GDC-0084, ACP-319, Tenalisib, serabelisib, SF-1126, Nemiralisib, Fimepinostat, LY-3023414, Voxtalisib, Dactolisib, Parsaclisib, GSK-2636771, AZD-8186, ASN-003 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 화학식(I)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
(AN2025).
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 EP-1, EP-2, EP-3 및 EP-4 억제제로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 EP-4 억제제는 화학식(II)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
Figure pct00004
(AN0025)
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 PD-1/PD-L1 항체를 포함한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체 및 PD-L2 항체로부터 선택되고; 바람직하게는, 여기서 상기 PD-1 억제제는 Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab, 토리팔리맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 캄렐리주맙 또는 이의 임의의 조성물로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 투여되고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PI3K 억제제를 1일 1회 또는 2회; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일마다 또는 1, 2주 또는 3주마다 1회; 또는 1일 1회로 주 5일 연속 투여 후 2일 간격으로 투여한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 약 20mg/일-약 200mg/일, 약 30mg/일-약 160mg/일, 약 60mg/일-약 120mg/일의 용량 범위로 성인에게 투여된다.
본 발명의 기술적 해결수단에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 약 0.5 내지 약 250mg/kg, 1 내지 약 250mg/ kg, 약 2 내지 약 200mg/kg, 약 3 내지 약 120mg/kg, 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120mg/kg의 유효 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 투여되고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제를 1일 1회 또는 2회; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일마다 또는 1, 2주 또는 3주마다 1회; 또는 1일 1회로 주 5일 연속 투여 후 2일 간격으로 투여한다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2)는 약 20mg/일-약 2000mg/일, 약 30mg/일-약 1600mg/일, 약 60mg/일-약 1200mg/일, 약 100mg/일-약 1000mg/일의 용량 범위로 성인에게 투여된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 약 0.5 내지 약 250mg/kg, 1 내지 약 250mg/ kg, 약 2 내지 약 200mg/kg, 약 3 내지 약 120mg/kg, 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120mg/kg의 유효 용량으로 상기 대상체에게 투여된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 소화관 외부 경로에 의해 투여되고, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로는 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여일 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 용액제, 동결건조제, 분말주사제로 조제된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 0.05mg/kg, 0.1mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 7mg/kg 또는 8mg/kg의 유효 용량으로 투여된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 종양/암은 PIK3CA 돌연변이 암으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 여기서 상기 종양/암은 두경부 편평세포암, 두경부암, 뇌암, 신경교종, 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 중추신경계암, 신경내분비종양, 인후암, 비인두암, 식도암, 갑상선암, 악성흉막중피종, 폐암, 유방암, 간암, 간세포암, 간담도암, 췌장암, 위암, 위장관암, 대장암, 결장암, 결장직장암, 신장암, 투명세포신세포암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 전립선암, 고환암, 피부암, 흑색종, 백혈병, 림프종, 골암, 연골육종, 골수종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 편평 세포 암종, 유잉 육종, 전신성 경쇄 아밀로이드증 및 메르켈 세포 암종으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 상기 림프종은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 외투세포 림프종, 소림프구성 림프종, T세포/조직구가 풍부한 거대 B세포 림프종 및 림프형질세포 림프종으로부터 선택되며, 상기 폐암은 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로부터 선택되고; 상기 백혈병은 만성골수성백혈병, 급성골수성백혈병, 림프구백혈병, 림프모구백혈병, 급성 림프모구백혈병, 만성 림프구백혈병 및 골수성 백혈병으로부터 선택된다.
이 밖에, 본 발명은 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합을 더 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ 아형 억제제로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Alpelisib, Seletalisib, Gedatolisib, Rigosertib sodium, Leniolisib, Umbralisib, Buparlisib(AN2025), AMG-319, GM-604, Acalisib, Bimiralisib, GDC-0084, ACP-319, Tenalisib, serabelisib, SF-1126, Nemiralisib, Fimepinostat, LY-3023414, Voxtalisib, Dactolisib, Parsaclisib, GSK-2636771, AZD-8186, ASN-003 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 PI3K 억제제는 화학식(I)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
(AN2025)
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 EP-1, EP-2, EP-3 및 EP-4 억제제로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 EP-4 억제제는 화학식(II)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
Figure pct00006
(AN0025)
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체 및 PD-L2 항체로부터 선택되고; 바람직하게는, 여기서 상기 PD-1 억제제는 Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab, 토리팔리맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 캄렐리주맙 또는 이들의 임의의 조성물로부터 선택된다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제는 동일하거나 및/또는 별도의 제형(dosage form)일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 약학적 조성물 및/또는 약물 조합은 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있고, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 상기 PI3K 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있고, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있고, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 상기 PD-1 억제제는 소화관 외부 경로로 투여되는 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로는 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여일 수 있으며, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 단위 당 제형(unit dosage form)에는 1-1000mg 용량의 PI3K 억제제가 포함되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000mg 또는 상기 임의의 2개의 수치 사이의 값이다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 단위 당 제형(unit dosage form)에는 1-1000mg 용량의 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제가 포함되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000mg 또는 상기 임의의 2개의 수치 사이의 값이다.
본 발명의 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에서, 여기서 단위 당 제형에는 1-5000mg 용량의 PD-1 억제제가 포함되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2400, 2500, 2600, 2700, 2750, 2800, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000mg 또는 상기 임의의 2개의 수치 사이의 값이다.
이 밖에, 본 발명은 종양/암을 치료하거나 및/또는 종양/암에 대한 기억 면역 응답을 생성하는 데 사용되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합을 더 제공한다.
이 밖에, 본 발명은 종양/암을 치료하거나 및/또는 종양/암에 대한 기억 면역 응답을 생성하는 약물 제조에 사용되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합의 용도를 더 제공한다.
이 밖에, 본 발명은 본 발명에 따른 약학적 조성물 및/또는 약물 조합 및 사용 설명서를 포함하되, 여기서 상기 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제는 동일하거나 및/또는 별도의 용기에 있을 수 있는 약 케이스를 더 제공한다.
도 1은 AN2025, AN0025 및 PD-1 항체의 상이한 약물 조합으로 단일 EMT6 종양을 치료한 종양 성장 곡선이다. 그룹당 8마리의 마우스가 있다. AN2025 투여: 30mg/kg, 경구(PO) 1일 1회. AN0025 투여: 150mg/kg, 경구(PO) 1일 1회. PD-1 항체 투여: 10mg/kg, 주 2회 복강내 주사(IP).
