JP2023551046A - Ｐｉｋ３ｃａ変異癌の治療のための併用療法 - Google Patents

Abstract

本発明は、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤を必要とする対象に投与することを含む、PIK3ＣＡ突然変異癌を治療するための併用療法を開示する。本発明の3剤併用法による抗腫瘍活性は、PI3K阻害剤とPD-1阻害剤の2剤併用による抗腫瘍活性、プロスタグランジン受容体(PGE2)とPD-1阻害剤の2剤併用による抗腫瘍活性よりも有意に優れている。

Description

本出願は、2020 年 11 月 30 日に中国特許庁に提出された、出願番号 202011379205.7 の「PIK3CA 変異癌の治療のための併用療法」というタイトルの中国特許出願に対する優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

技術分野
本発明は、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤を必要とする対象に投与することを含む、併用治療方法ならびに医薬組成物および／または医薬組合せに関する。

抗 CTLA4 抗体と抗 PD(L)1 抗体を使用した免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) は、癌免疫療法に大きな変化をもたらした。最初の免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) が 2001 年に承認されて以来、この一連の薬剤は、複雑な癌に対する持続的な臨床効果により、広く注目を集めている。しかし、ICI療法に反応しない癌患者は依然として多数存在する。これまでのところ、ICI で治療された癌患者の応答率は約 20% であるため、免疫系をさらに使用して癌を治療するためのより効果的な免疫療法の方法を見つけることが非常に必要である。

汎型 I P13K 阻害剤
PI3K-AKT-mTOR シグナル伝達経路の調節不全は、癌患者で高い発生率を示しており、それは、主に、細胞の成長、増殖、代謝などの重要な細胞プロセスを調節し、癌患者の癌細胞の生存、拡張と伝播を促進することができる。PIK3CA 遺伝子によってコードされる PI3K アイソフォーム p110α は、ヒトの癌において 2 番目に変異の多い癌原遺伝子である。

PI3K ファミリーでは、PI3Kβ も腫瘍形成に関与しているが、PI3Kα が主要な役割を果たし、さらに、他の 2 つのアイソフォームである PI3Kγ と PI3Kδ が免疫系の調節に重要な役割を果たしている。PI3Kδ は制御性 T 細胞 (Treg) の機能を制御および維持することができ、PI3Kγ は抑制性骨髄細胞を癌微小環境に動員するだけでなく、T 細胞の抗癌効果を阻害する能力を高めることもできる。

式I構造の化合物（AN2025）およびその薬学的に許容される塩は、現在臨床研究および開発の第3段階にある経口汎型I PI3K阻害剤であり、その適応症は頭頸部扁平上皮癌である。野生型 PI3α を阻害するだけでなく、変異型 PI3Kα も阻害でき、変異部位には (H1047R、E542K、および E545K ) が含まれる。同時に、他の PI3K アイソフォーム (PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ) に対する阻害活性もある。AN2025 は PI3K/PIK3CA 変異に起因する乳癌の発生に対して有効であることが臨床的に確認されており、応答率が最も高い患者はすべて PIK3CA 変異を持っている (Campone M et al. Eur J Cancer. 2018;103:147- 154）。AN2025 はまた、PI3Kδ および PI3Kγ を阻害することにより、Treg および抑制性骨髄細胞機能、ならびにそれらが腫瘍微小環境に侵入する能力を下方制御することができる (O'Donnell JS et al. Semin Cancer Biol. 2018;48:91-103. Borazanci et al. The Oncol. 2020）。

EP-4阻害剤
癌では、プロスタグランジン E2 (PGE2) とそのサブタイプ 4 受容体 (EP-4) で構成されるシグナル伝達経路が、癌の発生を促進するだけでなく、癌の発生と免疫抑制を促進する癌微小環境を形成することもできる。T 細胞の PGE2/EP-4 シグナル伝達経路の活性化によって生成される cAMP は、cAMP-PKA シグナル伝達経路を活性化することができ、このプロセスは T 細胞の機能を効果的に阻害することができる。PGE2/EP-4 シグナル伝達経路は、DC の成熟を負に調節し、M2 マクロファージや骨髄抑制細胞 (MDSC) を含むさまざまな免疫抑制細胞の形成を誘導することもできる (Tomic S et al. Front Immunol. 2019; 10:475)。

式（II）の構造を有する化合物（AN0025）およびその薬学的に許容される塩は、Ｅ型プロスタグランジン受容体4に対する選択性の高い低分子阻害剤である。前臨床試験では、AN0025 は PGE2/EP-4 シグナル伝達経路を阻害することにより、腫瘍微小環境の免疫抑制細胞を効果的に減少させることができる。AN0025 は複数の臨床戦略で実施されている。AN0025は、さまざまな進行性固形癌を対象としたFIH（first in human）の第I相臨床試験において、単剤で一定の効果を示し、大腸癌の術前補助療法において、AN0025と放射線療法および化学療法を併用することで、高い臨床効果を示しています。 (Wyrwicz 他、ポスター番号 540、ESMO2019)。現在、AN0025 と抗 PD-1 抗体 (ペンブロリズマブ) は、多発性固形腫瘍 (NCT04432857) で臨床ステージ 1b/2 に入っている。前臨床および初期の臨床データは、M2 マクロファージ、MDSC、および T 細胞を調節することにより、AN0025 が免疫抑制性の癌微小環境に対する免疫調節剤であることを裏付けている。

PD-(L)1抗体
PD-1 および PD-L1 シグナル伝達経路は、T 細胞活性化の調節において重要な役割を果たす。PD-L1 は、主に免疫細胞とほとんどのヒト癌細胞に発現する。腫瘍微小環境では、癌 PD-L1 が T 細胞上の PD-1 と相互作用し、最終的に T 細胞の癌細胞殺傷活性を阻害する。抗 PD-(L)1 療法の多数の成功事例により、抗 PD-(L)1 療法は現代の腫瘍免疫療法の基礎となっている。

AN2025 および AN0025 は、免疫抑制性腫瘍微小環境を全身的に調節することができ、抗 PD(L)1 療法が癌を殺すメカニズムを補完する。AN2025 で PIK3CA 変異を標的にすると、作用メカニズムが追加され、患者はこの 3 つの組み合わせによる免疫調節活性の恩恵を受けることができる。この 3 剤の組み合わせは、ほとんどの進行性固形腫瘍患者、特に PIK3CA 変異を有する患者に理想的な治療オプションを提供する。

発明の内容
本発明が解決しようとする技術的課題は、先行技術においてIＣIで治療された癌患者の応答率が低いという問題を解決することである。本発明の目的は、免疫系をさらに利用して癌を治療するための免疫療法のより効果的な方法を提供することである。

この観点から、本発明は、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤を組み合わせることによって癌を治療する方法を提供し、その方法の抗腫瘍活性は、任意の2つの組み合わせよりも有意に優れている。

具体的には、本発明は以下の技術的解決策を提供する：

有効量のPI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤、およびPD-1阻害剤を前記対象に投与することを含む、腫瘍/癌を治療する、および／またはそれを必要とする対象において腫瘍/癌に対する記憶免疫応答を生成する方法であって、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤は、単一剤形として同時に、別々に、または逐次に投与することができる。

本発明の一実施形態では、PI3K阻害剤は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδサブタイプ阻害剤から選択される。

本発明の一実施形態では、PI3K阻害剤が、イデラリシブ（Idelalisib）、コパンリシブ（Copanlisib）、デュベリシブ（Duvelisib）、アルペリシブ（Alpelisib）、セレタリシブ（Seletalisib）、ゲダトリシブ（Gedatolisib）、リゴセルチブナトリウム（Rigosertib sodium）、レニオリシブ（Leniolisib）、ウンブラリシブ（Umbralisib）、ブパルリシブ（Buparlisib）（AN2025）、AMG－319、GM－604、アカリシブ(Acalisib)、ビミラリシブ（Bimiralisib）、GDC-0084、ACP-319、テナリシブ（Tenalisib）、セラベリシブ（serabelisib）、SF-1126、ネミラリシブ（Nemiralisib）、フィメピノスタット（Fimepinostat）、LY-3023414、ボクスタリシブ（Voxtalisib）、ダクトリシブ（Dactolisib）、パルサクリシブ（Parsaclisib）、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。

