KR20230066401A - 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도 - Google Patents

항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 특히 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도에 관한 것이다. 종양 치료용 의약의 제조에서의 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 용도, 상기 조합을 포함하는 약학 조성물 및 키트, 및 치료적 유효량의 약학 조성물 또는 키트를 이를 필요로 하는 종양 환자에게 투여함으로써 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 조합은 상승적 효과가 있으며 암 치료에 적합하다.

Description

항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것으로, 구체적으로, 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도에 관한 것이다.
종양은 인간의 건강을 위협하는 주요 질병으로, 종양 치료에 대한 연구가 광범위하게 진행되어 왔다. 종래의 종양 치료법은 수술, 방사선 치료법, 화학 치료법 등을 포함한다. 의학의 발전과 함께 표적 치료법 및 면역 치료법 등 새로운 치료법이 지속적으로 등장하면서 암 환자들에게 새로운 치료 선택권을 제시하고 있다.
표적 치료법은 세포 분자 수준에서 확인된 발암 부위에 대해 설계된 상응하는 표적 약물을 이용한 치료 방법이다. 표적 약물은 인체에 들어간 후 발암 부위를 특이적으로 선택하고 결합해 효과를 발휘함으로써, 종양 주변의 정상 조직 세포에 영향을 미치지 않으면서 종양 세포를 특이적으로 사멸시킨다. 표적 치료법은 현재 많은 항암제 개발의 초점이며 정밀 의학의 초석이다.
치아우라닙은 다중 단백질 키나아제를 표적으로 하는 소분자 항종양 표적 약물로 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 유한책임회사(Shenzhen Chipscreen Biosciences Co., Ltd.)가 완전한 지적 재산권을 가지고 독립적으로 개발한 독창적인 화합물이다. VEGFR/PDGFR/c-Kit, 오로라 B, 및 CSF-1R 표적에 대한 치아우라닙의 높은 선택적 억제 활성으로 인해, 치아우라닙은 항종양 혈관신생, 종양 세포 유사분열의 억제, 및 종양 염증성 미세환경의 조절과 같은 삼중 경로 항종양 상승적 효과 기전을 가지고 있으며, 포괄적인 항종양 효과를 발휘한다.
CN200910223861.5는 치아우라닙 화합물, 특히 나프타마이드 유도체를 개시하고, 이의 제조방법 및 용도를 개시한다. 상기 화합물은 단백질 키나아제 억제 활성 및 히스톤 디아세틸라아제 억제 활성을 모두 가지며, 염증, 자가면역 질환, 암, 신경계 질환 및 신경퇴행성 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 알레르기, 천식, 및 호르몬 관련 질환을 포함하는, 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다.
CN201610856945.2는 치아우라닙의 비용매화 결정 A, B, 및 C 및 이의 제조 방법을 개시하고, 결정을 포함하는 약학 조성물, 및 비정상적인 단백질 키나아제 활성 또는 비정상적인 히스톤 디아세틸라아제 활성과 관련된 질환 치료용 약물의 제조에서의 결정의 용도에 관한 것이기도 하다.
CN201811550290.1은 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 치아우라닙의 새로운 용도를 개시하고, 새로운 용도는 급성 골수성 백혈병의 예방 및/또는 치료를 위한 약물의 제조에서의 치아우라닙 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 용매화물의 용도이다. 치아우라닙은 성장을 억제하고 Src/Fyn/p38 및 Erk/MEK 신호전달 경로를 통해 급성 골수성 백혈병 세포의 세포사멸 및 콜로니 형성을 유도한다.
면역 치료법은 인간의 면역 체계를 활성화하는 것을 목표로 하며 암세포와 종양 조직을 사멸시키기 위해 자가면역에 의존한다. PD-1과 같은 면역 체크포인트 분자는 주로 활성화된 T 림프구의 표면에서 발현된다. 그의 리간드인 PD-L1 또는 PD-L2가 PD-1에 결합하면, 이것은 면역억제 신호전달을 수행하여 T 림프구를 면역 관용 또는 면역 손상 상태로 만든다. 전술한 신호전달 경로가 항 PD-1 또는 PD-L1 항체로 차단된 후, T 림프구의 면역억제 신호가 방출되고 더욱 활성화되어 사멸 및 세포 독성과 같은 항종양 활성을 발휘한다. 따라서, PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제와 같은 면역 체크포인트 억제제는 다양한 종양의 임상 치료용으로 승인되었다.
표적 치료법 약물 및 면역 체크포인트 억제제는 모두 임상적 종양 치료에서 특정 효능을 나타낼 수 있으며, 두 가지를 병용하는 연구가 점점 더 많아지고 있다.
WO2015088847A1은 파조파닙 및 PD-1 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 동물 실험 데이터 및 I/II 상 임상 시험 결과는 둘의 조합이 종양에 대해 상당한 효능을 가짐을 보여준다.
CN105960415A는 악시티닙 및 PD-1 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 임상 시험 계획은 둘의 조합이 신장 세포 암종에 상당한 효능을 가질 것으로 예상된다는 것을 보여준다.
WO2016141218A는 렌바티닙 및 PD-1 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 동물 실험 데이터는 이 둘의 조합이 암에 상당한 효능이 있음을 보여준다.
CN108601831B는 아파티닙 및 PD-1 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 동물 실험 데이터 및 I/II 상 임상 시험 결과는 둘의 조합이 암에 대해 상당한 효능을 가짐을 보여준다.
CN106963948A는 아파티닙 및 PD-1 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 동물 실험 데이터는 둘의 조합이 결장암에 상당한 효능이 있음을 보여준다.
WO2019096194A1은 아파티닙 및 PD-1 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 II 상 임상 시험의 결과는 둘의 조합이 소세포 폐암에 상당한 효능이 있음을 보여준다.
CN109893654A는 아파티닙, PD-1 억제제, 및 IDO 억제제의 조합의 용도를 개시한다. 그 명세서에 서술된 동물 실험 데이터는 세 가지의 조합이 결장암에 상당한 효능이 있음을 보여준다.
표적 치료법 약물 및 면역 체크포인트 억제제 조합의 놀라운 효능에도 불구하고 다음과 같은 두 가지 문제가 남아 있다:
첫 번째, 종양 표적 치료법 및 종양 면역치료법의 복잡한 기전과 과정으로 인해 표적 약물 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 효능을 예측하기 어렵다. 따라서, 암 환자를 위한 약물의 조합의 적용률 및 유익률을 더욱 향상시키고, 단일 약물의 투여량을 감소시키고, 치료 중 이상 반응(AE)의 발생률 및/또는 중증도를 개선하고, 종양 증상/진행의 임상적 제어를 강화하고, 암 치료 분야의 주요 과제이기도 한 약물에 대한 환자의 반응 정도와 기간을 연장하기 위해, 조합된 치료법을 광범위하게 시도하는 것은 중요한 의미가 있다.