도 2는 AN2025, AN0025 및 PD-1 항체의 상이한 약물 조합으로 단일 CT-26 종양을 치료한 종양 성장 곡선이다. 그룹당 8마리의 마우스가 있다. AN2025 투여: 30mg/kg, 경구(PO) 1일 1회. AN0025 투여: 100mg/kg, 경구(PO) 1일 1회. PD-1 항체 투여: 10mg/kg, 주 2회 복강내 주사(IP).
도 3은 인간화 마우스에서 AN2025, AN0025 및 PD-1 항체의 상이한 약물 조합으로 PIK3CA 돌연변이형 종양 HCT116을 치료한 성장 곡선이다. AN2025 투여: 37.5mg/kg, 경구(PO) 1일 1회. AN0025 투여: 30mg/kg, 경구(PO) 1일 1회. PD-1 항체 투여: 10mg/kg, 주 2회 복강내 주사(IP).
용어 정의:
본 명세서에서 달리 지적하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어는 당업계에서 통상적인 의미를 갖는다.
용어 “PI3K 억제제”는 본 명세서에서 포스파티딜이노시톨 3-키나아제(phosphatidyl inositol 3-kinase)를 의미하고, 고도로 보존된 효소 패밀리로, 세포내 PI3K-Akt-mTOR 신호축의 중요한 조성 부분이다. PI3K 억제제의 구현예는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ 아형 억제제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 구체적인 실시예는 Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Alpelisib, Seletalisib, Gedatolisib, Rigosertib sodium, Leniolisib, Umbralisib, Buparlisib(AN2025), AMG-319, GM-604, Acalisib, Bimiralisib, GDC-0084, ACP-319, Tenalisib, serabelisib, SF-1126, Nemiralisib, Fimepinostat, LY-3023414, Voxtalisib, Dactolisib, Parsaclisib, GSK-2636771, AZD-8186, ASN-003을 포함하지만 이에 한정되지 않고 이들의 임의의 조합의 바람직한 구현예는 본 명세서에서 교시한 화학식 I 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염(본 명세서에서 AN2025로 지칭함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 “EP-4 억제제”는 본 명세서에서 PGE2와 EP-4 수용체의 상호 작용에 의해 트리거링되는 세포 신호 전달을 억제하거나 차단하는 화합물을 의미한다. EP-4 억제제의 구현예는 ER-819762, MK-2894, MF498, ONO-AE3-208, Evatanepag, ONO-AE2-227, CJ-042794, EP4A, BGC201531, CJ-023423, ONO-AE3-240, GW627368 및 AH23848을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 예를 들어 EP-4 수용체의 억제제로서 IUPHAR 데이터베이스에 등재되어 있다. 다른 구현예는 본 명세서에서 교시된 바와 같은 화학식 II 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염(본 명세서에서 AN0025로 지칭함)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00008
본 명세서에서, 용어 “PD-1 억제제”와 “PD-1 및/또는 PD-L1 항체”는 동일한 의미를 가지며, 프로그램화된 세포 사멸 단백질1(PD-1)/프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드1(PD-L1)에 대한 항체를 의미한다. 예시적인 항체는 특허번호 US7,029,674, US7,488,802, US7,521,051, US8,008,449, US8,354,509, US8,617,546 및 US8,709,417에 기재된 항체를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. PD-1/PD-L1 억제제의 구체적인 구현예는 Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab, 토리팔리맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 캄렐리주맙 또는 이들의 임의의 조성물을 더 포함한다.
“치료”, “처리” 및 “치유”는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 종양/암)의 진행을 경감, 억제 및/또는 역전시키는 것을 의미한다. 용어 “치료”는 경감; 완화; 증상의 감소 또는 피험자가 부상, 병리 또는 병증에 더 쉽게 견딜 수 있도록 하고; 진행 속도를 지연 또는 늦추는 임의의 객관적 또는 주관적 파라미터를 포함하는 질병의 성공적인 치료 또는 개선의 임의의 현상을 포함한다. 치료 또는 개선의 측정은 예를 들어 당업계에 공지된 신체검사, 병리학적 검사 및/또는 진단 검사 결과를 기반으로 할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 본 발명에 관련된 암의 “치료”는 암 또는 암으로 진단된 대상체에 대해 본 발명의 PI3K 억제제, PGE2 수용체 억제제 및 PD-1 억제제를 병용하여 치료하여 암세포 수 감소, 종양 크기 감소, 종양 세포가 말초 기관에 침투하는 속도 감소 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도 감소와 같은 적어도 하나의 양성 치료 결과를 달성하는 것을 의미한다.
치료는 또한 해당 조치를 취하지 않았을 때 발생하는 것과 비교하여 질병 발병률 또는 발병 위험을 감소시키거나, 또는 질병 재발을 감소시키는 것(예를 들어, 재발 시간 연장)을 의미할 수 있다. 의학 분야에서는 이 치료법을 “예방”이라고도 한다.
용어 “유효량” 또는 “치료 유효량”은 임상 시험 및 평가, 환자 관찰 등에 의해 기록된 바와 같이 질병을 치료하는 데 효과적인 양을 의미한다. “유효량”은 생물학적 또는 화학적 활성에서 검출 가능한 변화를 야기하는 양을 추가로 나타낼 수 있다. 검출 가능한 변화는 관련 메커니즘 또는 방법에 익숙한 당업자에 의해 검출되거난 및/또는 추가로 정량화될 수 있다. 이 밖에, “유효량”은 원하는 생리학적 상태(즉, 현저한 쇠퇴를 감소 또는 예방하거나 및/또는 병증의 개선을 촉진하는 것)를 유지하는 양을 나타낼 수 있다. “유효량”은 치료 유효량을 추가로 나타낼 수 있다.
일부 실시형태에서, PI3K 억제제는 대상체에게 유효량으로 투여된다. 유효량은 일반적으로 하루 0.01mg/kg 체중 내지 500mg/kg 체중이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 0.01 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 화합물의 용량(예를 들어, 75kg 인간을 기준으로 0.75mg 내지 7.5g 또는 15g의 용량)으로 이러한 조성물을 받는 대상체에게 투여될 수 있도록 조제될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 활성 성분은 0.01 mg/kg 내지 70 mg/kg의 용량(예를 들어, 75 kg 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 5.25 g의 용량)을 제공하도록 조제된다.