本発明の一実施形態において、PI3K阻害剤は、式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、

(AN2025)。

本発明の一実施形態では、前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤は、EP-1、EP-2、EP-3およびEP-4阻害剤から選択される。

本発明の一実施形態では、EP-4阻害剤は、式（II）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。

(AN0025)

本発明の一実施形態において、PD-1阻害剤には、PD-1／PD-L1抗体療法が含まれる。

本発明の一実施形態では、PD-1阻害剤は、PD-1抗体、PD-L1抗体およびPD-L2抗体から選択され、好ましくは、PD-1阻害剤は、ニボルマブ（Nivolumab）、ペンブロリズマブ(Pembrolizumab)、アテゾリズマブ(Atezolizumab)、アベルマブ(Avelumab)、デュルバルマブ(Durvalumab)、トレメリムマブ(Tremelimumab)、トリパリムマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ（Tislelizumab）、カムレリズマブ（Camrelizumab）、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。

本発明の一実施形態において、PI3K阻害剤は、経口、バッカルまたは非経口経路の剤形で投与され、例えば、前記経口経路の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルションおよびエマルション前濃縮物、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透および経粘膜投与の剤形であり得る。

本発明の一実施形態において、前記PI3K阻害剤が、1日1回または2回投与されるか、または前記PI3K阻害剤が、2、3、4、5、6、7、8、9または10日毎、または1、2または3週間毎に1回投与されるか、または前記PI3K阻害剤が週5日連続で1日1回投与され、次いで2日間隔で投与される。

本発明の一実施形態では、前記PI3K阻害剤は、成人において、約20mg/日～約200mg/日、約30mg/日～約160mg/日、約60mg/日～約 120 mg/日の用量範囲で投与される。

本発明の一実施形態において、前記PI3K阻害剤は、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5～約250mg/kg、約10～約200mg/kg、または約20～約120mg/kgの有効用量で対象に投与される。

本発明の一実施形態において、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤は、経口、バッカル、または非経口的な経路の剤形を介して投与され、例えば、前記経口経路の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルションおよびエマルション前濃縮物であり得、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、および経粘膜投与の剤形であり得る。

本発明の一実施形態において、前記プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤が、1日1回または2回投与されるか、または前記プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤が、2、3、4、5、6、7、8、9または10日毎、または1、2または3週間毎に1回投与されるか、または前記プロスタグランジン受容体(PGE 2)阻害剤が週5日連続で1日1回投与され、次いで2日間隔で投与される

本発明の一実施形態では、前記プロスタグランジン受容体（PGE2）は、成人において、約20mg/日～約2000mg/日、約30mg/日～約1600mg/日、約60mg/日～約1200mg/日、約100mg/日から約1000mg/日の用量範囲で投与される。

本発明の一実施形態では、前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤は、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5～約250ｍｇ、約10～約200mg/kg、または約20～約120mg/kgの有効用量で対象に投与される。

本発明の一実施形態では、PD-1阻害剤が非経口経路によって投与され、例えば、前記非経口経路は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与であり得る。

本発明の一実施形態では、PD-1阻害剤は、溶液、凍結乾燥剤、または粉末注射剤に製剤化される。

本発明の一実施形態では、PD -1 阻害剤は、0．05mg/kg、0．1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kgまたは8mg/kg の有効量で投与される。

本発明の一実施形態において、前記腫瘍／癌は、PIK3ＣＡ変異癌から選択される。

本発明の一実施形態において、前記腫瘍／癌は、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、脳癌、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、神経芽細胞腫、細胞腫瘍、中枢神経系癌、神経内分泌からなる群から選択される腫瘍、咽頭癌、上咽頭癌、食道癌、甲状腺癌、悪性胸膜中皮腫、肺癌、乳癌、肝臓癌、肝細胞癌、肝胆道癌、膵臓癌、胃癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、明細胞腎細胞癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌、黒色腫、白血病、リンパ腫、骨癌、軟骨肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、扁平上皮癌、ユーイング肉腫、全身性軽鎖アミロイドーシスおよびカー細胞癌；より好ましくは、リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性縦隔大B細胞から選択される。細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T細胞/組織球が豊富な大細胞型B細胞リンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫であって、前記肺癌は、非小細胞肺癌および小細胞肺癌からなる群から選択される慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病からなる群。

さらに、本発明はまた、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物および／または薬学的組み合わせを提供する。

本発明の薬学的組成物および／または薬学的組み合わせにおいて、PI3K阻害剤は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、およびPI3Kδサブタイプ阻害剤から選択される。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、PI3K阻害剤は、イデラリシブ（Idelalisib）、コパンリシブ（Copanlisib）、デュベリシブ（Duvelisib）、アルペリシブ（Alpelisib）、セレタリシブ（Seletalisib）、ゲダトリシブ（Gedatolisib）、リゴセルチブナトリウム（Rigosertib sodium）、レニオリシブ（Leniolisib）、ウンブラリシブ（Umbralisib）、ブパルリシブ（Buparlisib）(AN2025)、AMG-319、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、PI3K阻害剤が式（I）の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

(AN2025)。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤は、EP-1、EP-2、EP-3およびEP-4阻害剤から選択される。

本発明の薬学的組成物および／または薬学的組み合わせにおいて、EP-4阻害剤は、式（II）の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される。

(AN0025)

本発明の薬学的組成物および／または薬学的組み合わせにおいて、PD-1阻害剤は、PD-1抗体、PD-L1抗体およびPD-L2抗体から選択され、好ましくは、PD-1阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリムマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される。

本発明の薬学的組成物および／または薬学的組み合わせにおいて、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤は、同じおよび／または別個の剤形（dosage form）であり得る。

本発明の医薬組成物および／または医薬組み合わせにおいて、医薬組成物および／または医薬組み合わせは、経口、バッカルまたは非経口経路の剤形に製剤化することができ、例えば、前記経口経路の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、および経粘膜投与であり得、例えば、溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤であり得る。

本発明の医薬組成物および／または薬剤の組み合わせにおいて、PI3K阻害剤は、経口、バッカル、または非経口経路を介して投与される剤形に製剤化することができ、例えば、前記経口経路の剤形は錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透および経粘膜投与の剤形であり得、例えば、溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤であり得る。

本発明の医薬組成物および／または薬剤の組み合わせにおいて、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤は、経口、バッカル、または非経口経路の剤形に製剤化することができ、例えば前記経口経路の剤形は錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルションおよびエマルション前濃縮物であり得、例えば、非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透および経粘膜投与であり得、例えば、溶液、粉末注射剤または凍結乾燥製剤であり得る。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、PD-1阻害剤は、非経口経路によって投与される剤形に製剤化することができ、例えば、非経口経路は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与であり得、例えば溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤であり得る。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、各単位剤形（unit dosage form）はPI3K阻害剤を1～1000ｍｇの用量で、例えば1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、 120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000 mg 、または上記の値のいずれか 2 つの間の値で含有する。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、各単位剤形（unit dosage form）はプロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤を1～1000ｍｇの用量で、例えば1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900 、1000mg、または上記の値のいずれか2 つの間の値で含有する。

本発明の医薬組成物および／または医薬組合せにおいて、各単位剤形はPD-1阻害剤を1～5000ｍｇの用量で、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、 125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000 mg、または上記の値のいずれか2 つの間の値で含有する。

さらに、本発明はまた、腫瘍／癌を治療するため、および／または腫瘍／癌に対する記憶免疫応答を生成するための医薬組成物および／または医薬の組み合わせを提供する。

さらに、本発明は、腫瘍／癌を治療し、および／または腫瘍／癌に対する記憶免疫応答を生成するための医薬を調製するための医薬組成物および／または医薬組合せの使用を提供する。

さらに、本発明は、本発明に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ、ならびに使用説明書を含むキットも提供し、ここで、PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤は、同じおよび／または別の容器に入れることができる。

