ES2710211T3 - Combinación de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cáncer - Google Patents

Abstract

Un medicamento que comprende un antagonista de una proteína de muerte programada 1 (PD-1) para el uso en combinación con un inhibidor de VEGFR para el tratamiento de un cáncer en un individuo, en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID Nº:21 y SEQ ID Nº:22, respectivamente, y además en el que el inhibidor de VEGFR es N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

DESCRIPCION

Combinacion de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR para tratar el cancer

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a terapias de combinacion utiles para el tratamiento del cancer. En particular, la invencion se refiere a una terapia de combinacion que comprende un antagonista de una protema de muerte programada 1 (PD-1) y un inhibidor de la ruta del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR). Antecedentes de la invencion

PD-1 se reconoce como un actor importante en la regulacion inmunitaria y en el mantenimiento de la tolerancia periferica. PD-1 se expresa moderadamente en las celulas T, B y NKT indiferenciadas, y se estimula mediante la senalizacion de los receptores de celulas T/B en los linfocitos, monocitos y celulas mieloides (1).

Dos ligandos conocidos de PD-1, PD-L1 (B7-H1) y PD-L2 (B7-DC), se expresan en canceres humanos que surgen en diversos tejidos. En grandes grupos de muestras, p.ej. de cancer ovarico, renal, colorrectal, pancreatico, hepatico y melanoma, se demostro que la expresion de PD-L1 se correlaciono con un mal pronostico y una supervivencia global reducida, independientemente del tratamiento posterior (2-13). De forma similar, se descubrio que la expresion de PD-1 en linfocitos infiltrantes de tumores marco celulas T disfuncionales en el cancer de mama y el melanoma (14-15), y se correlaciono con un mal pronostico en el cancer renal (16). Por tanto, se ha propuesto que las celulas tumorales que expresan PD-L1 interaccionan con las celulas T que expresan PD-1 para atenuar la activacion de las celulas T y la evasion de la vigilancia inmunitaria, y de ese modo contribuyen a una respuesta inmunitaria deficiente contra el tumor.

Varios anticuerpos monoclonales que inhiben la interaccion entre PD-1 y uno o dos de sus ligandos, PD-L1 y PD-L2, estan en desarrollo clmico para el tratamiento del cancer. Se ha propuesto que se podna mejorar la eficacia de tales anticuerpos si se administrasen en combinacion con otras terapias del cancer aprobadas o experimentales, p.ej., radiacion, cirugfa, agentes quimioterapicos, terapias selectivas, agentes que inhiben otras rutas de senalizacion que estan desreguladas en los tumores, y otros agentes potenciadores inmunitarios.

Las protemas tirosina quinasas se han identificado como objetivos cruciales en el tratamiento terapeutico del cancer. Los ligandos de factores de crecimiento y sus tirosina quinasas receptoras respectivas son necesarios para la angiogenesis y el crecimiento tumoral. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un componente crucial en el proceso que conduce a la ramificacion, extension, y supervivencia de las celulas endoteliales que forman nuevos vasos sangumeos durante la angiogenesis. La angiogenesis indeseada es una marca distintiva de varias enfermedades, tales como las retinopatfas, psoriasis, artritis reumatoide, degeneracion macular relacionada con la edad (AMD), y cancer (que incluye los tumores solidos) Folkman, Nature Med., 1, 27-31 (1995).

Los inhibidores del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR) se han aprobado para el tratamiento de diversos tipos de cancer, que incluyen el carcinoma de celulas renales avanzado y metastasico, tumores estromales gastrointestinales y carcinoma hepatocelular, y se siguen investigando en el ambito clmico. Se ha propuesto que se podna mejorar la eficacia de tales inhibidores si se administrasen en combinacion con otras terapias del cancer aprobadas o experimentales, p.ej., radiacion, cirugfa, agentes quimioterapicos, terapias selectivas, agentes que inhiben otras rutas de senalizacion que estan desreguladas en los tumores, y otros agentes potenciadores inmunitarios.

NCT02014636 es un estudio de fase I/II que evalua la seguridad y la eficacia de pazopanib y MK3475 en sujetos con carcinomas de celulas renales avanzados. Yasuda et al. ((2013) Clinical and Experimental Immunology; 172; 500) informa sobre la inhibicion con anti-VEGFR y anti-PD-1 en la reduccion de tumores. McDermott et al. ((2013) Cancer Medicine; 662) revisa PD-1 como objetivo en la terapia antineoplasica.

Escudier et al. ((2011) Drugs in R&D 11; 113) describe el tratamiento de carcinomas metastasicos de celulas renales con axitinib.

Sumario de la invencion

La invencion proporciona medicamentos segun las reivindicaciones para el uso en el tratamiento de un cancer en un individuo.

En una realizacion, la invencion proporciona un medicamento que comprende un antagonista de PD-1 para el uso en el tratamiento de un cancer en un individuo en combinacion con un inhibidor de VEGFR.

En otra realizacion, la invencion proporciona un medicamento que comprende un inhibidor de VEGFR para el uso en el tratamiento de un cancer en un individuo en combinacion con un antagonista de PD-1.

La descripcion tambien proporciona el uso de un antagonista de PD-1 en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un cancer en un individuo cuando se administra en combinacion con un inhibidor de VEGFR, y el uso de un inhibidor de VEGFR en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de un cancer en un individuo cuando se administra en combinacion con un antagonista de PD-1.

La descripcion tambien proporciona el uso de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de un cancer en un individuo. En ciertas realizaciones, los medicamentos comprenden un kit, y el kit comprende ademas un prospecto de envase que comprende instrucciones para el uso del antagonista de PD-1 en combinacion con un inhibidor de VEGFR para tratar un cancer en un individuo.

En todos los medicamentos y usos anteriores, el antagonista de PD-1 inhibe la union de PD-L1 a PD-1, y preferiblemente tambien inhibe la union de PD-L2 a PD-1. En todas las realizaciones de lo anterior, medicamentos y usos, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal, que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden las secuencias de aminoacidos mostradas en la Figura 6 (SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22).

En todas las realizaciones anteriores de los medicamentos y usos de la presente memoria, el inhibidor de VEGFR es W-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

En ciertas realizaciones de los anteriores medicamentos y usos de la invencion, el individuo es un ser humano y el cancer es un tumor solido, y, en ciertos casos, el tumor solido es cancer de vejiga, cancer de mama, cancer renal de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas de cabeza/cuello, carcinoma de celulas escamosas de pulmon, melanoma maligno, cancer de pulmon no microdtico (CPNM), cancer ovarico, cancer pancreatico, cancer de prostata, cancer de celulas renales, cancer de pulmon microdtico (CPM) o cancer de mama triple negativo. En ciertas realizaciones, el cancer es un carcinoma de celulas renales (CCR). En ciertas realizaciones, el cancer es un cancer renal de celulas claras.