일부 실시형태에서, PI3K 억제제의 유효 용량은 약 0.5 내지 약 250mg/kg, 1 내지 약 250mg/ kg, 약 2 내지 약 200mg/kg, 약 3 내지 약 120mg/kg, 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 약 0.5mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/ kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 8mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg, 25mg/kg, 40mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 75mg/kg, 100mg/kg, 120mg/kg, 150mg/kg, 175mg/kg, 200mg/kg, 225mg/kg, 250mg/kg 및 300mg/kg을 포함한다. 제형은 정제 또는 캡슐과 같은 다양한 적합한 형태를 취할 수 있으며, 유효 용량은 하나 이상의 단위 제형(예를 들어 정제, 캡슐)에서 제공될 수 있고 하루에 1, 2 또는 3회로 제공되거나, 예를 들어 4, 8 또는 12시간 간격으로 하루 종일 제공된다. 정제 또는 캡슐은 예를 들어 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100 또는 1,250mg 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, PI3K 억제제를 인간 대상체에게 투여하는 것은 100-1,250, 150-1,000, 200-800 또는 250-750mg 범위의 PI3K 억제제의 1일 용량을 포함할 수 있으며, 상기 1일 용량은 1일 1회 전체적으로 투여하거나 하루 종일 일정한 간격으로 여러 번 투여할 수 있다. 어떤 용량이든 쉽고 편리하게 투여할 수 있도록 액체 제제로 제조할 수도 있다.
일부 실시형태에서, EP-4 억제제는 대상체에게 유효량으로 투여된다. 유효량은 일반적으로 하루 0.01mg/kg 체중 내지 500mg/kg 체중이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 0.01 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 화합물의 용량(예를 들어, 75kg 인간을 기준으로 0.75mg 내지 7.5g 또는 15g의 용량)으로 이러한 조성물을 받는 대상체에게 투여될 수 있도록 조제될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 활성 성분은 0.01 mg/kg 내지 70 mg/kg의 용량(예를 들어, 75 kg 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 5.25 g의 용량)을 제공하도록 조제된다.
일부 실시형태에서, EP-4 억제제의 유효 용량은 약 0.5 내지 약 250mg/kg, 1 내지 약 250mg/ kg, 약 2 내지 약 200mg/kg, 약 3 내지 약 120mg/kg, 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 약 0.5mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/ kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 8mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg, 25mg/kg, 40mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 75mg/kg, 100mg/kg, 120mg/kg, 150mg/kg, 175mg/kg, 200mg/kg, 225mg/kg, 250mg/kg 및 300mg/kg을 포함한다. 제형은 정제 또는 캡슐과 같은 다양한 적합한 형태를 취할 수 있으며, 유효 용량은 하나 이상의 단위 제형(예를 들어 정제, 캡슐)에서 제공될 수 있고 하루에 1, 2 또는 3회로 제공되거나, 예를 들어 4, 8 또는 12시간 간격으로 하루 종일 제공된다. 정제 또는 캡슐은 예를 들어 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1,000, 1,100 또는 1,250mg 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, EP-4 억제제를 인간 대상체에게 투여하는 것은 100-1,250, 150-1,000, 200-800 또는 250-750mg 범위의 EP-4 억제제의 1일 용량을 포함할 수 있으며, 상기 1일 용량은 1일 1회 전체적으로 투여하거나 하루 종일 일정한 간격으로 여러 번 투여할 수 있다. 어떤 용량이든 쉽고 편리하게 투여할 수 있도록 액체 제제로 제조할 수도 있다.
항체는 일반적으로 투여 전에 약학적으로 허용 가능한 무독성 담체 물질(예를 들어, 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수)과 혼합될 것이며, 임의의 의학적으로 적절한 절차를 사용하여 투여될 수 있고, 상기 의학적으로 적절한 절차는 예를 들어 정맥 내 또는 동맥 내 투여와 뇌척수액에 대한 주사를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 경우, 복강내, 피내, 강내, 경막내 또는 종양 또는 종양에 혈을 공급하는 동맥에 직접 투여하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체의 유효 용량은 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120mg/kg이다. 일부 실시형태에서, 유효 용량은 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg, 25mg/kg, 40mg/kg, 50mg/kg, 60mg/kg, 75mg/kg, 100mg/kg, 120mg/kg, 150mg/kg, 175mg/kg, 200mg/kg, 225mg/kg, 250mg/kg 및 300mg/kg을 포함한다. 제형은 정제 또는 캡슐과 같은 형태를 취할 수 있으며, 유효 용량은 하나 이상의 정제, 캡슐에서 제공될 수 있고 하루에 1회로 제공되거나, 예를 들어 4, 8 또는 12시간 간격으로 하루 종일 제공된다. 정제 또는 캡슐은 예를 들어 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1,000mg 항체를 함유할 수 있다. 어떤 용량이든 쉽고 편리하게 투여할 수 있도록 액체 제제로 제조할 수도 있다.
일부 실시형태에서, 항체는 피험자에게 유효량으로 투여된다. 유효량은 일반적으로 하루 0.01mg/kg 체중 내지 500mg/kg 체중이다. 일부 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하루에 0.01 mg/kg 체중 내지 200 mg/kg 체중 또는 0.01 mg/kg 체중 내지 100 mg/kg 체중의 화합물의 용량(예를 들어, 75kg 인간을 기준으로 0.75mg 내지 7.5g 또는 15g의 용량)으로 이러한 조성물을 받는 환자에게 투여될 수 있도록 조제될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 0.01 mg/kg 내지 70 mg/kg의 용량(예를 들어, 75 kg 인간을 기준으로 0.75 mg 내지 5.25 g의 용량)을 제공하도록 조제된다.
항체의 유효량은 예를 들어 용량 당 0.05mg/kg, 0.1mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 7mg/kg 또는 8mg/kg(예를 들어 75kg 인간을 기준으로 3.75mg 내지 600mg의 용량)일 수 있다.
항체의 용량은 치료 과정 동안 매주 1회, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 그 이상, 매주 1회, 2주마다 1회, 또는 심지어 3주마다 1회 투여될 수 있다. 투여 시간은 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 5일에 1회, 1주에 1회, 2주에 1회 또는 3주에 1회일 수 있다. 어떤 용량이든 쉽고 편리하게 투여할 수 있도록 항체를 포함하는 제제로 제조할 수 있다.
