TWI841481B - 乳酸鈣組成物及使用方法 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關於藥學組成物,其包含乳酸鈣作為一活性劑及一種多醣、聚合物、脂質或其之組合。該等藥學組成物有用於治療癌症。本發明亦有關於包含乳酸鈣的食品及營養組成物。
Description
相關申請案之交叉引述
此申請案主張2016年11月30日提申之KR 10-2016-0161931之優先權,其係藉此整體併入以作為參考資料。
發明領域
本發明係有關於用於治療癌症或抑止轉移之包含乳酸鈣之藥學組成物及使用方法。該藥學組成物可包含,舉例而言,多醣、聚合物、脂質及/或其之組合。本發明亦有關於包含乳酸鈣的食品及營養組成物。
發明背景
乳酸鈣具有出色的生體可用率及身體吸收作用並且還未知具有副作用且因此主要用作為鈣增強劑或食品的pH調節劑。然而,業已發現乳酸鈣可使用作為治療癌症或抑止轉移之活性劑。參見WO2016/108446,其係藉此整體併入以作為參考資料。對癌細胞投與乳酸鈣顯示出:細胞內的乳酸,LDH-B(乳酸去氫酶B),其影響乳酸的代謝,丙酮酸,PDH(丙酮酸去氫酶),其影響丙酮酸的代謝,及α-KG(α-酮戊二酸)的位準增加;細胞內的β-鏈蛋白,作為癌症生長因子,PARP,其抑止細胞內的DNA損傷,HIF-1α(低氧誘導因子1α)及VEGF(血管內皮生長因子),其影響癌細胞轉移、侵入及血管生成,的位準降低;以及癌細胞的生長、轉移(移動)及管形成的位準降低。參見WO2016/108446。
此外,利用動物模型來測量乳酸鈣之抗癌活性,其顯示投與乳酸鈣會抑止動物模型之癌細胞的生長。參見WO2016/108446。
投與乳酸鈣組合以傳統的輻射顯示出以較低的輻射量能得到與傳統的輻射量相比等效的抗癌效應。參見WO2016/108446。並且,投與相關的乳酸鈣癌細胞株組合以各種各樣眾所周知的抗癌藥物顯示出以濃度降低的抗癌藥物能得到與單獨投與眾所周知的抗癌藥物相比更高的抗癌效應。參見WO2016/108446。
含有乳酸鈣之新穎的藥學及營養組成物及食品對於治療癌症或降低癌症風險是需要的。
發明概要
本發明係針對藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症以及一藥學上可接受的多醣、聚合物、脂質或其之組合。於一些具體例中,該組成物包含該乳酸鈣及該多醣。於一些具體例中,該乳酸鈣及該多醣之重量比為1:<0.2至1:5,1:<0.2或1:0.2至1:5。
於一些具體例中,該組成物進一步包含一種聚合物及/或脂質。於一些具體例中,該聚合物及脂質之重量比為1:0.1至1:50、至少1:5或1:5至1:30。
於一些具體例中,該組成物包含乳酸鈣及該聚合物及/或脂質。於一些具體例中,該聚合物及脂質之重量比為1:0.1至1:50、至少1:5或1:5至1:30。
於一些具體例中,該組成物為短效或長效的。該組成物可以為,例如一可注射的組成物。
於一些具體例中,該多醣可以為一種纖維素衍生物、果膠、玻尿酸、澱粉、瓜爾膠、聚葡萄胺糖、明膠、膠原蛋白、藻酸鹽、藻酸或其之組合。於一些具體例中,該聚合物可以為一種泊洛沙姆(poloxamer)系列、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(PEG)、聚乙醇酸乳酸(polyglycolic lactic acid) (PLGA)系列或其之組合。於一些具體例中,該脂質可以為一種單或三脂肪酸甘油酯或其聚乙二醇複合物、植物油之聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯(fatty acid propylene glycol esters)、芝麻油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棕櫚油、花生油、可可油、棉籽油、葵花籽油、紅花子油、杏仁油、橄欖油、氫化油、油酸、次亞麻油酸、亞麻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸(arachadonic acid)、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯、月桂醇、油醇、十六醇、硬脂酸醇或其之組合。
於一些具體例中,該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於6小時後釋放至少大約40%的該活性劑,於12小時後釋放至少大約60%的該活性劑,於24小時後釋放至少大約80%的該活性劑,及/或於48小時後釋放至少大約90%的該活性劑。
於一些具體例中,該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於24小時後釋放小於大約40%的該活性劑,於48小時後釋放小於大約60%的該活性劑,於72小時後釋放小於大約80%的該活性劑,及/或於144小時後釋放小於大約90%的該活性劑。
本發明亦針對一種無菌玻璃或聚烯烴容器,其包含如本文所述之組成物。
本發明亦針對藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症,其中該乳酸鈣係以一藥學上可接受的腸包衣予以包衣。
於一些具體例中,該腸包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠、甲基丙烯酸之聚合物及其酯類或其之組合。於一些具體例中,該乳酸鈣及該腸包衣之重量比為10:0.5至1:1.5。
於一些具體例中,於包含以37℃、50 rpm槳速進行之一USP槳式法的一活體外溶解試驗內,當本文所述之組成物放置於0.1 N HCl內歷時120分鐘接著以磷酸鹽緩衝劑來調整至pH 6.8歷時60分鐘之後,於30分鐘後釋放小於大約20%的該活性劑,於60分鐘後釋放小於30%的該活性劑,於120分鐘後釋放小於50%的該活性劑,及/或於120分鐘後釋放小於10%的該活性劑。
本發明亦針對於有需要之一個體內治療癌症之方法,其包含投與本文所述之組成物。於一些具體例中,該癌症為肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、腎臟癌或黑色素瘤。於一些具體例中,可以投與一第二抗癌劑。於一些具體例中,該第二抗癌劑為伊馬替尼(Imatinib)、5-FU(5-氟尿嘧啶(Florouracil))、伊立替康(Irinotecan)、舒尼替尼(Sunitinib)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、拉帕替尼(Lapatinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab) (賀癌平(Herceptin))、吉菲替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、卡鉑(Carboplatin)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、依維莫司(Everolimus)、索拉非尼(Sorafenib)、一碳酸酐酶抑制劑以及一單羧酸轉運子抑制劑。於一些具體例中,該乳酸鈣及該第二抗癌劑係同時或依序地投與。
於一些具體例中,該方法進一步包含投與輻射。該輻射係以,例如每天2戈雷(Gy)至10戈雷的量提供給該個體。
本發明亦針對食品或營養組成物,其包含一有效量的乳酸鈣以降低癌症的風險,例如,諸如一可注射的營養補充劑。
較佳實施例之詳細說明
藥學組成物
術語“乳酸鈣”係指一類型的乳酸金屬鹽其能,舉例而言,存在為水合物,以C
6H
10O
6Ca·5H
2O表示其中鈣離子與乳酸結合。乳酸鈣在室溫下能呈白色粉末或顆粒的形式,於120℃加熱條件下為無水的,且具有5% (w/v)的溶解度。
乳酸鈣能調配成用於治療癌症的藥學組成物。因為癌細胞比正常細胞更容易吸收與乳酸結合的鈣,乳酸鈣具有比其他類型的乳酸金屬鹽相對更高的乳酸遞送至癌細胞的效率之優勢。
於各種具體例中,本發明提供一種藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症以及一藥學上可接受的多醣、聚合物、脂質或其之組合。於一些具體例中,該藥學組成物包含該乳酸鈣及該多醣。
於一些具體例中,本發明提供一種乳酸鈣的腸包衣以使得當口服投與該活性劑時保護該活性劑不受胃的酸性環境所害以及在其到達大腸前於小腸內吸收。
本發明亦提供包含乳酸鈣的短效及長效藥學組成物。於一些具體例中,該長效組成物包含用至少一種腸包衣材料予以包衣的乳酸鈣,例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠及甲基丙烯酸聚合物及其酯類。
本發明的藥學組成物能調配成用於口服投與的藥物製劑。製劑之實例包括粉劑、錠劑、膠囊、顆粒或糖漿、錠劑及膠囊,但不限於該等。
本發明人開發水凝膠調配物特別是甲基纖維素、泊洛沙姆(poloxamer)、果膠及藻酸鹽水凝膠,其能於活體外維持溶液或奈米粒子形式,以及於注射至體內時能形成凝膠且允許持續釋放乳酸鈣。藉由增加藥物與水凝膠之間的交互作用或藉由延遲藥物於水凝膠內的擴散作用已經改善水凝膠藥物釋放時間相對短的弱點。
該乳酸鈣及該多醣之重量比可為,例如1:<0.2至1:5,1:0.01至1:5,1:0.05至1:5或1:0.1至1:5。該乳酸鈣及該多醣之重量比可為1:<0.2。該乳酸鈣及該多醣之重量比可為1:0.2至1:5。
於一些具體例中,該藥學組成物進一步包含一種聚合物或脂質。該乳酸鈣及聚合物或脂質之重量比可以為至少1:5。該乳酸鈣及聚合物或脂質之重量比可以為1:5至1:30,例如1:5至1:30,1:5至1:20,1:5至1:10,1:10至1:30,1:10至1:20或1:20至1:30。
於一些具體例中,該藥學組成物進一步包含一種聚合物及脂質。該乳酸鈣及聚合物及脂質之重量比可以為至少1:5。該乳酸鈣及聚合物及脂質之重量比可以為1:5至1:30,例如1:5至1:30,1:5至1:20,1:5至1:10,1:10至1:30,1:10至1:20或1:20至1:30。
於一些具體例中,該藥學組成物包含該乳酸鈣及該聚合物或脂質。該乳酸鈣及該聚合物或脂質之重量比可以為至少1:5。該乳酸鈣及該聚合物或脂質之重量比可以為1:5至1:30。該乳酸鈣及該聚合物或脂質之重量比可以為1:5至1:30,例如1:5至1:30,1:5至1:20,1:5至1:10,1:10至1:30,1:10至1:20或1:20至1:30。
於一些具體例中,該藥學組成物包含該乳酸鈣及該聚合物及脂質。該乳酸鈣及該聚合物及脂質之重量比可以為至少1:5。該乳酸鈣及該聚合物及脂質之重量比可以為1:5至1:30。該乳酸鈣及該聚合物及脂質之重量比可以為1:5至1:30,例如1:5至1:30,1:5至1:20,1:5至1:10,1:10至1:30,1:10至1:20或1:20至1:30。
於一些具體例中,該聚合物及該脂質之重量比可以為1:0.1至1:50,1:0.1至1:20,1:0.1至1:10,1:0.1至1:5,1:0.1至1:2,1:0.1至1:1,1:0.1至0.5或1:0.1至1:0.2。
適合該組成物使用的多醣可以為一纖維素衍生物(例如,羧甲基纖維素(CMC)、乙基纖維素(EC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC))、果膠、玻尿酸、澱粉、瓜爾膠、聚葡萄胺糖、明膠、膠原蛋白、藻酸鹽、藻酸或其之組合。
適合該組成物使用的聚合物可以為一種泊洛沙姆(poloxamer)系列、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(PEG)、聚乙醇酸乳酸(polyglycolic lactic acid) (PLGA)系列或其之組合。
適合該組成物使用的脂質可以為一種單或三脂肪酸甘油酯或其聚乙二醇複合物、植物油之聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯(fatty acid propylene glycol esters)、芝麻油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棕櫚油、花生油、可可油、棉籽油、葵花籽油、紅花子油、杏仁油、橄欖油、氫化油、油酸、次亞麻油酸、亞麻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸(arachadonic acid)、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯、月桂醇、油醇、十六醇、硬脂酸醇或其之組合。
本發明進一步針對一種藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症,其中該乳酸鈣係以一藥學上可接受的腸包衣予以包衣。於一些具體例中,該腸包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠、甲基丙烯酸之聚合物及其酯類或其之組合。於一些具體例中,該乳酸鈣及該腸包衣之重量比為10:0.5至10:15、10:0.5至1:1、10:0.5至10:5、10:0.5至10:3、10:0.5至10:2、10:0.5至10:1、10:0.5至1:0.8。
按"藥學上可接受的",如於此所使用,係指一種材料,例如載劑或稀釋劑,其不會廢除化合物的生物活性或性質,且相對無毒,即,該材料可投與至一個體而不引起不希望的生物效應或以有害的方式與該組成物內所含的任一組分相互作用。
一種藥學組成物,如於此所使用,係指乳酸鈣與其他藥學上可接受的化學組分之混合物,其他藥學上可接受的化學組分為例如但不限於載劑、安定劑、稀釋劑、崩解劑(disintegrant)、懸浮劑、增稠劑、黏合劑、抗微生物劑、抗微生物防腐劑、抗氧化劑及/或緩衝劑。該藥學組成物促進乳酸鈣投與至一個體。
術語"載劑",如於此所使用,係指促進一化合物併入至細胞或組織之相對無毒的化學化合物或製劑。術語"稀釋劑"係指於遞送前用來稀釋感興趣的化合物之化學化合物。稀釋劑亦可用來穩定化合物因為其等能提供更穩定的環境。藥學上可接受的添加劑包括本技藝眾所周知的稀釋劑、黏合劑、增溶劑、溶解度增強劑、造孔劑、滲透劑、發氣劑、潤滑劑及流化劑,但不限於該等。
稀釋劑可包括乳糖、果糖、右旋糖、蔗糖、麥芽糖、微晶纖維素、澱粉、磷酸氫鈣、甘露糖醇或其之混合物,但不限於該等。稀釋劑(ther diluents)包括微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、磷酸鈣等等。
黏合劑之實例可包括聚維酮(povidone)、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其等(and thereof)。
增溶劑包括界面活性劑、環糊精及其衍生物、親脂性物質或其混合物,但不限於該等。
界面活性劑包括水溶性或水可分散性非離子、非極性非離子、陰離子、陽離子、兩性的或離子性表面活化劑或其之混合物,但不限於該等。
崩解劑之實例包括共聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基纖維素鈉、羥乙酸澱粉鈉,以及潤滑劑之實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂醯反丁烯二酸鈉及其等(and thereof)。
本發明之藥學組成物可進一步包括抗微生物劑,例如苯甲醇、氯丁醇、苯乙醇、醋酸苯汞、山梨酸鉀及山梨酸。抗真菌劑包括苯甲酸、羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯及苯甲酸鈉諸如此類化合物。
本發明之藥學組成物可添加抗微生物防腐劑俾以保護其等之生長免受可能有害的微生物傷害,該等微生物通常侵擾水相,但是在某些情況下也可於組成物的油相生長。因而,兼具水及脂溶性的防腐劑是合意的。適合的抗微生物防腐劑包括,例如對羥苯甲酸之烷基酯、丙酸鹽、苯氧乙醇、對羥基苯甲酸甲酯鈉、對羥基苯甲酸丙酯鈉、去水醋酸鈉、氯化烷基二甲基苄基銨、氯化本索寧(benzethonium chloride)、苯甲醇、乙內醯脲衍生物、四級銨化合物及陽離子聚合物、咪唑烷基脲(imidazolidinyl urea)、雙(羥甲基)咪唑烷基脲(diazolidinyl urea)及乙二胺四乙酸三鈉(trisodium ethylenediamine tetracetate) (EDTA)。
可添加抗氧化劑來保護所有的藥學組成物成分不被組成物自身或使用環境內存在的氧化劑損傷或降解,例如阿諾克索默(anoxomer)、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基甲氧苯、二丁基羥基甲苯、次磷酸、偏二亞硫酸鉀、五倍子酸丙基辛酯及十二酯(propyloctyl and dodecyl gallate)、偏二亞硫酸鈉、二氧化硫及生育酚。