두 번째, 종양 치료법에서 VEGFR 억제제 및 PD-1 억제제의 다양한 조합의 용도가 선행 기술에 개시되어 있지만, 치아우라닙은 통상적인 VEGFR 표적 억제제가 아니다. 수니티닙 및 소라페닙과 같은 기존의 VEGFR 표적 억제제와 비교하여, 치아우라닙은 유사분열의 핵심 효소인 오로라 B에 대한 독특한 억제 활성을 가지고, 종양 조직 게놈의 불안정성을 감소시키고 종양 세포 전이를 억제하는 잠재적인 효과가 있다. 치아우라닙은 종양 혈관신생, 세포 유사분열, 및 종양 염증성 미세환경 억제의 3가지 상호보완적인 작용 기전을 통해 항종양 활성을 나타내므로, 치아우라닙 및 면역 체크포인트 억제제의 조합이 상승적 효과를 나타내 효능을 개선할 수 있는지 여부에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
전술한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 종양 치료제의 제조에서의 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 용도를 제안한다.
용어 "치료"는 임의의 객관적 또는 주관적 매개변수를 포함하여 질병, 병리 또는 증상의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 임의의 성공 또는 개선을 지칭하고, 예컨대 징후를 감소, 경감 또는 완화시키는 것 또는 부상, 병리 또는 증상을 환자가 더 견딜 수 있도록 만드는 것, 퇴행 속도 또는 쇠퇴 속도를 늦추어 퇴행의 마지막 지점을 덜 쇠약하게 만들고, 환자의 신체적 및 정신적 건강을 향상시키는 것을 지칭한다.
용어 "억제"는 폴리펩타이드의 활성, 결합 또는 발현의 감소 또는 질환, 장애 또는 증상 또는 이의 징후의 경감 및 완화를 지칭한다. 본 발명에 기재된 억제는 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하는 것, 활성화 또는 결합을 감소, 방지 또는 지연시키는 것, 또는 단백질 또는 효소 활성 또는 결합을 불활성화, 둔감화 또는 하향조절하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제의 통상적인 유효량이 사용된다.
용어 "유효량"은 치료 목적 또는 치료 효과를 달성하기에 충분한 치료 과정에서 사용되는 약물의 양을 지칭한다. 유효량은 주어진 질환, 장애 또는 증상 및/또는 이의 관련된 징후의 진행, 재발, 중증도 및/또는 지속기간을 감소 및/또는 개선하고, 및/또는 또 다른 치료법의 예방 또는 치료 효과를 개선 또는 향상시키기에 충분할 수 있다. 본 발명에 기재된 조합에서, 치료 약물의 유효량은 다른 치료 약물의 효능을 향상시킬 수 있다.
치아우라닙 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 비용매화 결정 A, B, 및 C를 포함한다.
치아우라닙의 비용매화 결정 A, B, 및 C 및 이의 제조 방법은 CN201610856945.2에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 참조로서 포함된다.
특정 구현예에서, 치아우라닙 또는 이의 유도체의 투여량은 약 1-100㎎, 바람직하게는 약 5-80㎎, 더 바람직하게는 약 10-50㎎, 가장 바람직하게는 약 1㎎, 2㎎, 3㎎, 4㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎ 또는 60㎎이다.
면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, TIM-3 억제제, BTLA 억제제, VISTA 억제제, 또는 LAG-3 억제제, 바람직하게는 PD-1 억제제 또는 PD-L1 억제제를 포함한다.
용어 "PD-1 억제제"는 PD-1의 활성 또는 발현을 감소, 억제, 차단, 제거 또는 방해하는 모이어티, 예컨대 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 및 항체를 지칭하고, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 동족체(예로, 마우스), 및 PD-1과 적어도 하나의 공통 에피토프를 공유하는 유사체를 포함한다. PD-1 억제제는 소분자 및 대분자, 예컨대 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 이중특이적 항체, 미니항체, 단쇄 가변 단편(ScFv), 및 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 PD-1 억제제는 PD-1의 활성 또는 발현을 길항하는 임의의 모이어티를 지칭한다. PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, SHR-1210, BGB-A317, 겝타놀리맙, 짐베렐리맙(AB122), AK101, AK104, AK105, GLS-010, BAT1306, CS1003, PDR001, 세미플리맙, 및 MEDI0680과 같은 예시적인 성분을 포함한다.
옵디보(Opdivo)라는 상표명으로 판매된 니볼루맙은 메다렉스(Medarex)와 오노(Ono)가 공동으로 개발했다. 2009년에, 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)가 니볼루맙을 인수하여 해당 약물에 대한 특허를 획득했다. 니볼루맙은 세계 최초로 승인된 PD-1 단일클론 항체이고, 흑색종, 비소세포 폐암, 신세포 암종, 및 두경부암 등의 암 치료에 사용될 수 있다. CTLA-4를 표적으로 하는 니볼루맙 및 이필리무맙(여보이)의 조합은 세계 최초로 승인된 면역치료법 조합이고, 전이성 흑색종 치료에 3 ㎎/㎏ 투여량으로 사용될 수 있다.
키트루다(Keytruda)라는 상표명으로 판매된 펨브롤리주맙은 머크 사의 항체 제품이다. 이것은 2014년 미국에서 출시된 이후, PD-1 항체 시장에서 매출 2위를 기록했다. 이것은 브리스톨 마이어스 스퀴브(BMS)의 니볼루맙의 강력한 경쟁자이다. 펨브롤리주맙의 승인된 1차 적응증은 흑색종이고, 2차는 비소세포 폐 선암종의 1차 치료를 위해 화학치료법과 병용하는 것이고, 3차는 폐암(선암종 및 편평 암종)의 1차 치료로서 2 ㎎/㎏의 펨브롤리주맙 투여량으로 단독 사용하는 것이다.
투오이(Tuoyi)라는 상표명으로 판매된 토리팔리맙은 중국에서 생산되는 최초 출시된 PD-1 억제제이다. 이것은 준시 바이오사이언스에서 독자적으로 개발했다. 종래의 표준 치료법이 실패한 후 국소 진행성 또는 전이성 흑색종을 치료하기 위해 2018년에 승인되었다. 준시 바이오사이언스는 비인두 암종 및 요로상피 암종의 치료제로 토리팔리맙의 시판 허가 신청을 준비하고 있었다.