En otros ejemplos de los medicamentos y usos anteriores de la descripcion, el individuo es un ser humano y el cancer es una neoplasia maligna hematologica y, en ciertas realizaciones, la neoplasia maligna hematologica es leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfodtica cronica (LLC), leucemia mieloide cronica (LMC), linfoma difuso de celulas B grandes (LDCBG), LDCBG positivo para EBV, linfoma de celulas B grandes mediastmico primario, linfoma de celulas B grandes rico en celulas T/histiocitos, linfoma folicular, linfoma de Hodgkin (LH), linfoma de celulas del manto (LCM), mieloma multiple (MM), protema de leucemia de celulas mieloides 1 (Mcl-1), smdrome mielodisplasico (SMD), linfoma no Hodgkin (LNH), o linfoma de linfocitos pequenos (LLP).

Ademas, en ciertas realizaciones de cualquiera de los medicamentos y usos anteriores, el cancer es positivo para la expresion de PD-L1. En otras realizaciones, el cancer tiene una expresion elevada de PD-L1.

En una realizacion de los medicamentos y usos anteriores, el individuo es un ser humano y el cancer es CCR que es positivo para PD-L1 humano.

En otra realizacion del metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos anteriores, el cancer es CCR avanzado con un subtipo de celulas claras, y esta presente en un ser humano que no se ha tratado previamente de CCR. Breve descripcion de los dibujos

La FIGURA 1 muestra las secuencias de aminoacidos de las CDRs de la cadena ligera y de la cadena pesada para un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 ejemplar util en la presente invencion (SEQ ID N°s:1-6).

La FIGURA 2 muestra las secuencias de aminoacidos de las CDRs de la cadena ligera y de la cadena pesada para otro anticuerpo monoclonal anti-PD-1 ejemplar util en la presente invencion (SEQ ID N°s:7-12).

La FIGURA 3 muestra las secuencias de aminoacidos de la region variable de la cadena pesada y la cadena pesada de longitud completa para un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 ejemplar util en la presente invencion (SEQ ID N°:13 y SEQ ID N°:14).

La FIGURA 4 muestra las secuencias de aminoacidos de las regiones variables de la cadena ligera alternativas para un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 ejemplar util en la presente invencion (SEQ ID N°s:15-17).

Las FIGURAS 5A-5B muestran las secuencias de aminoacidos de las cadenas ligeras alternativas para un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 ejemplar util en la presente invencion, y la FIG. 5A muestra las secuencias de aminoacidos para las cadenas ligeras de K09A-L-11 y K09A-L-16 (SEQ ID N°s:18 y 19, respectivamente) y la FIG.

5B muestra la secuencia de aminoacidos para la cadena ligera de K09A-L-17 (SEQ ID N°:20).

La FIGURA 6 muestra las secuencias de aminoacidos de las cadenas pesada y ligera para MK-3475 (SEQ ID N°s.

21 y 22, respectivamente).

La FIGURA 7 muestra las secuencias de aminoacidos de las cadenas pesada y ligera para nivolumab (SEQ ID N°s.

23 y 24, respectivamente).

Descripcion Detallada

Abreviaturas. A lo largo de la descripcion detallada y los ejemplos de la invencion, se usaran las siguientes abreviaturas:

BID Una dosis dos veces al dfa

CDR Region determinante de la complementariedad

CHO Ovario de hamster chino

SLE Supervivencia libre de enfermedad

TLD Toxicidad limitante de la dosis

FFPE Fijado en formalina, incrustado en parafina

FR Region estructural

IgG Inmunoglobulina G

IHC Inmunohistoqmmica o inmunohistoqmmico

DMT Dosis maxima tolerada

NCBI Centro Nacional para la Informacion Biotecnologica

NCI Instituto Nacional del Cancer

RG Respuesta global

SG Supervivencia global

EP Enfermedad progresiva

SLP Supervivencia libre de progresion

RP Respuesta parcial

C2S Una dosis cada dos semanas

C3S Una dosis cada tres semanas

QD Una dosis al dfa

RECIST Criterios de evaluacion de la respuesta en tumores solidos

EE Enfermedad estable

VH Region variable de la cadena pesada de inmunoglobulina

VK Region variable de la cadena ligera kappa de inmunoglobulina

I. DEFINICIONES

Para que la invencion se pueda entender mas facilmente, a continuacion se definen de manera espedfica ciertos terminos tecnicos y cientificos. A menos que se defina espedficamente en otra parte en este documento, todos los demas terminos tecnicos y cientfficos usados en la presente memoria tienen el significado entendido habitualmente por alguien de experiencia habitual en la tecnica a la que pertenece esta invencion.

"Alrededor de", cuando se usa para modificar un parametro definido numericamente (p.ej., la dosis de un antagonista de PD-1 o inhibidor de VEGFR, o la longitud del tiempo de tratamiento con una terapia de combinacion descrita en la presente memoria) significa que el parametro puede variar como maximo un 10% por debajo o por encima del valor numerico indicado para ese parametro. Por ejemplo, una dosis de alrededor de 5 mg/kg puede variar entre 4,5 mg/kg y 5,5 mg/kg.

Tal como se usa en la presente memoria, lo que incluye las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares de palabras tales como "un", "uno/una", y "el/las" incluyen sus referencias plurales correspondientes, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera.

"Administracion" y "tratamiento", tal como se aplica a un animal, ser humano, sujeto experimental, celula, tejido, organo, o fluido biologico, se refiere al contacto de un compuesto farmaceutico exogeno, compuesto terapeutico, agente de diagnostico, o composicion con el animal, ser humano, sujeto, celula, tejido, organo, o fluido biologico. El tratamiento de una celula abarca el contacto de un reactivo con la celula, asf como el contacto de un reactivo con un fluido, en el que el fluido esta en contacto con la celula. "Administracion" y "tratamiento" significan ademas los tratamientos in vitro y ex vivo, p.ej., de una celula, con un reactivo, compuesto de diagnostico, compuesto de union, o con otra celula. El termino "sujeto" incluye cualquier organismo, preferiblemente un animal, mas preferiblemente un mairnfero (p.ej., rata, raton, perro, gato, conejo), y lo mas preferiblemente un ser humano.

Tal como se usa en la presente memoria, el termino "anticuerpo" se refiere a cualquier forma de anticuerpo que exhibe la actividad biologica o de union deseada. Asf, se usa en el sentido mas amplio, y cubre de manera espedfica, pero sin limitacion, los anticuerpos monoclonales (que incluyen los anticuerpos monoclonales de longitud completa), anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespedficos (p.ej., anticuerpos biespedficos), anticuerpos humanizados, anticuerpos completamente humanos, anticuerpos quimericos y anticuerpos de dominio simple de camelidos. Los "anticuerpos originales" son anticuerpos obtenidos mediante la exposicion de un sistema inmunitario a un antfgeno antes de la modificacion de los anticuerpos para un uso deseado, tal como la humanizacion de un anticuerpo para el uso como agente terapeutico en seres humanos.