용어 “대상체”는 포유 동물 대상체, 특히 인간 대상체를 의미하며, 웅성 또는 자성 대상체를 포함하고 신생아, 영아, 유아, 청소년, 성인 또는 노인 대상체를 포함하며, 코카서스 인종, 아프리카 인종 및 아시아 인종과 같은 다양한 인종과 종족을 더 포함한다. 본 명세서에서, 상기 대상체는 종양/암을 갖는다. 일 실시형태에서, 상기 종양 환자가 PD-L1을 발현하는지 여부는 고려되지 않는다. 다른 실시형태에서, 상기 종양 환자는 PD-L1의 양성 발현을 갖는 종양 환자이다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 상대적으로 무독성의 무기 또는 유기 염산을 의미한다. 이러한 염은 화합물의 최종 분리와 정제 기간에 원위치에서 제조되거나, 유리 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 각각 반응시키고 이와 같이 형성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산염은 아세테이트(Acetate), 아디페이트(Adipate), 아스파르테이트(Aspartate), 벤조에이트(Benzoate), 벤젠설포네이트(Benzenesulfonate), 중탄산염/탄산염(Bicarbonate/Carbonate), 중황산염/황산염(Bisulfate/Sulfate), 붕산염(Borate), D-캠퍼설포네이트(D-Camphorsulfonate), 구연산염(citrate), 시클라메이트(cyclamate), 에디설포네이트(edisulphonate), 에스설포네이트(esulphonate), 포름산염(formate), 푸마르산염(fumarate), 글루코헵토네이트(glucoheptonate), 글루코네이트(gluconate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 헥사플루오로포스페이트(hexafluorophosphate), 바다벤조에이트(seabenzoate), 염산염/염화물(hydrochloride/chloride), 브롬화수소/브롬화물(hydrobromide/bromide), 요오드화수소/요오드화물(hydroiodide/iodide), 이세티오네이트(isethionate), 젖산염(lactate), 사과산염(Malate), 말레산염(Maleate), 말로네이트(Malonate), 메탄설포네이트(methanesulfonate), 메틸설페이트(methylsulfate), 나프틸레이트(naphthylate), 2-나프탈렌설포네이트(2-naphthalenesulfonate), 니코티네이트(nicotinate), 질산염(nitrate), 오로트산염(orotate), 옥살산염(oxalate), 팔미틴산염(palmitate), 파모산염(Pamoate), 인산염/인산수소산염/인산이수소산염(Phosphate/Hydrogen Phosphate/Dihydrogen Phosphate), 피로글루타메이트(Pyroglutamate), 설포네이트(Sulfonate), 스테아레이트(Stearate), 숙신산염(Succinate), 타닌산염(Tannin), 타르트산염(Tartrate), 토실산염(Tosylate), 트리플루오로아세트산염(trifluoroacetates) 및 시나포에이트(xinafoate)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염/염화물염이다.
용어 “종양” 및 “암”은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며 신체의 국부적인 영역에서 조직의 제어되지 않는 비정상적 증생을 나타낸다. 의료 개입이 제때에 이루어지지 않으면 종양/암은 통제되지 않고 성장할 수 있으며 신체의 다른 위치로 전이되어 최종 신체가 사망할 수 있게 된다.
용어 “암”은 유전적으로 유전된 돌연변이에 의해 발생하는 암을 포함할 수 있다. 이러한 암의 구현예는 유방암, 리프라우메니증후군(Li-Fraumeni syndrome)과 관련될 수 있는 암(예를 들어, 소아 육종, 백혈병 및 뇌암), 결장암, 담관암, 뇌암, 자궁내막암, 신장암, 난소암, 췌장암, 소장암, 위암과 요관암, 폐암, 흑색종, 전립선암, 망막모세포종, 갑상선암 및 자궁암과 같은 린치증후군(Lynch syndrome)과 관련될 수 있는 암을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
이 밖에, 암은 후천적 돌연변이(예를 들어 식이, 환경 및/또는 생활 방식으로 인한 돌연변이) 또는 체세포 돌연변이의 결과일 수 있다. 이러한 암의 구현예는 부신암, 부신피질암, 방광암, 뇌암, 원발성 뇌암, 신경교종, 교모세포종, 유방암, 자궁경부암, 결장암(비제한적인 구현예는 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장암을 포함함), 자궁내막암, 상피암, 식도암, 담낭암, 비뇨생식기암, 두경부암, 신장암, 간암, 폐암(비제한적 구현예는 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암을 포함함), 림프종(비제한적 구현예는 B 세포 림프종, T 세포 림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종을 포함함), 흑색종, 악성 흑색종, 악성 유암종, 악성 췌장 인슐린종, 골수종, 다발성 골수종, 난소암, 췌장암(예를 들어, 외분비 췌장암), 전립선암, 신장 세포 암종, 피부암(편평세포암종과 같이 앞서 언급한 암을 제외한 이외의 암), 위암, 고환암, 갑상선암, 갑상선 여포 암종, 윌름 종양, 융모막암종, 균상식육종, 악성 고칼슘혈증, 자궁경부 비대증, 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모세포 림프종, 버킷 림프종, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 전골수구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 횡문근육종, 신경초종, 카포시 육종, 진성적혈구증가증, 원발성 혈소판증가증, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 연조직 육종, 골유래 육종, 원발성 마크로글로불린혈증, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 피부건조증, 각질극세포종 및 망막모세포종을 포함할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
“전이성 암”은 하나의 기관 또는 신체 부위로부터의 암 세포가 (“전이”에 의해) 인접하지 않은 다른 기관 또는 신체 부위로 퍼진 암을 의미한다. 인접하지 않은 기관 또는 신체 부위의 암(“이차 종양” 또는 “전이성 종양”)은 암 또는 암세포가 상기 기관 또는 신체 부위로부터 퍼진 기관 또는 신체 부위에서 기원하는 암세포를 포함한다. 이차 종양이 발생할 수 있는 부위에는 림프절, 폐, 간, 뇌 및/또는 뼈가 포함될 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
“PIK3CA 돌연변이 암”은 핵산 염기 돌연변이로 인해 암 세포에서 PIK3CA 유전자의 아미노산 변화가 일어나 최종 PI3K 세포 신호 전달에 이상이 생기는 것을 말하며, 돌연변이 부위에는 H1047R, E542K 및 E545K가 포함되지만 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에서, 용어 “약학적으로 사용 가능한” 및 “약학적으로 허용 가능한”은 약학 분야의 당업자에게 일반적으로 허용되는 유형을 지칭하기 위해 혼용된다. 예를 들어, 약학적으로 사용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 담체 등이 있다.