타이비트(Tyvyt)라는 상표명으로 판매된 신틸리맙은 중국 이노벤트 바이오로직스와 엘리 릴리가 공동 개발했다. 이것은 PD-1 단일클론 항체로서 T 세포 표면의 PD-1과 결합해 PD-1이 리간드인 PD-L1에 결합하는 것을 차단하며, 이에 따라 T 세포와 자가면역 반응이 정상적인 역할을 한 다음 종양 세포를 파괴할 수 있다. 신틸리맙은 2018년 말에 중국에서 승인되었고 2019년 림프종에 대한 중국 임상 종양 학회(CSCO) 진단 및 치료 지침에 등재되었다. 이것은 재발성/불응성 고전적 호지킨 림프종(R/R-cHL)의 치료를 위해 권장된다.
SHR-1210, 즉 아이루이카(AiRuiKa)라는 상표명으로 판매된 캄렐리주맙은 지앙수 헨그루이 제약 유한책임회사에서 독자적으로 개발한 PD-1 억제제이다. 캄렐리주맙에 대한 전임상 연구는 2015년 1월 완료되었다. 간암 1차 치료제로서 캄렐리주맙 및 아파티닙 메실레이트의 병용에 대한 국제 다기관 3상 임상 시험이 2019년 1월 미국 식품의약국(FDA)의 승인 하에 미국, 유럽, 및 중국에서 동시에 진행되었다. 2019년 5월 29일, 중국 국가 약품 감독관리국(National Medical Products Administration)은 아이루이카의 판매를 공식 승인했다.
BGB-A317, 즉 바이진(Baizean)이라는 상표명으로 판매된 티슬레리주맙은 베이진에서 개발한 인간 단일클론 항체이다. 티슬레리주맙은 PD-L1이 PD-1에 결합하는 것을 방지하기 위해, PD-1에 결합해 수용체를 활성화하지 않음으로써 암 세포를 사멸시키는 CTL의 능력을 회복시킬 수 있다. 2019년 12월 27일, 티슬레리주맙 주사의 시판 신청(CXSS1800019)은 재발성/불응성 고전적 호지킨 림프종(rr-cHL) 치료를 위해 중국 국가 약품 감독관리국의 승인을 받았다.
다른 PD-1 억제제는 레푸 메디컬의 AK101, AK104, 및 AK105, 제노르 바이오파마의 겝타놀리맙, 글로리아 제약의 GLS-010, 바이오-테라의 BAT1306, 씨스톤 제약의 CS1003, 노바티스의 PDR001, 리제네론/사노피의 세미플리맙, 아스트라제네카의 MEDI0680, 아커스의 짐베렐리맙(AB122) 등을 포함한다.
용어 "PD-L1 억제제"는 PD-L1의 활성, PD-L1의 그의 수용체 PD-1에 대한 결합, 또는 PD-L1의 발현을 감소, 억제, 차단, 제거 또는 방해하는 모이어티를 지칭하고, 예컨대 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 및 항체를 지칭하며, 인간 PD-1의 변이체, 이소형, 동족체(예로, 마우스), 및 PD-1과 적어도 하나의 에피토프를 공유하는 유사체를 포함한다. PD-1 억제제는 소분자 및 대분자, 예컨대 소분자 화합물, 핵산, 폴리펩타이드, 항체, 펩티바디, 이중특이적 항체, 미니항체, 단쇄 가변 단편(ScFv), 및 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 따라서, 본 발명에서 사용되는 PD-1 억제제는 PD-1의 활성, PD-L1의 PD-1으로의 결합, 및 PD-L1의 발현을 길항하는 임의의 모이어티를 지칭한다. PD-L1 억제제는 티센트릭(아테졸리주맙), 임핀지(둘발루맙), 바벤시오(아벨루맙), CS1001, TQB2450, SHR1316, 레이저티닙, 빈트라푸스프알파, 엔바폴리맙(KN035), CA-170, CX-072, BGB-A333, BMS-936559, GEN-1046, KL-A167, 및 IO-103과 같은 예시적 성분을 포함한다.
티센트릭, 즉 아테졸리주맙은 로쉐에서 개발한 PD-L1 면역억제제이다. 이것은 종양 세포 및 종양 침윤 면역 세포의 PD-L1에 결합하여 PD-L1과 PD-1 및 B7-1 수용체의 상호작용을 차단하여, T 세포를 재활성화하여 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 2020년 5월에, 티센트릭(아테졸리주맙)은 새로운 적응증, 즉 전이성 비소세포 폐암(NSCLC) 성인 환자의 1차(초기) 단독치료법에 대해 미국 FDA 승인을 받았고, 구체적으로는 종양에서 높은 PD-L1 발현을 갖는 EGFR 또는 ALK 돌연변이가 없는 진행성 비편평 및 편평 비소세포 폐암(NSCLC) 성인 환자를 결정하기 위한 검출 방법(PD-L1이 ≥50%의 종양 세포를 염색하거나[TC ≥ 50%], 또는 PD-L1이 ≥10%의 종양 영역을 덮는 종양 침윤 면역 세포를 염색함[IC ≥ 10%])이 FDA의 승인을 받았다.
임핀지라는 상표명으로 판매된 더발루맙은 아스트라제네카가 개발했다. 이것은 PD-L1을 직접 표적으로 하는 인간 단일클론 항체로서, T세포에서 PD-L1과 PD-1 및 CD80의 상호작용을 차단해 종양의 면역 회피 수단에 저항하고 면역 반응을 유도할 수 있다. 2020년에 아스트라 제네카가 발표한 폐암 3상 CASPIAN 임상시험의 최신 분석의 상세 분석 결과 항-PD-L1 치료제 임핀지와 SoC(Stand of Care) 백금-함유 화학치료법(에토포사이드 + 시스플라틴 또는 카보플라틴)을 병용한 1차 치료는 확장기 소세포 폐암(ES-SCLC) 성인 환자에게 임상적으로 유의한 총 생존율(OS) 유익을 지속시켰음을 보여주었다.