En general, la unidad estructural basica de un anticuerpo comprende un tetramero. Cada tetramero incluye dos pares identicos de cadenas polipeptfdicas, y cada par tiene una cadena "ligera" (alrededor de 25 kDa) y una cadena "pesada" (alrededor de 50-70 kDa). La porcion aminoterminal de cada cadena incluye una region variable de alrededor de 100 a 110 o mas aminoacidos principalmente responsable del reconocimiento del antfgeno. La porcion carboxiterminal de la cadena pesada puede definir una region constante principalmente responsable de la funcion efectora. En general, las cadenas ligeras humanas se clasifican como cadenas ligeras kappa y lambda. Ademas, las cadenas pesadas humanas se clasifican en general como mu, delta, gamma, alfa, o epsilon, y definen el isotipo del anticuerpo como IgM, IgD, IgG, IgA, e IgE, respectivamente. En las cadenas ligeras y pesadas, las regiones variables y constantes estan unidas por una region "J" de alrededor de 12 o mas aminoacidos, y la cadena pesada tambien incluye una region "D" de alrededor de 10 o mas aminoacidos. Vease, en general, Fundamental Immunology, cap. 7 (Paul, W., ed., 2a ed. Raven Press, N.Y. (1989).

Las regiones variables de cada par de cadenas ligeras/pesadas forman el sitio de union del anticuerpo. Asf, en general, un anticuerpo intacto tiene dos sitios de union. Excepto en los anticuerpos bifuncionales o biespedficos, los dos sitios de union, en general, son iguales.

En general, los dominios variables de las cadenas pesada y ligera comprenden tres regiones hipervariables, tambien denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDRs), que se localizan dentro de regiones estructurales relativamente conservadas (FR). Las CDRs se alinean normalmente mediante las regiones estructurales, lo que posibilita la union a un epttopo espedfico. En general, desde el extremo N-terminal hasta el C-terminal, los dominios variables de las cadenas ligeras y pesadas comprenden FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 y FR4. La asignacion de los aminoacidos a cada dominio, en general, esta de acuerdo con las definiciones de Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5a ed.; NIH Publ. N° 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609­ 6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 o Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883.

Tal como se usa en la presente memoria, la expresion "region hipervariable" se refiere a los residuos de aminoacidos de un anticuerpo que son responsables de la union al antfgeno. La region hipervariable comprende residuos de aminoacidos de una "region determinante de la complementariedad" o "CDR" (es decir, CDRL1, CDRL2 y CDRL3 en el dominio variable de la cadena ligera y CDRH1, CDRH2 y CDRH3 en el dominio variable de la cadena pesada). Vease Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (que define las regiones CDR de un anticuerpo por la secuencia); vease tambien Chothia y Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917 (que define las regiones c Dr de un anticuerpo por la estructura). Tal como se usa en la presente memoria, la expresion residuos "estructurales" o "FR" se refiere a los residuos de los dominios variables distintos de los residuos de las regiones hipervariables definidos en la presente memoria como residuos de CDR.

Tal como se usa en la presente memoria, a menos que se indique de otra manera, "fragmento de anticuerpo" o "fragmento de union al antigeno" se refiere a los fragmentos de union al antfgeno de los anticuerpos, es decir, los fragmentos de anticuerpos que conservan la capacidad de unirse de manera espedfica al antfgeno al que se une el anticuerpo de longitud completa, p.ej. fragmentos que conservan una o mas regiones CDR. Los ejemplos de fragmentos de union del anticuerpo incluyen, pero sin limitacion, los fragmentos Fab, Fab', F(ab')², y Fv; diacuerpos; anticuerpos lineales; moleculas de anticuerpos de cadena simple, p.ej., sc-Fv; nanocuerpos y anticuerpos multiespedficos formados a partir de fragmentos de anticuerpos.

Un anticuerpo que "se une de manera espedfica a" una protema objetivo especificada es un anticuerpo que exhibe una union preferente a ese objetivo en comparacion con otras protemas, pero esta especificidad no requiere una especificidad de union absoluta. Un anticuerpo se considera "espedfico" hacia su objetivo establecido si su union es determinante de la presencia de la protema objetivo en una muestra, p.ej. sin producir resultados indeseados tales como falsos positivos. Los anticuerpos, o los fragmentos de union de los mismos, utiles en la presente invencion se uniran a la protema objetivo con una afinidad que es al menos dos veces mayor, preferiblemente al menos diez veces mayor, mas preferiblemente al menos 20 veces mayor, y lo mas preferiblemente al menos 100 veces mayor que la afinidad con protemas que no son su objetivo. Tal como se usa en la presente memoria, se dice que un anticuerpo se une de manera espedfica a un polipeptido que comprende una secuencia de aminoacidos determinada, p.ej. la secuencia de aminoacidos de una PD-1 humana madura o una molecula PD-L1 humana, si se une a polipeptidos que comprenden esa secuencia pero no se une a protemas que carecen de esa secuencia. "Anticuerpo quimerico" se refiere a un anticuerpo en el que una porcion de la cadena pesada y/o ligera es identica u homologa a las secuencias correspondientes en un anticuerpo obtenido de una especie particular (p.ej., ser humano) o que pertenece a una clase o subclase de anticuerpo particular, mientras que el resto de la(s) cadena(s) es identico u homologo a las secuencias correspondientes en un anticuerpo obtenido de otra especie (p.ej., raton) o que pertenece a otra clase o subclase de anticuerpo, asf como a los fragmentos de tales anticuerpos, con tal de que exhiban la actividad biologica deseada.

"Anticuerpo humano" se refiere a un anticuerpo que comprende solamente secuencias de protemas inmunoglobulinas humanas. Un anticuerpo humano puede contener cadenas de carbohidratos murinas si se produce en un raton, en una celula de raton o en un hibridoma derivado de una celula de raton. De forma similar, "anticuerpo de raton" o "anticuerpo de rata" se refiere a un anticuerpo que comprende solamente secuencias de inmunoglobulinas de raton o rata, respectivamente.

"Anticuerpo humanizado" se refiere a las formas de anticuerpos que contienen secuencias de anticuerpos no humanos (p.ej., murinos), asf como de anticuerpos humanos. Tales anticuerpos contienen una secuencia minima obtenida de una inmunoglobulina no humana. En general, el anticuerpo humanizado comprendera sustancialmente la totalidad de al menos uno, y en general dos, dominios variables, en los que todos o sustancialmente todos los bucles hipervariables corresponden a los de una inmunoglobulina no humana y todas o sustancialmente todas las regiones FR son las de una secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado tambien comprendera opcionalmente al menos una porcion de una region constante de inmunoglobulina (Fc), en general la de una inmunoglobulina humana. El prefijo "hum", "hu" o "h" se anade a las denominaciones de clones de anticuerpos cuando es necesario distinguir los anticuerpos humanizados de los anticuerpos de roedor originales. Las formas humanizadas de los anticuerpos de roedor comprenderan en general las mismas secuencias de CDR de los anticuerpos de roedor originales, aunque se pueden incluir algunas sustituciones de aminoacidos para incrementar la afinidad, incrementar la estabilidad del anticuerpo humanizado, o por otras razones.