藥學組成物一旦建立可以使用緩衝劑來維持合意的pH,免於外部製劑的影響且免於移動該組成物組分的平衡。
本文所述之藥學組成物可遵照本技藝已知的技術來製備,舉例而言,於Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995);Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975;Liberman, H. A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980;以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999),其等藉此整體併入本文以作為參考資料。
於一些具體例中,本發明之藥學組成物為短效的。術語“短效的”係指當一種組成物於本文所述之活體外溶解試驗內測試時係於48小時內釋放實質全部的活性劑,舉例而言,從遞送時間,時間0,至大約1小時至大約48小時為止,至大約3小時至大約24小時為止,至大約6小時至大約24小時為止,或至大約12小時至大約24小時為止。
舉例而言,該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法(例如,來自印度,孟買,Labfine Co.)的活體外溶解試驗內時,於6小時後釋放至少大約40%的該活性劑,於12小時後釋放至少大約60%的該活性劑,於24小時後釋放至少大約80%的該活性劑,及/或於48小時後釋放至少大約90%的該活性劑。於一些具體例中,該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法(例如,來自印度,孟買,Labfine Co.)的活體外溶解試驗內時,於6小時後釋放至少大約40%至大約60%的該活性劑,於12小時後釋放至少大約60%至大約80%的該活性劑,於24小時後釋放至少大約80%至大約90%的該活性劑,及/或於48小時後釋放至少大約90%至大約100%的該活性劑。
於一些具體例中,本發明之藥學組成物為長效的。術語“長效的”打算表示組成物於起始劑量後緩慢地釋放活性劑,舉例而言,從遞送時間,時間0,至大約48小時至大約192小時為止,至大約72小時至大約192小時為止,至大約96小時至大約192小時為止,至大約120小時至大約192小時為止,或至大約144小時至大約192小時為止。
於一些具體例中,該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法(例如,來自印度,孟買,Labfine Co.)的活體外溶解試驗內時,於24小時後釋放小於大約40%的該活性劑,於48小時後釋放小於大約60%的該活性劑,於72小時後釋放小於大約80%的該活性劑,於144小時後釋放小於大約90%的該活性劑。於一些具體例中,該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法(例如,來自印度,孟買,Labfine Co.)的活體外溶解試驗內時,於24小時後釋放大約20%至大約50%的該活性劑,於24小時後釋放大約20%至大約40%的該活性劑,於48小時後釋放大約40%至大約70%的該活性劑,於48小時後釋放大約40%至大約60%的該活性劑,於72小時後釋放大約40%至大約80%的該活性劑,於72小時後釋放大約50%至大約80%的該活性劑,於144小時後釋放大約60%至大約90%的該活性劑,或於144小時後釋放大約70%至大約90%的該活性劑。
於一些具體例中,該組成物在放置於包含以37℃、50 rpm槳速進行之一USP槳式法的一活體外溶解試驗內,當該組成物放置於0.1 N HCl內歷時120分鐘接著以磷酸鹽緩衝劑來調整至pH 6.8歷時60分鐘時,30分鐘後釋放小於大約20%的該活性劑,60分鐘後釋放小於30%的該活性劑,120分鐘後釋放小於50%的該活性劑,及/或120分鐘後釋放小於10%的該活性劑。
於一些具體例中,本發明之藥學組成物為可注射的劑量形式。就非經腸注射液而言,合適的調配物可包括水性或非水性溶液,較佳為生理相容的載劑。
供非經腸投與之藥學調配物包括呈水溶形式的活性化合物之水溶液。此外,該活性劑的懸浮液可以視情況製備為油性注射懸浮液。適合的脂質或親脂性載體包括脂肪油如芝麻油,或合成脂肪酸酯,例如油酸乙酯或三酸甘油酯,或脂質體。脂質可以為一種單或三脂肪酸甘油酯或其聚乙二醇複合物、植物油之聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯(fatty acid propylene glycol esters)、芝麻油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棕櫚油、花生油、可可油、棉籽油、葵花籽油、紅花子油、杏仁油、橄欖油、氫化油、油酸、次亞麻油酸、亞麻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸(arachadonic acid)、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯、月桂醇、油醇、十六醇、硬脂酸醇或其之組合。
由於水凝膠的醫學應用,許多領域已經發展並研究為數眾多的水凝膠,包括醫療、藥學及化妝品產業。雖然水凝膠一般是生物相容的,但是其等有各種限制藥物遞送的問題,且為解決這些問題作出了各種努力。水凝膠是由親水聚合物網絡組成的三維結構。大於90%的組分由水組成。由於水凝膠與生物組織的相似性例如含水量高、多孔結構、相對柔軟的性質及生物相容性,生物醫學領域業已積極研究水凝膠。水凝膠依使用作為主鏈的聚合物種類或採用的交聯方法而能展現出各種性質。當使用聚丙烯酸系列聚合物之聚合物或合成化合物例如聚乙烯醇時,生物相容性很低,但是容易化學修飾,以至於非常容易工程應用。另一方面,當使用天然化合物,尤其是果膠、藻酸鹽、膠原蛋白、纖維蛋白及玻尿酸作為主鏈時,很難化學修飾。不過,使用此等生物衍生的組分之材料有優點,因其適合臨床應用且很少副作用,例如移植時的免疫發炎反應。
交聯的方法會影響水凝膠的性質以及使用的聚合物種類。即便使用相同的聚合物作為主鏈,設若交聯方法不同還是能獲得具有完全不同特性的水凝膠。交聯水凝膠的方法可大致劃分成物理及化學方法。物理交聯方法包括離子相互作用、疏水交互作用、氫鍵及藉由結構糾纏之可逆的交聯。此等交聯方法不需不同的化學添加劑或複雜的方法就能容易誘發三維網絡結構的形成。另一方面,與物理交聯方法相比,化學交聯方法典型會形成共價鍵產生不可逆且穩定的網絡。具出色的生物相容性及各種生理化學性質的水凝膠已經被生物醫學領域廣泛研究,例如藥物遞送及組織工程。大多數的水凝膠由於其等之高水含量而比其他藥物遞送系統展現出更短的藥物釋放時間,所以有需要發展一種較長的藥物釋放時間之系統。
於一些具體例中,本發明之藥學組成物為口服劑量形式。就口服投與而言,本文所述之化合物可藉由組合活性劑及本技藝眾所周知的藥學上可接受的載劑或賦形劑容易地調配。此等載劑使本文所述之活性劑能調配為錠劑、粉劑、藥片、糖衣錠、膠囊、液劑、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液等等,供待治療的病患口服攝入。
供口服使用的藥物製劑可藉由混合一或更多固體載劑與本文所述之化合物而獲得,選擇性地研磨形成的混合物,且如果需要,於添加適合的輔助物之後加工顆粒混合物,以獲得錠劑或糖衣錠核心。適合的賦形劑包括,但不限於,填料例如糖,包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨醇;纖維素製劑例如:舉例而言,玉蜀黍(maize)澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉;或其他例如:聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。如果需要,可添加崩解劑,例如交聯羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、洋菜或藻酸或其鹽類例如藻酸鈉。
提供糖衣錠核心合適的包衣。為了這個目的,可使用濃縮糖溶液,其可選擇性地含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波普凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇,及/或二氧化鈦、漆溶液,以及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可添加染料或色素至錠劑或糖衣錠包衣用於識別或定出不同的活性化合物劑量之特徵。
藥學組成物可使用一或更多藥學上可接受的載劑以傳統的方式調配,藥學上可接受的載劑包含賦形劑及輔助物促進活性劑加工成藥學上可使用的製劑。適合的製劑係視所選的投與途徑而定。可使用適合且如本技藝知曉的任何眾所周知的技術。本文所述之藥學組成物可以傳統的方式製造,例如,僅作為示例,藉著傳統的混合、溶解、粒化、製糖衣(dragee-making)、研調、乳化、包囊、包埋或壓錠方法。
水懸浮液亦可含有一或更多種聚合物作為懸浮劑。聚合物可以為一種泊洛沙姆系列、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(PEG)、聚乙醇酸乳酸(polyglycolic lactic acid) (PLGA)系列或其之組合。其他可用的聚合物包括水溶性聚合物如纖維素聚合物,例如羥丙基甲基纖維素,及水不溶性聚合物例如含交聯羧基聚合物。可用的組成物也包括黏膜黏附性聚合物,選自於,舉例而言,羧甲基纖維素、卡波姆(carbomer) (丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸鈉及聚葡萄糖。
於一些具體例中,提供藥學劑量形式其包含乳酸鈣及藥學上可接受的腸包衣俾以控制活性劑的釋放。於一些具體例中,包衣為一種薄膜,於另一具體例中,其為一種膜。腸包衣,例如薄膜或膜,可以用於延遲釋放直到胃之後且保護該活性劑不受胃液所害。腸包衣可包含一或更多種物質其較佳有聚合性質(例如,甲基丙烯酸酯等等;如下面更詳細描述之多醣等等)或一種以上此種物質之組合,選擇性地包括其他賦形劑,例如,舉例而言,塑化劑。於一些具體例中,該腸包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠、甲基丙烯酸之聚合物及其酯類或其之組合。於本發明一些具體例中該組成物包含一種形成水凝膠的聚合物及能夠達成活性劑所欲的延遲釋放(或其他改變)之另外的聚合物。
就口服錠劑來說,通常使用的載劑包括乳酸鈣及玉米澱粉。典型亦會添加潤滑劑,例如硬脂酸鎂。就膠囊形式的口服投與來說,有用的稀釋劑包括乳酸鈣及乾燥玉米澱粉。
無菌可注射製劑亦可為配於無毒非經腸可接受的載劑例如脂質之無菌可注射懸浮液。
藥學組成物含括的乳酸鈣的量以最終組成物的總重量為基準可以為,但是沒有特別的限制,由1 wt%至50 wt%,由1 wt%至40 wt%,由1 wt%至35 wt%,由1 wt%至30 wt%,由1 wt%至20 wt%,由1 wt%至15 wt%,或由1 wt%至10 wt%。單一劑量的藥學組成物含括的乳酸鈣濃度可以為,但不限於,2.5 mM至100 mM,2.5 mM至50 mM,2.5 mM至25 mM,5 mM至100 mM,5 mM至50 mM,5 mM至25 mM,10 mM至100 mM,10 mM至50 mM,或10 mM至25 mM。
固體口服的藥學組成物可以以傳統的技術來製備,例如乾式造粒法、直接壓錠法、濕式造粒法、擠出搓圓法(extrusion spheronization)、熔融造粒或乾壓錠衣,但不限於該等。包衣可以如下所述應用且會隨厚度及密度而變化。包衣的量係定義為本發明之乾燥組成物(例如,含乳酸鈣之珠子或核心)添加(獲得)的額外重量。增重可以在0.1%至50%,1%至20%,1%至15%,3%至10%,5%至12%,或8%至12%的範圍內。
塗布方法(coating process)可以藉由任何適合的方法例如,舉例而言,藉由使用塗布機來進行,塗布機施用聚合物包衣溶液(尤其是以上所述者)至組成物。提供用於塗布的聚合物係由製造業者現成的溶液供直接使用或者可以於使用之前遵照製造業者的指示來製成。
單位劑量及套組
術語"單位劑量形式"係指適合作為單一劑量的實際上離散的單位,各單位含預定量的活性成分,聯合一種適合的藥學賦形劑,給藥方案期間使用一或更多單位劑量形式以產生期望的治療效應,例如治療癌症及/或抑止癌症轉移。
本文所述之藥學組成物可以呈適合用於單一投與的精確劑量之單位劑量形式。在單位劑量形式方面,調配物劃分成含適量一或更多種活性劑之單位劑量。單位劑量可以呈包裝的形式含有離散量的調配物。非限制性實例為包裝的錠劑或膠囊,以及小玻璃瓶或安瓿內的粉末。水懸浮液組成物可以包裝於單一劑量不可重新封閉的容器內。任擇地,可使用多劑量可重新封閉的容器,在這種情況下組成物內典型會含括防腐劑。僅舉例而言,非經腸注射液的調配物可以呈現單位劑量形式,其包括但不限於安瓿,或多劑量容器。
乳酸鈣合適的每日劑量可以由大約1 mg/kg至大約1000 mg/kg,大約10 mg/kg至大約750 mg/kg,大約10 mg/kg至大約500 mg/kg,或大約100 mg/kg至500 mg/kg體重。大型哺乳動物,包括,但不限於,人類,之指示每日劑量係在大約5 mg至大約100,000 mg的範圍內,合宜地以,包括,但不限於,一天高達四次的分次劑量投與或呈長效的形式。適合投與的單位劑量形式包括大約10 mg至大約1000 mg,大約100 mg至大約1000 mg,大約500 mg至大約750 mg,大約25 mg至大約250 mg,大約50 mg至大約100 mg,大約10 mg至大約200 mg,或大約10 mg至大約250 mg的活性劑。本揭示的藥學組成物之投與頻率可以為,但是沒有特別的限制,一天一次、二次、三次、四次等等分次劑量。在任何個別情況下之適合的"有效"量能使用,例如藥物增量研究之技術來決定。
前述的範圍僅僅是暗示,因關於個人治療方案之變數數目巨大,且此等推薦值可觀的偏移並不罕見。此類劑量可視許多變數改變,該等變數不限於所用的化合物活性、待治療的疾病或病況、投與模式、個別個體的要求、待治療疾病或病況的嚴重性以及開業醫生的判斷。
此等治療方案之毒性及治療效力可以藉由細胞培養或實驗動物用標準的藥學程序來決定,包括,但不限於,判定LD
50(50%族群致死的劑量)及ED
50(於50%族群治療有效的劑量)。毒性及治療效應的劑量比是治療指數且其可以表示為LD
50及ED
50之間的比率。展現出高治療指數之化合物是較佳的。由細胞培養分析及動物研究得到的數據可用來調配人類的使用劑量範圍。活性劑的劑量較佳位於含括最小毒性之ED
50的循環濃度範圍內。劑量可依所採用的劑量形式及使用的投與途徑而於此範圍內變化。
依據本發明,該藥學組成物可以呈無菌可注射製劑的形式,例如無菌可注射的水或油質懸浮液。本發明的藥學組成物可以以任何口服可接受的劑量形式包括,但不限於,膠囊、錠劑、水懸浮液或溶液予以口服投與。
本發明亦針對一種無菌玻璃或聚烯烴容器其包含如本文所述之藥學組成物。於一些具體例中,容器為非-DEHP(鄰苯二甲酸雙(2-乙基己基)酯 (二-2-乙基己基鄰苯二甲酸酯,鄰苯二甲酸二乙基己酯,DEHP;鄰苯二甲酸二辛酯,DOP)或非-PVP(聚乙烯吡咯啶酮)。
一種套組包含適合的容器,例如盒子、個別的瓶子、袋子或安瓿。懸浮液組成物可包裝成單一劑量不可重新封閉的容器或多劑量可重新封閉的容器。
治療方法及癌症
本發明亦針對於有需要之一個體內治療癌症之方法,其包含投與一種本文所述之藥學組成物,該藥學組成物包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症。
當使用於本文中,術語"癌症"係指異常的細胞生長,其傾向以不受控制的方式增殖並且,在某些情況下,轉移(散佈)。適合本文所述的方法治療的癌症類型包括,但不限於,肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、腎臟癌及黑色素瘤。於一些具體例中,癌症為轉移性癌症例如,但不限於,肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、腎臟癌及黑色素瘤。可以用本揭示提供的藥學組成物治療的癌症沒有特別的限制只要能抑止或減少其之生長、侵入及轉移,舉例而言,透過妨礙其之代謝。