AN2025、AN0025、およびPD-1抗体のさまざまな薬剤の組み合わせで治療された個々の EMT6 腫瘍の腫瘍成長曲線。1 グループあたり 8 匹のマウス。AN2025投与：30mg/kg、経口（PO）1日1回。AN0025投与：150mg/kg、経口（PO）1日1回。PD-1抗体投与：10mg/kg、週2回腹腔内注射（IP）。 AN2025、AN0025、およびPD-1抗体のさまざまな薬剤の組み合わせで治療された個々の CT-26 腫瘍の腫瘍成長曲線。1 グループあたり 8 匹のマウス。AN2025投与：30mg/kg、経口（PO）1日1回。AN0025投与：100mg/kg、経口（PO）1日1回。PD-1抗体投与：10mg/kg、週2回腹腔内注射（IP）。 ヒト化マウスで AN2025、AN0025、および PD-1 抗体のさまざまな薬剤の組み合わせで治療された PIK3CA 変異腫瘍 HCT116 の成長曲線。AN2025投与：37.5mg/kg、経口（PO）1日1回。AN0025投与：30mg/kg、経口（PO）1日1回。PD-1抗体投与：10mg/kg、週2回腹腔内注射（IP）。

具体的な実施態様
用語の定義：
本明細書で別段の指示がない限り、本明細書で使用される用語は、当技術分野における通常の意味を有する。

本明細書における「PI3K阻害剤」という用語は、高度に保存された酵素ファミリーであり、細胞内PI3K－Ａｋｔ－ｍＴＯＲシグナル伝達軸の重要な部分であるホスファチジルイノシトール3－キナーゼを指す。PI3K阻害剤の例には、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδサブタイプの阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。具体例としては、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、セレタリシブ、ゲダトリシブ、リゴセルチブナトリウム、レニオリシブ、ウンブラリシブ、ブパルリシブ（AN2025）、AMG-319、GM-604、アカリシブ、ビミラリシブ、GDC-0084、ACP- 319、ＳＦ－1126、ネミラリシブ、フィメピノスタット、LY-3023414、ボクスタリシブ、ダクトリシブ、パルサクリシブ、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003、およびそれらの任意の組み合わせ。式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩（本明細書ではAN2025とも呼ばれる）

。

「EP-4阻害剤」という用語は、本明細書では、PGE2とEP-4受容体との相互作用によって引き起こされる細胞シグナル伝達を阻害または遮断する化合物を指す。EP-4阻害剤の例としては、ER-819762、MK-2894、MF498、ONO-AE3-208、エバタネパグ（Evatanepag）、ONO-AE2-227、CJ-042794、EP4A、BGC201531、CJ-023423、 ＯＮＯ－ＡＥ3－240、ＧＷ627368およびＡＨ23848を含むが、これらに限定されず、例えばEP-4受容体の阻害剤としてIUPHARデータベースに挙げられる。他の例には、本明細書で教示される式IIの化合物およびその薬学的に許容される塩（本明細書ではAN0025とも呼ばれる）が含まれるが、これらに限定されない。

本明細書において、「PD-1 阻害剤」という用語は、「PD-1 および／または PD-L1 抗体」と同じ意味を持ち、抗プログラム死タンパク質 1 (PD-1) / プログラム死タンパク質リガンド1(PD-L1) 抗体を指す。例示的な抗体には、特許番号ＵＳ7，029，674、ＵＳ7，488，802、ＵＳ7，521，051、ＵＳ8，008，449、ＵＳ8，354，509、ＵＳ8，617，546、およびＵＳ8，709，417に示されるものが含まれるが、これらに限定されない。PD-1/PD-L1阻害剤の特定の例には、ニボルマブ（Nivolumab）、ペンブロリズマブ（Pembrolizumab）、アテゾリズマブ（Atezolizumab）、アベルマブ（Avelumab）、デュルバルマブ（Durvalumab）、トレメリムマブ（Tremelimumab）、トリパリマブ（Toripalimumab）、シンチリマブ（Sintilimab）、ティスレリズマブ（Tislelizumab）、カムレリズマブ（Camrelizumab）、またはそれらの任意の組み合わせも含まれる。

「治療」とは、それを必要とする対象における疾患（例えば、腫瘍／癌）の進行を緩和、阻害および／または逆行させることを指す。「治療」という用語は、疾患の治療の成功または改善の任意の兆候を含み、これには、軽減、緩和、症状の軽減、または損傷、病状、または状態を被験者にとってより寛容にすること、進行速度の遅延または減速などの任意の客観的または主観的なパラメーターが含まれる。治療または改善の尺度は、例えば、当技術分野で知られている身体的、病理学的、および／または診断的検査の結果に基づくことができる。例えば、一実施形態において、本発明に係る癌の「治療」とは、癌または癌と診断された対象に対して本発明のPI3K阻害剤、PGE2受容体阻害剤およびPD-1阻害剤の併用療法を使用して、癌細胞数の減少、腫瘍サイズの減少、腫瘍細胞が末梢器官に浸潤する速度の減少、または腫瘍転移または腫瘍成長の速度の減少など、少なくとも1つの肯定的な治療結果を達成する。

治療とは、対策を講じなかった場合と比較して、疾患の発生率または発症リスクを低減すること、または疾患の再発を低減すること（例えば、再発までの時間を延長すること）も意味する。医療分野では、この治療法は「予防」とも呼ばれる。

「有効量」または「治療有効量」という用語は、臨床試験および評価、患者の観察などによって実証される、疾患を治療するのに有効な量を指す。「有効量」はさらに、生物学的または化学的活性の検出可能な変化を引き起こす量を意味し得る。関連するメカニズムまたは方法に精通した当業者は、検出可能な変化を検出および／またはさらに定量化することができる。さらに、「有効量」は、所望の生理学的状態を維持する（すなわち、有意な低下を軽減または防止する、および／または状態の改善を促進する）量を意味し得る。「有効量」はさらに、治療有効量を指すことができる。

いくつかの実施形態では、PI3K阻害剤は、有効量で対象に投与される。有効量は通常、1 日あたり 0.01 mg/kg 体重から 500 mg/kg 体重です。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は、これらの組成物を受容する対象に、1日当たり0.01 mg/kg体重～200 mg/kg体重または0.01 mg/kg体重～100 mg/kg体重の化合物の用量(例えば、75 kgのヒトに基づいて0.75 mg～7.5 gまたは15 gの用量)を投与することができるように製剤化することができる。特定の実施形態では、本発明の医薬有効成分は、0．01mg/kgから70mg/kgの用量（例えば、75kgのヒトに基づいて0．75ｍｇから5．25ｇの用量）を提供するように製剤化される。

いくつかの実施形態では、PI3K阻害剤の有効用量は、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5～250 mg/kg、約 10 ～約 200 mg/kg、または約 20 ～約 120 mg/kgである。いくつかの実施形態では、有効用量は、約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10ｍｇ/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/ kg、250mg/kg および 300mg/kgが含まれる。剤形は、錠剤またはカプセルのような様々な適切な形態をとることができ、有効用量は、錠剤、カプセルなどの1つまたは複数の単位剤形で提供することができ、1日1、2または3回提供するか、または例えば4、8または12時間の時間間隔で終日提供することができる。錠剤またはカプセルは、例えば、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1，000、1，100または1，250ｍｇの化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、ヒト対象へのPI3K阻害剤の投与は、100～1，250、150～1，000、200～800、または250～750ｍｇの範囲のPI3K阻害剤の1日用量を含み得、1日用量は1日1回全体を投与することも、1日を通して一定の間隔で複数の部分に分けて投与することもできる。液体製剤は、任意の用量を簡単かつ便利に調剤できるように調製することもできる。

いくつかの実施形態において、EP-4阻害剤は、対象に有効量で投与される。有効量は通常、1 日あたり 0.01 mg/kg 体重から 500 mg/kg 体重である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は、これらの組成物を受容する対象に、1日当たり0.01 mg/kg体重～200 mg/kg体重または0.01 mg/kg体重～100 mg/kg体重の化合物の用量(例えば、75 kgのヒトに基づいて0.75 mg～7.5 gまたは15 gの用量)を投与することができるように製剤化することができる。特定の実施形態では、本発明の医薬有効成分は、0．01mg/kgから70mg/kgの用量（例えば、75kgのヒトに基づいて0．75ｍｇから5．25ｇの用量）を提供するように製剤化される。