“경구 제형”은 경구 투여 경로에 의해 개체에게 사용하기 위해 제조된 약물 제제를 의미한다. 공지된 경구 제형의 구현예는 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 방법에서, 분말, 알약, 과립, 캡슐 및 정제는 예를 들어 위장관에서 보다 높은 안정성을 달성하거나 원하는 방출 속도를 달성하기 위해 적합한 중합체 또는 일반적으로 사용되는 코팅 재료로 코팅될 수 있다. 이 밖에, 분말, 알약 또는 과립의 캡슐 껍질은 추가로 코팅된다. 정제는 투여 분할을 촉진하기 위해 흔적을 남길 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I 또는 화학식 II 화합물은 경구 제제로서 투여될 경우, 바람직하게 필름에 의해 코팅된다. 적합한 필름은 본 기술분야에서 공지되고 시장에서 구입될 수 있거나 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 필름 코팅 재료는 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol), 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시메틸셀룰로오스(hydroxymethyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose) 등과 같은 친수성 폴리머이다. 필름 코팅 조성물 성분은 폴리에틸렌글리콜, 트리에틸시트레이트(triethyl citrate), 디에틸프탈레이트(diethyl phthalate), 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin)과 같은 상용량의 가소제; 및 이산화티타늄과 같은 자외선 차단제 및 알루미늄 레이크 등과 같은 착색제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 필름 코팅 재료는 예를 들어 고체 경구제 제형의 1% 내지 6% 범위 내의 필름 코팅을 제공하는 양으로 적용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II 화합물은 경구 제제로서 투여될 경우, 선택적으로 약물에 사용되는 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. “약학적으로 허용 가능한 담체”는 실질적으로 생물학적 활성 또한 제제를 구성하는 실질적 부분을 가지지 않는 임의의 약학적으로 허용 가능한 불활성 물질을 의미한다. 이러한 담체의 구현예는 희석제 및 충전제, 붕해제, 유동화제, 결합제, 안정제, 착색제, 향미 증진제 및 방부제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
희석제로서, 예를 들어 미정질 셀룰로오스, 만니톨(mannitol), 분말 슈가, 압착 슈가, 덱스트란(dextran), 덱스트린(dextrin), 덱스트로스(dextrose), 락토오스(lactose), 셀룰로오스 분말, 소르비톨(sorbitol), 수크로오스(sucrose) 및 활석 또는 이들의 조합을 선택할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 여기서, 희석제는 경구 제제 총 중량을 기준으로 5% 내지 90%, 바람직하게는 10% 내지 80%, 20%-70%, 30%-60%, 40%-50%일 수 있다.
붕해제로서, 예를 들어 셀룰로오스, 알기네이트, 검(gum), 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로스나트륨(Croscarmellose sodium), 크로스카르멜로스칼슘(croscarmellose calcium), 대두다당류, 전분글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 구아검(guar gum) 또는 이들의 임의의 조합과 같은 가교 폴리머를 선택할 수 있지만 이에 한정되지 않는다.
여기서, 희석제는 경구 제제 총 중량을 기준으로 약 1% 내지 15%, 바람직하게는 2% 내지 10%의 양으로 존재할 수 있다.
결합제로서, 예를 들어 전분, 셀룰로오스 또는 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 자당, 덱스트로스, 옥수수 시럽, 다당류, 젤라틴 또는 이들의 임의의 조합과 같은 셀룰로오스의 유도체를 선택할 수 있다. 여기서, 결합제는 제제 총 중량을 기준으로 0.01 내지 10%, 바람직하게는 1% 내지 10%의 양으로 존재할 수 있다.
유동화제로서, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 셀룰로오스 분말, 활석 또는 이들의 조합을 선택할 수 있지만 이에 한정되지 않는다. 유동화제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1% 내지 10%, 바람직하게는 0.1%-0.5%의 양으로 존재할 수 있다.
달리 설명되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 용어 “포함” 및 “포괄”은 개방적 및 비제한적인 의미를 갖는다. 예를 들어, 본 발명의 PI3K 억제제, PGE2 수용체 억제제와 PD-1 억제제로 형성된 약물 조합을 제외하고 “생물학적 치료제”, “화학요법제”와 같은 다른 치료제를 더 포함할 수 있다.
여기서, “생물학적 치료제”는 종양 유지 및/또는 성장을 지원하거나 종양 면역 반응을 억제하는 임의의 생물학적 경로에서 리간드/수용체 활성을 차단하는 항체 또는 융합 단백질과 같은 생물학적 분자를 의미한다. 예를 들어, “생물학적 치료제”는 알렘투주맙(Alemtuzumab), 베바시주맙(bevacizumab), 베렌투주맙 베도틴(berentuzumab vedotin), 카투막소맙(catumaxomab), 세툭시맙(cetuximab), 데노수맙(denosumab), 겜투주맙(gemtuzumab), 이필리무맙(ipilimumab), 니모투주맙(nimotuzumab) 단클론 항체, 오파투무맙(ofatumumab), 파니투무맙(panitumumab), 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab), 트라스투주맙(trastuzumab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 두르발루맙(durvalumab), 베무맙(Vemumab)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
여기서, “화학요법제”는 알킬화제, 항대사물질, 키나아제 억제제, 스핀들 독소 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 비오틴, 토포이소머라아제 억제제, 감광제, 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제, 아로마타제 억제제, EGFR 억제제, VEGF 억제제, 비정상적인 세포 증식 또는 종양 성장과 관련된 유전자의 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하지만 이에 한정되지 않는 암 치료에 사용될 수 있는 화학적 화합물이다. 예를 들어, 화학요법제의 구현예는 클로람부실(Chlorambucil), 멜팔란(melphalan), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 부술판(busulfan), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 스트렙토조토신(streptozotocin), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 다카르바진(Dacarbazine), 테모졸로미드(temozolomide), 프로카르바진(procarbazine), 메토트렉세이트(methotrexate), 플루오로우라실(fluorouracil), 시타라빈(cytarabine), 젬시타빈(gemcitabine), 메르캅토퓨린(mercaptopurine), 플루다라빈(fludarabine), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 에토포사이드(etoposide), 트라벡딘,(trabectedin) 닥티노마이신(dactinomycin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 다우노마이신(daunomycin), 미토산트론(mitoxantrone), 