術語"個體"或"病患"包含哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括,但不限於,任何哺乳動物類成員:人類、非人類靈長類動物如黑猩猩,及其他猿類與猴物種;農場動物例如牛、馬、綿羊、山羊、豬;家庭動物例如兔、狗及貓;實驗室動物包括囓齒動物,例如大鼠、小鼠及天竺鼠等等。非哺乳動物之實例包括,但不限於,鳥、魚等等。於本文提供的方法及組成物之一些具體例中,哺乳動物為人類或非人類。
如於此所使用,藉由投與藥學組成物來“治療(treat)”、“治療(treating)”或“治療(treatment)”癌症係指可以歸因於投與組成物或與投與組成物相關聯,無論是永久還是臨時,持久或暫時的,任何嚴重性之減輕、延遲開始、減緩進展或縮短癌症或癌症轉移持續期間。
於一些具體例中,該方法進一步包含投與一第二抗癌劑。該第二抗癌劑能包括伊馬替尼(Imatinib)、5-FU(5-氟尿嘧啶(Florouracil))、伊立替康(Irinotecan)、舒尼替尼(Sunitinib)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、拉帕替尼(Lapatinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab) (賀癌平(Herceptin))、吉菲替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、卡鉑(Carboplatin)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、依維莫司(Everolimus)、索拉非尼(Sorafenib)、碳酸酐酶抑制劑以及單羧酸轉運子抑制劑。
於一些具體例中,該乳酸鈣及該第二抗癌劑係同時投與。於一些具體例中,該乳酸鈣及該第二抗癌劑係依序地投與。
乳酸鈣如果組合以眾所周知的抗癌藥物投與顯示出改善的抗癌活性。此係因為眾所周知的抗癌藥物可能不具有涉及癌細胞醣解作用的機轉。因而,活性劑,乳酸鈣,與公知的抗癌藥物之共投與可更有效地用於治療癌症。然而,於一些具體例中,乳酸鈣是本文所述之方法或組成物唯一使用的活性劑。
該活性劑,乳酸鈣,能抑止會誘發癌細胞轉移的各種特性,例如轉移、侵入、癌細胞之血管生成、管形成、細胞移動、族群形成能力等等,以及,因而,能使用作為一種藥學組成物之活性成分用於抑止癌症轉移。
一種轉移-抑止靶向癌症係與上面定義的相同。舉例而言,用於抑止癌轉移之藥學組成物可使用於抑止一種或更多種轉移性癌症之發生,例如轉移性肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、腎臟癌及黑色素瘤。
本發明之方法可進一步包含投與輻射。輻射可以以每天2戈雷(Gy)至10戈雷的量提供給該個體。因而,如果投與組成物組合輻射,金屬乳酸鹽會改善輻射之抗癌活性。因而,有可能以較低的輻射量能得到與傳統的輻射量相比等效的抗癌效應。在這種情況下,輻射的量沒有特別的限制,且可以為每天2至10 Gy。輻射可以每天照射一次,或可以以均分的輻射量照射數天。
如於此所使用,術語"共投與"等等,意味著包含投與所選的二或更多活性劑至單一的病患,以及打算包括該製劑透過相同或不同的投與途徑或是於相同或不同的時間予以投與之治療方案。
本揭示的藥學組成物可以以治療有效量來投與,以及如於此所使用,術語“有效量”或“治療有效量”係指以適用於任何醫學治療或預防之合理的利益/風險比率,足以治療或預防疾病的量。有效劑量位準可依疾病的嚴重性、藥物的活性、病患的年齡、體重、健康及性別、藥物敏感性、投與時間、投與途徑,及本揭示組成物之排泄率、治療持續期間、同時或與本揭示的組成物組合使用的藥物,以及醫學領域已知的其他因素來決定。本揭示的藥學組成物可以單獨或與其他公知的抗癌藥物或已知具有抗癌活性之組份。考慮到以上所有因素,投與能展現出最大的效應但不造成副作用之最小量組成物是很重要的。
可以投與本揭示的藥學組成物以使得每日劑量為,舉例而言,大約10 mg/kg至大約1,000 mg/kg,大約10 mg/kg至大約500 mg/kg,大約10 mg/kg至大約250 mg/kg,大約10 mg/kg至大約200 mg/kg,大約10 mg/kg至大約100 mg/kg,大約1 mg/kg至大約100 mg/kg,大約1 mg/kg至大約75 mg/kg,大約1 mg/kg至大約50 mg/kg,大約1 mg/kg至大約25 mg/kg,或大約1 mg/kg至大約10 mg/kg。該藥學組成物之投與頻率可以為,但是沒有特別的限制,一天一次、二次、三次、四次等等分次劑量。
可以投與含本文所述之化合物的組成物用於預防及/或治療性治療。於治療性應用方面,以足以治癒或至少部分制止疾病或病況的症狀的量,投與組成物至已經罹患疾病或病況的病患。此用途之有效量將取決於疾病或病況的嚴重性與病程、之前的療法、病患的健康狀態、體重,及對藥物的反應以及治療醫師的判斷。通過常規實驗來決定此治療有效量(包括,但不限於,劑量增量臨床試驗)被認為是在熟習此藝者的技術範圍內。
於預防應用方面,投與含本文所述活性劑的組成物至易感或者有癌症風險的病患。此量定義為"預防有效量或劑量"。於此用途方面,精確的量亦取決於病患的健康狀態、體重等等。通過常規實驗來決定此預防有效量(例如,劑量增量臨床試驗)被認為是在熟習此藝者的技術範圍內。當病患使用時,此用途之有效量將取決於疾病、障礙或病況的嚴重性與病程、之前的療法、病患的健康狀態及對藥物的反應,以及治療醫師的判斷。
在病患的病況沒有改善的情況下,根據醫生的自由裁量權可以長期的投與,即,一段很長的時間,包括持續病患的生命期間,本文所述活性劑俾以改善或者控制或限制病患疾病或病況的症狀。
能對應此量之假定製劑的量將取決於幾個因素而變化,例如特定的化合物、疾病病況與其嚴重性、需要治療的個體或宿主身分(例如,年齡、體重、性別等等),不過仍然可以根據案件的具體情況,包括,例如投與的特定製劑、投與途徑、待治療的病況,及待治療的個體或宿主,以本技藝已知的方式例行地決定。
於一些具體例中,該方法進一步包含投與第二活性劑,例如細胞毒性劑,例如,5-FU、胺甲喋呤、伊立替康、多烯紫杉醇、紫杉醇、卡鉑、奧沙利鉑,標向劑,例如,舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、伊馬替尼、厄洛替尼、吉菲替尼、曲妥珠單抗(賀癌平)、依維莫司、碳酸酐酶抑制劑(CA
i)、單羧酸轉運子抑制劑(MCT
i),激素類藥物以及細胞療法。
於一些具體例中,該方法包含投與第二抗癌劑,例如癌症治療技藝已知的USFDA批准藥物,包括但不限於下列:
藥物名稱 | 適應症 | 作用方式 |
Bavencio (阿維魯單抗(avelumab)) | 默克細胞癌(Merkel cell carcinoma) | 程式死亡配體-1(PD-L1)阻斷抗體 |
Kisqali (瑞柏司可里布(ribociclib)) | 乳癌 | 周期蛋白依賴型激酶(CDK)4及6之抑制劑 |
奥莫替尼(Olmutinib) | 非小細胞肺癌 | 與靠近表皮生長因子受體的激酶領域之半胱胺酸殘基共價結合 |
Xermelo (特羅司他乙酯(telotristat ethyl)) | 類癌症候群腹瀉 | 色胺酸羥化酶抑制劑 |
Zejula (尼拉帕尼(niraparib)) | 原發性腹膜癌 | 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑 |
Cabometyx (卡博替尼(cabozantinib)) | 腎細胞癌 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
吉舒達(Keytruda) 派姆單抗(pembrolizumab) | 頭頸部鱗狀細胞癌 | 程式死亡受體-1(PD-L1)-阻斷抗體 |
拉特沃(Lartruvo) (奥拉妥單抗(olaratumab)) | 軟組織肉瘤 | 血小板衍生生長因子受體α(PDGFR-α)阻斷抗體 |
樂衛瑪(Lenvima) (樂伐替尼(lenvatinib)) | 腎細胞癌 | 受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑 |
保疾伏(Opdivo) 納武單抗(nivolumab) | 典型何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma) | 阻斷已知為PD-1/PD-L1的細胞途徑 |
保疾伏 納武單抗 | 復發的或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌 | 程式死亡受體-1(PD-1)阻斷抗體 |
Rubraca (魯卡帕尼(rucaparib)) | 卵巢癌及有害的生殖系列或體細胞BRCA突變 | 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑 |
Sustol (格拉司瓊(granisetron)) | 預防化療誘發的噁心和嘔吐 | 血清素-3(5-HT3)受體拮抗劑 |
Syndros (屈大麻酚(dronabinol)口服溶液) | AIDS相關的厭食症及癌症化療相關的噁心和嘔吐 | 口服投與的製藥大麻屈大麻酚(cannabinoid dronabinol),四氫大麻酚("THC")之製藥版本的液態調配物 |
Tecentriq (阿特珠單抗(atezolizumab)) | 尿路上皮癌及轉移性非小細胞肺癌 | 程式死亡配體1(PD-L1)阻斷抗體 |
Venclexta (維奈克拉(venetoclax)) | 17p刪失的慢性淋巴細胞性白血病 | BCL-2抑制劑 |
安立適(Alecensa) (阿雷替尼alectinib) | ALK-陽性、轉移性非小細胞肺癌 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
可泰利(Cotellic) (考比替尼(cobimetinib)) | BRAF V600E或V600K黑色素瘤 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
Darzalex (達雷木單抗(daratumumab)) | 多發性骨髓瘤 | 靶向人類CD38單株抗體 |
恩必喜(Empliciti) (埃羅妥珠單抗(elotuzumab)) | 之前已經接受過治療的多發性骨髓瘤患者 | 靶向SLAMF7免疫刺激抗體 |
Farydak (帕比司他(panobinostat)) | 多發性骨髓瘤 | 組蛋白去乙醯酶抑制劑 |
愛乳適(Ibrance) (帕博西尼(palbociclib)) | ER-陽性、HER2-陰性乳癌 | 吡啶并嘧啶衍生的周期蛋白依賴型激酶(CDK)抑制劑 |
伊姆利基(Imlygic) (拉他莫金(talimogene laherparepvec)) | 不能切除的復發性黑色素瘤 | 基因改造的溶瘤病毒療法 |
吉舒達 派姆單抗 | PD-L1陽性晚期非小細胞肺癌 | 阻斷已知為PD-1/PD-L1的細胞途徑 |
樂衛瑪 (樂伐替尼) | 甲狀腺癌 | 受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑 |
朗斯弗(Lonsurf) (曲氟尿苷及替比拉西(trifluridine and tipiracil)) | 轉移性結腸直腸癌 | 曲氟尿苷,核苷代謝抑制劑,以及替比拉西,胸苷磷酸化酶抑制劑 |
Ninlaro (埃沙佐米(ixazomib)) | 多發性骨髓瘤 | 蛋白酶體抑制劑 |
Odomzo (索尼得吉(sonidegib)) | 局部晚期基底細胞癌 | 刺蝟(hedgehog)途徑抑制劑 |
安能得(Onivyde) (伊立替康脂質體注射液(irinotecan liposome injection)) | 轉移性胰腺癌 | 拓樸異構酶抑制劑 |
保疾伏 納武單抗 | 腎細胞癌 | 阻斷已知為PD-1/PD-L1的細胞途徑 |
保疾伏 納武單抗 | 轉移性鱗狀非小細胞肺癌 | 阻斷PD-1及其配體,PD-L1與PD-L2之間的交互作用之人類單株抗體 |
搏癌莎(Portrazza) (耐昔妥珠單抗(necitumumab)) | 轉移性鱗狀非小細胞肺癌 | 表皮生長因子受體(EGFR)拮抗劑 |
泰格莎(Tagrisso) (奥希替尼(osimertinib)) | EGFR T790M突變陽性的非小細胞肺癌 | EGFR-TKI,標靶癌症療法 |
Unituxin (丹尼托昔單抗(dinutuximab)) | 兒科高風險神經母細胞瘤 | 嵌合單株抗體 |
Varubi (羅拉吡坦(rolapitant)) | 化療誘發的噁心和嘔吐 | P物質/神經激肽1(NK1)受體拮抗劑 |
Varubi (羅拉吡坦) | 化療誘發的噁心和嘔吐 | P物質/神經激肽1(NK1)受體拮抗劑 |
Vistogard (尿苷三乙酸酯(uridine triacetate)) | 氟尿嘧啶或卡培他濱(capecitabine)藥劑過量 | 嘧啶類似物 |
Yondelis (曲貝替定(trabectedin)) | 脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤 | 烷化劑 |
嘔可舒(Akynzeo) (奈妥吡坦和帕洛諾司瓊(netupitant and palonosetron)) | 化療誘發的噁心和嘔吐 | 奈妥吡坦,P物質/神經激肽1 (NK1)受體拮抗劑,及帕洛諾司瓊,血清素-3(5-HT3)受體拮抗劑 |
Beleodaq (貝利司他(belinostat)) | 復發或不反應性周邊T細胞淋巴瘤 | 組蛋白去乙醯酶抑制劑 |
百利妥(Blincyto) (博納吐單抗(blinatumomab)) | 費城染色體陰性復發/不反應性B細胞前體急性淋巴母細胞白血病 | 免疫療法 |
欣銳擇(Cyramza) (雷莫司單抗(ramucirumab)) | 胃癌 | 重組人類IgG1單株抗體 |
億珂(Imbruvica) (依魯替尼(ibrutinib)) | 慢性淋巴細胞性白血病 | 布魯頓(Bruton's)酪胺酸激酶(Btk)之選擇性抑制劑 |
賀癌寧(Kadcyla) (ado曲妥珠單抗(ado-trastuzumab emtansine)) | HER2-陽性轉移性乳癌 | HER2-靶向抗體-藥物綴合物 |
Lynparza (奧拉帕尼(olaparib)) | 之前治療的BRCA突變晚期卵巢癌 | 聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制劑 |
保疾伏 納武單抗 | 不能手術切除或轉移性黑色素瘤 | 人類免疫球蛋白G4(IgG4)單株抗體,其與PD-1受體結合且阻斷其與PD-L1與PD-L2之間的交互作用,釋放PD-1途徑媒介的免疫反應抑制,包括抗腫瘤免疫反應 |
思得適(Zydelig) (艾代拉里斯(idelalisib)) | 復發性CLL、濾泡性B細胞NHL和小淋巴細胞性淋巴瘤 | 磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)δ,細胞內發送訊息的組分之小分子抑制劑 |
立克癌(Zykadia) (色瑞替尼(ceritinib)) | ALK+轉移性非小細胞肺癌 | 與一些癌症發展有關的一基因,間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase) (ALK)之高度選擇性抑制劑 |
癌即瓦(Gazyva) (奥濱尤妥珠單抗(obinutuzumab)) | 之前治療的慢性淋巴細胞性白血病 | 靶向前B及成熟B淋巴細胞表面上表現的CD20抗原之單株抗體 |
妥復克 (Gilotrif) (阿法替尼(afatinib)) | EGFR突變的轉移性非小細胞肺癌 | 與EGFR(ErbB1)、HER2 (ErbB2)及HER4(ErbB4)的激酶領域共價結合且不可逆地抑制酪胺酸激酶自磷酸化,導致ErbB發送訊息之向下調節 |
億珂 (依魯替尼) | 外膜細胞淋巴瘤 | 布魯頓酪胺酸激酶(Btk)之選擇性抑制劑 |
賀癌寧 (ado曲妥珠單抗) | HER2-陽性轉移性乳癌 | HER2-靶向抗體-藥物綴合物 |
麥欣霓(Mekinist) (曲美替尼(trametinib)) | 有BRAF V600E或V600K突變之不能切除或轉移性黑色素瘤 | 具有效力的抗惡性腫瘤活性之口服生物可用性促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)之抑制劑 |
鉑美特(Pomalyst) (泊馬度胺(pomalidomide)) | 復發和不反應性多發性骨髓瘤 | 免疫調控抗惡性腫瘤劑 |
瑞復美(Revlimid) (雷利度胺(lenalidomide)) | 外膜細胞淋巴瘤 | 具有抗血管生成及抗惡性腫瘤性質的免疫調控劑 |