바벤시오라는 상표명으로 판매된 아벨루맙은 화이자와 머크 그룹(Merck KGaA)이 공동 개발한 PD-L1 항체 약물이다. 2020년 5월 화이자와 머크는, 백금 기반 화학치료법을 받은 후의 진행성 요로상피세포 암종(UC) 환자를 대상으로 한 항 PD-L1 약물 바벤시오(아벨루맙)와 최선의 지지 요법(BSC)의 유지 치료를 BSC 단독 치료와 비교한, 3상 임상 시험인 JAVELIN Bladder 100의 중간 분석에서 긍정적인 결과를 발표했다. 아벨루맙 + BSC 치료군 또는 BSC 치료군 환자의 평균 추적 기간은 각각 19.6개월 및 19.2개월이었다. 등록된 모든 환자 중, 358건이 종양 바이오마커 PD-L1에 양성으로 시험되었다. 결과는 BSC 단독 사용과 비교하여 아벨루맙 + BSC가 환자의 총 생존율(OS)을 유의하게 증가시킴(위험비[HR] 0.69; 95% CI 0.56, 0.86; 1-방향 p=0.0005)을 보여주고; 아벨루맙 + BSC군 및 BSC군의 중앙 OS는 각각 21.4개월 및 14.3개월로, 이것은 환자의 OS가 7개월 이상 증가했음을 나타낸다.
엔바폴리맙(KN035)은 중국에서 생산된 최초의 나노바디로 PD-L1을 표적으로 하며, 알파맙 온콜로지에 의해 개발되었다. KN035는 2016년 3월 3D 의약품 허가를 받았고 같은 해 5월 임상 신청을 신청했다. KN035의 구조는 PD-L1 나노바디-Fc 융합 단백질이고, Fc는 IgG1 아형을 채택하고, ADCC와 같은 Fc 이펙터 효과는 C221S, D265A, 및 P331G의 세 가지 점 돌연변이에 의해 제거된다. KN035 제조물은 실온에서 안정한 피하 주사제이고, 보관 및 사용이 용이하다. KN035는 PD-L1 단일 도메인 항체 Fc 융합 단백질이다. 독창적인 디자인을 바탕으로 안전성, 편의성, 및 순응도 측면에서 장점을 발휘하며, 보다 저렴한 의료비로 정맥 주사에 적합하지 않은 환자에게 사용될 수 있다. 현재 KN035는 중국, 미국, 및 일본에서 여러 암 적응증에 대한 임상시험을 평가하고 있으며, 일부 적응증에 대한 연구는 III 상 임상 시험에 진입했다.
CS1001, TQB2450, 및 SHR1316은 각각 씨스톤 제약, 치아 타이 톈칭, 및 헨그루이 제약에서 개발 중인 PD-L1 억제제이다.
특정 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제의 투여량은 약 1-1000㎎, 바람직하게는 약 10-800㎎, 보다 바람직하게는 20-500㎎, 가장 바람직하게는 약 1㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 30㎎, 35㎎, 40㎎, 45㎎, 50㎎, 55㎎, 60㎎, 65㎎, 70㎎, 75㎎, 80㎎, 85㎎, 90㎎, 95㎎, 100㎎, 110㎎, 120㎎, 130㎎, 140㎎, 150㎎, 160㎎, 170㎎, 180㎎, 190㎎, 200㎎, 210㎎, 220㎎, 230㎎, 240㎎, 250㎎, 300㎎, 400㎎, 또는 500㎎이다.
상기 종양은 결장암, 간암, 폐암, 위암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 나팔관 종양, 복막 종양, 흑색종, 신경아교종, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종을 포함한다.
본 발명은 상기 조합을 포함하는 약학 조성물도 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 점막(비강, 흡입, 폐, 설하, 질 또는 직장), 비경구(피하, 정맥내, 급속 주사, 근육내 또는 직장내)와 같은 임의의 경로로 환자에게 투여되는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여형은 정제, 과립, 및 캡슐과 같은 고형 제조물, 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형, 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 부형제를 포함하고, 적합한 부형제는 의약 분야의 숙련된 기술자에게 잘 알려져 있다.
본 발명은 상기 조합을 포함하는 키트도 제공한다.
본 발명의 키트는 동일하거나 상이한 제조물과의 전술한 조합을 포함할 수 있다. 키트 내 상기 조합의 구성요소는 별도의 독립 용기에 제공되거나 동일한 용기에 배치될 수 있다.
특정 구현예에서, 키트 내의 치아우라닙 또는 이의 유도체는 정제, 과립, 및 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 고형 제조물로 제조된다. 상기 면역 체크포인트 억제제는 동결건조 분말 및 비경구 투여용 용액 등의 형태로 제조될 수 있다.
특정 구현예에서, 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제는 동일하거나 상이한 사양을 갖는 단위 제조물이다.
특정 구현예에서, 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제는 동일한 용기에 배치되거나 각각 다른 용기에 배치된다.
특정 구현예에서, 치아우라닙 또는 이의 유도체는 위장관 투여를 위한 투여형이고, 바람직하게는 경구용 제조물이며; 면역 체크포인트 억제제는 비경구 투여를 위한 투여형이고, 바람직하게는 주사가능한 제조물이다.
키트는 사용 지침 또는 기타 정보도 포함한다.
본 발명은 다음 단계를 포함하는 종양 치료 방법도 제공한다: 치료적 유효량의 전술한 약학 조성물 또는 키트를 이를 필요로 하는 종양 환자에게 투여하는 단계. 본 발명에서 제공되는 종양 치료 방법은 병용 투여 요법이다.
상기 종양은 결장암, 간암, 폐암, 위암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 나팔관 종양, 복막 종양, 흑색종, 신경아교종, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종을 포함한다.
용어 "병용 투여"는 2개 이상의 약학 성분의 투여를 지칭한다. 병용 투여 시기는 투여할 조합에 따라 다르다. 병용 투여는 약물 단독 투여, 또는 조합의 동시 또는 순차적 투여를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 성분은 단독으로 투여될 수도 있고, 환자에게 병용 투여될 수도 있다. 본 발명의 성분들은 서로 조합하여 사용될 수 있거나, 또는 암 치료에 유용한 것으로 알려진 다른 활성 시약과 조합하여 사용될 수도 있다.
용어 "투여"는 경구, 점막, 국소, 좌약, 정맥내, 비경구, 복강내, 근육내, 병소내, 척수강내, 비강내 또는 피하 투여와 같은 경로에 의해 조합을 대상체에게 전달하는 것을 지칭한다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내, 및 두개내 투여를 포함한다. 투여는 전형적으로 질환, 장애 또는 증상 또는 이의 징후의 개시 후에 일어나지만, 어떤 경우에는 질환, 장애 또는 증상 또는 이의 징후의 개시 전에 일어날 수 있다.
바람직하게는, 약학 조성물 또는 키트는 1차 치료로서 종양 환자에게 투여된다.
전술한 약학 조성물 또는 키트는 2차, 3차, 4차, 5차 또는 6차 치료로서 종양 환자에게 투여될 수도 있다.
바람직하게는, 환자는 치료를 받지 않았거나 적어도 하나의 항종양 치료를 받았다.