Los terminos "cancer", "canceroso", o "maligno" se refieren o describen la afeccion fisiologica en mairnferos que se caracteriza en general por un crecimiento celular incontrolado. Los ejemplos de cancer incluyen, pero sin limitacion, carcinoma, linfoma, leucemia, blastoma, y sarcoma. Los ejemplos mas particulares de tales canceres incluyen el carcinoma de celulas escamosas, mieloma, cancer de pulmon microdtico, cancer de pulmon no microdtico, glioma, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia mieloide aguda (LMA), mieloma multiple, cancer (del tracto) gastrointestinal, cancer renal, cancer ovarico, cancer de tugado, leucemia linfoblastica, leucemia linfodtica, cancer colorrectal, cancer endometrial, cancer de rinon, cancer de prostata, cancer de tiroides, melanoma, condrosarcoma, neuroblastoma, cancer pancreatico, glioblastoma multiforme, cancer de cuello uterino, cancer de cerebro, cancer de estomago, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, carcinoma de colon, y cancer de cabeza y cuello. Otro ejemplo particular de cancer incluye el carcinoma de celulas renales. Un ejemplo particular adicional de cancer incluye el cancer renal de celulas claras. Los canceres que se pueden tratar de acuerdo con la presente invencion incluyen los caracterizados por la expresion elevada de una o ambas moleculas PD-L1 y PD-L2 en las muestras de tejido analizadas.

"Agente bioterapeutico" significa una molecula biologica, tal como un anticuerpo o protema de fusion, que bloquea la senalizacion ligando / receptor en cualquier ruta biologica que apoye el mantenimiento y/o crecimiento del tumor o inhiba la respuesta inmunitaria anti-tumoral.

"CDR" o "CDRs", tal como se usan en la presente memoria, significan region(es) determinante(s) de la complementariedad de una region variable de inmunoglobulina, definidas mediante el uso del sistema de numeracion de Kabat, a menos que se indique de otra manera.

Un "agente quimioterapico" es un compuesto qmmico util en el tratamiento del cancer. Las clases de agentes quimioterapicos incluyen, pero sin limitacion: agentes alquilantes, antimetabolitos, inhibidores de quinasas, alcaloides vegetales toxicos para el huso mitotico, antibioticos citotoxicos/antitumorales, inhibidores de topoisomerasa, fotosensibilizadores, anti-estrogenos y moduladores selectivos de receptores de estrogenos (SERMs), anti-progesteronas, inhibidores de receptores de estrogenos (ERDs), antagonistas de receptores de estrogenos, agonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante, anti-androgenos, inhibidores de aromatasa, inhibidores de EGFR, inhibidores de VEGF, y oligonucleotidos inversos que inhiben la expresion de genes implicados en la proliferacion celular anormal o el crecimiento tumoral. Los agentes quimioterapicos utiles en los metodos de tratamiento de la presente invencion incluyen agentes citostaticos y/o citotoxicos.

"Chothia", tal como se usa en la presente memoria, significa un sistema de numeracion de anticuerpos descrito en Al-Lazikani et al., JMB 273:927-948 (1997).

"Variantes modificadas de manera conservativa" o "sustitucion conservativa" se refiere a las sustituciones de aminoacidos de una protema con otros aminoacidos que tienen caractensticas similares (p.ej. carga, tamano de la cadena lateral, hidrofobicidad/hidrofilicidad, conformacion y rigidez del esqueleto, etc.), de forma que se pueden hacer cambios con frecuencia sin alterar la actividad biologica u otra propiedad deseada de la protema, tal como la afinidad y/o especificidad por el antigeno. Los expertos en esta tecnica reconocen que, en general, las sustituciones de aminoacidos individuales en las regiones no esenciales de un polipeptido no alteran sustancialmente la actividad biologica (vease, p.ej., Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., pag.

224 (4a Ed.)). Ademas, es menos probable que las sustituciones de aminoacidos estructuralmente o funcionalmente similares alteraren la actividad biologica. Las sustituciones conservativas ejemplares se exponen en la Tabla 1 siguiente.

TABLA 1. Sustituciones Conservativas Ejemplares de Aminoacidos

"Consiste basicamente en", y variaciones tales como "consisten basicamente en" o "que consisten basicamente en", tal como se usa a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, indican la inclusion de cualquier elemento o grupo de elementos enumerados, y la inclusion opcional de otros elementos, de naturaleza similar o diferente a los elementos enumerados, que no cambian significativamente las propiedades basicas o nuevas del regimen de dosis, el metodo, o la composicion especificada. Como ejemplo no limitante, un antagonista de PD-1 que consiste basicamente en una secuencia de aminoacidos enumerada puede incluir ademas uno o mas aminoacidos, lo que incluye sustituciones de uno o mas residuos de aminoacidos, que no afectan significativamente a las propiedades del compuesto de union.

"Anticuerpo monoclonal anti-PD-L de diagnostico" significa un mAb que se une de manera espedfica a la forma madura del PD-L designado (PD-L1 o PDL2) que se expresa en la superficie de ciertas celulas de mairnfero. Un PD-L maduro carece de la secuencia lfder presecretora, tambien denominada peptido lfder. Las expresiones "PD-L" y "PD-L maduro" se usan de manera intercambiable en la presente memoria, y se entendera que significan la misma molecula, a menos que se indique de otra manera o que sea claramente evidente a partir del contexto.

Tal como se usa en la presente memoria, un mAb anti-PD-L1 humano de diagnostico o un mAb anti-hPD-L1 se refiere a un anticuerpo monoclonal que se une de manera espedfica a PD-L1 humano maduro. Una molecula PD-L1 humana madura consiste en los aminoacidos 19-290 de la siguiente secuencia:

MRIFAVFIFMTYWHLLNAFTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNII

QFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKV

NAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTS

TLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNERTHLVILGAILLCLGVALTFIFR

LRKGRMMDVKKCGIQDTNSKKQSDTHLEET

(SEQ ID N°:25).

Los ejemplos espedficos de mAbs anti-PD-LI humano de diagnostico utiles como mAbs de diagnostico para la detection inmunohistoqmmica (IHC) de la expresion de PD-L1 en cortes de tejido tumoral fijados en formalina e incrustados en parafina (FFPE) son el anticuerpo 20C3 y el anticuerpo 22C3, que se describen en el documento WO2014/100079. Otro mAb anti-PD-LI humano que se ha informado que es util para la deteccion IHC de la expresion de PD-L1 en cortes de tejido FFPE (Chen, B.J. et al., Clin Cancer Res 19: 3462-3473 (2013)) es un mAb anti-PD-LI humano de conejo disponible publicamente de Sino Biological, Inc. (Pekin, R.P. China; numero de catalogo 10084-R015).

"Region estructural" o "FR", tal como se usan en la presente memoria, significan las regiones variables de la inmunoglobulina exceptuando las regiones CDR.

"Homologia" se refiere a la similitud de secuencias entre dos secuencias polipeptfdicas cuando estan alineadas de manera optima. Cuando una position de las dos secuencias comparadas esta ocupada por la misma subunidad de monomero de aminoacido, p.ej., si una posicion de una CDR de la cadena ligera de dos Abs diferentes esta ocupada por alanina, los dos Abs son homologos en esa posicion. El porcentaje de homologia es el numero de posiciones homologas compartidas por las dos secuencias dividido por el numero total de posiciones comparadas * 100. Por ejemplo, si 8 de 10 de las posiciones de dos secuencias coinciden o son homologas cuando las secuencias se alinean de manera optima, las dos secuencias son un 80% homologas. En general, se hace la comparacion cuando las dos secuencias estan alineadas para dar un porcentaje maximo de homologia. Por ejemplo, la comparacion se puede llevar a cabo mediante un algoritmo BLAST en el que los parametros del algoritmo se seleccionan para proporcionar las mayores coincidencias entre las respectivas secuencias a lo largo de la longitud completa de las respectivas secuencias de referencia.