癌瑞格(Stivarga) (瑞格菲尼(regorafenib)) | 胃腸基質腫瘤 | 有效力的口服多重激酶抑制劑其帶有激酶抑制廓型,靶向血管生成、基質性及致癌性受體酪胺酸激酶(TK) |
泰伏樂(Tafinlar) (達拉菲尼(dabrafenib)) | BRAF V600E突變之不能切除或轉移性黑色素瘤 | 一些突變型的BRA激酶,以及野生型BRAF及CRAF激酶之抑制劑 |
Valchlor (甲基二(氯乙基)胺 (mechlorethamine))凝膠 | IA/IB期黴菌病蕈狀肉芽腫(mycosisfungoides)型皮膚T細胞淋巴瘤 | 抑制快速增殖細胞的烷化劑 |
癌骨瓦(Xgeva) (地諾單抗(denosumab)) | 骨巨細胞腫瘤 | 與人類RANKL結合的人類IgG2單株抗體 |
鐳治骨(Xofigo) (二氯化鐳Ra 223) | 前列腺癌伴隨骨轉移 | α粒子發射藥劑,為放射治療藥物 |
亞伯杉(Abraxane) (紫杉醇蛋白質結合顆粒可注射懸浮液) | 非小細胞肺癌 | 靜脈內奈米顆粒、白蛋白結合的紫杉醇調配物 |
癌伏妥(Afinitor) (依維莫司(everolimus)) | 多發性結節性硬化症(tuberous sclerosis complex)相關的腎血管平滑肌脂肪瘤 | mTOR(雷帕黴素(rapamycin)的哺乳動物標靶),絲胺酸-蘇胺酸激酶,PI3K/AKT途徑的下游,抑制劑 |
癌伏妥 (依維莫司) | 激素受體-陽性、HER2-陰性乳癌 | mTOR(雷帕黴素的哺乳動物標靶)抑制劑,為抗惡性腫瘤劑 |
Bosulif (伯舒替尼(bosutinib)) | Ph+慢性骨髓性白血病 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
Cometriq (卡博替尼) | 甲狀腺癌 | 泛-酪胺酸激酶(pan- tyrosine kinase)抑制劑 |
愛維德(Erivedge) (維莫德吉(vismodegib)) | 基底細胞癌 | 刺蝟(Hh)發送訊息途徑的抑制劑 |
Iclusig (普納替尼(ponatinib)) | 慢性骨髓白血病及費城染色體陽性急性淋巴母細胞白血病 | 小分子雙重Abl/Src蛋白抑制劑 |
抑癌特(Inlyta) (阿西替尼(axitinib)) | 晚期腎細胞癌 | 酪胺酸激酶抑制劑 |
凱博斯(Kyprolis) (卡非佐米(carfilzomib)) | 多發性骨髓瘤 | 蛋白酶體抑制劑 |
Marqibo (長春新鹼硫酸鹽(vinCRIStine sulfate)脂質體注射液) | Ph-急性淋巴母細胞白血病 | 預防染色體分離、引發中期停滯及抑制有絲分裂 |
Neutroval (tbo-非格司亭(tbo-filgrastim)) | 嚴重的化療誘發的嗜中性白血球減少症 | 結合G-CSF受體且刺激嗜中性白血球增殖 |
賀疾妥(Perjeta) (帕妥珠單抗(pertuzumab)) | HER2+轉移性乳癌 | HER2/neu受體拮抗劑化合物 |
畢卡妥(Picato) (巨大戟醇酯(ingenol mebutate))凝膠 | 光化性角化症 | 細胞凋亡(細胞死亡)誘導劑 |
癌瑞格 (瑞格菲尼) | 轉移性結腸直腸癌 | 多重膜結合及細胞內激酶的小分子抑制劑 |
Subsys (吩坦尼舌下噴霧(fentanyl sublingual spray)) | 突破癌症疼痛 | 類鴉片促效劑主要治療作用為痛覺缺失 |
Synribo (高三尖杉酯鹼(omacetaxine mepesuccinate)) | 慢性或加速期慢性骨髓白血病 | 合成抑制劑且與直接Bcr-Abl結合無關 |
福退癌(Votrient) (帕唑帕尼(pazopanib)) | 軟組織肉瘤 | 血管表皮生長因子受體(VEGFR)酪胺酸激酶抑制劑 |
安可坦(Xtandi) (恩雜魯胺(enzalutamide)) | 轉移性去勢抵抗性前列腺癌 | 雄性素受體抑制劑 |
柔癌捕(Zaltrap) (ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)) | 轉移性結腸直腸癌 | 專門設計來結合所有形式的血管內皮生長因子-A (VEGF-A)及胎盤生長因子(PlGF)之融合蛋白質 |
Abstral (吩坦尼舌下錠劑) | 類鴉片耐受性病患的突破癌症疼痛 | 痛覺缺失作用確實的機轉未知 |
雅詩力(Adcetris) (本妥昔單抗(brentuximab vedotin)) | 何杰金氏淋巴瘤及間變性大細胞淋巴瘤 | 包含抗CD30抗體的抗體藥物綴合物 |
癌伏妥 (依維莫司) | 晚期胰臟神經內分泌腫瘤 | 透過抑制雷帕黴素的哺乳動物標靶(mTOR)而作用之抗惡性腫瘤劑 |
Erwinaze (天門冬醯胺酶酸菊歐文氏桿菌 (asparaginase Erwinia chrysanthemi)) | 急性淋巴母細胞白血病 | 白血病細胞合成天門冬醯胺酶酸由於缺乏天門冬醯胺酶酸合成酶活性 |
Lazanda (檸檬酸吩坦尼)鼻噴霧 | 突破癌症疼痛 | 檸檬酸吩坦尼之鼻噴霧調配物,非常有效的鴉片鎮痛劑 |
紓癌特(Sutent) (蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)) | 胰臟神經內分泌腫瘤 | 口服多激酶抑制劑且透過阻斷多分子標靶而作用 |
Sylatron (聚乙二醇干擾素α-2b (peginterferon alfa-2b)) | 黑色素瘤 | 重組α-2b干擾素與單甲氧基聚乙二醇(PEG)之共價綴合物 |
凡德他尼(Vandetanib) (凡德他尼) | 甲狀腺癌 | 受體酪胺酸激酶(RTK)抑制劑 |
截剋瘤(Xalkori) (里唑蒂尼(crizotinib)) | ALK+非小細胞肺癌 | 間質上皮轉化生長因子(c-Met或肝細胞生長因子)及ALK酪胺酸激酶之ATP競爭性小分子雙重抑制劑 |
益伏(Yervoy) 伊匹單抗(ipilimumab) | 轉移性黑色素瘤 | 與胞毒型T淋巴球關聯性抗原4(CTLA-4)結合的重組型、人類單株抗體 |
日沛樂(Zelboraf) (威羅菲尼(vemurafenib)) | BRAF +黑色素瘤 | 經活化的BRAFV600E基因之選擇性抑制劑 |
澤珂(Zytiga) (醋酸阿比特龍(abiraterone acetate)) | 前列腺癌 | 細胞色素p450複合物CYP17之口服活性抑制劑 |
賀樂維(Halaven) (甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)) | 轉移性乳癌 | 非紫杉醇微管動力抑制劑 |
賀癌平(Herceptin) (曲妥珠單抗(trastuzumab)) | 胃癌 | 人化IgG1κ單株抗體其以高親和力與人類表皮生長因子受體2蛋白(HER2)的細胞外領域選擇性結合 |
去癌達(Jevtana) (卡巴他賽(cabazitaxel)) | 前列腺癌 | 擾亂微管網絡 |
普羅文奇(Provenge) (西普魯塞-T(sipuleucel-T)) | 激素不反應性前列腺癌 | 設計來誘發靶向PAP(前列腺性酸性磷酸酶)的免疫反應之自體細胞免疫療法 |
癌骨瓦 (地諾單抗) | 預防具有來自實性腫瘤的骨轉移病患之骨骼相關事件 | 與人類RANKL結合的人類IgG2單株抗體 |
Zuplenz (昂丹司瓊(ondansetron) 口服可溶性膜) | 手術後、化療及放療誘發的噁心和嘔吐 | 選擇性5-HT3受體拮抗劑 |
癌伏妥 (依維莫司) | 腎細胞癌 | mTOR(雷帕黴素的哺乳動物標靶),絲胺酸-蘇胺酸激酶,PI3K/AKT途徑的下游,抑制劑 |
Arzerra (奧法木單抗(ofatumumab)) | 慢性淋巴細胞性白血病 | 抗-CD20單株抗體 |
癌思停(Avastin) (貝伐單抗(bevacizumab)) | 腎細胞癌 | 血管內皮生長因子(VEGF)之人化抗體 |
保蓓(Cervarix) [人類乳突病毒二價 (第16型及第18型)疫苗,重組型 | 預防HPV第16型及第18型造成的子宮頸癌及子宮頸上皮內內贅瘤 | 非感染性重組、AS04-佐劑疫苗其含有致癌性HPV第16型及第18型的重組L1蛋白,殼體的主要抗原蛋白 |
Elitek (拉布立酶(rasburicase)) | 管理有惡性腫瘤的成人的血漿尿酸位準 | 為預防和治療接受化療個體的高尿酸血症而開發的重組尿酸氧化酶 |
服瘤停(Folotyn) (普拉曲沙(pralatrexate)注射液) | 周邊T細胞淋巴瘤 | 抑制二氫葉酸還原酶(dihdrofolate reductase) (DHFR)的小分子化療劑 |
Istodax (羅米地辛(romidepsin)) | 皮膚T細胞淋巴瘤 | 組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑 |
Onsolis (吩坦尼口頰錠(fentanyl buccal)) | 突破癌症疼痛 | 確實的鎮痛作用機轉未知 |
福退癌 (帕唑帕尼) | 腎細胞癌 | 血管表皮生長因子受體(VEGFR)酪胺酸激酶抑制劑 |
加瑞克 (Degarelix) (加瑞克注射液) | 前列腺癌 | 促性腺素釋素(GnRH)受體拮抗劑 |
Fusilev (左旋甲醯四氫葉酸(levoleucovorin)) | 用於高劑量胺甲喋呤治療骨肉瘤後的解救以及減少胺甲喋呤的毒性 | DNA的建構單元,嘌呤及嘧啶鹼基的合成 |
總動原(Mozobil) (普樂沙福(plerixafor)注射液) | 非何杰金氏淋巴瘤及多發性骨髓瘤 | 造血幹細胞活動劑及CXCR4化學激活素受體抑制劑 |
貼固守(Sancuso) (格拉司瓊(granisetron)) | 化療誘發的噁心和嘔吐 | 對其他血清素受體具有很少或沒有親和力之穿皮選擇性5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑 |
普癌汰(Treanda) (苯達莫司汀(bendamustine) 鹽酸鹽) | 慢性淋巴細胞性白血病及B細胞非何杰金氏淋巴瘤 | 合理設計的嘌呤類似物及烷化劑混合物(hybrid) |
鈣穩(Evista) (雷洛昔芬(raloxifene)鹽酸鹽) | 停經後的婦女治療/預防骨質疏鬆症且減少乳癌風險 | 雌激素促效劑/拮抗劑,稱為選擇性雌激素受體調節劑 |
癌康定(Hycamtin) (托普迪肯(topotecan)鹽酸鹽) | 小細胞肺癌 | 喜樹鹼(camptothecin)之半合成衍生物且為具第一型拓樸異構酶-抑制活性的抗腫瘤藥物 |
易莎平(Ixempra) (伊沙匹隆(ixabepilone)) | 乳癌 | 埃博黴素B(epothilone B)之半合成類似物 |
泰息安(Tasigna) (尼洛替尼(nilotinib)鹽酸鹽單水合物) | 慢性骨髓性白血病 | Bcr-Abl激酶、c-kit及血小板衍生生長因子(PDGF)之訊息傳導抑制劑 |
特癌適(Torisel) (坦羅莫司(temsirolimus)) | 腎細胞癌 | 雷帕黴素衍生物,展現抗真菌、免疫抑制劑及抗腫瘤活性的製劑 |
泰嘉錠(Tykerb) (拉帕替尼(lapatinib)) | 乳癌 | 表皮生長因子受體(EGFR [ErbB1])及人類表皮受體第2型(HER-2 [ErbB2])受體二者之細胞內酪胺酸激酶領域的抑制劑 |
嘉喜(Gardasil) (四價人類乳突病毒(第6、11、16、18型)重組型疫苗) | 人類乳突病毒引起的子宮頸癌 | 遞送HPV-6、-11、-16及-18 L1蛋白,賦予對此等HPV株的保護作用 |
柏萊(Sprycel) (達沙替尼(dasatinib)) | 慢性骨髓白血病 | 多靶向之酪胺酸激酶抑制劑 |
紓癌特 (舒尼替尼) | 腎臟癌/胃腸基質腫瘤 | 口服可用小分子多受體酪胺酸激酶抑制劑 |
維必施(Vectibix) (帕尼單抗(panitumumab)) | 結腸直腸癌 | 專一結合人類表皮生長因子受體(EGFR)之重組、人類IgG2 κ單株抗體 |
阿倫恩(Arranon) (奈拉濱(nelarabine)) | 淋巴母細胞白血病 | 細胞毒性去氧鳥苷類似物前驅藥 |
蕾莎瓦(Nexavar) (索拉非尼(sorafenib)) | 腎細胞癌 | 靶向一些絲胺酸/蘇胺酸及受體酪胺酸激酶之多激酶抑制劑 |
愛寧達(Alimta) (培美曲塞(pemetrexed)注射液) | 間皮瘤 | 抗葉酸(antifolate)抗惡性腫瘤劑其透過中斷細胞複製必需的葉酸依賴性代謝過程來發揮其作用 |
癌思停 (貝伐單抗) | 結腸直腸癌 | 結合VEGF且防止VEGF與其於內皮細胞表面上的受體(Flt-1及KDR)之交互作用 |
Clolar (氯伐拉濱(clofarabine)) | 淋巴母細胞白血病 | 中斷DNA合成且透過中斷數個細胞內合成途徑而造成致命的複製錯誤 |
愛必妥(Erbitux) (西妥昔單抗(cetuximab)) | 結腸直腸癌 | 注射液為靶向且抑制表皮生長因子受體(EGFR)之單株抗體 |
Sensipar (西那卡塞(cinacalcet)) | 副甲狀腺功能亢進/高鈣血症 | 增加鈣敏感受體對細胞外鈣活化的敏感性 |
得舒緩(Tarceva) (厄洛替尼(erlotinib),OSI 774) | 非小細胞肺癌 | 人類表皮生長因子受體第1型/表皮生長因子受體 (HER1/EGFR)酪胺酸激酶抑制劑 |
嘔立舒(Aloxi) (帕洛諾司瓊(palonosetron)) | 化療副作用 | 僅化療治療服用的可注射抗嘔吐和抗噁心劑 |
百克沙(Bexxar) | 非何杰金氏淋巴瘤 | 靶向CD20抗原的小鼠IgG2a λ單株抗體 |
止敏吐(Emend) (阿瑞吡坦(aprepitant)) | 化療誘發的噁心和嘔吐 | P/神經激肽1(NK1)受體拮抗劑 |
艾瑞莎(Iressa) (吉菲替尼(gefitinib)) | 非小細胞肺癌 | 抑制酵素(酪胺酸激酶)的抗癌藥物 |
普來納西(Plenaxis) (阿巴瑞克(abarelix)可注射懸浮液) | 前列腺癌 | 促性腺素釋素(GnRH)拮抗劑 |
普力馬林(Premarin) (綴合的雌激素) | 預防停經後的骨質疏鬆症及治療血管舒縮性更年期症狀 | 口服投與含有僅從天然來源獲得的綴合雌激素混合物 |
UroXatral (阿夫唑嗪(alfuzosin) HCl延續釋放錠) | 良性前列腺增生 | 後神經結α1-腎上腺素受體之選擇性拮抗劑 |
萬科(Velcade) (硼替佐米(bortezomib)) | 多發性骨髓瘤 | 哺乳動物細胞內26S蛋白酶體之類胰凝乳蛋白酶活性之可逆的抑制劑 |
癌立佳(Eligard) (醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)) | 晚期前列腺癌 | LH-RH促效劑,當持續提供治療劑量時作用為有效的促性腺素分泌抑制劑 |
益樂鉑(Eloxatin) (奥沙利鉑(oxaliplatin)/5-氟尿嘧啶/甲醯四氫葉酸(leucovorin)) | 一線治療後的六個月內已經復發或進展為轉移性結腸或直腸癌 | 使5-FU/LV治療的腫瘤反應率增高的有機鉑烷化劑 |
法洛德(Faslodex) (氟維司群(fulvestrant)) | 激素受體陽性轉移性乳癌 | 與雌激素受體結合的雌激素受體拮抗劑 |
基利克(Gleevec) (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib mesylate)) | 胃腸基質腫瘤(GISTs) | 血小板衍生生長因子(PDGF)及幹細胞因子(SCF)、c-kit之受體酪胺酸激酶,及抑制PDGF-及SCF-媒介的細胞事件 |
倍血添(Neulasta) | 嗜中性白血球減少症 | 刺激細胞毒性化療期間會耗盡的一型白血球,嗜中性白血球的產生 |
SecreFlo (胰泌素(secretin)) | 胰官能不良及胃泌素瘤 | 肽激素,胰泌素之醋酸鹽非高溫、凍乾白色塊狀粉末 |
澤娃靈 (Zevalin) (替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)) | 非何杰金氏淋巴瘤 | 替伊莫單抗之互補性決定區域結合B淋巴球上的CD20抗原 |
卓骨祂(Zometa) (唑來磷酸(Zoledronic acid)) | 多發性骨髓瘤;來自實性腫瘤的骨轉移 | 抑制破骨細胞活性且誘導破骨細胞細胞凋亡 |
坎帕斯(Campath) | 白血病 | 結合惡性淋巴球表面上存在的CD52抗原 |
復乳納(Femara) (來曲唑(letrozole)) | 激素受體陽性或激素受體未知的局部晚期或轉移性乳癌 | 抑制雄性素轉化成雌激素 |