항종양 치료는 수술, 화학치료법, 방사선치료법, 표적 치료법, 및 면역치료법, 또는 이의 조합을 포함한다.
상기 방법에서, 치아우라닙 및 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여된다.
본 발명은 다음과 같은 유익한 효과가 있다:
(1) 용매 대조군과 비교하여, 치아우라닙 투여군 및 PD-1 항체 투여군 마우스의 비장 림프구 서브세트 CD4 및 CD8의 비율은 어느 정도 증가한 바, 각각 용매 대조군의 평균 비율 5.8%(CD4) 및 3.5%(CD8)에서 9.9% 및 12%(CD4), 및 6.1% 및 6%(CD8)로 증가하였다. 그러나, 치아우라닙 및 PD-1 항체 병용 투여군의 비장 CD4 및 CD8 서브세트의 비율은 각각 15.8% 및 9.3%로 크게 증가하였다.
(2) 용매 대조군과 비교하여, 치아우라닙 투여군 및 PD-1 항체 투여군의 상대적인 종양 억제율은 각각 39% 및 32%이고, 두 약물을 병용할 경우 종양 억제율이 70%로 크게 증가한다. 상기 결과는 치아우라닙 및 PD-1 항체의 조합이 종양 보유 마우스에서 우수한 면역강화 및 상승적 항종양 활성을 가짐을 보여준다.
(3) 용매 대조군과 비교하여, 치아우라닙 투여군 및 뮤린 PD-1 항체 투여군의 상대적인 종양 억제율은 각각 26% 및 39%이고, 두 약물을 병용할 경우 상대적인 종양 억제율이 51%로 크게 증가한다. 상기 결과는 치아우라닙 및 면역 체크포인트 억제제 PD-1 항체의 조합이 종양 마우스 모델에서 우수한 상승적 항종양 활성을 가짐을 보여준다.
(4) 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏)군, 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏)군, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏)군, 및 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(3 ㎎/㎏)군은 시험 투여량에서 피하 이식된 종양 MC38-hPD-L1의 성장에 대해 상당한 억제 효과를 나타내고, 효과를 발휘할 때 동물에 대한 독성 및 부작용을 생성하지 않으며, 안전성이 우수하다.
전술한 실험 데이터는 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합이 상승적 효과를 가지며, 암 치료에 적합함을 보여준다.
도 1은 종양 보유 마우스에서 비장 림프구 서브세트의 비율에 대한 치아우라닙 단독 투여, PD-1 항체 단독 투여, 및 치아우라닙과 PD-1 항체의 병용 투여의 효과를 보여준다.
도 2는 결장암 세포주 CT-26을 접종한 마우스에서 치아우라닙 단독 투여, PD-1 항체 단독 투여, 및 치아우라닙과 PD-1 항체의 병용 투여의 약학적 효과를 보여준다.
도 3은 간암 세포주 H22를 접종한 마우스에서 치아우라닙 단독 투여, PD-1 항체 단독 투여, 및 치아우라닙과 PD-1 항체의 병용 투여의 약학적 효과에 의해 영향을 받은 군별 마우스 종양 부피의 성장 곡선을 나타내고, 여기서 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다.
도 4는 간암 세포주 H22를 접종한 마우스에서 치아우라닙 단독 투여, PD-1 항체 단독 투여, 및 치아우라닙과 PD-1 항체의 병용 투여의 약학적 효과에 의해 영향을 받은 군별 마우스의 실험 종점 종양 무게를 나타내고, 여기서 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다.
도 5는 간암 세포주 H22를 접종한 마우스에서 치아우라닙 단독 투여, PD-1 항체 단독 투여, 및 치아우라닙과 PD-1 항체의 병용 투여의 약학적 효과에 의해 영향을 받은 군의 치료 시간에 따른 체중 변화 곡선을 나타내고, 여기서 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다.
도 6은 간암 세포주 H22를 접종한 마우스에서 치아우라닙 단독 투여, PD-1 항체 단독 투여, 및 치아우라닙과 PD-1 항체의 병용 투여의 약학적 효과에 의해 영향을 받은 군의 치료 시간에 따른 체중 변화율 곡선을 나타내고, 여기서 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다.
본 발명은 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도를 개시한다. 본 기술분야의 숙련자는 본 발명의 내용을 참조하여 본 발명을 구현하기 위해 공정 매개변수를 적절하게 개선할 수 있다. 모든 유사한 교체 및 수정이 본 기술분야의 숙련자에게 자명하며, 이들은 모두 본 발명에 포함되는 것으로 간주됨이 특히 강조되어야 한다. 본 발명의 용도 및 약학 조성물을 바람직한 구현예를 통해 설명하였으며, 관련자는 본 발명의 본 발명의 내용, 사상, 및 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 명세서에 기재된 용도 및 약학 조성물에 대한 수정 또는 적절한 변경 및 조합을 명백히 수행하여 본 발명의 기술을 구현하고 적용할 수 있다.
실시예 I. 결장암 세포주 CT-26으로 접종된 종양 Balb/c 마우스 모델에 대한 효능
실험 재료:
마우스 결장암 세포주 CT-26을 세포 은행, 상하이 생물학 연구소, 중국 과학원(Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences)에서 구입하여 10% 소태아 혈청(FBS; 깁코) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(하이클론)을 함유한 DMEM(깁코)에서 37℃에서 5% CO2 하에서 통상적으로 배양하였고; 트립신은 깁코에서 구입했다. 정제율이 99% 초과인 치아우라닙을 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 유한책임회사에서 합성했다. 항마우스 PD-1 항체는 모두 바이오 엑스 셀(Bio X cell)에서 구입했다. 마우스에서 림프구 서브세트를 검출하기 위한 플루오레세인 표지된 항-CD4 및 CD8 항체는 이바이오사이언스에서 구입했다. 일반 6-8주령 Balb/c 마우스는 광동 의약 실험동물센터(Guangdong Medical Laboratory Animal Center)에서 구입했다.
실험 방법:
다수의 CT-26 세포를 배양하고 대수 성장 상태로 유지하였다. 세포수가 요구 수준에 도달한 후, 세포를 트립신으로 분해 및 회수하고, 다량의 PBS로 2회 충분히 세척하여 트립신 및 혈청 성분을 제거하고, 실온에서 800rpm으로 10분 동안 원심분리하고, 상등액을 폐기하였다. 세포를 FBS가 없는 DMEM에 재현탁하고, 세포 농도를 5×106 세포/㎖로 조정하였다.