いくつかの実施形態では、EP-4阻害剤の有効用量は、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5～約250mg/kg、約10～約200mg/kg、または約20～約120mg/kgである。いくつかの実施形態では、有効用量は、約0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10ｍｇ/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/ kg、250mg/kg および 300mg/kgが含まれる。剤形は、錠剤またはカプセルのような様々な適切な剤形をとることができ、有効用量は、錠剤、カプセルなどの1つまたは複数の単位剤形で提供することができ、1日1、2または3回提供するか、または例えば4、8または12時間の時間間隔で終日提供することができる。錠剤またはカプセルは、例えば、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1，000、1，100または1，250ｍｇの化合物を含有し得る。例えば、いくつかの実施形態では、EP-4阻害剤をヒト対象に投与することは、100～1，250、150～1，000、200～800、または250～750ｍｇの範囲のEP-4阻害剤の1日用量を含むことができるので、 1 日量は、1 日 1 回全体を投与することも、1 日を通して一定の間隔で分割して投与することもできる。液体製剤は、任意の用量を簡単かつ便利に調剤できるように調製することもできる。

抗体は、通常、投与前に薬学的に許容される非毒性担体物質(例えば、生理食塩水またはリン酸塩緩衝食塩水)と混合され、例えば、静脈内または動脈内投与および脳脊髄液への注射を含むがこれらに限定されない任意の医学的に適切な手順を使用して投与されてもよい。場合によっては、腹腔内、皮内、腔内、くも膜下腔内、または腫瘍または腫瘍に供給している動脈への直接投与が有利であり得る。

いくつかの実施形態では、抗体の有効用量は、約5～約250mg/kg、約10～約200mg/kg、または約20～約120mg/kgである。いくつかの実施形態では、有効用量には、5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg、300mg/kgが含まれる。 。剤形は、例えば錠剤またはカプセルの剤形をとることができ、有効用量は、1つまたは複数の錠剤、カプセルなどで提供することができ、1日1回、または、例えば4、8または12時間の時間間隔で終日提供することができる。錠剤またはカプセルは、例えば、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900または1，000ｍｇの抗体を含み得る。液体製剤は、任意の用量を簡単かつ便利に調剤できるように調製することもできる。

いくつかの実施形態では、抗体は有効量で対象に投与される。有効量は通常、1 日あたり体重 1 kg あたり 0.01 mg から 500 mg である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される組成物は、これらの組成物を受ける患者に、1日あたり0．01mg/kg体重から200mg/kg体重、または0．01mg/kg体重から100mg/kg体重の化合物の用量（例えば、75kgのヒトに基づいて、0．75ｍｇから7.5ｇまたは15ｇの用量）を投与できるように製剤化することができる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、0．01mg/kgから70mg/kgの用量（例えば、75kgのヒトに基づいて0．75ｍｇから5．25ｇの用量）を提供するように製剤化される。

抗体の有効量は、例えば、0．05mg/kg、0．1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7 mg/kg または 8 mg/kgの用量 (例えば、75 kg のヒトに基づく 3.75 mg から 600 mg の用量)であり得る。

抗体の用量は、治療中に週1回、2回、3回、4回、5回またはそれ以上、週1回、2週間に1回、または3週間に1回投与することができる。投与時間は、1日1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、1週間に1回、2週間に1回、または3週間に1回であり得る。抗体を含む製剤は、任意の用量を容易かつ便利に分配できるように調製することができる。

「対象」という用語は、哺乳動物対象、特にヒト対象を指し、男性または女性対象を含み、新生児、乳児、幼児、青少年、成人または高齢者対象を含み、コーカサス人種、アフリカ人種、およびアジア人種のような様々な人種および種族をさらに含む。ここで、対象は腫瘍／癌を有する。一実施形態では、腫瘍患者がPD-L1を発現するかどうかは考慮されない。別の実施形態では、腫瘍患者は、PD-L 1発現陽性の腫瘍患者である。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の式Iまたは式IIの化合物の比較的非毒性の無機または有機酸塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離および精製中にその場(in situ)で、または精製された化合物を遊離形態でそれぞれ適切な有機酸または無機酸と反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な酸性塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、D-カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六フッ化リン酸塩、海安息香酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラート、トリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩が含まれるが、これらに限定されない。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩／塩化物塩である。

「腫瘍」および「癌」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、身体の局所領域における組織の制御されない異常増殖を指す。タイムリーな医療介入がなければ、腫瘍/癌は制御不能に成長し、身体の他の場所に転移する可能性があり、最終的に身体を死に至らしめる。

「癌」という用語には、遺伝的に受け継がれた突然変異によって引き起こされる癌が含まれる場合がある。そのような癌の例には、乳癌、リー・フラウメニ症候群に関連する可能性のある癌（小児肉腫、白血病、および脳癌など）、結腸癌などのリンチ症候群に関連する可能性のある癌、胆管癌、脳癌、子宮内膜癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、小腸癌、胃癌および尿管癌、肺癌、黒色腫、前立腺癌、網膜芽細胞腫、甲状腺癌および子宮の癌が含まれるが、これらに限定されない。

さらに、癌は後天的突然変異 (食事、環境、および／またはライフスタイルによって引き起こされるものなど) または体細胞突然変異の結果である可能性がある。そのような癌の例としては、副腎癌、副腎皮質癌、膀胱癌、脳腫瘍、原発性脳癌、神経膠腫、神経膠芽腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌（非限定的な例には、結腸直腸癌、結腸腺癌および結腸腺腫など）、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、胆嚢癌、泌尿生殖器癌、頭頸部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（非限定的な例には、腺癌、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌が含まれる)、リンパ腫(非限定的な例として、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫が含まれる)、黒色腫、悪性黒色腫、悪性カルチノイド、悪性膵臓インスリノーマ、骨髄腫、多発性骨髄腫、卵巣癌、膵臓癌（外分泌膵臓癌など）、前立腺癌、腎細胞癌、皮膚癌（扁平上皮癌など、上記以外の癌を除く）、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、甲状腺濾胞癌、ウィルムス腫瘍、絨毛癌、菌状息肉症、悪性高カルシウム血症、子宮頸部過形成、白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、有毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、星細胞腫、神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経鞘腫、カポジ肉腫、真性多血症、必須血小板多血症、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、軟部肉腫、骨肉腫、原発性マクログロブリン血症、セミノーマ、奇形腫、骨肉腫、乾燥肌色素沈着角化症、ケラトアカントーマ、網膜芽細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。

「転移性癌」は、ある臓器または身体部分からの癌細胞が（「転移」によって）隣接していない別の臓器または身体部分に広がった癌である。隣接していない臓器または身体部分の癌（「二次腫瘍」または「転移性腫瘍」）には、癌または癌細胞がその臓器または身体部分から広がった、臓器または身体部分に由来する癌細胞が含まれる。二次腫瘍が発生する可能性がある部位には、リンパ節、肺、肝臓、脳、および／または骨が含まれるが、これらに限定されない。

「PIK3CA変異癌」とは、核酸塩基変異による癌細胞のPIK3CA遺伝子のアミノ酸変化を指し、最終的にPI3K細胞のシグナル伝達に異常をきたすもので、変異部位としてはH1047R、E542K、E545Kが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、「薬学的に許容される」および「薬学的に許容される」という用語は、薬学分野の当業者によって一般に受け入れられるタイプを指すために交換可能に使用される。例えば、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体などが挙げられる。

「経口剤形」は、経口投与経路によって個体に使用するために調製された医薬製剤を指す。既知の経口剤形の例には、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物などが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの方法では、粉末、丸剤、顆粒、カプセル、および錠剤を、適切なポリマーまたは一般的に使用されるコーティング材料でコーティングして、例えば、胃腸管でのより高い安定性を達成するか、または所望の放出速度を達成することができる。さらに、粉末、丸剤または顆粒のカプセル殻はさらにコーティングされる。投薬分割を容易にするために、錠剤にスコアを付けることができる。