Las siguientes referencias se refieren a los algoritmos BLAST usados a menudo para el analisis de secuencias: ALGORITMOS BLAST: Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet.

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"Anticuerpo aislado" y "fragmento de anticuerpo aislado" se refiere al estado de purification, y en tal contexto significa que la molecula mencionada no tiene sustancialmente otras moleculas biologicas tales como acidos nucleicos, protemas, Kpidos, carbohidratos, u otro material tal como restos celulares y medios de cultivo. En general, el termino "aislado" no pretende referirse a una ausencia completa de tal material o a una ausencia de agua, tampones, o sales, a menos que esten presentes en cantidades que interfieran sustancialmente con el uso experimental o terapeutico del compuesto de union tal como se describe en la presente memoria.

"Kabat", tal como se usa en la presente memoria, significa un sistema de alineacion y numeration de inmunoglobulinas desarrollado por Elvin A. Kabat ((1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.).

"Anticuerpo monoclonal" o "mAb" o "Mab", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una poblacion de anticuerpos sustancialmente homogeneos, es decir, las moleculas de anticuerpo que constituyen la poblacion son identicas en secuencia de aminoacidos, excepto por posibles mutaciones naturales que pueden estar presentes en cantidades menores. En contraste, las preparaciones de anticuerpos convencionales (policlonales) incluyen en general una multitud de anticuerpos diferentes que tienen secuencias de aminoacidos diferentes en sus dominios variables, especialmente sus CDRs, que a menudo son espedficos de epttopos diferentes. El modificador "monoclonal" indica el caracter del anticuerpo tal como se obtiene a partir de una poblacion sustancialmente homogenea de anticuerpos, y no se debe considerar que requiera la produccion del anticuerpo mediante ningun metodo particular. Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales a usar de acuerdo con la presente invencion se pueden producir mediante el metodo de hibridomas descrito por primera vez por Kohler et al. (1975) Nature 256: 495, o se pueden producir mediante metodos de ADN recombinante (vease, p.ej., la pat. de EE.UU. n° 4.816.567). Los "anticuerpos monoclonales" tambien se pueden aislar a partir de bibliotecas de anticuerpos en fagos mediante el uso de las tecnicas descritas por Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628 y Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597, por ejemplo. Vease tambien Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731.

"Paciente" o "sujeto" se refiere a cualquier sujeto individual para el que se desea la terapia o que esta participando en un ensayo clmico, estudio epidemiologico o que esta siendo usado como control, lo que incluye seres humanos y pacientes veterinarios mairnferos tales como ganado vacuno, caballos, perros, y gatos.

"Antagonista de PD-1" significa cualquier compuesto qmmico o molecula biologica que bloquea la union de PD-L1 expresado en una celula cancerosa al PD-1 expresado en una celula inmunitaria (celula T, celula B o celula NKT), y preferiblemente tambien bloquea la union de PD-L2 expresado en una celula cancerosa al PD-1 expresado en una celula inmunitaria. Los nombres alternativos o sinonimos para PD-1 y sus ligandos incluyen: PDCD1, PD1, CD279 y SLEB2 para PD-1; PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 y B7-H para PD-L1; y PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc y CD273 para PD-L2. En cualquiera de los medicamentos y usos de la presente invencion en los que se tratara a un individuo humano, el antagonista de PD-1 bloquea la union de PD-L1 humano a PD-1 humano, y puede bloquear la union tanto de PD-L1 como de PD-L2 humano a PD-1 humano. Las secuencias de aminoacidos de PD-1 humano se pueden hallar en la ubicacion del NCBI n°: NP_005009. Las secuencias de aminoacidos de PD-L1 y PD-L2 humanos se pueden hallar en las ubicaciones del NCBI n°s: NP_054862 y NP_079515, respectivamente.

Los antagonistas de PD-1 utiles en cualquiera de los medicamentos y usos de la presente invencion incluyen un anticuerpo monoclonal (mAb), o un fragmento de union al antfgeno del mismo, que se une de manera espedfica a PD-1 o PD-L1, y preferiblemente se une de manera espedfica a PD-1 humano o PD-L1 humano. El mAb puede ser un anticuerpo humano, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo quimerico, y puede incluir una region constante humana. La region constante humana se puede seleccionar del grupo que consiste en las regiones constantes de IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4, y la region constante humana puede ser una region constante IgG1 o IgG4. El fragmento de union al antfgeno se puede seleccionar del grupo que consiste en los fragmentos Fab, Fab'-SH, F(ab')² , scFv y Fv.

Los ejemplos de mAbs que se unen a PD-1 humana, y utiles en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion, se describen en los documentos US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, y US8552154. El mAb anti-PD-1 humano util como antagonista de PD-1 en los medicamentos y usos de la presente invencion es MK-3475, un mAb IgG4 humanizado con la estructura descrita en WHO Drug Information, Vol. 27, n° 2, paginas 161-162 (2013), y que comprende las secuencias de aminoacidos de las cadenas pesada y ligera mostradas en la Figura 6. Otros mAbs utiles para la presente descripcion incluyen nivolumab (BMS-936558), un mAb IgG4 humano con la estructura descrita en WHO Drug Information, Vol. 27, n° 1, paginas 68-69 (2013) y que comprende las secuencias de aminoacidos de las cadenas pesada y ligera mostradas en la Figura 7; los anticuerpos humanizados h409A11, h409A16 y h409A17, que se describen en el documento WO2008/156712, y AMP-514, que esta desarrollando MedImmune.

Los ejemplos de mAbs que se unen a PD-L1 humano, y utiles en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los ^{usos de la presente descripcion, se describen en los documentos WO2013/019906, WO2010/077634 A}1 ^y US8383796. Los mAbs anti-PD-L1 humano espedficos utiles como antagonistas de PD-1 en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente invencion incluyen MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C y un anticuerpo que comprende las regiones variables de la cadena pesada y de la cadena ligera de SEQ ID N°:24 y SEQ ID N°:21, respectivamente, del documento WO2013/019906.

Otros antagonistas de PD-1 utiles en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion incluyen una inmunoadhesina que se une de manera espedfica a PD-1 o PD-L1, y preferiblemente se une de manera espedfica a PD-1 humano o PD-L1 humano, p.ej., una protema de fusion que contiene la porcion extracelular o de union a PD-1 de PD-L1 o PD-L2 fusionada a una region constante tal como una region Fc de una molecula de inmunoglobulina. Los ejemplos de moleculas de inmunoadhesion que se unen de manera espedfica a PD-1 se describen en los documentos WO2010/027827 y WO2011/066342. Las protemas de fusion espedficas utiles como antagonistas de PD-1 en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente invencion incluyen AMP-224 (tambien conocido como B7-DCIg), que es una protema de fusion PD-L2-FC y se une a PD-1 humano.