基利克 (甲磺酸伊馬替尼) | 慢性骨髓白血病 | 蛋白-酪胺酸激酶抑制劑其阻斷構成性異常酪胺酸激酶,Bcr-Abl酪胺酸激酶 |
康您適(Kytril) (格拉司瓊(granisetron)) 溶液 | 癌症療法相關的噁心及嘔吐 | 選擇性5-羥色胺3(5-HT3)受體拮抗劑 |
Trelstar LA (羥萘酸曲普瑞林(triptorelin pamoate)) | 前列腺癌 | 當持續且以治療劑量提供時為有效的促性腺素分泌抑制物 |
截瘤達(Xeloda) | 腫瘤學 | 經由酵素活化抗癌物質氟尿嘧啶(5-FU)來運作的首次口服藥物 |
卓骨祂(Zometa) (唑來磷酸(Zoledronic acid)) | 惡性腫瘤的高鈣血症 | 唑來磷酸之藥理作用為抑制骨吸收 |
麥羅塔(Mylotarg) (吉妥珠單抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)) | 急性骨髓白血病(AML) | 結合CD33抗原 |
Trelstar Depot (羥萘酸曲普瑞林) | 晚期前列腺癌之舒減療法 | 有效的促性腺素分泌抑制物 |
萃克森(Trisenox) (三氧化二砷) | 急性前髓細胞白血病 | 萃克森的作用機轉沒有完全了解 |
Viadur (醋酸亮丙瑞林植入劑(leuprolide acetate implant)) | 晚期前列腺癌之舒減療法 | LH-RH促效劑,作用為有效的促性腺素分泌抑制劑 |
諾曼癌素(Aromasin)錠 | 疾病於泰莫西芬(tamoxifen)療法後已進展的停經後婦女用於治療晚期乳癌 | 不可逆的、類固醇芳香酶去活劑 |
補束剋(Busulflex) | 腫瘤學/血液學 | 雙官能性烷化劑 |
Doxil (多柔比星(doxorubicin) HCl脂質體注射液) | 腫瘤學 | 靶向遞送系統稱為STEALTH技術 |
艾倫斯(Ellence) | 在有腋動脈淋巴結腫瘤介入證據的原發乳癌病患之輔助療法的組分 | 蒽環細胞毒性劑(表柔比星(epirubicin)細胞毒性及/或抗增殖性質確實的機轉尚未完全闡明) |
氨磷汀(Ethyol) (阿米福汀(amifostine)) | 腫瘤學 | 使經歷頭頸部癌放療手術後病患之口乾症減少 |
泰道(Temodar) | 腫瘤學 | 口服細胞毒性烷化劑 |
UVADEX無菌溶液 | 腫瘤學 | 皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)的皮膚特徵治療 |
卓弗蘭(Zofran) | 腫瘤學 | 預防化療及輻射誘發的噁心和嘔吐 |
檸檬酸芬太尼(Actiq) | 腫瘤學 | 藥物經你的口腔黏膜吸收。從那裡,它進入你的血液 |
Anzemet | 預防化療及手術有關的噁心和嘔吐 | 預防化療及手術有關的噁心和嘔吐 |
開普拓(Camptosar) | 腫瘤學 | 有轉移性結腸或直腸癌的病患於5-FU-為基的療法後疾病已經復發或進展之治療 |
健擇(Gemzar) (吉西他汀(gemcitabine) HCL) | 肺癌 | 與順鉑(cisplatin)組合用於無法手術、局部晚期(第IIIA或IIIB期)或轉移性(第IV期)非小細胞肺癌的病患之一線治療 |
賀癌平 | 乳癌 | 使用作為轉移性乳癌病患之二線或三線療法 |
Inform HER-2/neu乳癌測試 | 乳癌預測 | 增加的HER-2/neu基因複本存在或不存在 |
優保津(Neupogen) | 放慢化療後的白血球恢復期 | 減少化療治療後嗜中性白血球恢復期及發燒期的時間 |
諾瓦得士(Nolvadex) | 腫瘤學 | 減少乳癌高風險的婦女之乳癌發病率 |
光卟啉(Photofrin) | 非小細胞肺癌 | 治療早期、微侵襲肺癌之注射液 |
普留淨(Proleukin) | 轉移性黑色素瘤 | 可注射的、重組型介白素-2 |
司蘭索(Sclerosol)胸腔內氣霧劑 | 惡性的胸膜積水 | 預防有症狀的病患惡性胸膜積水的復發 |
瓦爾斯塔爾(Valstar) | 腫瘤學 | 影響各種相互關聯的生物功能,多數涉及核酸代謝之蒽環類 |
截瘤達 | 乳癌 | |
卓弗蘭 | 成人術後的嘔吐和噁心 | 成人術後的嘔吐和噁心 |
Anzemet | 治療化療誘發的嘔吐 | 預防化療誘發的噁心和嘔吐,以及預防手術後的噁心和嘔吐 |
溴芬酸(Bromfenac) | 急性疼痛 | 提供急性疼痛管理之類鴉片的替代方案 |
復乳納 (來曲唑) | 乳癌 | 二線抗雌激素療法 |
格立得植入劑(Gliadel Wafer) (聚苯丙生20及卡莫司汀植入劑(polifeprosan 20 with carmustine implant)) | 腦癌 | 第一個腦癌治療法以直接提供化療至腫瘤位置 |
因治隆A(Intron A) (α-2b干擾素,重組型) | 非何杰金氏淋巴瘤 | 臨床上有侵略性的非何杰金氏淋巴瘤(NHL)病患之初步治療 |
康您適 (格拉司瓊)錠劑 | 化療有關的噁心和嘔吐 | 治療化療有關的噁心和嘔吐 |
柳菩林持續性藥效皮下注射劑(Lupron Depot) (醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)持續性藥效懸浮液) | 前列腺癌 | 抑制激素睪固酮的生產 |
米拉洛馬(Miraluma)測試 | 乳房成像 | 放射性藥品被認為會堆積在惡性細胞增加代謝活性的區域 |
奥普瑞白介素(Neumega) | 血小板不全 | 促進經歷化療的實性腫瘤或淋巴瘤的癌症病患身體供應的血小板之生產 |
Quadramet (來昔決南釤Sm 153 (Samarium Sm 153 Lexidronam)注射液) | 骨癌有關的疼痛 | 靶定新骨形成的位置,集中在骨頭已受轉移性腫瘤侵襲的區域 |
利妥昔單抗(Rituxan) | 非何杰金氏淋巴瘤 | 化學上如同利妥昔單抗(rituximab),成為在這個國家銷售治療癌症的第一個單株抗體 |
紫杉醇(Taxol) | 卡波西氏肉瘤(Kaposi's Sarcoma) | 使病患腫瘤的尺寸減小且減少他們的症狀和疼痛 |
Anexsia | 慢性疼痛 | 治療慢性疼痛 |
雷狄亞(Aredia) (帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)注射液) | 乳癌之溶骨性溶轉移 | 提供轉移性乳癌引起的骨痛之緩解,藉此減少麻醉鎮痛劑的需求 |
安美達(Arimidex) (阿那曲唑(anastrozole)) | 停經後乳癌 | 首次進入新一類的第三代選擇性口服芳香酶抑制劑 |
坎普土沙(Campostar) | 轉移性結腸直腸癌 | 抗癌劑氟尿嘧啶標準療法後已經復發或進展之轉移性結腸直腸癌的治療。 |
CEA-掃瞄(CEA-Scan) | 結腸直腸癌 | 針對腫瘤標記,癌胚抗原("CEA")之抗體片段(Fab') |
埃利奥(Elliotts)B溶液 (緩衝鞘內腔電解質/右旋糖注射液) | 腦膜白血病或淋巴細胞性淋巴瘤 | 按pH、電解質組成物、葡萄糖含量及滲透性之腦脊髓液(erebrospinal fluid) |
氟他胺(Eulexin) (氟他胺(flutamide)) | 前列腺癌 | 一類被稱為抗雄性素的藥物,其係藉由直接阻斷雄性素或雄性激素,其中主要的一者為睪固酮,的促癌活性來作用 |
菲力磁(Feridex) I.V. | 肝癌 | 肝病灶之磁共振成像(MRI)造影劑 |
GastroMARK | 胃腸型之癌症 | 胃腸道之磁共振成像劑 |
健擇 (吉西他汀HCL) | 胰腺癌 | 模擬天然DNA建構單元的核苷類似物 |
癌康定 (托普迪肯(topotecan)鹽酸鹽) | 卵巢癌 | 首個第一型拓樸異構酶抑制劑 |
Kadian | 慢性疼痛 | 提供慢性中度至重度疼痛(癌症有關的疼痛)之緩解 |
白胺酸(Leukine) (沙格司亭(sargramostim)) | 補充白血球,真菌感染 | 幫助年老的成年白血病個體之白血球迅速恢復,且其幫助預防危及生命的感染,包括真菌感染,真菌感染通常使其等恢復之複雜化且增加其等併發症的風險 |
柳菩林持續性藥效注射劑 (醋酸亮丙瑞林持續性藥效懸浮液) | 前列腺癌 | 停止激素睪固酮的生產,睪固酮於前列腺癌的生長起重要作用 |
光動力療法 | 食道癌 | 組合特定波長的雷射光及光纖輸送裝置以選擇性地殺死癌細胞 |
剋癌易(Taxotere) (多烯紫杉醇(Docetaxel)) | 乳癌 | 抑制癌細胞生長取決於形成由稱為微管的元素所組成之內部細胞骨架 |
UltraJect | 慢性疼痛 | 治療中度至重度疼痛例如與術後手術疼痛或癌症有關的疼痛 |
易渠派克(Visipaque) (碘克沙醇(iodixanol)) | 主要器官疾病的診斷 | 允許醫師更好的診斷心臟、腦、腎臟、血管及其他主要器官的疾病之造影劑 |
諾雷德(Zoladex) (10.8 mg醋酸戈舍瑞林(goserelin acetate)植入劑) | 前列腺癌 | 天然存在的LHRH之類似物 |
氨磷汀 (阿米福汀) | 卵巢癌 | 降低重複投與化療相關的腎毒性 |
因治隆A (α-2b干擾素,重組型) | 惡性黑色素瘤 | 確實的作用機轉未知 |
白胺酸 (沙格司亭) | 移植 | 自體及同種異體骨髓移植後以及周邊血先驅細胞(PBPC)移植後的白血球 |
本發明亦包括:
A.一種持續釋放的藥學組成物,其包含一抗癌劑作為一藥學活性成分劑,其中該持續釋放的藥學組成物包含選自於下列所構成的群組之至少一種物質:聚合物、多醣及脂質。
B. 如A之組成物,其中該抗癌劑為乳酸鈣。
C. 如A之組成物,其中該聚合物為一泊洛沙姆(poloxamer)系列、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(PEG)或聚乙醇酸乳酸(polyglycolic lactic acid) (PLGA)。
D. 如A之組成物,其中該多醣為選自於下列所構成的群組之至少一種多醣:纖維素衍生物、果膠、玻尿酸、澱粉、瓜爾膠、聚葡萄胺糖、明膠、膠原蛋白及藻酸。
E. 如A之組成物,其中該脂質係選自於下列所構成的群組:單或三脂肪酸甘油酯及其聚乙二醇複合物、植物油之聚乙二醇酯及丙二醇脂肪酸酯(fatty acid propylene glycol esters);芝麻油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棕櫚油、花生油、可可油、棉籽油、葵花籽油、紅花子油、杏仁油、橄欖油及氫化油;但不限於,油酸、次亞麻油酸、亞麻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸(arachadonic acid)、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯及棕櫚酸鯨蠟酯;以及選自於下列所構成的群組之至少一種組分:月桂醇、油醇、十六醇及硬脂酸醇。
F. 如A之組成物,其中該組成物之該抗癌劑對該聚合物之重量比係在1:2至1:10的範圍內。
G. 如A之組成物,其中該組成物之該抗癌劑:多醣之重量比係在1:0.5至1:10的範圍內。
H. 如A之組成物,其中該組成物之該抗癌劑:多醣:聚合物之重量比係在1: 0.5: 2至1:10:10的範圍內。
I. 如A之組成物,其中該組成物之該抗癌劑:多醣:脂質:聚合物之重量比係在1: 0.5: 1: 2至1:10: 100: 10的範圍內。
J. 如A-I中任一項之組成物,其中該組成物係用於注射或口腔黏膜投與。
K. 一種持續釋放的藥學組成物,其包含一抗癌劑作為一藥學活性成分,其中該抗癌劑係以選自於下列所構成的群組之至少一員予以包衣:羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠及甲基丙烯酸之聚合物及其酯類。
L. 如K之組成物,其中該抗癌劑為乳酸鈣。
實施例
乳酸鈣在此亦稱為OMT-110或OMT110。
實施例1
乳酸鈣溶解於水中且溶液維持於4℃歷時15分鐘並添加泊洛沙姆407(Sigma-Aldrich,德國)至溶液。儲存混合物直到獲得澄清溶液。(組成:乳酸鈣:400 mg,泊洛沙姆407:2.5 g,水:10 g。)
實施例2
乳酸鈣溶解於水中。添加甲基纖維素(MC) (DAEJUNG,韓國)至溶液,以及攪拌混合物且維持在室溫下直到甲基纖維素完全溶解然後保持於4℃歷時15分鐘。(組成:乳酸鈣:400 mg,MC:2.5 g,水:10 g。)
實施例3
乳酸鈣溶解於水中,添加MC至溶液,攪拌混合物且維持在室溫下直到MC完全溶解,然後保持於4℃歷時15分鐘且添加泊洛沙姆407至溶液。儲存混合物直到獲得澄清溶液。(組成:乳酸鈣:400 mg,MC:200 mg,泊洛沙姆407:2.5 g,水:10 g。)
實施例4
乳酸鈣溶解於水中,且添加MC及玉米油(DAEJUNG,韓國)至溶液。攪拌混合物且維持在室溫下直到MC完全溶解,保持於4℃歷時15分鐘,以及添加泊洛沙姆407至溶液且儲存混合物直到獲得澄清溶液。(組成:乳酸鈣:400 mg,MC:200 mg,玉米油:400 mg,泊洛沙姆407:2.5 g,水:10 g。)
實施例5
果膠(Sigma-Aldrich,德國)溶解於水中,以及攪拌混合物且維持在室溫下直到果膠完全膨脹。添加CaCl
2且藉由攪拌予以溶解以及添加乳酸鈣並攪拌直到獲得均質混合物。(組成:乳酸鈣:400 mg,CaCl
2:150 mg,果膠:200 mg,水:10 g。)
實施例6
藻酸(Sigma-Aldrich,德國)溶解於水中,以及攪拌混合物且維持在室溫下直到發生完全膨脹。添加CaCl
2至溶液且藉由攪拌予以溶解以及添加乳酸鈣直到獲得均質混合物。(組成:乳酸鈣:400 mg,CaCl
2:150 mg,藻酸鹽:200 mg,水:10 g。)
實施例7
果膠溶解於水中,攪拌混合物且維持在室溫下直到果膠完全膨脹,繼而添加乳酸鈣並攪拌以獲得均質混合物。(組成:乳酸鈣:400 mg,果膠:200 mg,水:10 g。)
實施例8
藻酸溶解於水中,以及攪拌混合物且維持在室溫下直到完全膨脹並且添加乳酸鈣且攪拌以獲得均質混合物。(組成:乳酸鈣:400 mg,藻酸鹽:200 mg,水:10 g。)
實施例9:藥物釋放實驗
溶解試驗儀方法:沖提試驗儀(印度,孟買,Labfine Co.);溫度:37℃;攪拌:300 rpm;膜:Whatman 0.45 μm,尼龍。
釋放研究:以上實施例1至8的調配物稱重2 g並且添加至予體組分。以蒸餾水裝滿受體組分且將槽(cells)以pH 6.8、總體積200 ml設置在系統中。在每個採樣時間,移去0.5 ml的釋放介質並以蒸餾水代替。所有的實驗重複3次。藥物釋放結果如下。
如同圖1所示,於依據本發明製備的實施例1及2之調配物方面,經確認藥物於6至24小時之內完全釋放。相比之下,於實施例3及4之調配物方面,可以看出藥物持續釋放達144小時。這暗示著甲基纖維素及脂質(玉米油)與泊洛沙姆407適當地混合會減緩水凝膠內藥物的擴散,藉此實現持續釋放。
如同圖2所示,藥物於依據本發明製備的實施例5及6之水凝膠內係在6至24小時之內完全釋放。相比之下,於實施例7及8之水凝膠方面,確認藥物持續釋放達144小時。不希望受理論的束縛,據信乳酸鈣係藉由使用乳酸鈣,乳酸鈣是Ca離子鹽而非Ca離子,以形成凝膠作用而併入果膠及藻酸鹽以形成持續釋放藥物遞送系統。
實施例10:新的乳酸鈣腸包衣調配物之設計和評估
發現乳酸鈣展現出強大的活體外抗癌效應。然而,藥物在水中非常不穩定,尤其是在酸性條件下,並且迅速地降解。因而,此藥物之一般口服調配物很難顯現藥學效力因其口服投與時在胃的酸性環境內很容易分解。乳酸鈣在到達大腸時也不被吸收因其被大腸內存在的酵素破壞。
此研究的目的是為了於胃內保護藥物且到達大腸前於小腸內吸收的目的而調配經腸包衣的乳酸鈣製劑。
已經開發兩種單獨的製劑來得到經腸包衣的乳酸鈣以及藉由溶解試驗來評估。於第一種製劑方面,一種包含乳酸鈣的藥丸係使用一種流化床塗布器,予以腸包衣,且裝入膠囊內來製備。於第二種製劑方面,製備快速溶解的100 mg乳酸鈣錠劑且予以腸包衣。因腸包衣層變得更厚,耐酸性較好,但是小腸內因製劑延遲崩解而吸收不完全。因而,為了得到最適的腸包衣層,評估耐酸性及崩解率同時改變腸溶包衣溶液的含量。
A)試劑及材料
(1) 試劑
購買下列試劑且沒有進一步純化就使用。
乳酸鈣(由Metimedi Pharmaceuticals Co. Ltd.提供,)
HPMCP (pH 5.0,5cps,Shinetsu,日本)
HPMCP (pH 5.5,5cps,Shinetsu,日本)
聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(歐巴代腸溶91系列(Opadry enteric 91 series),Colorcon,USA)
微晶纖維素(Vivapur 12,JRS Pharma,德國)
水於實驗室逆滲透過濾後使用且所有其他的試劑都是試劑級。