本発明による式Iまたは式IIの化合物が経口製剤として投与される場合、好ましくはフィルムコーティングされる。適切な膜は当技術分野で知られており、市販されているか、または既知の方法に従って製造することができる。通常、フィルムコーティング材料は、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性ポリマーである。フィルムコーティング組成物成分は、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリンなどの可塑剤を通常の量で含み、二酸化チタンなどの乳白剤および酸化鉄、アルミニウムレーキなどの着色剤を含むことができる。典型的には、フィルムコーティング材料は、例えば、固体経口剤形の1％から6％の範囲でフィルムコーティングを提供するような量で適用される。

本発明の式Iまたは式IIの化合物が経口製剤として投与される場合、必要に応じて、医薬に使用される少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい。「薬学的に許容される担体」とは、生物学的活性において実質的に不活性であり、製剤の実質的な部分を構成する任意の薬学的に不活性な物質を指す。このような担体の例には、希釈剤および増量剤、崩壊剤、流動促進剤、結合剤、安定剤、着色剤、香味増強剤および防腐剤が含まれるが、これらに限定されない。

希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、マンニトール、粉砂糖、圧縮糖、デキストラン、デキストリン、デキストロース、ラクトース、セルロース粉末、ソルビトール、スクロース、およびタルク、またはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、希釈剤は、経口製剤の総重量に基づいて5％～90％、好ましくは10％～80％、20％～70％、30％～60％、40％～50％であり得る。

崩壊剤として、例えば、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋ポリビニルピロリドンまたはクロスポビドンなどの架橋ポリマー、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウム、大豆多糖類、デンプングリコール酸ナトリウム、グアーガム、またはそれらの任意の組み合わせを選択することができるが、これらに限定されない。

ここで、希釈剤は、経口製剤の総重量に基づいて、約1％から15％、好ましくは2％から10％の量で存在し得る。

結合剤として、例えば、デンプン、セルロース、または微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのその誘導体、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類、ゼラチン、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ここで、結合剤は、製剤の総重量に基づいて、0．01から10％、好ましくは1％から10％の量で存在し得る。

流動促進剤としては、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、セルロース粉末、タルク、またはこれらの組み合わせから選択することができるが、これらに限定されない。流動促進剤は、組成物の総重量に基づいて、0．1％から10％、好ましくは0．1％から0.5％の範囲の量で存在し得る。

特に明記しない限り、本明細書で使用される用語「含有する」および「含む」は、オープンで非限定的な意味を有する。例えば、本発明のPI3K阻害剤、PGE2受容体阻害剤およびPD-1阻害剤によって形成される薬剤の組み合わせに加えて、「生物療法剤」および「化学療法剤」などの他の療法剤も含まれ得る。

本明細書において、「生物療法剤」は、腫瘍の維持および／または成長を支持するか、または腫瘍免疫応答を抑制する任意の生物学的経路におけるリガンド／受容体活性をブロックする、抗体または融合タンパク質などの生体分子を指す。例えば、「生物療法剤」には、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ベレンツズマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブモノクローナル抗体、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ニボルマブ、チシリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブが含まれるが、これらに限定されない。。

その中で、「化学療法剤」は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、キナーゼ阻害剤、紡錘体毒素植物アルカロイド、細胞毒性/抗腫瘍ビオチン、トポイソコンストラクトターゼ阻害剤、光増感剤、抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体調節剤、アロマターゼ阻害剤、EGFR阻害剤、VEGF阻害剤、細胞増殖異常または腫瘍増殖に関連する遺伝子発現を阻害するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含むが、これらに限定されない。例えば、化学療法剤の例には、クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルトストロラミド、ゴナドレリン類似体、メドゲリン類似体、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロン アルファ、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ（alisertib）、アムバチニブ（amuvatinib）、アパチニブ、アキシチニブ、ホウ素テゾミブ、ボスチニブ、ブリチニブ、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ（crenolanib）、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダコミチニブ、ダコミチニブ、（dovitinib）、エルロチニブ、フォレチニブ（foretinib）、ガネテスピブ（ganetespib）、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ（iniparib）、ラパチニブ、レンバチニブ（lenvatinib）、リニファニブ（linifanib、リンシチニブ（linsitinib）、マシチニブ、モメロチニブ（momelotinib）、モチサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ（niraparib）、オプロゾミブ（oprozomib、オラパリブ（olaparib）、パゾパニブ（pictilisib）、アチンピクチリシブ、キザルチニブ（quizartinib）、レゴラフェニブ、リゴセルチブ（rigosertib）、ルカパリブ（rucaparib）、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ（saridegib）、ソラフェニブ、スニチニブ、チラチニブ、チバンチニブ（tivantinib）、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベロフィニ、ビモデジ、ボラセルチブ（volasertib）が含まれるが、これらに限定されない。

本発明の併用療法のための投薬レジメンの選択は、治療される個体の実質的な血清または組織代謝回転の速度、症状のレベル、全体的な免疫原性、および標的細胞、組織または器官へのアクセス可能性などの要因に依存する。好ましくは、投薬レジメンは、患者に送達される各治療薬の量を最大化し、副作用の許容レベルと一致する。したがって、併用療法における各生物療法剤および化学療法剤の投与量および投与頻度は、特定の治療剤、治療される癌の重症度、および患者の特徴に部分的に依存する。

本発明の併用療法は、腫瘍を除去する手術の前または後に投与することができ、放射線療法の前、間、または後に投与することができる。

WO2007084786は、本発明の式Iの化合物を具体的に記載しており、化合物またはその薬学的に許容される塩およびその調製プロセスは、WO2007084786の実施例に開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

WO2012039972は、本発明の式IIの化合物を具体的に記載しており、化合物またはその薬学的に許容される塩およびその調製プロセスは、WO2012／039972の実施例に開示されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、これらの実施例は、本発明の保護範囲を決して限定することを意味するものではない。

いくつかの実施形態では、PI3K阻害剤、EP-4阻害剤、およびPD-1阻害剤を組み合わせて投与すると、PD-1阻害剤の増強がもたらされ、例えば、より少ない用量またはより長い間隔のPD-1阻害剤が治療に効果がある可能性がある。

「抗体」は、IｇＧ、IGM、IｇＡ、IｇＤ、およびIｇＥ、または本明細書に開示される医学的使用に適している可能性があるそれらの断片を含む免疫グロブリンのすべてのクラスを含む。抗体は、モノクローナルまたはポリクローナルであり得、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ウマまたはヒトを含む任意の種起源のものであり得る。本発明で使用される抗体が結合するタンパク質またはエピトープ(PD-L1またはPD-1)への特異的結合を保持する抗体断片は、用語「抗体」の範囲内に含まれる。そのような断片は、既知の技術によって生成することができる。抗体は、特に治療目的で使用される場合、キメラまたはヒト化することができる。抗体は、当技術分野で知られている方法を使用して取得または調製することができる。

本明細書に記載の発明をより完全に理解できるように、以下の実施例を記載する。これらの例は、説明のみを目的としており、本発明を限定するものと解釈されるべきではないことを理解されたい。

実施例1：マウスＥＭＴ6、ＣＴ26腫瘍の治療における式Iの化合物（AN2025）、式IIの化合物（AN0025）およびPD-1抗体の併用療法
材料および方法
試薬および機器: AN0025 は Shanghai Caerulum Pharma Discovery Co.,Ltd.から購入し、AN2025 は CSNpharm から購入した。マウス PD-1 に対する抗体 (クローン番号: RMP1-14) は BioXcell から購入した。

細胞株: マウス結腸癌 CT26 細胞 (CRL-2638) および乳癌 EMT6 細胞 (CRL-2755) は、American Tissue Culture Center から購入した。すべての細胞は、10%ウシ胎児血清を補充したRPMI-1640 (CT26) または Waymouth の (1x) MB 752/1 (EMT6) 培地で、インキュベーターで、37℃ および 5% CO2 の 条件で培養し、必要な数のマウス接種用細胞が得られるまで週2回継代培養した。

動物: 6-8 週齢の BalB/c 雌マウスは、Shanghai Slac Experimental Animal Technology Co., Ltd.から購入した。動物は、12時間の明/暗サイクルで、ケージあたり最大5匹のマイクロアイソレーターケージに収容された。ケージは週に 2 回交換した。動物を毎週観察し、臨床徴候を記録した。