En ciertos ejemplos del metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal, o fragmento de union al antfgeno del mismo, que comprende: (a) CDRs de la cadena ligera con SEQ ID N°s: 1, 2 y 3 y CDRs de la cadena pesada con SEQ ID N°s: 4, 5 y 6; o (b) CDRs de la cadena ligera con SEQ ID N°s: 7, 8 y 9 y CDRs de la cadena pesada con SEQ ID N°s: 10, 11 y 12. En otras realizaciones preferidas del metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente invencion, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal, o fragmento de union al antigeno del mismo, que se une de manera espedfica a PD-1 humano y comprende (a) una region variable de la cadena pesada que comprende SEQ ID N°:13 o una variante de la misma, y (b) una region variable de la cadena ligera que comprende una secuencia de aminoacidos seleccionada del grupo que consiste en SEQ ID N°:15 o una variante de la misma; SEQ ID N°:16 o una variante de la misma; y SEQ ID N°: 17 o una variante de la misma. Una variante de una secuencia de la region variable de la cadena pesada es identica a la secuencia de referencia excepto por tener hasta 17 sustituciones de aminoacidos conservativas en la region estructural (es decir, fuera de las CDRs), y tiene preferiblemente menos de diez, nueve, ocho, siete, seis o cinco sustituciones de aminoacidos conservativas en la region estructural. Una variante de una secuencia de la region variable de la cadena ligera es identica a la secuencia de referencia excepto por tener hasta cinco sustituciones de aminoacidos conservativas en la region estructural (es decir, fuera de las CDRs), y tiene preferiblemente menos de cuatro, tres o dos sustituciones de aminoacidos conservativas en la region estructural.

En otro ejemplo del metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal que se une de manera espedfica a PD-1 humano y comprende (a) una cadena pesada que comprende SEQ ID N°: 14 y (b) una cadena ligera que comprende SEQ ID N°:18, SEQ ID N°:19 o SEQ ID N°:20.

En otro ejemplo del metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion, el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal que se une de manera espedfica a PD-1 humano y comprende (a) una cadena pesada que comprende SEQ ID N°: 14 y (b) una cadena ligera que comprende SEQ ID N°:18.

La Tabla 2 siguiente proporciona una lista de las secuencias de aminoacidos de mAbs anti-PD-1 ejemplares para el uso en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion, y las secuencias se muestran en las Figuras 1-5.

La expresion de "PD-L1" o "PD-L2", tal como se usa en la presente memoria, significa cualquier nivel detectable de expresion de la protema PD-L designada en la superficie celular o del mARN de PD-L designado dentro de una celula o tejido. La expresion de la protema de PD-L se puede detectar con un anticuerpo de diagnostico hacia PD-L en un ensayo IHC de un corte de tejido tumoral o mediante citometna de flujo. De manera alternativa, se puede detectar la expresion de la protema PD-L en las celulas tumorales mediante formacion de imagenes PET, con el uso de un agente de union (p.ej., fragmento de anticuerpo, aficuerpo y similares) que se une de manera espedfica al objetivo de PD-L deseado, p.ej., PD-L1 o PD-L2. Las tecnicas para detectar y medir la expresion del mARN de PD-L incluyen la RT-PCR y la RT-PC^r cuantitativa en tiempo real.

Se han descrito varias aproximaciones para cuantificar la expresion de la protema PD-L1 en ensayos IHC de cortes de tejido tumoral. Vease, p.ej., Thompson, R. H., et al., PNAS 101 (49); 17174-17179 (2004); Thompson, R. H. et al., Cancer Res. 66:3381-3385 (2006); Gadiot, J., et al., Cancer 117:2192-2201 (2011); Taube, J. M. et al., Sci Transl Med 4, 127ra37 (2012); y Toplian, S. L. et al., New Eng. J Med. 366 (26): 2443-2454 (2012).

Una aproximacion emplea un criterio de valoracion binario simple de positivo o negativo para la expresion de PD-L1, y un resultado positivo se define desde el punto de vista del porcentaje de celulas tumorales que exhiben indicios histologicos de tincion de la membrana de la superficie celular. Un corte de tejido tumoral que se considera positivo para la expresion de PD-L1 tiene al menos un 1%, y preferiblemente un 5%, de celulas tumorales totales.

En otra aproximacion, la expresion de PD-L1 en el corte de tejido tumoral se cuantifica en las celulas tumorales y en las celulas inmunitarias infiltrantes, que comprenden de manera predominante linfocitos. El porcentaje de celulas tumorales y de celulas inmunitarias infiltrantes que exhiben una tincion de membrana se cuantifica por separado como < 5%, 5 al 9%, y despues en incrementos del 10% hasta el 100%. Para las celulas tumorales, la expresion de PD-L1 se considera negativa si la puntuacion es < 5% y positiva si la puntuacion es > 5%. La expresion de PD-L1 en el infiltrado inmunitario se informa como una medida semicuantitativa denominada puntuacion de inflamacion ajustada (PIA), que se determina multiplicando el porcentaje de celulas con tincion de membrana por la intensidad del infiltrado, que se gradua como nula (0), leve (puntuacion de 1, linfocitos escasos), moderada (puntuacion de 2, infiltracion focal del tumor con agregados linfohistiocitarios), o grave (puntuacion de 3, infiltracion difusa). Un corte de tejido tumoral se considera positivo para la expresion de PD-L1 de los infiltrados inmunitarios si la PIA es > 5.

El nivel de expresion de mARN de PD-L se puede comparar con los niveles de expresion de mARN de uno o mas genes de referencia que se usan con frecuencia en la RT-PCR cuantitativa, tal como ubiquitina C.

En ciertas realizaciones, se determina que un nivel de expresion de PD-L1 (protema y/o mARN) en las celulas malignas y/o en las celulas inmunitarias infiltrantes en un tumor esta "sobreexpresado" o "elevado" basandose en la comparacion con el nivel de expresion de PD-L1 (protema y/o mARN) en un control adecuado. Por ejemplo, un nivel de expresion de protema o mARN de PD-L1 de control puede ser el nivel cuantificado en celulas no cancerosas del mismo tipo o en un corte de un tejido normal coincidente. En ciertas realizaciones preferidas, se determina que la expresion de PD-L1 en una muestra tumoral esta elevada si la protema PD-L1 (y/o el mARN de PD-L1) de la muestra es al menos un 10%, 20%, o 30% mayor que en el control.

"Criterios de Respuesta RECIST 1.1", tal como se usa en la presente memoria, significa las definiciones expuestas en Eisenhauer et al., E.A. et al., Eur. J Cancer45:228-247 (2009) para lesiones diana o lesiones no diana, segun sea adecuado basandose en el contexto en el que se mide la respuesta.

"Respuesta sostenida" significa un efecto terapeutico sostenido tras el cese del tratamiento con un agente terapeutico, o una terapia de combinacion descrita en la presente memoria. En ciertas realizaciones, la respuesta sostenida tiene una duracion que es al menos igual que la duracion del tratamiento, o al menos 1,5, 2,0, 2,5 o 3 veces mas larga que la duracion del tratamiento.