멸균 조건 하에서, 세포 현탁액을 Balb/c 마우스의 등에 100 ㎕/주사로, 마우스 당 1회 주사로 피하 주사하였다. 마우스의 주사 부위와 방향이 기본적으로 동일하도록 1㎖ 일회용 의료용 주사기를 주사에 사용했다.
세포 접종 8일 후, 종양은 평균 부피 약 100 ㎣로 성장하였고, 종양 보유 마우스를 임의로 4개의 군(군 당 9마리) 즉, 용매 대조군, 치아우라닙 군(20 ㎎/㎏, 위내 투여, 1일 1회), PD-1 항체 군(10 ㎎/㎏, 복강내 주사, 주 2회), 및 치아우라닙 및 PD-1 항체 병용 투여군으로 분류하고, 표시하고, 별도의 우리에서 사육하고, 군별로 매일 투여하고, 종양 형성을 관찰했다. 2일마다 버니어 캘리퍼를 이용하여 종양의 가장 긴 직경(길이) 및 가장 긴 직경에 수직인 가장 넓은 직경(너비)을 측정하고, 다음 공식에 따라 종양 부피를 계산하고: TS = 길이 × (너비)2 /2, 기록했다. 마우스는 정기적으로 1일 1회 위내 투여를 실시하고, 14일째에 마지막 투여한 후, 마우스를 희생시켜 비장을 적출하여 단세포 현탁액을 제조하였다. 1×106개의 비장 세포를 취하여 플루오레세인 표지된 항-CD4 및 CD8 항체(1:200)로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. 세척한 후, 세포를 PBS에 재현탁하고, 유세포 분석기 FACSCanto II를 이용하여 검출하였다. 각 투여군의 상대적인 종양 억제율은 다음과 같다: (용매 대조군의 평균 종양 부피 - 투여군의 평균 종양 부피) / 용매 대조군의 평균 종양 부피 × 100%.
실험 결과:
도 1에 나타낸 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여, 치아우라닙 투여군 및 PD-1 항체 투여군 마우스에서 비장 림프구 서브세트 CD4 및 CD8의 비율은 어느 정도 증가한 바, 각각 용매 대조군의 평균 비율 5.8%(CD4) 및 3.5%(CD8)에서 9.9% 및 12%(CD4), 및 6.1% 및 6%(CD8)로 증가하였다. 그러나, 치아우라닙 및 PD-1 항체 병용 투여군의 비장 CD4 및 CD8 서브세트의 비율은 각각 15.8% 및 9.3%로 크게 증가하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 용매 대조군과 비교하여, 치아우라닙 투여군 및 PD-1 항체 투여군의 상대적인 종양 억제율은 각각 39% 및 32%로, 두 약물의 병용은 상대적인 종양 억제율을 70%로 크게 증가시켰다. 상기 결과는 치아우라닙 및 PD-1 항체의 조합이 종양 보유 마우스에서 우수한 면역강화 및 상승적 항종양 활성을 가짐을 보여준다.
실시예 II. 마우스 간암 H22 세포주를 피하 이식한 암컷 종양 BALB/c 마우스 모델에 대한 효능
실험 동물:
무게 약 22g의 암컷 7-9주령(종양 세포 접종 당시) BALB/c 마우스는 상하이 링창 바이오테크놀로지 유한책임회사(Shanghai Lingchang Biotechnology Co., Ltd)에서, 생산 허가 번호 SCXK (Hu) 2018-0003 및 동물 인증 번호 20180003015834로 구입하였다. 사육 환경: SPF 수준.
모든 실험동물은 항온항습의 독립된 환기 상자에 사육하였고, 급식실의 온도는 20-26℃, 습도는 40-70%였고, 공기는 10-20회/h 주기로 교환하였고, 낮과 밤(명암) 교대 시간은 12시간/12시간이었다. 코발트-60 방사선 멸균 마우스 완전 펠렛 사료는 무제한 자유 섭취 방식으로 지속적으로 공급하였고, 수도물(고압 증기 멸균 후 사용)은 자유 섭취 방식으로 음용병에서 지속적으로 공급하였다. 마우스 급이 상자는 325mm×210mm×180mm 규격의 폴리설폰 마우스 상자를 고압 멸균 후 사용하였다. 침구는 오토클레이브된 옥수수 속대이고, 5마리의 실험 동물을 각 상자에 넣고 귀표 하였다.
실험 재료:
치아우라닙은 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 유한책임회사에서 배치 번호 20101008로 제공되었고, 백색 분말이고 밀봉되어 실온에서 보관되었다. 마우스 PD-1 항체(배치 번호 0920L765, 포장 사양: 30㎎, 10.1 ㎎/㎖)는 크라운 바이오사이언스 사(타이창)에서 제공받았고, 무색 용액으로 밀봉되어 4℃에서 보관되었다. CMC-Na: 공급자: SIGMA-ALDRICH; 배치 번호 SLBK436V. Tween 80: 공급자: SIGMA-ALDRICH; 배치 번호 WXBC7734V. PBS: 공급자: 하이클론; 배치 번호 AF29477519.
실험 방법:
마우스 간암 H22 세포(CCTCC에서 구입; 세포 번호 TC-00011)를 10% 소태아 혈청을 함유하는 RPMI-1640 배지(깁코에서 구입)에서 배양하였다. 지수 성장기의 H22 세포를 수집하고, 적절한 농도로 PBS에 재현탁하고, 마우스에 피하 접종하였다. 암컷 마우스의 우측 전면에 1×106 H22 세포를 피하 접종하였다. 종양이 평균 부피 104㎣로 성장한 후, 마우스를 종양의 크기에 따라 무작위로 군 분리하고(표 1 참조), 군 분리 당일에 투여하고, 종양 세포 접종일을 0일로 정의하였다.
[표 1] 투여 요법
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참고: 1. 투여 부피는 10 ㎕/g이다. 2. 치아우라닙을 먼저 투여한 다음 마우스 PD-1 항체를 투여하고, 특별한 투여 간격은 없다. QD는 하루에 한 번을 의미하고, BIW는 일주일에 두 번을 의미한다.
실험 결과:
실험 19일째(군별 투여 15일째)에, 용매 대조군의 평균 종양 부피는 2060.99㎣로 측정되었고, 실험을 종료하고, 종양 보유 마우스 사진을 촬영한 후 종양을 꺼내어 칭량하고 종양 사진을 찍었다. 종양 부피 계산식: 종양 부피(㎣)=1/2×(a×b 2)(여기서, a는 긴 직경을 나타내고, b는 짧은 직경을 나타낸다).