動物研究: in vitro で培養した癌細胞を採取し、細胞濃度 2.0×105 細胞 (CT26)/ml および 2.5×105 細胞 (EMT6)/ml で 100 μl のリン酸緩衝生理食塩水に懸濁し、注射器を使用してマウスに右前肢の背部に皮下注射 (sc) した。細胞移植の 6 ～ 7 日後、腫瘍サイズに基づいてマウスをランダムに割り当て、EMT6 モデルの場合、AN2025 を 30 mg/kg、経口 (PO) で 1 日 1 回投与した。AN0025投与：150mg/kg、経口（PO）1日1回。PD-1抗体投与：10mg/kg、腹腔内注射（IP）週2回、CT26モデルはAN2025投与：30mg/kg、経口投与（PO）1日1回。AN0025投与：100mg/kg、経口（PO）1日1回。PD-1抗体投与：10mg/kg、腹腔内注射（IP）で週2回投与。各研究で治療グループに割り当てられた動物は、すべてのグループで同様の平均腫瘍重量を持っていた。腫瘍サイズは週に 2 ～ 3 回、デジタルノギスで測定し、体積は式 (l x w2)/2 = mm3 を使用して計算しました。ここで、l と w は、各測定で収集された大きい方と小さい方の直交寸法を指す。GraphPad Prism 6 ソフトウェアを使用して、コホートの腫瘍サイズ (平均 ± SEM) を時間に対してプロットした。統計分析は、分析のために独立したサンプルの t 検定を使用して実行された。

実験結果
図 1および図 2に示すように、AN0025とPD-1抗体の併用、およびAN2025 とPD-1抗体の併用は、マウス乳癌 EMT6 モデルおよびマウス結腸直腸癌 CT26 モデルで一定の抗腫瘍活性を示したが、3者の併用、すなわちAN2025、AN0025およびPD-1抗体の3剤併用によ=る抗腫瘍活性は、AN0025とPD-1抗体の2剤併用の抗腫瘍活性(p<0.05) およびAN2025とPD-1抗体の2剤併用の抗腫瘍活性 (p<0.05) 0.05)よりも有意に優れた。

実施例2：ＰＢＭＣ免疫系ヒト化マウスにおけるＨＣＴ116腫瘍の治療におけるAN2025、AN0025およびPD-1抗体の併用療法
材料および方法
試薬および機器: AN0025 は Shanghai Caerulum Pharma Discovery Co.,Ltd.から購入し、AN2025 は CSNpharm から購入した。ヒト PD-1 に対する抗体（Pembrolizumab）は、フPhenotek Biotechnology Co., Ltd.から提供された。ヒト PBMC は Milestone (Shanghai) Biotechnology Co., Ltd. から購入しました。

細胞株: HCT116 ヒト結腸癌細胞は、中国科学院の細胞バンクから購入した。細胞は、10% ウシ胎児血清を添加した McCoy's 5a 培地で、インキュベーターで、37℃ および 5% CO2 の 条件で培養し、マウスへの接種に必要な数の細胞が得られるまで、週に 2 回継代培養した。

動物: 6 ～ 8 週齢の NPSG 雌マウスを PNK から購入した。動物は、12時間の明/暗サイクルで、ケージあたり5匹のIVCアイソレータケージに収容された。温度20～26℃、湿度30～70%。

動物研究: NPSG マウスにヒト PBMCを 5x106/100ul の接種量でIV 注射した。接種から6日後、ＨＣＴ116細胞を1×10 6 ／マウスの接種量でマウスの右肩に皮下接種した。接種後、腫瘍体積と体重を週1回測定し、平均腫瘍体積が約80～100mm3に達した時点で、マウス血液中のhCD45+細胞の割合を測定した。腫瘍体積とマウス血液中の hCD45+ 細胞の割合に応じて、マウスをランダムに 6 つのグループに分け、各グループに 10 匹ずつ分けた。グループ化する場合、腫瘍体積 の変動係数CVは ≦30% (CV=標準偏差/平均値) である必要がある。グループ化する直後に投与を開始した。AN2025投与：37.5mg/kg、経口（PO）1日1回。AN0025投与：30mg/kg、経口（PO）1日1回。PD-1抗体投与：10mg/kg、週2回腹腔内注射（IP）。投与開始後、マウスの体重と腫瘍体積を週2回測定した。マウス血液中の hCD45+ 細胞の割合は、週に 1 回フローサイトメトリーでモニターしました。各研究で治療グループに割り当てられた動物は、すべてのグループで同様の平均腫瘍重量を持っていた。腫瘍サイズ 体積は、式 (l x w2)/2 = mm3 を使用して計算された。ここで、l と w は、各測定で収集されたより大きな直交寸法とより小さな直交寸法を指す。ペアワイズ比較には T 検定分析法を使用し、3 つを超えるグループ間の比較には一元配置分散分析 (One-Way ANOVA) を使用して分析を行った。潜在的な相乗効果を比較するために、二元配置分散分析 (Two-Way ANOVA) を使用した。すべてのデータは SPSS 24.0 を使用した。0.05 未満の p 値は、有意差があると見なされた。

実験結果
AN0025とPD-1 抗体の併用、およびAN2025とPD-1抗体の併用、PBMC 免疫系ヒト化マウスの HCT116 腫瘍で特定の抗腫瘍活性を示したが、3 者の併用、すなわちAN2025、AN0025およびPD-1抗体の3剤併用による抗腫瘍活性は、AN0025とPD-1 抗体の2剤併用の抗腫瘍活性 (p<0.05) およびAN2025とPD-1 抗体の2剤併用の抗腫瘍活性 (p<0.01) よりも有意に優れた。