"Corte de tejido" se refiere a una unica parte o pieza de una muestra de tejido, p.ej., una lamina fina de tejido cortada de una muestra de un tejido normal o de un tumor.

"Tratar" o "tratamiento" de un cancer, tal como se usa en la presente memoria, significa administrar una terapia de combinacion de un antagonista de PD-1 y un inhibidor de VEGFR a un sujeto que tiene un cancer, o al que se le ha diagnosticado un cancer, para conseguir al menos un efecto terapeutico positivo, tal como, por ejemplo, un numero reducido de celulas cancerosas, un tamano tumoral reducido, una tasa reducida de infiltracion de celulas cancerosas en los organos perifericos, o una tasa reducida de metastasis tumoral o crecimiento tumoral. Los efectos terapeuticos positivos en el cancer se pueden medir de varias maneras (Vease W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)). Por ejemplo, con respecto a la inhibicion del crecimiento tumoral, segun las normas del NCI, un T/C <42% es el nivel mmimo de actividad anti-tumoral. Un T/C < 10% se considera un nivel elevado de actividad anti­ tumoral, siendo T/C (%) = volumen tumoral mediano con tratamiento/volumen tumoral mediano del control * 100. En dertas realizaciones, el tratamiento conseguido mediante una combinacion de la invencion es cualquiera de RP, RC, RG, SLP, SLE y SG. SLP, tambien denominado "tiempo hasta la progresion tumoral", indica el tiempo durante y tras el tratamiento en el que el cancer no crece, e incluye la cantidad de tiempo que los pacientes han experimentado una RC o RP, asf como la cantidad de tiempo que los pacientes han experimentado una EE. SLE se refiere al tiempo durante y tras el tratamiento que el paciente sigue estando libre de enfermedad. SG se refiere a una prolongacion de la esperanza de vida en comparacion con los individuos o pacientes sin tratamiento. En ciertas realizaciones preferidas, la respuesta a una combinacion de la invencion es cualquiera de RP, RC, SLP, SLE, RG o SG que se estudia mediante el uso de los criterios de respuesta RECIST 1.1. El regimen de tratamiento para una combinacion de la invencion que es eficaz para tratar a un paciente de cancer puede variar segun factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, y el peso del paciente, y la capacidad de la terapia de generar una respuesta antineoplasica en el sujeto. Aunque una realizacion de cualquiera de los aspectos de la invencion puede no ser eficaz para alcanzar un efecto terapeutico positivo en todos los sujetos, debena alcanzarlo en un numero estadfsticamente significativo de sujetos, tal como se determina mediante cualquier prueba estadfstica conocida en la tecnica, tal como la prueba t de Student, prueba chi2, prueba U de Mann y Whitney, prueba de Kruskal-Wallis (prueba H), prueba de Jonckheere-Terpstra y prueba de Wilcoxon.

Las expresiones "regimen de tratamiento", "protocolo de dosificacion" y "regimen de dosificacion" se usan de manera intercambiable para referirse a la dosis y el momento de administracion de cada agente terapeutico de una combinacion de la invencion.

"Tumor", tal como se aplica a un sujeto al que se le ha diagnosticado un cancer, o que se sospecha que lo tiene, se refiere a una masa de tejido o neoplasia maligna o potencialmente maligna de cualquier tamano, e incluye los tumores primarios y las neoplasias secundarias. Un tumor solido es un crecimiento anormal o masa de tejido que normalmente no contiene quistes ni zonas de lfquido. Los diferentes tipos de tumores solidos se nombran por el tipo de celulas que los forman. Los ejemplos de tumores solidos son los sarcomas, carcinomas, y linfomas. Las leucemias (canceres de la sangre) en general no forman tumores solidos (Instituto Nacional del Cancer, Diccionario de Terminos del Cancer).

"Masa tumoral", tambien denominada "carga tumoral", se refiere a la cantidad total de material tumoral distribuido en el cuerpo. La masa tumoral se refiere al numero total de celulas cancerosas o al tamano total de el/los tumor(es), en todo el cuerpo, lo que incluye los nodulos linfaticos y la medula osea. La masa tumoral se puede determinar mediante una diversidad de metodos conocidos en la tecnica, tales como, p.ej., midiendo las dimensiones de el/los tumor(es) tras la extraccion del sujeto, p.ej., mediante el uso de un calibre, o mientras esta(n) en el cuerpo mediante el uso de tecnicas de formacion de imagenes, p.ej., ultrasonidos, gammagraffa osea, tomograffa computerizada (TC) o barrido con formacion de imagenes por resonancia magnetica (IRM).

La expresion "tamano del tumor" se refiere al tamano total del tumor que se puede medir como la longitud y anchura de un tumor. El tamano del tumor se puede determinar mediante una diversidad de metodos conocidos en la tecnica, tales como, p.ej., midiendo las dimensiones de el/los tumor(es) tras la extraccion del sujeto, p.ej., mediante el uso de un calibre, o mientras esta en el cuerpo mediante el uso de tecnicas de formacion de imagenes, p.ej., gammagraffa osea, ultrasonidos, TC o barrido con IRM.

Las "regiones variables" o "region V", tal como se usan en la presente memoria, significan el segmento de las cadenas de IgG que tiene una secuencia variable entre los diferentes anticuerpos. Se prolonga hasta el residuo 109 de Kabat de la cadena ligera y el 113 de la cadena pesada.

"Inhibidor de VEGFR" significa un inhibidor de molecula pequena del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o un anticuerpo monoclonal hacia el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En ciertos casos, un "inhibidor de VEGFR" significa un inhibidor de molecula pequena del receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Los inhibidores de VEGFR espedficos utiles como inhibidor de VEGFR en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente invencion incluyen axitinib, sunitinib, sorafenib, tivozanib, y bevacizumab. Los inhibidores de VEGFR espedficos utiles como inhibidor de VEGFR en el metodo de tratamiento, los medicamentos y los usos de la presente descripcion incluyen axitinib, sunitinib, sorafenib, y tivozanib.

En un aspecto de la invencion, el inhibidor de VEGFR es el compuesto W-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o 6-[2-(metilcarbamoil)fenilsulfanil]-3-E-[2-(piridin-2-il)etenil]indazol, de la siguiente estructura:

que se conoce como axitinib o AG-013736.

Axitinib es un inhibidor potente y selectivo de los receptores 1, 2 y 3 de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). Estos receptores estan implicados en la angiogenesis patologica, el crecimiento tumoral, y la progresion metastasica del cancer. Se ha demostrado que axitinib inhibe intensamente la proliferacion y la supervivencia de las celulas endoteliales mediada por VEGF (Hu-Lowe, D.D., et al., Clin Cancer Res 14: 7272-7283 (2008); Solowiej, S., et al., Biochemistry 48: 7019-31 (2009)). En la actualidad se estan llevando a cabo ensayos clmicos, o se han llevado a cabo, para estudiar el uso de axitinib para el tratamiento de diversos canceres, que incluyen el cancer de hfgado, melanoma, mesotelioma, cancer de pulmon no microcftico, cancer de prostata, carcinoma de celulas renales, sarcomas de tejidos blandos y tumores solidos. Se ha aprobado Inlyta® (axitinib) en los Estados Unidos, Europa, Japon y otras jurisdicciones para el tratamiento del carcinoma de celulas renales.