블레오마이신(bleomycin), 미토마이신 C(mitomycin C ), 익사베필론(ixabepilone), 타목시펜(tamoxifen), 플루타미드(flutamide), 고나도렐린 유사체(gonadorelin analogs), 메게스트롤(megestrol), 프레드니손(prednisone), 덱사메타손(dexamethasone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 탈리도미드(thalidomide), 인터페론 α(interferon alpha), 엽산칼슘(Calcium folinate), 시롤리무스(sirolimus), 에베롤리무스(everolimus), 아파티닙(afatinib), 알리서팁(alisertib), 아무바티닙(amuvatinib), 아파티닙(apatinib), 악시티닙(axitinib), 보르테조밉(bortezomib), 보수티닙(bosutinib), 브리티닙(britinib), 카보잔티닙(cabozantinib), 세디라닙(cediranib), 크레놀라닙(crenolanib), 크리조티닙(crizotinib), 다브라페닙(dabrafenib), 다코미티닙(dacomitinib), 다누시티닙(danucitinib), 다사티닙(dasatinib), 멀티비티닙(multivitinib), 엘로티닙(erlotinib), 포레티닙(foretinib), 가네테스피브(ganetespib), 제피티닙(gefitinib), 이브루티닙(ibrutinib), 이코티닙(icotinib), 이마티닙(imatinib), 이니파립(iniparib), 라파티닙(lapatinib), 렌바티닙(lenvatinib), 리니파닙(linifanib), 린시티닙(linsitinib), 마시티닙(masitinib), 모멜로티닙(momelotinib), 모테사닙(motesani), 네라티닙(neratinib), 닐로티닙(Nilotinib), 니라파립(niraparib), 오프로조밉(oprozomib), 올라파립(olaparib), 파조파닙(pazopanib), 픽틸리십(pictilisib), 포나티닙(ponatinib), 퀴자티닙(quizartinib), 레고라페닙(regorafenib), 리고서팁(rigosertib), 루카파립(rucaparib), 룩솔리티닙(ruxolitinib), 사라카티닙(saracatinib), 사리데깁(saridegib), 소라페닙(Sorafenib), 수니티닙(sunitinib), 티라티닙(tiratinib), 티반티닙(tivantinib), 티보자니(tivozani), 토파시티닙(tofacitinib), 트라메티닙(trametinib), 반데타닙(vandetanib), 벨리파립(veliparib), 베무라페닙(vemurafenib), 비모데깁(vimodergi), 볼라서팁(volasertib)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 병용 요법에 대한 용량 방안의 선택은 피료를 받는 개체의 고체 혈청 또는 조직 회전율, 증상 수준, 전반적인 면역원성 및 표적 세포, 조직 또는 기관의 접근 정도와 같은 다양한 요소에 의해 결정된다. 바람직하게는, 용량 방안은 허용 가능한 부작용 수준에 부합되도록 환자에게 전달되는 각각의 치료제의 양을 최대화한다. 따라서, 병용 요법에서 각각의 생물학적 치료제 및 화학요법제의 용량 및 투여 빈도는 특정 치료제, 치료되는 암의 중증도 및 환자의 특성에 부분적으로 의존할 것이다.
본 발명의 병용 요법은 종양을 제거하기 위한 수술 전 또는 후에 투여될 수 있고, 방사선 요법 전, 동안, 또는 후에 투여될 수도 있다.
WO2007084786은 본 발명의 화학식 I 화합물을 구체적으로 서술하였고, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 공법은 WO2007084786의 실시예에서 개시되었으며, 이는 참조로서 본 명세서에 인용된다.
WO2012039972는 본 발명의 화학식 II 화합물을 구체적으로 서술하였고, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 공법은 WO2012/039972의 실시예에서 개시되었으며, 이는 참조로서 본 명세서에 인용된다.
이하 실시예를 통해 본 발명을 더 설명하지만, 실시예는 본 발명의 보호 범위에 대한 어떠한 한정도 아니다.
일부 실시형태에서, PI3K 억제제, EP-4 억제제 및 PD-1 억제제의 병용 투여는 상기 PD-1 억제제를 강화시켜, 예를 들어 더 적은 용량 또는 더 긴 시간 간격의 PD-1 억제제가 치료에 효과적일 수 있도록 한다.
“항체”는 본 명세서에서 개시된 의학 용도에 적용될 수 있는 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 또는 이의 단편을 포함하는 모든 유형의 면역글로불린을 포함한다. 항체는 단클론 또는 다클론일 수 있으며 예를 들어 마우스, 래트, 토끼, 말 또는 인간을 포함하는 모든 종의 기원일 수 있다. 본 발명에서 사용되는 항체가 결합하는 단백질 또는 에피토프(PD-L1 또는 PD-1)와 특이적 결합을 유지하는 항체 단편은 “항체”라는 용어의 범위에 포함된다. 그러한 단편은 공지된 기술에 의해 생성될 수 있다. 항체는 특히 치료 목적으로 사용되는 경우 키메라 또는 인간화될 수 있다. 항체는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 획득되거나 제조될 수 있다.
본 명세서에 기술된 발명을 보다 충분하게 이해할 수 있도록 하기 위해, 하기 실시예를 제시한다. 이러한 실시예는 설명의 목적으로 사용될 뿐, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하려는 것으로 해석해서는 안됨을 이해해야 할 것이다.
구체적인 실시예
실시예 1: 화학식 I화합물(AN2025), 화학식 II 화합물(AN0025)과 PD-1 항체의 병용 요법을 이용한 마우스 EMT6, CT26 종양 치료
재료 및 방법
시약 및 기기: AN0025는 상하이 카루란(喀露) 테크놀로지에서 구입하였고; AN2025는 CSNpharm에서 구입하였다. 마우스 PD-1에 대한 항체(클론 번호: RMP1-14)는 BioXcell에서 구입하였다.
세포계: 마우스 결장암 CT26 세포(CRL-2638), 유방암 EMT6 세포(CRL-2755)는 미국조직배양센터에서 구입하였다. 모든 세포는 모두 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI-1640(CT26) 또는 Waymouth’s (1x) MB 752/1(EMT6) 배지에서 37°C 및 5% 이산화탄소 조건으로 인큐베이터에서 배양하며, 마우스에 접종하기 위해 필요한 수의 세포를 얻을 때까지 매주 2회 계대 배양하였다.
동물: 6-8주령 BalB/c 암컷 마우스는 상하이 쓰라이커(斯克)실험동물기술유한회사에서 구입하였다. 동물은 12시간 명/암 주기로 케이지당 최대 5마리씩 마이크로 격리 케이지에 사육되었다. 케이지는 일주일에 두 번 교체되었다. 매주 1회 동물을 관찰하고 임상 징후를 기록하였다.
동물 연구: 체외에서 배양된 암세포를 수확하고, 각각 2.0×105 세포(CT26)/ml 및 2.5×105 세포(EMT6)/ml의 세포 농도로 100 μl 인산염 완충 식염수에 현탁하고, 주사기를 사용하여 오른쪽 앞다리의 등쪽에 피하 주사(sc)하여 마우스 체내로 주입되었다. 세포 이식 6-7일 후 마우스는 종양 크기에 따라 무작위로 배정되었고, EMT6 모델의 경우, AN2025는 1일 1회 30mg/kg으로 경구(PO) 투여하였다. AN0025는 1일 1회 150mg/kg으로 경구(PO) 투여하였다. PD-1 항체는 10mg/kg으로 매주 2회 복강내 주사(IP) 방식으로 투여하였고; CT26 모델의 경우, AN2025는 1일 1회 30mg/kg으로 경구(PO) 투여하였다. AN0025는 1일 1회 100mg/kg으로 경구(PO) 투여하였다. PD-1 항체는 10mg/kg으로 매주 2회 복강내 주사(IP) 방식으로 투여하였다. 각 연구에서 치료 그룹에 할당된 동물은 모든 그룹에서 비슷한 평균 종양 무게를 갖는다. 종양 크기는 디지털 캘리퍼스로 매주 2-3회 측정하고 (l×w2)/2＝mm3 공식으로 부피를 계산하였으며, 여기서 l과 w는 매번 측정에서 수집된 더 크고 작은 직교 치수를 나타낸다. GraphPad Prism 6 소프트웨어를 사용하여 그룹별 종양 크기(평균 ± SEM) 대비 시간의 곡선 그래프를 제작하였다. Independent Sample t-test로 분석하여 통계 분석하였다.