実験結果
AN0025とPD-1 抗体の併用、およびAN2025とPD-1抗体の併用、PBMC 免疫系ヒト化マウスの HCT116 腫瘍で特定の抗腫瘍活性を示したが、3 者の併用、すなわちAN2025、AN0025およびPD-1抗体の3剤併用による抗腫瘍活性は、AN0025とPD-1 抗体の2剤併用の抗腫瘍活性 (p<0.05) およびAN2025とPD-1 抗体の2剤併用の抗腫瘍活性 (p<0.01) よりも有意に優れた。
本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
有効量のPI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤を対象に投与することを含み、ここで、前記PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤は、単一剤形(Dosage form)として同時に、別々に、または逐次に投与することができる、腫瘍/癌を治療する、および／または腫瘍/癌に対する記憶免疫応答を生成する方法。
［態様２］
前記PI3K阻害剤が、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδサブタイプ阻害剤から選択される、態様1記載の方法。
［態様３］
前記PI3K阻害剤が、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、セレタリシブ、ゲダトリシブ、リゴセルチブナトリウム、レニオリシブ、ウンブラリシブ、ブパルリシブ(AN2025)、AMG-319、GM-604、アカリシブ、ビミラリシブ、GDC-0084、ACP-319、テナリシブ、セラベリシブ、SF-1126、ネミラリシブ、フィメピノスタット、LY-3023414、ボクスタリシブ、ダクトリシブ、パルサクリシブ、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、態様1または2記載の方法。
［態様４］
前記PI3K阻害剤が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様1～3のいずれか１つに記載の方法。
［態様５］
前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤が、EP-1、EP-2、EP-3およびEP-4阻害剤を含む、態様1～4のいずれか１つに記載の方法。
［態様６］
前記プロスタグランジン受容体（PGE2）が、式（II）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される、態様1～5のいずれか１つに記載の方法。
［態様７］
前記PD-1阻害剤が、PD-1/PDL-1抗体療法を含む、態様1～6のいずれか１つに記載の方法。
［態様８］
前記PD-1阻害剤が、PD-1抗体、PD-L1抗体、およびPD-L2抗体から選択され、好ましくは、PD-1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリムマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、態様1～7のいずれか１つに記載の方法。
［態様９］
前記PI3K阻害剤が、経口、バッカル、または非経口の剤形を介して投与され、例えば、前記経口経路の剤形は錠剤、カプセル 、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得る、態様1～8のいずれか１つに記載の方法。
［態様１０］
前記PI3K阻害剤が、1日1回または2回投与されるか、または前記PI3K阻害剤が2、3、4、5、6、7、8、9または10日毎、または1、2または3週間毎に1回投与されるか、または前記PI3K阻害剤が週5日連続で1日1回投与され、次いで2日間隔で投与される、態様1～9のいずれか１つに記載の方法。
［態様１１］
前記PI3K阻害剤が、成人において、約20mg/日～約200mg/日、約30mg/日～約160mg/日、約60mg/日～約 120 mg/日の用量範囲で投与される、態様1～10のいずれか１つに記載の方法。
［態様１２］
前記PI3K阻害剤が、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5～約250mg/kg、約10～約200mg/kg、または約20～約120mg/kgの有効用量で対象に投与される、態様1～11のいずれか１つに記載の方法。
［態様１３］
前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤が、経口、バッカル、または非経口の剤形を介して投与され、例えば、前記経口経路の剤形は、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得る、態様1～12のいずれか１つに記載の方法。
［態様１４］
前記プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤が、1日1回または2回投与されるか、または前記プロスタグランジン受容体(PGE 2)阻害剤が、2、3、4、5、6、7、8、9または10日毎、または1、2または3週間毎に1回投与されるか、または前記プロスタグランジン受容体(PGE 2)阻害剤が週5日連続で1日1回投与され、次いで2日間隔で投与される、態様1～13のいずれか１つに記載の方法。
［態様１５］
前記プロスタグランジン受容体（PGE2）が、成人において、約20mg/日～約2000mg/日、約30mg/日～約1600mg/日、約60mg/日～約1200mg/日、または約100mg/日～約1000mg/日の用量範囲で投与される、態様1～14のいずれか１つに記載の方法。
［態様１６］
前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤が、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5から約250mg/kg、約10から約200mg/kg、または約20～約120mg/kgの有効用量で対象に投与される、態様1～15のいずれか１つに記載の方法。
［態様１７］
前記PD-1阻害剤が、非経口経路によって投与され、例えば、前記非経口経路が静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内 、経皮浸透、経粘膜投与であり得る、態様1～16のいずれか１つに記載の方法。
［態様１８］
前記PD-1阻害剤が、溶液、凍結乾燥剤、または粉末注射剤に製剤化される、態様1～17のいずれか１つに記載の方法。
［態様１９］
前記PD-1阻害剤が、0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kgまたは8mg/kgの有効用量で投与される、態様1～18のいずれか１つに記載の方法。
［態様２０］
前記腫瘍／癌がPIK3CA変異癌から選択される、態様1～19のいずれか１つに記載の方法。
［態様２１］
前記腫瘍／癌が、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、脳癌、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、神経芽細胞腫、中枢神経系癌、神経内分泌腫瘍、咽頭癌、上咽頭癌、食道癌、甲状腺癌、悪性胸膜中皮腫、肺癌、乳癌、肝臓癌、肝細胞腫、肝胆道癌、膵臓癌、胃癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、明細胞腎細胞癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌、黒色腫、白血病、リンパ腫、骨癌、軟骨肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、扁平上皮癌、ユーイング肉腫、全身性軽鎖アミロイドーシスおよびメルケル細胞癌から選択され、
より好ましくは、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T 細胞/組織球に富む大細胞型 B 細胞リンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫から選択され、
前記肺癌は非小細胞肺癌および小細胞肺癌から選択され、
前記白血病は慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病から選択される、態様1～20のいずれか１つに記載の方法。
［態様２２］
PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
［態様２３］
前記PI3K阻害剤が、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδサブタイプ阻害剤から選択される、態様22に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様２４］
前記PI3K阻害剤が、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、セレタリシブ、ゲダトリシブ、リゴセルチブナトリウム、レニオリシブ、ウンブラリシブ、ブパルリシブ（AN2025）、AMG319、GM-604、アカリシブ、ビミラリシブ、GDC-0084、ACP-319、テナリシブ、セラベリシブ、SF-1126、ネミラリシブ、フィメピノスタット、LY-3023414、ボクスタリシブ、ダクトリシブ、パルサクリシブ、GSK-2636771、AZD-8186、ASN- 003 またはその任意の組み合わせから選択される、態様22または23に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
［態様２５］
前記PI3K阻害剤が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様22～24のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様２６］
前記プロスタグランジン受容体（PGE 2 ）阻害剤が、EP-1、EP-2、EP-3およびEP-4阻害剤から選択される、態様22～25のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
［態様２７］
前記EP-4阻害剤が式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、態様22～26のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様２８］
前記PD-1阻害剤が、PD-1抗体、PD-L1抗体およびPD-L2抗体から選択され、好ましくは、前記PD-1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリズマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、態様22～27のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様２９］
PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤が、同じおよび／または別個の剤形（dosage form）であり得る、態様22～28のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または薬物の組合せ。
［態様３０］
前記PI3K阻害剤が、経口、バッカル、または非経口経路を介して投与される剤形に製剤化され得、例えば、前記経口経路の剤形が、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルションおよびエマルション前濃縮物であり得、例えば、非経口経路の剤形は静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得、例えば、剤形は溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤であり得る、態様22～29のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様３１］
前記プロスタグランジン受容体（PGE 2 ）阻害剤が、経口、バッカル、または非経口経路に製剤化され得、例えば、経口経路の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得る、例えば溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤であり得る、態様22～30のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様３２］
前記PD-1阻害剤が、非経口経路によって投与される剤形に製剤化され得、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、腫瘍内、経皮、経粘膜投与であり得、例えば、剤形は溶液、粉末注射剤または凍結乾燥製剤であり得る、態様22～31のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
［態様３３］
各単位剤形（unit dosage form）はPI3K阻害剤を1～1000ｍｇの用量で、例えば、1、2 、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70 、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mgまたは上記の任意の2 つの値の間の値で含有する、態様22～32のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
［態様３４］
各単位剤形（unit dosage form）はプロスタグランジン受容体（PGE 2 ）阻害剤を1～1000ｍｇの用量で、例えば、1、2 、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70 、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750 、800、900、1000 mg、または上記の任意の2 つの値の間の値で含有する、態様22～33のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様３５］
各単位剤形はPD-1阻害剤を1～5000 mgの用量で、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000 mg、またはこれらのいずれか2つの値の間の値で含有する、態様22～34のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
［態様３６］
腫瘍／癌を治療するため、および／または腫瘍／癌に対する記憶免疫応答を生成するために使用される、態様22～35のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
［態様３７］
腫瘍／癌を治療するため、および／または腫瘍／癌に対する記憶免疫応答を生成するための医薬を調製するための、態様22～35のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組合せの使用。
［態様３８］
態様22～35のいずれか１つに記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ、ならびに使用説明書を含むキットであって、前記PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤が、同じおよび／または別の容器に入れることができる、キット。

Claims (38)

1. 有効量のPI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤を対象に投与することを含み、ここで、前記PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤は、単一剤形(Dosage form)として同時に、別々に、または逐次に投与することができる、腫瘍/癌を治療する、および／または腫瘍/癌に対する記憶免疫応答を生成する方法。
2. 前記PI3K阻害剤が、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδサブタイプ阻害剤から選択される、請求項1記載の方法。
3. 前記PI3K阻害剤が、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、セレタリシブ、ゲダトリシブ、リゴセルチブナトリウム、レニオリシブ、ウンブラリシブ、ブパルリシブ(AN2025)、AMG-319、GM-604、アカリシブ、ビミラリシブ、GDC-0084、ACP-319、テナリシブ、セラベリシブ、SF-1126、ネミラリシブ、フィメピノスタット、LY-3023414、ボクスタリシブ、ダクトリシブ、パルサクリシブ、GSK-2636771、AZD-8186、ASN-003、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1または2記載の方法。
4. 前記PI3K阻害剤が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1～3のいずれか1項に記載の方法。
   

   
5. 前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤が、EP-1、EP-2、EP-3およびEP-4阻害剤を含む、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記プロスタグランジン受容体（PGE2）が、式（II）を有する化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
   