(2) 設備
使用下列設備。
HPLC系統(Agilent,1260 Infinity型)
天平(Mettler Toledo,ML802型)
天平(Sartorius,Quintix224-1SKR型)
pH計(Mettler Toledo,FiveEasy Plus型)
等溫水浴(Daihan,Maxturdy-30型)
超音波振盪器(Branson,2510型)
崩解試驗儀(Erweka,ZT 222型)
流化床塗布器(Enger,中國,Labcoat II型)
壓錠機(Erweka,德國,EP-1型)
塗布器(Freund Industrial,日本,HOT-MINI型)
溶解試驗儀(Labfine,DST-810型)
B)乳酸鈣之分析
樣本內乳酸鈣的量係藉由此實驗室開發的HPLC方法予以分析。根據Q2之ICH指導方針(R1)來驗證此HPLC方法之線性、日間及異日間(interday)精確度與準確度。
(1)HPLC系統(Agilent,1260 Infinity型)
四元泵(Agilent,G1311C型)
自動取樣器(Agilent,G1329B型)
紫外線偵檢器: (Agilent,G1314F型)
OpenLAB層析術資料系統(Agilent,CDS型)
(2) HPLC分析條件
移動相:H
2SO
47.5 mM
流量:0.6 ml/min
管柱:Rezex RHM-單醣-H
+管柱(5 µm,7.8 mm × 300 mm,Phenomenex,USA)
管柱溫度:40℃
檢測波長:210 nm
注射體積:10 µl
滯留時間:約14 mins。
C)乳酸鈣於各種溶液內之溶解性
乳酸鈣於各種溶液內之溶解性係使用樋口及康諾斯法(Higuchi and Connors method)來測量。過量的乳酸鈣(五水合物形式及乾燥形式)放置於含純水或有機溶劑之小玻璃瓶內。小玻璃瓶繼而密封且安置於恆溫水浴內以及於30℃下以50 rpm振盪72小時。發現振盪72小時對於初步實驗之溶解性測量是足夠的。振盪後,用0.45 µm膜過濾器(Whatman,尼龍過濾器)來過濾樣本,且用純水予以適當地稀釋,以及使用HPLC方法來分析。此實驗重複3次。
乳酸鈣之乾燥形式係藉由以100℃於烘箱內乾燥30.81 g的乳酸鈣五水合物形式而獲得。作為初步實驗,乳酸鈣的重量係於乾燥8、24、48及72小時後測量並且發現於24小時後達到最終的重量。乳酸鈣之乾燥形式的含水量為4.05% (w/w)。
D)乳酸鈣腸衣藥丸之製備
為了製造盡可能迅速和容易吸收的乳酸鈣,藥物應該在胃的酸性條件下完全受保護且製劑應該一到達小腸立即崩解並釋放藥物供吸收。
腸衣藥丸係於Natural Way Co.的工廠使用一流化床塗布器來製備。乳酸鈣腸衣藥丸之製備方法如下。
首先,用60篩目篩來篩選乳酸鈣。大概15%的乳酸鈣通過篩子且剩餘的85%用於製備。將此等細顆粒放置於一種流化床塗布器內且於下列操作及塗布條件下予以腸包衣直到相對於細顆粒重量,達到45%、60%及100%的增重為止。
(1)腸溶包衣溶液之製備
腸包衣溶液之內容物(5%固體內容物含量)
HPMCP 95
甘油 5
乙醇 95
水 5
添加95 g的HPMCP(pH 5.5)及5 g的甘油至乙醇:水(95:5)之溶液同時攪拌並溶解以製備腸包衣溶液。
流化床塗布器之操作條件
-噴霧類型:底部噴霧
-批量: 300 g
-噴嘴類型:圓
-噴嘴數目: 1
-噴嘴直徑: 0.8 mm
-氣罩:標準
-泵類型:蠕動式
-管柱直徑:12 cm
-管柱高度:2.5 cm
-管柱數目:1
流化床塗布器之塗布條件
-入口加溫溫度:32℃
-加溫時間:3分鐘
詳細的塗布條件顯示於表1內。
表1. 流化床塗布器使用的腸包衣條件
E)乳酸鈣腸衣錠之製備
包衣數* | 時間(min) | 入口溫度 (℃) | 排出溫度 (℃) | 產物溫度 (℃) | 噴霧速率 (g/min) | aap** (psi) | 轉子速率 (RPM) | 氣流速度 (m/s) | 天平讀數 (g) |
CN1 | 3 | 85 | 27.6 | 34.8 | 2.5 | 10 | 30 | 0 | |
10 | 96 | 28 | 34.7 | 12.6 | 2.5 | 15 | 35 | 88 | |
20 | 96 | 30.3 | 36.7 | 16.6 | 2.5 | 19 | 35 | 254 | |
30 | 96 | 31.4 | 37.5 | 19 | 2.5 | 22 | 40 | 444 | |
40 | 96 | 32.2 | 37.7 | 20 | 2.5 | 22 | 40 | 644 | |
50 | 96 | 32 | 36.2 | 23 | 2.7 | 26 | 42 | 874 | |
60 | 96 | 33 | 37.3 | 22.6 | 2.7 | 26 | 42 | 1100 | |
70 | 90 | 34 | 37.8 | 22.4 | 2.8 | 27 | 45 | 1324 | |
80 | 85 | 33.6 | 37.3 | 24 | 3 | 27 | 47 | 1564 | |
90 | 80 | 35 | 39.9 | 23.6 | 3 | 27 | 50 | 1800 | |
100 | 80 | 34.5 | 37.7 | 24.1 | 3 | 27 | 53 | 2041 | |
110 | 96 | 28 | 37.9 | 24.3 | 3 | 27 | 53 | 2284 | |
128 | 96 | 30.3 | 38.1 | 23.4 | 3 | 27 | 53 | 2706 | |
CN2 | 10 | 80 | 30.5 | 35.4 | -21.7 | 3 | 15 | 40 | 150 |
20 | 80 | 31.2 | 36.5 | 19.5 | 3 | 17 | 45 | 345 | |
30 | 75 | 32.2 | 37.1 | 19.6 | 3 | 17 | 45 | 541 | |
40 | 75 | 33.3 | 37.7 | 19.8 | 3 | 17 | 45 | 739 | |
50 | 75 | 33.2 | 36.2 | 20.2 | 3 | 19 | 46 | 941 | |
60 | 75 | 33.5 | 37.3 | 20.7 | 3 | 19 | 50 | 1148 | |
70 | 70 | 33.6 | 37.8 | 19.7 | 3 | 19 | 52 | 1345 | |
80 | 65 | 33.6 | 37.3 | 20.8 | 3 | 19 | 55 | 1553 | |
90 | 65 | 34.1 | 39.9 | 20.2 | 3 | 19 | 57 | 1755 | |
100 | 73 | 34.2 | 39.2 | 20 | 3 | 21 | 60 | 1955 | |
110 | 70 | 34.5 | 35.4 | 21 | 3 | 21 | 60 | 2165.4 | |
CN3 | 10 | 80 | 31 | 35.4 | -19.6 | 3 | 21 | 45 | 210 |
20 | 80 | 31.2 | 36.7 | 19.5 | 3 | 21 | 45 | 405 | |
30 | 80 | 32.6 | 37.5 | 19.3 | 3 | 21 | 45 | 598 | |
40 | 80 | 33 | 37.7 | 19.6 | 3 | 21 | 45 | 794 | |
50 | 85 | 33 | 36.2 | 19.1 | 3 | 21 | 45 | 985 | |
60 | 80 | 34 | 37.3 | 20.3 | 3 | 22 | 45 | 1188 | |
70 | 80 | 33.8 | 37.8 | 20.9 | 3 | 22 | 45 | 1397 | |
80 | 80 | 34.2 | 37.3 | 20.3 | 3 | 22 | 45 | 1600 | |
90 | 80 | 34.1 | 37.3 | 20.3 | 3 | 22 | 45 | 1803 | |
100 | 80 | 34.2 | 37.6 | 20.2 | 3 | 22 | 45 | 2005 | |
*包衣數:腸衣顆粒對比核心之重量%,CN1:45%,CN2: 60%,CN3:100% **霧化空氣壓力 |
通常,錠劑有相對長的崩解時間。然而,當錠劑在胃的酸性條件下受保護,且一到達小腸立即崩解供小腸快速吸收。基於這個事實,製備快速溶解的乳酸鈣錠劑,以及予以腸包衣。乳酸鈣腸衣錠之製備方法如下。
乳酸鈣錠劑係使用一種壓錠機(Erweka,型:EP-1)及8 mm凹面衝床以直接壓錠法來製備。製備批量為250錠。詳細的乳酸鈣調配物顯示於表2內。
表2. 乳酸鈣錠劑調配物
組分 | 量 | 備註 |
乳酸鈣 | 100 mg | API |
Vivapur 12 | 49.25 mg | 填料 |
硬脂酸鎂 | 0.75 mg | 潤滑劑 (0.5%) |
總量 | 150 mg |
首先,使用一天平(Mettler Toledo,型:ML802)來稱重25 g的乳酸鈣及12.312 g的Vivapur 12並徹底混合。接著,使用一天平(Sartorius,型:Quintix 224-1SKR)稱重0.187 g的硬脂酸鎂以及添加至混合物。此最終混合物係於下列條件下使用8 mm凹面衝床予以壓錠。硬度調整成80-100 N。
F)製備的錠劑之物理性質測量
硬度係以一硬度試驗器(Erweka,型:TBH 125)使用十枚錠劑來測量。錠劑之重量係用一天平(Sartorius,型:Quintix 224-1SKR)使用十枚錠劑來測量。根據藥典的方法使用崩解試驗儀來進行製備的腸衣錠之十個崩解試驗。如此測量的乳酸鈣錠劑之規格係顯示於表3內。
表3. 乳酸鈣錠劑之規格
G)錠劑之腸包衣
規格 | 結果 | 備註 |
尺寸(直徑) | 8 mm | |
厚度 | 4 -4.5 mm | |
硬度 | 81 - 85 N | n=10 |
崩解 | < 3 分鐘 | n=6 |
平均重量 | 149.2 ± 0.8 mg | n=10 |
錠劑係使用一種配備一個泵(Eyela,型:SMP-4)的塗布器(Freund Industrial Co.,型:HOT-MINI)、以表4內顯示的腸包衣溶液包衣。使用聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(歐巴代腸溶91)作為腸溶包衣劑。
表4.腸溶包衣基劑之配方
組分 | 含量 , % | 備註 |
聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯 | 66.682 | (包衣劑) |
滑石 | 13.327 | (潤滑劑) |
純化的硬脂酸 | 13.327 | (潤滑劑) |
檸檬酸三乙酯 | 6.664 | (塑化劑) |
總量 | 100 |
(1)於1公升的燒杯內,放置300 ml的異丙醇及200 ml的二氯甲烷且使用一磁攪拌器混合大約10 min。
(2)添加30 g的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯至(1)中製備的溶劑之內,以及攪拌大約1小時。
(3)溶液通過100篩目篩之後,攪拌通過的材料。
接著,於下列條件下以此腸溶包衣溶液進行塗布。
-入口溫度:65 - 70℃
- 出口溫度:30 - 33℃
-產品溫度:30 - 32℃
-注射速度:1.7ml/min
-空氣:0.1 MPa
- RPM:12 - 16
在塗布的期間當在錠劑重量增加至大約2%、5%、8%及10%時取得包衣的錠劑樣本。
G) 腸衣乳酸鈣之溶解試驗
乳酸鈣腸溶藥丸及錠劑之溶解試驗係使用下列條件、採用美國藥典之槳式方法進行。
∙槳速:50 rpm
∙介質:0.1N HCl (0-120 min),磷酸鹽緩衝劑pH 6.8 (120-180 min)
∙溫度:37 ℃
∙分析方法:HPLC
H)結果
(1)乳酸鈣於各種溶液內之溶解性
乳酸鈣於異丙醇、乙醇、甲醇及水內之溶解性顯示於表5內。從此表中可以看出,五水合物形式及乾燥形式之溶解性彼此不同。乳酸鈣之五水合物形式如預期於水內顯示出為99.48 mg/mL之高的溶解性,但是於異丙醇為0.024 mg/mL,於乙醇為1.464 mg/mL,以及於甲醇為507.17 mg/mL。(即使乳酸鈣之溶解性於甲醇內非常高,以吉可明(Gincomin)錠劑的情況甲醇於韓國還是不能使用作為塗布溶劑)。乾燥乳酸鈣溶液於甲醇比五水合物形式者高許多。但是,濃度750 mg/mL的乾燥乳酸鈣於甲醇內之溶液變得高度黏稠(像凝膠),是以吾人無法添加更多的藥物來測定溶解性。
表5.乳酸鈣(五水合物及乾燥形式)於於30℃之各種溶液內的溶解性(平均± SD,n=3)
(2) 藥物由乳酸鈣腸衣錠之溶解
溶劑 | 溶解性,mg/mL | ||
乳酸鈣 五水合物 (29.19%水) | 乾燥乳酸鈣 (4.05%水) | ||
異丙醇 | 0.024 ± 0.003 乳酸鈣 無水:0.017 水:0.007 | 0.046 ± 0.016 乳酸鈣 無水:0.044 水:0.002 | |
乙醇 | 1.464 ± 0.02 乳酸鈣 無水:1.036 水:0.427 | 1.206 ± 0.050 乳酸鈣 無水:1.157 水:0.049 | |
水 | 99.48 ± 0.34 乳酸鈣 無水:70.44 水:29.04 | 73.49 ± 1.064 乳酸鈣 無水:70.51 水:2.98 | |
甲醇 | 507.17 ± 8.74 乳酸鈣 無水:359.11 水:148.05 | >750* | |
*濃度750 mg/mL的乾燥乳酸鈣於甲醇內之溶液變得高度黏稠(像凝膠),是以吾人無法添加更多的藥物來測定溶解性。 |
錠劑使用0%、2.1%、5.7%、8.3%及10.9%位準的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯作為腸包衣劑予以腸包衣。錠劑之溶解試驗係於0.1N HCL內進行120分鐘接著用磷酸鹽緩衝劑調整pH 6.8之後進行1小時。結果顯示於表6及圖3內。
表6. 由含乳酸鈣之腸衣錠的藥物釋放(平均± SD,n=3)
時間 (min) | 釋放的藥物% | ||||
EC 10.9% | EC 8.3% | EC 5.7% | EC 2.1% | 未包衣 | |
0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 97.7±3.5 |
30 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 97.8±2.2 |
60 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 6.9±1.5 | 97.3±2.7 |
90 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 23.8±11.1 | 97.2±2.4 |
120 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 41.2±18.5 | 97.3±3.0 |
130 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 8.3±3.3 | 100.3±1.4 | |
140 | 2.4±4.1 | 54.9±19.8 | 101.4±0.4 | 101.1±1.3 | |
150 | 96.4±3.3 | 99.8±0.9 | 101.5±0.4 | 101.2±0.9 | |
165 | 99.4±1.7 | 100.1±0.9 | 101.5±0.4 | 101.0±1.3 | |
180 | 99.1±2.0 | 100.0±0.8 | 101.7±0.1 | 101.4±1.0 |
未包衣錠劑於0.1N HCl溶液內歷時120 min之溶解試驗顯示出藥物於15分鐘時已經完全溶解。就2.1%之腸衣錠來說,藥物於0.1N HCl溶液內60分鐘開始溶解以及於120分鐘時大約41%的藥物已經溶解。之後,藥物於pH 6.8磷酸鹽緩衝劑內10分鐘時已經完全溶解。認為是腸溶包衣不夠因為於如上所述的酸性溶液內開始溶解。
另一方面,於以5.7%或更多包衣的錠劑的情況下,由0.1N HCl溶液直到120分鐘沒有藥物溶解。之後,於pH 6.8下,藥物於20分鐘時由5.7%腸衣錠完全溶解,於30分鐘時由8.3%腸衣錠完全溶解,以及於45分鐘時由10.9%腸衣錠完全溶解。
基於本結果,如同圖3所示,發現大約5%腸溶包衣的錠劑顯示出足夠的的耐酸性並且能在短時間內完全溶解。
(3) 藥物由乳酸鈣腸溶藥丸之溶解