실험 결과
도 1, 도 2에 도시된 바와 같이, AN0025 및 PD-1 항체의 병용 및 AN2025 및 PD-1 항체의 병용이 마우스 유방암 EMT6 모델과 마우스 결장암 CT26 모델에서 모두 일정한 항종양 활성을 나타냈지만; 3가지의 병용, 즉 AN2025, AN0025 및 PD-1 항체의 병용에 의한 항종양 활성은 AN0025 및 PD-1 항체(p<0.05)와, AN2025 및 PD-1 항체(p<0.05)의 2가지 병용 활성에 비해 현저하게 우위적이다.
실시예 2: AN2025, AN0025 및 PD-1 항체의 병용 요법을 이용한 PBMC 면역체계 인간화 마우스 HCT116 종양 치료
재료 및 방법
시약 및 기기: AN0025는 상하이 카루란(喀露) 테크노롤지 유한회사에서 구입하였고; AN2025는 CSNpharm에서 구입하였다. 인간 PD-1에 대한 항체(Pembrolizumab)는 (주)피녹바이오테크놀로지에서 제공되었다. human PBMC는 먀오순(妙) 상하이 바이오테크놀로지에서 구입하였다.
세포계: HCT116 인간 결장암 세포는 중국과학원 세포은행에서 구입하였다. 세포는 10% 태아 소 혈청이 보충된 McCoy's 5a 배지에서 37°C 및 5% 이산화탄소 조건으로 인큐베이터에서 배양하며, 마우스에 접종하기 위해 필요한 수의 세포를 얻을 때까지 매주 2회 계대 배양하였다.
동물: 6-8주령 NPSG 암컷 마우스는 PNK에서 구입하였다. 동물은 12시간 명/암 주기로 케이지당 5마리씩 IVC 격리 케이지에 사육되었다. 온도는 20~26°C이고 습도는 30-70%이다.
동물 연구: NPSG 마우스에 human PBMC 5x106/100ul의 접종량으로 IV 주사하였다. 접종 6일 후, HCT116 세포를 마우스 오른쪽 어깨에 1×106/mice 접종량으로 피하 접종하였다. 접종 후 종양 부피와 체중을 주 1회 측정하였고, 평균 종양 부피가 약 80-100mm3에 도달했을 때 마우스 혈액에서 hCD45+ 세포 비율을 측정하였다. 종양 부피와 마우스 혈액 내 hCD45+ 세포 비율에 따라 마우스를 무작위로 각 그룹당 10마리씩 총 6개의 그룹으로 나누었다. 그룹화할 때 종양 부피 변이계수(CV)는 ≤30%이어야 한다(CV=표준 편차/평균값). 그룹화 직후에 투여하기 시작하였다. AN2025는 1일 1회 37.5mg/kg으로 경구(PO) 투여하였다. AN0025는 1일 1회 30mg/kg으로 경구(PO) 투여하였다. PD-1 항체는 10mg/kg으로 매주 2회 복강내 주사(IP) 방식으로 투여하였다. 투여 시작 후 마우스의 체중과 종양 부피를 주 2회 측정하였다. 유세포 분석기로 마우스 혈액에서 hCD45+ 세포 비율을 매주 1회 모니터링하였다. 각 연구에서 치료 그룹에 할당된 동물은 모든 그룹에서 비슷한 평균 종양 무게를 갖는다. 종양 크기는 (l×w2)/2＝mm3 공식으로 부피를 계산하였으며, 여기서 l과 w는 매번 측정에서 수집된 더 크고 작은 직교 치수를 나타낸다. 둘둘둘의 비교의 경우, T-Test 분석법을 사용하였고, 3개 이상의 그룹을 서로 비교하였으며, 일원분산분석(One-Way ANOVA) 방법으로 분석하였다. 잠재적 시너지 효과를 비교하기 위해 양방향분산분석(Two-Way ANOVA)을 사용하였다. 모든 데이터는 SPSS 24.0을 사용하였다. p값이 0.05보다 작으면 현저한 차이가 있는 것으로 간주한다.
실험 결과
AN0025 및 PD-1 항체의 병용 및 AN2025 및 PD-1 항체의 병용이 PBMC 면역체계 인간화 마우스 HCT116 종양에서 모두 일정한 항종양 활성을 나타냈지만; 3가지의 병용, 즉 AN2025, AN0025 및 PD-1 항체의 병용에 의한 항종양 활성은 AN0025 및 PD-1 항체(p<0.05)와, AN2025 및 PD-1 항체(p<0.05)의 2가지 병용 활성에 비해 현저하게 우위적이다.

Claims (38)

  1. 종양/암을 치료하거나 및/또는 이를 필요로 하는 대상체에서 종양/암에 대한 기억 면역 응답을 생성하는 방법에 있어서,
    상기 대상체에게 유효량의 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제를 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 상기 PD-1 억제제는 단일 제형(Dosage form)으로 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있는 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ 아형 억제제로부터 선택되는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Alpelisib, Seletalisib, Gedatolisib, Rigosertib sodium, Leniolisib, Umbralisib, Buparlisib(AN2025), AMG-319, GM-604, Acalisib, Bimiralisib, GDC-0084, ACP-319, Tenalisib, serabelisib, SF-1126, Nemiralisib, Fimepinostat, LY-3023414, Voxtalisib, Dactolisib, Parsaclisib, GSK-2636771, AZD-8186, ASN-003 및 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 화학식(I)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 EP-1, EP-2, EP-3 및 EP-4 억제제를 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2)는 화학식(II)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되는 방법.