   
7. 前記PD-1阻害剤が、PD-1/PDL-1抗体療法を含む、請求項1～6のいずれか一項記載の方法。
8. 前記PD-1阻害剤が、PD-1抗体、PD-L1抗体、およびPD-L2抗体から選択され、好ましくは、PD-1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリムマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、およびそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項1～7のいずれか一項記載の方法。
9. 前記PI3K阻害剤が、経口、バッカル、または非経口の剤形を介して投与され、例えば、前記経口経路の剤形は錠剤、カプセル 、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得る、請求項1～8のいずれか一項記載の方法。
10. 前記PI3K阻害剤が、1日1回または2回投与されるか、または前記PI3K阻害剤が2、3、4、5、6、7、8、9または10日毎、または1、2または3週間毎に1回投与されるか、または前記PI3K阻害剤が週5日連続で1日1回投与され、次いで2日間隔で投与される、請求項1～9のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記PI3K阻害剤が、成人において、約20mg/日～約200mg/日、約30mg/日～約160mg/日、約60mg/日～約 120 mg/日の用量範囲で投与される、請求項1～10のいずれか一項に記載の方法。
12. 前記PI3K阻害剤が、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5～約250mg/kg、約10～約200mg/kg、または約20～約120mg/kgの有効用量で対象に投与される、請求項1～11のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤が、経口、バッカル、または非経口の剤形を介して投与され、例えば、前記経口経路の剤形は、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、前記非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得る、請求項1～12のいずれか一項記載の方法。
14. 前記プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤が、1日1回または2回投与されるか、または前記プロスタグランジン受容体(PGE 2)阻害剤が、2、3、4、5、6、7、8、9または10日毎、または1、2または3週間毎に1回投与されるか、または前記プロスタグランジン受容体(PGE 2)阻害剤が週5日連続で1日1回投与され、次いで2日間隔で投与される、請求項1～13のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記プロスタグランジン受容体（PGE2）が、成人において、約20mg/日～約2000mg/日、約30mg/日～約1600mg/日、約60mg/日～約1200mg/日、または約100mg/日～約1000mg/日の用量範囲で投与される、請求項1～14のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤が、約0.5～約250mg/kg、1～約250mg/kg、約2～約200mg/kg、約3～約120mg/kg、約5から約250mg/kg、約10から約200mg/kg、または約20～約120mg/kgの有効用量で対象に投与される、請求項1～15のいずれか一項に記載の方法。
17. 前記PD-1阻害剤が、非経口経路によって投与され、例えば、前記非経口経路が静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内 、経皮浸透、経粘膜投与であり得る、請求項1～16のいずれか一項記載の方法。
18. 前記PD-1阻害剤が、溶液、凍結乾燥剤、または粉末注射剤に製剤化される、請求項1～17のいずれか一項記載の方法。
19. 前記PD-1阻害剤が、0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kgまたは8mg/kgの有効用量で投与される、請求項1～18のいずれか一項記載の方法。
20. 前記腫瘍／癌がPIK3CA変異癌から選択される、請求項1～19のいずれか一項記載の方法。
21. 前記腫瘍／癌が、頭頸部扁平上皮癌、頭頸部癌、脳癌、神経膠腫、多形性神経膠芽腫、神経芽細胞腫、中枢神経系癌、神経内分泌腫瘍、咽頭癌、上咽頭癌、食道癌、甲状腺癌、悪性胸膜中皮腫、肺癌、乳癌、肝臓癌、肝細胞腫、肝胆道癌、膵臓癌、胃癌、消化器癌、腸癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、明細胞腎細胞癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣癌、皮膚癌、黒色腫、白血病、リンパ腫、骨癌、軟骨肉腫、骨髄腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、扁平上皮癌、ユーイング肉腫、全身性軽鎖アミロイドーシスおよびメルケル細胞癌から選択され、
    より好ましくは、前記リンパ腫は、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫から選択される。リンパ腫、原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、T 細胞/組織球に富む大細胞型 B 細胞リンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫から選択され、
    前記肺癌は非小細胞肺癌および小細胞肺癌から選択され、
    前記白血病は慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ球性白血病、リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病および骨髄性白血病から選択される、請求項1～20のいずれか一項記載の方法。
22. PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体(PGE2)阻害剤およびPD-1阻害剤、ならびに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
23. 前記PI3K阻害剤が、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδサブタイプ阻害剤から選択される、請求項22に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
24. 前記PI3K阻害剤が、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、アルペリシブ、セレタリシブ、ゲダトリシブ、リゴセルチブナトリウム、レニオリシブ、ウンブラリシブ、ブパルリシブ（AN2025）、AMG319、GM-604、アカリシブ、ビミラリシブ、GDC-0084、ACP-319、テナリシブ、セラベリシブ、SF-1126、ネミラリシブ、フィメピノスタット、LY-3023414、ボクスタリシブ、ダクトリシブ、パルサクリシブ、GSK-2636771、AZD-8186、ASN- 003 またはその任意の組み合わせから選択される、請求項22または23に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。。
25. 前記PI3K阻害剤が、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項22～24のいずれか1項に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
    

    
26. 前記プロスタグランジン受容体（PGE 2 ）阻害剤が、EP-1、EP-2、EP-3およびEP-4阻害剤から選択される、請求項22～25のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
27. 前記EP-4阻害剤が式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項22～26のいずれか一項記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
    

    
28. 前記PD-1阻害剤が、PD-1抗体、PD-L1抗体およびPD-L2抗体から選択され、好ましくは、前記PD-1阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、トレメリムマブ、トリパリマブ、シンチリズマブ、チスレリズマブ、カムレリズマブ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項22～27のいずれか1項に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
29. PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤が、同じおよび／または別個の剤形（dosage form）であり得る、請求項22～28のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または薬物の組合せ。
30. 前記PI3K阻害剤が、経口、バッカル、または非経口経路を介して投与される剤形に製剤化され得、例えば、前記経口経路の剤形が、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルションおよびエマルション前濃縮物であり得、例えば、非経口経路の剤形は静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得、例えば、剤形は溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤であり得る、請求項22～29のいずれか一項記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
31. 前記プロスタグランジン受容体（PGE 2 ）阻害剤が、経口、バッカル、または非経口経路に製剤化され得、例えば、経口経路の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、丸剤、顆粒、懸濁液、溶液および溶液前濃縮物、エマルジョンおよびエマルジョン前濃縮物であり得、例えば、非経口経路の剤形は、静脈内、腹腔内、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、くも膜下腔内、腫瘍内、経皮浸透、経粘膜投与の剤形であり得る、例えば溶液、粉末注射または凍結乾燥製剤。
32. 前記PD-1阻害剤が、非経口経路によって投与される剤形に製剤化され得 、皮内、皮下、筋肉内、頭蓋内、髄腔内、腫瘍内、経皮、経粘膜投与であり得、例えば、剤形は溶液、粉末注射剤または凍結乾燥製剤であり得る、請求項22～31のいずれか1項に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
33. 各単位剤形（unit dosage form）はPI3K阻害剤を1～1000ｍｇの用量で、例えば、1、2 、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70 、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1000mgまたは上記の任意の2 つの値の間の値で含有する、請求項22～32のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
34. 各単位剤形（unit dosage form）はプロスタグランジン受容体（PGE 2 ）阻害剤を1～1000ｍｇの用量で、例えば、1、2 、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70 、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750 、800、900、1000 mg、または上記の任意の2 つの値の間の値で含有する、請求項22～33のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
35. 各単位剤形はPD-1阻害剤を1～5000 mgの用量で、例えば1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、50、60、70、75、80、90、100、110、120、125、130、140、150、160、170、175、180、190、200、250、300、350、400、450、500、600、700、750、800、900、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2200、2400、2500、2600、2700、2750、2800、3000、3500、4000、4500、5000 mg、またはこれらのいずれか2つの値の間の値で含有する、請求項22～34のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ。
36. 腫瘍／癌を治療するため、および／または腫瘍／癌に対する記憶免疫応答を生成するために使用される、請求項22～35のいずれか1項に記載の医薬組成物および／または医薬組合せ。
37. 腫瘍／癌を治療するため、および／または腫瘍／癌に対する記憶免疫応答を生成するための医薬を調製するための、請求項22～35のいずれか1項に記載の医薬組成物および／または医薬組合せの使用。
38. 請求項22～35のいずれか一項に記載の医薬組成物および／または医薬組み合わせ、ならびに使用説明書を含むキットであって、前記PI3K阻害剤、プロスタグランジン受容体（PGE2）阻害剤およびPD-1阻害剤が、同じおよび／または別の容器に入れることができる、キット。