藥丸使用0%、45%、60%及100%位準的HPMCP作為腸溶包衣劑予以腸包衣。藥丸之溶解試驗係於0.1N HCL內進行120分鐘接著用磷酸鹽緩衝劑調整pH 6.8之後歷時1小時。結果顯示於表7及圖4內。從此等資料中可以看出,就未包衣錠劑來說藥物於試驗15分鐘後完全溶解。
表7. 由含乳酸鈣之腸衣藥丸的藥物釋放(平均± SD,n=3)
時間 (min) | 釋放的藥物% | |||
EC100% | EC60% | EC45% | 未包衣 | |
0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 2.0±0.0 | 10.0±0.4 | 100.6±0.8 |
30 | 2.9±0.2 | 4.6±0.4 | 15.6±0.8 | 100.9±0.8 |
60 | 6.8±0.3 | 10.8±0.3 | 25.5±0.8 | 100.8±1.1 |
90 | 11.1±0.3 | 16.0±0.9 | 33.8±1.2 | 100.6±1.2 |
120 | 15.1±0.3 | 21.6±0.9 | 40.3±1.1 | 100.9±1.2 |
130 | 70.7±1.5 | 88.7±2.9 | 98.7±0.6 | |
140 | 95.7±3.3 | 102.9±2.7 | 100.1±0.7 | |
150 | 100.1±0.7 | 102.5±2.0 | 99.5±0.4 | |
165 | 100.4±0.7 | 100.3±0.7 | 99.6±0.5 | |
180 | 100.3±0.8 | 101.0±1.8 | 100.1±1.0 |
關於45%之腸衣藥丸,0.1N HCl內之藥物於15分鐘開始溶解以及大約40%的藥物於120分鐘時溶解。
此結果與較高位準的腸衣藥丸類似。於60%之腸衣藥丸方面,大約22%的藥物溶解,以及於100%之腸衣藥丸方面,大約15%的藥物溶解。這表示腸溶包衣不完全。隨後,45%及60%之腸衣藥丸藥物於140分鐘時已經完全溶解(腸液內20分鐘)以及100%之腸衣藥丸藥物於150分鐘完全溶解(腸液內30分鐘)。此結果的原因可能是因為生產使用的乳酸鈣原料大小不一致以及,因而,一些細顆粒未包衣或比其他細顆粒包衣得更薄。不可忽略此程度的溶解而在實際生產中可用150%的腸溶包衣來控制以及於試探試驗不被認為是大量生產。
(4) 腸包衣乳酸鈣之安定性試驗
觀察2.1%、5.7%、8.3%及10.9%位準的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯之腸衣錠,以及以45%、60%及100%位準的HPMC包衣的藥丸之乳酸鈣製劑的安定性。對於40℃儲存1、2及4週之後的溶解廓型來評估腸衣錠及藥丸之安定性。結果顯示於表8與9內,並且各腸包衣位準之乳酸鈣的安定性分別呈現於圖5及6內。
如同表8及圖5所示,除了2.1%之腸衣錠的情況,於時間(at time)及40℃儲存4週後之間的腸衣錠溶解廓型沒有差異。然而,認為此差異是由於小量包衣的不均勻包衣而不是儲存溫度的效應。儲存1、2及4週之樣本的溶解廓型沒有差異。大體說來,含乳酸鈣作為主要成分之腸衣錠當儲存4週時溶解廓型沒有變化。
並且,如同表9及圖6所示,於時間0及40℃儲存4週後之間的腸衣藥丸之溶解廓型沒有差異。大體說來,腸衣乳酸鈣製劑是安定的且其等之溶解廓型於高溫儲存之後沒有改變。
(I) 結論
為了保護易受胃酸及腸酵素影響的乳酸鈣,不受胃所害且改善在其到達大腸前於小腸內之吸收,乳酸鈣係調配成腸衣錠及膠囊。二種製劑基於藥學評估都達到研究的目標。得出的結論是在人體的乳酸鈣劑量會有幾十毫克的前提下,當考慮到容易製造時,錠劑形式是較佳的。
此外,1、2及4週之安定性係於40℃,加速條件,下測量以及於試驗前測量的安定性之間沒有觀察到差異。
然而,就用2.1%含量包衣的錠劑來說,溶解廓型於時間0測量的廓型之間有些微的差異,但是樣本之間的安定性沒有顯著的差異。
表8. 由儲存於40℃歷時1、2及4週之含乳酸鈣的腸衣錠的藥物釋放(平均± SD,n=3)
表9. 由儲存於40℃歷時1、2及4週之含乳酸鈣的腸衣藥丸的藥物釋放(平均± SD,n=3)
實施例11:膠囊之製備
週 | 時間 (min) | 釋放的藥物% | ||||
EC 10.9% | EC 8.3% | EC 5.7% | EC 2.1% | 未包衣 | ||
1 | 0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 98.1±1.1 | |
30 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 3.3±1.5 | 98.4±1.8 | |
60 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 18.9±4.1 | 98.6±1.0 | |
90 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 41.0±10.5 | 98.3±1.3 | |
120 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 6.2±3.4 | 98.6±1.4 | 98.6±1.3 | |
130 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 8.3±3.3 | 100.3±1.4 | ||
140 | 0.0±0.0 | 63.3±39.4 | 102.2±2.7 | 99.1±1.2 | ||
150 | 95.2±3.8 | 96.9±1.0 | 101.9±1.6 | 99.5±1.3 | ||
165 | 99.9±0.8 | 97.9±1.7 | 101.8±1.8 | 99.7±1.2 | ||
180 | 100.1±1.5 | 99.4±1.8 | 101.9±1.6 | 100.0±1.5 | ||
2 | 0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 97.8±1.7 | |
30 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 3.2±3.2 | 98.2±2.1 | |
60 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 14.8±6.9 | 97.8±1.5 | |
90 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 42.0±23.8 | 98.5±1.4 | |
120 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 56.1±19.5 | 98.6±1.6 | |
130 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 1.7±3.0 | 97.5±0.5 | ||
140 | 0.0±0.0 | 38.7±20.3 | 97.7±2.2 | 97.8±0.8 | ||
150 | 97.7±0.9 | 97.5±2.4 | 97.9±1.8 | 97.7±0.4 | ||
165 | 100.1±2.0 | 99.0±1.9 | 98.1±2.0 | 98.0±0.4 | ||
180 | 99.6±1.1 | 99.1±2.8 | 97.6±1.7 | 98.1±0.4 | ||
4 | 0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 97.3±0.8 | |
30 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 1.1±1.8 | 97.6±1.0 | |
60 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 17.7±9.0 | 97.6±0.9 | |
90 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 35.4±11.3 | 97.8±0.3 | |
120 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 50.1±16.0 | 98.3±0.6 | |
130 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 8.4±1.1 | 98.9±1.0 | ||
140 | 0.0±0.0 | 56.6±34.9 | 99.8±0.6 | 99.8±1.0 | ||
150 | 97.1±2.5 | 99.4±3.1 | 100.3±0.6 | 100.9±0.8 | ||
165 | 100.6±2.0 | 100.7±3.8 | 100.9±0.8 | 101.4±0.8 | ||
180 | 101.1±2.0 | 101.2±3.8 | 101.4±0.8 | 101.9±1.0 |
週 | 時間 (min) | 釋放的藥物% | |||
EC100% | EC60% | EC45% | 未包衣 | ||
1 | 0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 2.0±0.0 | 10.8±1.7 | 98.4±0.3 | |
30 | 2.7±0.2 | 4.0±0.3 | 17.9±0.8 | 98.4±0.3 | |
60 | 6.1±0.5 | 9.3±0.1 | 25.0±1.4 | 98.9±0.3 | |
90 | 10.0±0.7 | 15.1±0.4 | 32.3±1.3 | 99.1±0.4 | |
120 | 13.7±1.0 | 20.0±0.5 | 39.0±2.5 | 98.9±0.4 | |
130 | 66.3±5.8 | 84.1±1.3 | 86.3±16.4 | ||
140 | 93.2±6.4 | 97.2±1.8 | 98.3±3.7 | ||
150 | 95.6±4.5 | 98.5±1.2 | 98.2±3.2 | ||
165 | 96.3±1.8 | 98.9±1.2 | 97.8±0.6 | ||
180 | 96.1±3.9 | 99.8±1.6 | 97.3±1.4 | ||
2 | 0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 2.0±0.1 | 9.6±1.3 | 98.9±1.6 | |
30 | 2.7±0.4 | 3.8±0.3 | 17.3±0.8 | 99.2±1.4 | |
60 | 6.1±0.2 | 8.8±0.2 | 24.3±1.8 | 99.8±1.1 | |
90 | 9.9±0.3 | 14.3±0.5 | 31.9±1.5 | 99.9±1.3 | |
120 | 12.5±0.9 | 19.7±0.2 | 39.2±0.5 | 100.3±1.4 | |
130 | 56.7±8.2 | 83.7±7.7 | 95.4±0.6 | ||
140 | 86.4±5.9 | 97.3±1.6 | 97.1±0.3 | ||
150 | 92.6±4.0 | 97.3±1.0 | 96.9±1.0 | ||
165 | 94.2±1.3 | 98.2±1.5 | 98.8±2.3 | ||
180 | 95.4±4.2 | 98.6±1.4 | 98.7±2.3 | ||
4 | 0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
15 | 0.0±0.0 | 2.1±0.5 | 10.1±0.8 | 99.7±0.2 | |
30 | 2.6±0.5 | 4.1±0.3 | 14.7±0.9 | 99.9±0.6 | |
60 | 6.1±1.0 | 9.3±0.2 | 23.3±0.8 | 99.6±0.2 | |
90 | 10.3±1.5 | 14.5±0.2 | 32.6±0.5 | 99.7±0.3 | |
120 | 13.6±1.7 | 18.9±0.4 | 37.2±0.5 | 100.4±0.3 | |
130 | 69.0±7.0 | 90.8±8.7 | 98.1±1.2 | ||
140 | 93.4±2.4 | 98.3±1.3 | 98.3±1.7 | ||
150 | 97.5±1.2 | 100.4±0.8 | 98.5±1.4 | ||
165 | 97.7±0.7 | 101.9±0.4 | 99.2±0.5 | ||
180 | 98.2±1.5 | 100.9±0.9 | 99.7±0.7 |
1.乳酸鈣溶液係使用一種流化床製粒器來噴灑於固定尺寸的種子(seed)上以形成一藥物層,以及形成的球形顆粒為經腸包衣的。
2. 乳酸鈣被篩分且只挑選一定的尺寸,以及使用一種流化床製粒器予以腸包衣。
3. 乳酸鈣與溶解於有機溶劑內的黏合劑混合以製造出濕團塊。其係使用擠壓機予以粒化然後使用搓圓機予以搓圓,以製備經腸包衣的球形顆粒。
於製備如上所述的球形顆粒方面,能視需要添加各種藥學上可接受的添加劑。
縱然使用球形顆粒,但是可使用除流化床製粒器之外具有相似功能其他類型的製粒器。
腸溶包衣劑之實例包括羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠、甲基丙烯酸之聚合物及其酯類(Eudratgit®)。然而,本發明不限於該等,以及包括可使用於腸溶包衣藥物之物質。如上所述,含乳酸鈣之膠囊內容物係使用傳統的添加劑藉由傳統方法予以腸包衣且放置於適當尺寸的膠囊內以製備膠囊。
任擇地,含乳酸鈣之膠囊內容物能藉由傳統的方法使用傳統的添加劑予以製備,以及放置內容物於適當尺寸的膠囊內並且將膠囊予以腸包衣。
實施例12:錠劑之製備
含乳酸鈣的錠劑係藉由傳統的方法使用傳統的添加劑予以製備並且予以腸包衣。
任擇地,乳酸鈣粉末係予以腸包衣且以傳統的方式使用傳統的添加劑來製備錠劑。
再者,含乳酸鈣的錠劑係使用傳統的添加劑藉由傳統的方法製備且予以腸包衣,以及能選擇性地藉由傳統的方法使用傳統的添加劑予以糖包衣。
製備實施例12-1
300 g的乳酸鈣係使用菲茲微粉碎機(Fitzmill)的鎚子、以500 rpm的轉速予以碾磨,以及通過60篩目篩來生產細粉末。此粉末添加至750 g的無水乙醇以製造懸浮液。在攪拌下添加9.5 g的HPMC 2910 5 cps及0.5 g的PEG至此溶液以及放置過夜。使用一種流化床塗布器,溶液以大約40℃的溫度噴灑至300 g的20-25種子上以製備一藥物層。溶解於乙醇:水(95:5)混合物內之腸溶包衣溶液,HPMCP 95及甘油5,噴灑在顆粒上以便增加核心的內容物重量達30%。(任擇地,添加聚維酮(PVP K30)150g至溶液同時攪拌以完全溶解。)
製備實施例12-2
用60篩目篩來篩選300 g的乳酸鈣且使用餘留在篩子上的細顆粒來製備。溶解於乙醇:水(95:5)混合物內之腸溶包衣溶液,HPMCP 95及甘油5,噴灑在顆粒上以便增加核心的內容物重量達150%。
生產實施例12-3
首先,稱重乳酸鈣(100 mg)及VIVAPUR 12(49.25 mg,JRS Pharma,Rosenberg,德國)並且充分地混合。繼而,硬脂酸鎂(0.75 mg)係與此混合物混合。此最終混合物係使用8 mm凹面衝床予以壓錠成每錠150 mg。硬度調整成80-100 N。使聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯溶解於異丙醇:二氯甲烷(6:4)之混合物內來製備一種腸溶包衣溶液以含括6%包衣基劑。溶液噴灑在錠劑上以增加錠劑重量達5%。
實施例13:長效調配物之活體內效力
長效調配物係以:乳酸鈣:多醣(MC):油(玉米油+甘油單硬脂酸酯)=1:4:10之重量比予以製備。製備的組成物形成均質的溶液相,其很容易投與注射液至病患。加上此組成物,乳酸鈣持續釋放達15天。
腫瘤形成
移植人類結腸直腸癌細胞(5 × 10
6)到Balb/c裸鼠脅腹。腫瘤尺寸生長到150-200 mm
3然後投與乳酸鈣。
乳酸鈣投與
第1組:載體投與(對照組)。
第2組:一天二次(B.I.D)皮下投與乳酸鈣(2 mg/kg)歷時21天。
第3組:於實驗第一天皮下投與含括乳酸鈣(200 mg/kg)之長效調配物藥物一次。
第4組:於實驗第一天皮下投與含括乳酸鈣(400 mg/kg)之長效調配物藥物一次。
抗腫瘤效力
腫瘤體積每週測量3次直到實驗結束且藉由計算腫瘤之最小(M)及最大(L)直線尺寸來記錄(L X M
2/2)。在實驗最後一天屍體剖檢後測量腫瘤重量。腫瘤體切片為5 µm然後用蘇木精及伊紅染色用於組織學分析。
毒性
每週測量3次各動物體重直到實驗的最後一天。腫瘤活體組織切片後,觀察內部器官的情況。
結果