    Figure pct00010
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 PD-1/PDL-1 항체를 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체 및 PD-L2 항체로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 PD-1 억제제는 Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab, 토리팔리맙(Toripalimab), 신틸리맙(sintilimab), 티스렐리주맙(tislelizumab), 캄렐리주맙(camrelizumab) 및 이들의 임의의 조성물로부터 선택되는 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 투여되고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제를 1일 1회 또는 2회; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9일 또는 10일마다 또는 1, 2주 또는 3주마다 1회; 또는 1일 1회로 주 5일 연속 투여 후 2일 간격으로 투여하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 약 20mg/일-약 200mg/일, 약 30mg/일-약 160mg/일, 약 60mg/일-약 120mg/일의 용량 범위로 성인에게 투여되는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 약 0.5 내지 약 250mg/kg, 1 내지 약 250mg/kg, 약 2 내지 약 200mg/kg, 약 3 내지 약 120mg/kg, 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg, 또는 약 20 내지 약 120mg/kg의 유효 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 투여되고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제를 1일 1회 또는 2회; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9일 또는 10일마다 또는 1, 2주 또는 3주마다 1회; 또는 1일 1회로 주 5일 연속 투여 후 2일 간격으로 투여하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2)는 약 20mg/일-약 2000mg/일, 약 30mg/일-약 1600mg/일, 약 60mg/일-약 1200mg/일 또는 약 100mg/일-약 1000mg/일의 용량 범위로 성인에게 투여되는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 약 0.5 내지 약 250mg/kg, 1 내지 약 250mg/ kg, 약 2 내지 약 200mg/kg, 약 3 내지 약 120mg/kg, 약 5 내지 약 250mg/kg, 약 10 내지 약 200mg/kg 또는 약 20 내지 약 120mg/kg의 유효 용량으로 상기 대상체에게 투여되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 소화관 외부 경로에 의해 투여되고, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로는 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여일 수 있는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 용액제, 동결건조제, 분말주사제로 조제되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 0.05mg/kg, 0.1mg/kg, 1mg/kg, 2mg/kg, 3mg/kg, 4mg/kg, 5mg/kg, 6mg/kg, 7mg/kg 또는 8mg/kg의 유효 용량으로 투여되는 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양/암은 PIK3CA 돌연변이 암으로부터 선택되는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양/암은 두경부 편평세포암, 두경부암, 뇌암, 신경교종, 다형성 교모세포종, 신경모세포종, 중추신경계암, 신경내분비종양, 인후암, 비인두암, 식도암, 갑상선암, 악성흉막중피종, 폐암, 유방암, 간암, 간세포암, 간담도암, 췌장암, 위암, 위장관암, 대장암, 결장암, 결장직장암, 신장암, 투명세포신세포암, 난소암, 자궁내막암, 자궁경부암, 방광암, 전립선암, 고환암, 피부암, 흑색종, 백혈병, 림프종, 골암, 연골육종, 골수종, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 증식성 종양, 편평 세포 암종, 유잉 육종, 전신성 경쇄 아밀로이드증 및 메르켈 세포 암종으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는, 상기 림프종은 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 여포성 림프종, 원발성 종격동 거대 B세포 림프종, 외투세포 림프종, 소림프구성 림프종, T세포/조직구가 풍부한 거대 B세포 림프종 및 림프형질세포 림프종으로부터 선택되며; 상기 폐암은 비소세포 폐암 및 소세포 폐암으로부터 선택되고; 상기 백혈병은 만성골수성백혈병, 급성골수성백혈병, 림프구백혈병, 림프모구백혈병, 급성 림프모구백혈병, 만성 림프구백혈병 및 골수성 백혈병으로부터 선택되는 방법.
  22. 약학적 조성물 및/또는 약물 조합에 있어서,
    PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ, PI3Kδ 아형 억제제로부터 선택되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 Idelalisib, Copanlisib, Duvelisib, Alpelisib, Seletalisib, Gedatolisib, Rigosertib sodium, Leniolisib, Umbralisib, Buparlisib(AN2025), AMG-319, GM-604, Acalisib, Bimiralisib, GDC-0084, ACP-319, Tenalisib, serabelisib, SF-1126, Nemiralisib, Fimepinostat, LY-3023414, Voxtalisib, Dactolisib, Parsaclisib, GSK-2636771, AZD-8186, ASN-003 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 화학식(I)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 EP-1, EP-2, EP-3 및 EP-4 억제제로부터 선택되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 EP-4 억제제는 화학식(II)를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
    Figure pct00012
  28. 제22항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 PD-1 항체, PD-L1 항체 및 PD-L2 항체로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 PD-1 억제제는 Nivolumab, Pembrolizumab, Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab, Tremelimumab, 토리팔리맙, 신틸리맙, 티스렐리주맙, 캄렐리주맙 또는 이들의 임의의 조성물로부터 선택되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제는 동일하거나 및/또는 별도의 제형(dosage form)일 수 있는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PI3K 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있고, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  31. 제22항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제는 경구로, 협측으로 또는 소화관 외부 경로를 위한 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 경구 경로를 위한 제형은 정제, 캡슐, 분말, 알약, 과립, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀션 예비농축액일 수 있으며, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로를 위한 제형은 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여의 제형일 수 있고, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 소화관 외부 경로로 투여되는 제형으로 조제될 수 있고, 예를 들어 상기 소화관 외부 경로는 정맥내, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 두개내, 경막내, 종양내, 경피적 침투, 경점막 투여일 수 있으며, 예를 들어 용액제, 분말주사제 또는 동결건조제일 수 있는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  33. 제22항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 당 제형(unit dosage form)에는 1-1000mg 용량의 PI3K 억제제가 포함되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000mg 또는 상기 임의의 2개의 수치 사이의 값인 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  34. 제22항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 당 제형(unit dosage form)에는 1-1000mg 용량의 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제가 포함되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000mg 또는 상기 임의의 2개의 수치 사이의 값인 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서,
    단위 당 제형에는 1-5000mg 용량의 PD-1 억제제가 포함되고, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 75, 80, 90, 100, 110, 120, 125, 130, 140, 150, 160, 170, 175, 180, 190, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2200, 2400, 2500, 2600, 2700, 2750, 2800, 3000, 3500, 4000, 4500, 5000mg 또는 상기 임의의 2개의 수치 사이의 값인 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  36. 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양/암을 치료하거나 및/또는 종양/암에 대한 기억 면역 응답을 생성하는 데 사용되는 약학적 조성물 및/또는 약물 조합.
  37. 종양/암을 치료하거나 및/또는 종양/암에 대한 기억 면역 응답을 생성하는 약물 제조에 사용되는 제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 및/또는 약물 조합의 용도.
  38. 약 케이스에 있어서,
    제22항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 약학적 조성물 및/또는 약물 조합, 및 사용 설명서를 포함하되, 상기 PI3K 억제제, 프로스타글란딘 수용체(PGE2) 억제제 및 PD-1 억제제는 동일하거나 및/또는 별도의 용기에 있을 수 있는 약 케이스.
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