실험 종료 시점(실험 19일째, 투여 15일째)에, 용매 대조군 마우스의 평균 종양 부피는 2060.99㎣였다. 실험 종료 시, 마우스 PD-1 항체(5 ㎎/㎏) 처리군의 평균 종양 부피는 1266.93㎣로 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였고(p=0.0242), TGI는 39%였다. 치아우라닙(5 ㎎/㎏) 처리군의 평균 종양 부피는 1527.40㎣로 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이가 없었고(p=0.173), TGI는 26%였다. 치아우라닙(5 ㎎/㎏) 및 마우스 PD-1 항체(5 ㎎/㎏) 병용 처리군의 평균 종양 부피는 1013.80㎣로 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 차이를 보였고(p=0.00126), TGI는 51%였다. 실험 종료 시 종양 시료를 수집하고 칭량한 결과, 종양 부피 측정 결과와 동일하였다. 처리군과 대조군의 종양 성장을 표 2, 도 3, 및 도 4에 나타낸다.
용매 대조군과 비교했을 때, 치아우라닙 투여군 및 마우스 PD-1 항체 투여군의 상대적인 종양 억제율은 각각 26%, 39%이고, 두 약물의 병용은 상대적인 종양 억제율을 51%로 크게 증가시킨다. 상기 결과는 치아우라닙 및 면역 체크포인트 억제제 항-PD-1 항체의 조합이 종양 마우스 모델에서 우수한 상승적 항종양 활성을 나타냄을 보여준다.
[표 2] 피하 이식된 마우스 간암 H22 모델에 대한 군별 효능
Figure pct00002
참고:
a. 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다;
b. T/C%=TRTV/CRTV×100%; TGI%=(1-T/C)×100% (TRTV: 처리군의 평균 RTV; CRTV: 용매 대조군의 평균 RTV; RTV=Vt/V0, V0는 군 분리될 때 동물의 종양 부피이고, Vt는 치료 후 동물의 종양 부피이다);
c. 대조군과 치료군 사이의 상대적인 종양 부피의 유의한 차이는 일원 ANOVA 및 TukeyHSD에 의해 검출된다. 0.05 미만의 P는 유의한 차이가 있는 것으로 간주된다.
체중은 주 3회 측정하였다. 처리군과 대조군의 체중 변화를 도 5, 도 6, 및 표 3에 나타낸다. 도 5, 도 6, 및 표 3으로부터, 마우스 PD-1 항체(5 ㎎/㎏) 처리군 중 하나의 마우스가 죽었고, 군 중 다른 마우스들은 실험 동안 큰 체중 감소가 없었고, 명백한 약물 독성을 나타내지 않았으며, 처리 동안 잘 견뎠음을 알 수 있다.
[표 3] 실험 종료시 피하 이식 마우스 간암 H22 모델의 군별 체중 변화
Figure pct00003
참고:
a. 데이터는 "평균 ± 표준 오차"로 표현된다.
실시예 III. B-hPD-1/hPD-L1 인간화 마우스 MC38-hPD-L1 결장암의 동물 모델에 대한 효능
실험 재료:
마우스 결장암 MC38 세포는 순란 바이올로지(Shunran Biology)에서 구입하였고, 37℃에서 5% CO2 하에 배양기에서 배양했으며, 배지는 10% 불활성화 소태아 혈청을 함유하는 둘베코 변형 이글 배지를 사용하였다. 바이오사이토겐은 MC38 세포에서 MC38 세포가 인간 PD-L1을 과발현하고 마우스 PD-L1을 녹아웃시킬 수 있도록 유전자 변형을 수행했으며, 세포를 MC38-hPD-L1 세포로 명명했다. 실험에 사용된 참조 PD-L1 항체는 시판 항체 약물 MPDL3280A의 서열에 따라 사내 실험실에서 구성 및 생산되었다.
실험 방법:
세포 배양 및 종양 접종
특정 수의 세포를 배양 및 수집하고, PBS에 재현탁된 MC38-hPD-L1 세포를 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 마우스 우측에 5×105 세포/0.1 ㎖의 농도 및 0.1 ㎖/마우스의 투여량으로 피하 접종하였다. 평균 종양 부피가 약 104㎣에 도달한 후, 종양 부피 및 체중에 따라 적절한 마우스를 선택하여 각 군당 8마리씩 균일하게 6개의 실험군으로 분류하고, 군 분리 당일에 투여하였다. 구체적인 투여 요법을 표 4에 나타낸다.
[표 4] 투여 요법
Figure pct00004
참고:
a: 투여 부피는 실험 동물의 체중에 따라 10 ㎕/g으로 계산한다.
b: QD는 1일 1회 투여를 나타내고, Q3D는 3일마다 1회 투여를 나타낸다.
실험 결과:
(1) 투여 후 실험 동물의 반응 및 체중 변화
실험기간 동안, 실험 동물은 투여하는 동안 활동성과 식사 상태가 양호하였고, 어느 정도 체중이 증가하여, 시험 제품을 잘 견뎠음을 나타냈다. 모든 동물의 체중 변화를 표 5에 나타낸다.
[표 5] MC38-hPD-L1 결장암 세포를 이식한 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 마우스의 체중에 대한 시험 제품의 효과
Figure pct00005
참고:
a: 평균 ± 표준 오차;
b: 군별 투여 27일째에 투여군 체중과 대조군 체중의 통계적 비교, T-검정 분석.
(2) 종양 부피 억제 결과
결과를 기록하고, 종양 억제율(TGITV)을 계산하고, 종양 부피에 따라 군 사이의 통계 분석을 수행하였다. 결과를 표 6 및 표 7에 나타낸다.
실험 종료 시점(즉, 군별 투여 27일째)에, 대조군과 비교하여, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏)군, 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏)군, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏) 병용 투여군, 및 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(3 ㎎/㎏) 병용 투여군은 시험 투여량에서 MC38-hPD-L1 피하 이식 종양의 성장에 유의한 억제 효과(P<0.05)를 나타냈다.
[표 6] MC38-hPD-L1 결장암 세포를 이식한 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 마우스의 종양 부피에 대한 시험 제품의 효과
Figure pct00006
참고:
a: 평균 ± 표준 오차;
b: 군별 투여 27일째에 투여군의 종양 부피와 대조군의 종양 부피의 통계적 비교, T-검정 분석, *P<0.05, **P<0.01.
[표 7] MC38-hPD-L1 결장암 세포가 이식된 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 마우스의 종양 부피에 대한 상이한 투여 조합 효과의 비교
Figure pct00007
참고: 군별 투여 27일째에 투여군의 종양 부피와 대조군의 종양 부피의 통계적 비교, T-검정 분석, *P<0.05, **P<0.01.