如同圖7所示(測量腫瘤體積),200 mg/kg之長效調配物的單一投與2週之後,與對照組相比腫瘤生長抑止大約20%。400 mg/kg之長效治療組與對照組相比,腫瘤生長顯著抑止大約45%。400 mg/kg長效投與的結果表明與每日乳酸鈣投與21天的抗癌效力相似的抗癌效力。此等結果表明含適當濃度的乳酸鈣之長效調配物即使只有一次投與,也能顯示出與3週乳酸鈣給藥相似的持久的抗腫瘤效力。
如同圖8所示(比較腫瘤生長),21天乳酸鈣-及長效(400 mg/kg)-治療組的腫瘤尺寸明顯小於對照組。縱然200 mg/kg長效組顯示出與對照組相似的腫瘤生長,但組織內明顯地觀察到乳酸鈣之發炎反應。
如同圖9所示(比較腫瘤重量),於實驗結束時200 mg/kg的長效治療組之活體組織切片腫瘤的平均重量與對照組相比減少大約15 %。並且,400 mg/kg之長效治療組與對照組相比腫瘤重量顯著減少大約40%,該結果與每日乳酸鈣治療組歷時21天者相似。此等結果表明含適當濃度的乳酸鈣之長效調配物即使只有一次投與,也能顯示出與3週乳酸鈣給藥相似的持久抗腫瘤效力。
如同圖10所示(組織學分析),能確認長效調配物組的組織內部壞死,例如每日投與乳酸鈣歷時21天,即使只有一次投與。
體重每週測量3次,且組別間體重沒有差異。此結果表示長效調配物藥物在實驗期間沒有毒性。
進行活體組織切片來檢查內部器官的功能狀態。確認對內部器官包括肺臟、心臟、肝臟及小腸沒有效應,即使是長效調配物藥物。
實施例14:決定長效調配物的最適組成之原理闡述
藉由改變組成來製備長效調配物,然後研究調配物的溶液狀態、注射至病患的可能性及藥物釋放特徵。
表10. 各種組成重量比之藥物釋放特徵
乳酸鈣比 | 多醣 ( 甲基纖維素或果膠 ) 比 | 油 ( 玉米油 )+ 聚合物 ( 泊洛沙姆 ) 比 | 調配物狀態 | 非經腸 注射液 | 藥物釋放 |
1 | < 0.2 | 5 - 30 | 均質溶液 | 可注射 | 迅速釋放 |
1 | 0.2 - 5 | 5 - 30 | 均質溶液 | 可注射 | 持續釋放 |
1 | > 5 | 5 - 30 | 高度黏稠或沈澱 | 不可注射 | |
1 | 0.2 - 5 | < 5 | 高度黏稠或沈澱 | 不可注射 | |
1 | 0.2 - 5 | > 30 | 均質溶液 | 可注射但對於皮下注射體積太大 | 持續釋放 |
具有乳酸鈣:多醣:油(玉米油)+聚合物(泊洛沙姆) (1:0.2:5 ~ 1:5:30)組成比之溶液顯示出均質相,其可注射給病人,以及藥物持續釋放直到144小時。
當多醣對乳酸鈣之組成比小於0.2時,藥物於6至24小時內迅速釋放。
當多醣之組成比乳酸鈣大5倍時,溶液不可注射給病人,因為其沈澱且高度黏稠。
當油(玉米油)+聚合物(泊洛沙姆)之組成比乳酸鈣大30倍時,溶液可注射,不過體積太大以至於不適合皮下注射。
實施例15:活體內轉移效應
細胞培養及試劑
人類結腸直腸癌細胞株(HCT-116)係購自美國菌種保存中心(Manassas,VA,USA)。細胞於37℃、5% CO2之加濕氛圍下,維持於補充10%小牛血清(Welgene,Daegu,韓國)、100 IU/ml青黴素,及100 µg/ml鏈黴素(Welgene,Daegu,韓國)之RPMI-1640培養基(Welgene,Daegu,韓國)內。乳酸鈣(CaLa)係購自Sigma-Aldrich (St Louis,MO,USA)。乳酸鈣經由皮下注射一天二次歷時3週。
脾內注射
用2%異氟醚(isoflurane)麻醉小鼠。使5×10
6個HCT116細胞懸浮於100 μL磷酸緩衝生理食鹽水內供一次注射。製造小的左腹脅腹切口且把脾臟取出供脾內注射。製備的細胞用30-規格注射針注入脾臟。為了防止腫瘤細胞洩漏及流血,將棉花棒保持在注射位置1 min。注射的脾臟送回腹部以及用6-0黑絲縫合傷口。
結果
如同圖11所示,與對照組相比乳酸鈣投與會抑止轉移,且即使在發展出腫瘤的情況下,確認發炎反應係由乳酸鈣之抗腫瘤效應所誘發。
實施例16:腸溶包衣調配物之活體內效力
腫瘤形成
移植人類結腸直腸癌細胞(2.5×10
6)到Balb/c裸鼠的脅腹。腫瘤尺寸生長到150-200 mm
3然後投與乳酸鈣。
乳酸鈣投與
第1組:載體投與(V.對照組)。
第2組:含括乳酸鈣(100 mg/kg)的腸溶包衣調配物每週口服投與5天歷時3週。
抗腫瘤效力
腫瘤體積每週測量3次直到實驗結束且藉由計算腫瘤之最小(M)及最大(L)直線尺寸來記錄(L X M
2/2)。在實驗的最後一天屍體剖檢後測量腫瘤重量。
毒性
每週測量3次各動物體重直到實驗的最後一天。腫瘤活體組織切片後,觀察內部器官的情況。
結果
如同圖12所示(腫瘤體積測量),100 mg/kg的腸包衣調配物之單一投與3週後,與對照組相比腫瘤生長抑止大約36%。
如同圖13所示(比較腫瘤生長),腸包衣(100 mg/kg)-治療組的腫瘤尺寸明顯小於對照組。
如同圖14所示(比較腫瘤重量),於實驗結束時100 mg/kg的腸溶包衣治療組之活體組織切片腫瘤的平均重量與對照組相比減少大約25 %。
每週測量體重,且組別間體重沒有差異。此結果表示腸溶包衣調配物藥物在實驗期間沒有毒性。
進行活體組織切片來檢查內部器官的功能狀態。確認對內部器官包括肺臟、心臟、肝臟及小腸沒有效應,即使是腸溶包衣調配物藥物。
以上特定具體例的說明將如此充分地揭示本發明的一般性質,而使得別人可以,透過應用本技術範圍內的知識,隨時修飾及/或修改各種應用,而不偏離本發明之一般概念。因而,此等適應及修飾根據本文呈現的教示及指導,打算落在揭示具體例之均等物的意義及範圍內。可以理解到本文的成語或術語是為了描述而不是限制的目的,而本說明書的術語或成語係由熟悉此藝者根據教示及指導予以解釋。
本發明的廣度和範疇不應受限於以上所述之任一例示具體例,而應僅根據下列申請專利範圍及其等之均等物予以定義。
本文所述之所有種種態樣、具體例及選項可以組合以任一及所有的變化。
本說明書所提及的所有刊物、專利及專利申請案皆併入本文以作為參考資料,如同每一個個別刊物、專利或專利申請案的語言文字在此被具體地分別引用作為參考。
由上述討論,將可理解,本發明可以多種形式來體現,包含但不限於下列:
範例1. 一種藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症以及一藥學上可接受的多醣、聚合物、脂質或其等之組合。
範例2. 如範例1之組成物,其包含該乳酸鈣及該多醣。
範例3. 如範例2之組成物,其中該乳酸鈣及該多醣之重量比為1:<0.2至1:5。
範例4. 如範例2之組成物,其中該乳酸鈣及該多醣之重量比為1:<0.2。
範例5. 如範例2之組成物,其中該乳酸鈣及該多醣之重量比為1:0.2至1:5。
範例6. 如範例1-5中任一項之組成物,其進一步包含一聚合物及/或脂質。
範例7. 如範例6之組成物,其進一步包含該聚合物及脂質,其中該聚合物及脂質之該重量比為1:0.1至1:50。
範例8. 如範例6或7之組成物,其中該乳酸鈣及該聚合物及/或脂質之該重量比為至少1:5。
範例9. 如範例8之組成物,其中該乳酸鈣及該聚合物及/或脂質之重量比為1:5至1:30。
範例10. 如範例1之組成物,其包含該乳酸鈣及該聚合物及/或脂質。
範例11. 如範例10之組成物,其包含該聚合物及脂質,其中該聚合物及脂質之該重量比為1:0.1至1:50。
範例12. 如範例10或11之組成物,其中該乳酸鈣及該聚合物及/或脂質之重量比為至少1:5。
範例13. 如範例10-12中任一項之組成物,其中該乳酸鈣及該聚合物及/或脂質之該重量比為1:5至1:30。
範例14. 如範例1-13中任一項之組成物,其中該組成物為短效的。
範例15. 如範例1-13中任一項之組成物,其中該組成物為長效的。
範例16. 如範例1-15中任一項之組成物,其中該組成物為一可注射的組成物。
範例17. 如範例1-16中任一項之組成物,其包含一多醣,其為一纖維素衍生物、果膠、玻尿酸、澱粉、瓜爾膠、聚葡萄胺糖、明膠、膠原蛋白、藻酸鹽、藻酸或其等之組合。
範例18. 如範例1-17中任一項之組成物,其包含一聚合物,其為一泊洛沙姆(poloxamer)系列、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇(PEG)、聚乙醇酸乳酸(polyglycolic lactic acid) (PLGA)系列或其等之組合。
範例19. 如範例1-18中任一項之組成物,其包含一脂質,其為一單或三脂肪酸甘油酯或其聚乙二醇複合物、植物油之聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯(fatty acid propylene glycol esters)、芝麻油、大豆油、蓖麻油、玉米油、棕櫚油、花生油、可可油、棉籽油、葵花籽油、紅花子油、杏仁油、橄欖油、氫化油、油酸、次亞麻油酸、亞麻油酸、棕櫚酸、棕櫚油酸、花生四烯酸(arachadonic acid)、肉豆蔻酸、癸酸、辛酸、月桂酸、硬脂酸、油酸乙酯、棕櫚酸異丙酯、辛基十二醇肉豆蔻酸酯、棕櫚酸鯨蠟酯、月桂醇、油醇、十六醇、硬脂酸醇或其等之組合。
範例20. 如範例1-14及16-19中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於6小時後釋放至少大約40%的該活性劑。
範例21. 如範例1-14及16-20中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於12小時後釋放至少大約60%的該活性劑。
範例22. 如範例1-14及16-21中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於24小時後釋放至少大約80%的該活性劑。
範例23. 如範例1-14及16-22中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於48小時後釋放至少大約90%的該活性劑。
範例24. 如範例1-3、5-13及15-19中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於24小時後釋放小於大約40%的該活性劑。
範例25. 如範例1-3、5-13、15-19及24中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於48小時後釋放小於大約60%的該活性劑。
範例26. 如範例1-3、5-13、15-19及24-25中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於72小時後釋放小於大約80%的該活性劑。
範例27. 如範例1-3、5-13、15-19及24-26中任一項之組成物,其中該組成物在放置於使用具有孔徑45 µm之一尼龍過濾器、在37℃下於pH 6.8之200 ml內、以300 rpm進行之一包含沖提試驗法的活體外溶解試驗內時,於144小時後釋放小於大約90%的該活性劑。
範例28. 一種無菌玻璃或聚烯烴容器,其包含如範例1-27中任一項之組成物。
範例29. 一種藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑用於治療癌症,其中該乳酸鈣係以一藥學上可接受的腸包衣予以包衣。
範例30. 如範例29項之組成物,其中該腸包衣包含羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯(CAP)、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、蟲膠、甲基丙烯酸之聚合物及其一酯類或其等之組合。
範例31. 如範例29或30之組成物,其中該乳酸鈣及該腸包衣之該重量比為10:0.5至1:1.5。
範例32. 如範例29-31中任一項之組成物,其中於包含以37℃、50 rpm槳速進行之一USP槳式法的一活體外溶解試驗內,當該組成物放置於0.1 HCl內歷時120分鐘接著以磷酸鹽緩衝劑來調整至pH 6.8歷時60分鐘時,於30分鐘後釋放小於大約20%的該活性劑。
範例33. 如範例29-32中任一項之組成物,其中於包含以37℃、50 rpm槳速進行之一USP槳式法的一活體外溶解試驗內,當該組成物放置於0.1 N HCl內歷時120分鐘接著以磷酸鹽緩衝劑來調整至pH 6.8歷時60分鐘時,於60分鐘後釋放小於30%的該活性劑。
範例34. 如範例29-33中任一項之組成物,其中於包含以37℃、50 rpm槳速進行之一USP槳式法的一活體外溶解試驗內,當該組成物放置於0.1 N HCl內歷時120分鐘接著以磷酸鹽緩衝劑來調整至pH 6.8歷時60分鐘時,於120分鐘後釋放小於50%的該活性劑。
範例35. 如範例29-33中任一項之組成物,其中於包含以37℃、50 rpm槳速進行之一USP槳式法的一活體外溶解試驗內,當該組成物放置於0.1 N HCl內歷時120分鐘接著以磷酸鹽緩衝劑來調整至pH 6.8歷時60分鐘時,於120分鐘後釋放小於10%的該活性劑。
範例36. 一種於有需要之一個體內治療癌症之方法,其包含投與如範例1-35中任一項之組成物。
範例37. 如範例36之方法,其中該癌症為肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、腎臟癌或黑色素瘤。
範例38. 如範例36或37之方法,其進一步包含投與一第二抗癌劑。
範例39. 如範例37之方法,其中該第二抗癌劑為伊馬替尼(Imatinib)、5-FU(5-氟尿嘧啶(Florouracil))、伊立替康(Irinotecan)、舒尼替尼(Sunitinib)、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、紫杉醇(Paclitaxel)、拉帕替尼(Lapatinib)、曲妥珠單抗(Trastuzumab) (賀癌平(Herceptin))、吉菲替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、胺甲喋呤(Methotrexate)、卡鉑(Carboplatin)、多烯紫杉醇(Docetaxel)、依維莫司(Everolimus)、索拉非尼(Sorafenib)、一碳酸酐酶抑制劑以及一單羧酸轉運子抑制劑。
範例40. 如範例38或39之方法,其中該乳酸鈣及該第二抗癌劑係同時投與。
範例41. 如範例38或39之方法,其中該乳酸鈣及該第二抗癌劑係依序地投與。
範例42. 如範例36-41中任一項之方法,其進一步包含投與輻射。
範例43. 如範例42之方法,其中該輻射係以每天2戈雷(Gy)至10戈雷的一量提供給該個體。
範例44. 一種食品或營養組成物,其包含一有效量的乳酸鈣以降低癌症的風險。
範例45. 如範例44之組成物,其中該組成物為一可注射的營養補充劑。
圖1及2. 本發明之一些例示性調配物的藥物釋放結果。
圖3. 含乳酸鈣之腸衣錠的藥物釋放廓型(profile)(平均± SD,n=3)。
圖4. 含乳酸鈣之腸衣藥丸的藥物釋放廓型(平均± SD,n=3)。
圖5A-5D. 具有不同量的腸包衣材料之乳酸鈣腸衣錠於儲存於40℃歷時4週之後的藥物釋放廓型(平均± SD,n=3) (A;10.9%,B;8.3%,C;5.7%,D;2.1%)。
圖6A-6D. 具有不同量的腸包衣材料之乳酸鈣腸衣藥丸於儲存於40℃歷時4週之後的藥物釋放廓型(平均± SD,n=3) (A;100%,B;60%,C;45%,D;未包衣)。
圖7. 投與長效調配物後之腫瘤體積測量。
圖8. 乳酸鈣-及長效(200 mg/kg及400 mg/kg)-治療的小鼠之腫瘤尺寸。
圖9. 投與長效調配物後之腫瘤重量比較。
圖10. 長效調配物之抗癌效力的組織學分析。
圖11. 乳酸鈣投與後對於肝轉移之抗腫瘤效應比較。
圖12. 投與一種經腸包衣的調配物後之腫瘤體積測量。
圖13.投與一種經腸包衣的調配物後腫瘤生長之比較。
圖14. 投與一種經腸包衣的調配物後之腫瘤重量比較。
(無)
Claims (3)
- 一種藥學組成物,其包含一治療有效量的乳酸鈣作為一活性劑以及一藥學上可接受的多醣、聚合物及脂質,其中該乳酸鈣及該多醣及脂質+聚合物之重量比為1:0.2-5:5-30,以及其中該多醣為甲基纖維素或果膠且該聚合物為泊洛沙姆(poloxamer)且該脂質為玉米油,以及其中該組成物為可注射的組成物。
- 一種如請求項1之藥學組成物於製備用於治療癌症之藥物的用途。
- 如請求項2之用途,其中該癌症為肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、腦癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌、骨癌、淋巴瘤、子宮癌、子宮頸癌、腎臟癌或黑色素瘤。
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