(3) 종양 무게 억제 결과
군별 투여 27일째에 전체 실험을 완료하였다. 군의 종양 무게 결과를 표 8에 나타낸다.
데이터 분석을 통해, 실험 종료 시점에서, 대조군과 비교하여, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏)군, 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏)군, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏) 병용 투여군, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(3 ㎎/㎏) 병용 투여군은 시험 투여량에서 MC38-hPD-L1 피하 이식된 종양의 성장에 대해 유의한 억제 효과(P<0.05)를 가짐을 알 수 있다.
[표 8] MC38-hPD-L1 결장암 세포를 이식한 B-hPD-1/hPD-L1 인간화 마우스의 종양 무게에 대한 시험 제품의 억제 효과
Figure pct00008
참고:
a: 평균 ± 표준 오차.
b: 실험 종료시 시험 약물군의 종양 무게와 대조군의 종양 무게의 통계적 비교, T-검정 분석, *P<0.05, 및 **P<0.01.
실험 요약:
실험에서, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏)군, 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏ 및 3 ㎎/㎏)군, 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(1 ㎎/㎏) 병용 투여군, 및 치아우라닙(2.5 ㎎/㎏) 및 참조 PD-L1 항체(3 ㎎/㎏) 병용 투여군은 시험 투여량에서 MC38-hPD-L1 피하 이식된 종양의 성장에 대해 유의한 억제 효과를 나타내고, 작용될 때 동물에게 독성 부작용을 일으키지 않으며 안전성이 우수하다.
본 발명에서 제공되는 항종양 치료법에서 면역 체크포인트 억제제와 조합된 치아우라닙의 용도는 위에서 상세하게 서술되었다. 여기서 구체적인 예는 본 발명의 원리 및 구현예를 설명하는 데 사용된다. 전술한 구현예의 설명은 최선의 모드를 포함하여 본 발명의 방법 및 그 핵심 사상을 이해하는 것을 돕기 위해 오로지 사용되며, 본 기술분야의 숙련자가 임의의 장치 또는 시스템을 만들고 사용하고, 임의의 조합된 방법을 구현하는 것을 포함하여 본 발명을 실시할 수 있게 한다. 본 기술분야의 숙련자는 본 발명의 원리를 벗어나지 않고 본 발명에 대한 일부 개선 및 수정을 추가로 수행할 수 있으며, 이러한 개선 및 수정도 본 발명의 청구범위의 보호 범위에 속한다는 점이 강조되어야 한다. 본 발명의 특허가능한 범위는 청구범위에 의해 정의되며, 본 기술분야의 숙련자에게 발생하는 다른 구현예를 포함할 수 있다. 그러한 다른 예들은 그것이 청구범위의 문자적 표현과 다르지 않은 구조적 요소를 가지고 있거나 그것이 청구범위의 문자적 표현과 실질적 차이가 없는 동등한 구조적 요소를 포함한다면 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

Claims (20)

  1. 종양 치료용 약물의 제조에서의 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제의 조합의 용도.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 치아우라닙 유도체는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 비용매화 결정 A, B, 및 C를 포함하는 용도.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 치아우라닙 또는 이의 유도체의 투여량은 1-100㎎, 바람직하게는 5-80㎎, 가장 바람직하게는 10-50㎎인 용도.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, TIM-3 억제제, BTLA 억제제, VISTA 억제제, 또는 LAG-3 억제제, 바람직하게는 PD-1 억제제 및 PD-L1 억제제를 포함하는 용도.
  5. 청구항 4에 있어서,
    상기 PD-1 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 토리팔리맙, 신틸리맙, SHR-1210, BGB-A317, 겝타놀리맙, 짐베렐리맙(AB122), AK101, AK104, AK105, GLS-010, BAT1306, CS1003, PDR001, 세미플리맙, 및 MEDI0680을 포함하는 용도.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 PD-L1 억제제는 티센트릭(아테졸리주맙), 임핀지(둘발루맙), 바벤시오(아벨루맙), CS1001, TQB2450, SHR1316, 라제르티닙, 빈트라푸스팔파, 엔바폴리맙(KN035), CA-170, CX-072, BGB-A333, BMS-936559, GEN-1046, KL-A167, 및 IO-103을 포함하는 용도.
  7. 청구항 4 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 면역 체크포인트 억제제의 투여량은 1-1000㎎, 바람직하게는 10-800㎎, 가장 바람직하게는 20-500㎎인 용도.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양은 결장암, 간암, 폐암, 위암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 피부암, 구강암, 전립선암, 골암, 신장암, 난소암, 방광암, 나팔관 종양, 복막 종양, 흑색종, 신경아교종, 교모세포종, 간세포 암종, 두경부 종양, 백혈병, 림프종, 및 골수종을 포함하는 용도.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 조합을 포함하는 약학 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 따른 조합을 포함하는 키트.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 상기 면역 체크포인트 억제제는 동일하거나 상이한 사양의 단위 제조물인 키트.
  12. 청구항 10 또는 청구항 11에 있어서,
    상기 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 상기 면역 체크포인트 억제제는 동일한 용기에 배치되거나 각각 상이한 용기에 배치되는 키트.
  13. 청구항 10 내지 청구항 12 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치아우라닙 또는 이의 유도체는 위장관 투여용 투여형이고, 바람직하게는 경구용 제조물이고; 상기 면역 체크포인트 억제제는 비경구 투여용 투여형이고, 바람직하게는 주사 제형물인 키트.
  14. 청구항 10 내지 청구항 13 중 어느 한 항에 있어서,
    사용 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  15. 청구항 9에 따른 약학 조성물 또는 청구항 10 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 키트의 치료적 유효량을 필요로 하는 종양 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 종양 치료 방법.
  16. 청구항 15에 있어서,
    청구항 9에 따른 약학 조성물 또는 청구항 10 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 키트는 종양 환자에게 1차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  17. 청구항 15에 있어서,
    청구항 9에 따른 약학 조성물 또는 청구항 10 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 따른 키트는 종양 환자에게 2차, 3차, 4차, 5차 또는 6차 치료로서 투여되는 것인 방법.
  18. 청구항 15에 있어서,
    상기 종양 환자는 치료를 받지 않았거나 적어도 하나의 항종양 치료를 받은 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 항종양 치료는 수술, 화학치료법, 방사선치료법, 표적치료법, 및 면역치료법, 또는 이의 조합을 포함하는 방법.
  20. 청구항 15 내지 청구항 19 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 치아우라닙 또는 이의 유도체 및 면역 체크포인트 억제제는 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여되는 방법.
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