Axitinib, asf como las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, se describen en la patente de EE.UU. n° 6.534.524. Los metodos de produccion de axitinib se describen en las patentes de EE.UU. n°s 6.884.890 y 7.232.910, en las publicaciones de EE.UU. n°s 2006-0091067 y 2007-0203196 y en la publicacion internacional n° WO 2006/048745. Las formas farmaceuticas de axitinib se describen en la publicacion de EE.UU. n° 2004-0224988. Las formas polimorficas y las composiciones farmaceuticas de axitinib tambien se describen en la patente de EE.UU. n° 8.791.140 y en las publicaciones de EE.UU. n°s 2006-0094763, 2008-0274192, y 2014-0248347. Los usos de axitinib, que incluyen el uso como un agente individual o en un tratamiento de combinacion, se describen en la patente de EE.UU. n° 7.141.581 y en la publicacion de EE.UU. n° 2014-0288125.

Se entiende que axitinib incluye la referencia a las sales del mismo, a menos que se indique de otra manera. Axitinib es de naturaleza basica, y es capaz de formar una amplia diversidad de sales con diversos acidos inorganicos y organicos. El termino "sal(es)", como se emplea en la presente memoria, indica sales acidas formadas con acidos organicos y/o inorganicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de axitinib se pueden formar, por ejemplo, haciendo reaccionar axitinib con una cantidad de acido, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita, o en un medio acuoso seguido de liofilizacion.

Las sales de adicion de acido ejemplares de axitinib incluyen los acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (tambien conocidos como tosilatos), y similares. Ademas, los acidos que se consideran adecuados en general para la formacion de sales farmaceuticamente utiles a partir de compuestos farmaceuticos basicos se discuten, por ejemplo, en S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33201­ 217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su pagina de Internet).

Se pretende que la totalidad de dichas sales de acido sean sales farmaceuticamente aceptables dentro del alcance de axitinib, tal como se usa en la presente invencion, y todas las sales de acido se consideran equivalentes a las formas libres del compuesto correspondiente para los fines de la invencion.

Tambien se contemplan los profarmacos de axitinib para el uso en los metodos, los medicamentos y los usos de la presente descripcion. El termino "profarmaco", tal como se emplea en la presente memoria, indica un compuesto que es un precursor de un farmaco que, tras la administracion a un sujeto, experimenta una conversion qufmica mediante procesos metabolicos o qufmicos para producir axitinib o una sal del mismo. Se proporciona una discusion sobre profarmacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association y Pergamon Press.

II. METODOS, USOS Y MEDICAMENTOS

En un aspecto de la invencion, la invencion proporciona un medicamento que comprende un antagonista de una protema de muerte programada 1 (PD-1) para el uso en combinacion con un inhibidor de VEGFR para el tratamiento de un cancer en un individuo, en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22, respectivamente, y ademas en el que el inhibidor de VEGFR es W-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-ilvinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En otro aspecto de la invencion, la invencion proporciona un medicamento que comprende un inhibidor de VEGFR para el uso en combinacion con un antagonista de una protema de muerte programada 1 (PD-1) para el tratamiento de un cancer en un individuo, en el que el inhibidor de VEGFR es A/-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y ademas en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22.

Los medicamentos de la invencion pueden comprender ademas uno o mas agentes terapeuticos adicionales. El agente terapeutico adicional puede ser, p.ej., un agente quimioterapico distinto de un inhibidor de VEGR, un agente bioterapeutico (que incluye, pero sin limitacion, anticuerpos hacia VEGF, EGFR, Her2/neu, otros receptores de factores de crecimiento, Cd2o, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB, e ICOS), un agente inmunogeno (por ejemplo, celulas cancerosas atenuadas, antfgenos tumorales, celulas presentadoras de antfgenos tales como celulas dendnticas tratadas con antfgenos o acidos nucleicos obtenidos de un tumor, citocinas estimulantes inmunitarias (por ejemplo, IL-2, IFNa2, GM-CSF), y celulas transfectadas con genes que codifican citocinas estimulantes inmunitarias tales como, pero sin limitacion, GM-CSF).

Los ejemplos de agentes quimioterapicos incluyen agentes alquilantes tales como tiotepa y ciclosfosfamida; sulfonatos de alquilo tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa, y uredopa; etileniminas y metilamelaminas que incluyen altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina y bulatacinona); una camptotecina (que incluye el analogo sintetico topotecano); briostatina; calistatina; CC-1065 (que incluye sus analogos sinteticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (especialmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (que incluye los analogos sinteticos, KW-2189 y CBI-TMI); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictima; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, hidrocloruro de oxido de mecloretamina, melfalano, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibioticos tales como los antibioticos de tipo enedima (p.ej. caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gammalI y caliqueamicina phiI1, vease, p.ej., Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33:183-186 (1994); dinemicina, que incluye dinemicina A; bisfosfonatos, tales como clodronato; una esperamicina; asf como el cromoforo neocarzinostatina y cromoforos antibioticos de cromoprotemas de tipo enedima), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina (que incluye morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorrubicina; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); analogos de acido folico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; analogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; analogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; agentes anti-adrenales tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; un agente de reposicion de acido folico, tal como acido folmico; aceglatona; glucosido de aldofosfamida; acido aminolevulmico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diazicuona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidamina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; acido podofilmico; 2-etilhidrazida; procarbazina; razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; acido tenuazonico; triazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (en especial toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, p.ej. paclitaxel y doxetaxel; clorambucilo; gemcitabina; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; analogos de platino tales como cisplatino y ^{carboplatino; vinblastina; platino; etoposido (VP-}16^{); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; novantrona;} teniposido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinoides tales como acido retinoico; capecitabina; y las sales, acidos o derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. Tambien se incluyen agentes antihormonales que actuan para regular o inhibir la accion hormonal en los tumores, tales como anti-estrogenos y moduladores de receptores de estrogeno selectivos (SERMs), que incluyen, por ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona, y toremifeno (Fareston); inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la produccion de estrogenos en las glandulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, acetato de megestrol, exemestano, formestano, fadrozol, vorozol, letrozol, y anastrozol; y anti-androgenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida, y goserelina; y las sales, acidos o derivados farmaceuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.

Cada agente terapeutico de una terapia de combinacion de la invencion se puede administrar solo o en un medicamento (tambien denominado en la presente memoria composicion farmaceutica) que comprende el agente terapeutico y uno o mas vehnculos, excipientes y diluyentes farmaceuticamente aceptables, segun la practica farmaceutica habitual.

Cada agente terapeutico de una terapia de combinacion de la invencion se puede administrar de manera simultanea (es decir, en el mismo medicamento), concurrente (es decir, en medicamentos diferentes administrados uno tras otro en cualquier orden) o secuencial en cualquier orden. La administracion secuencial es especialmente util cuando los agentes terapeuticos de la terapia de combinacion estan en formas farmaceuticas diferentes (un agente es un comprimido o capsula y otro agente es un lfquido esteril) y/o se administran en diferentes calendarios de dosificacion, p.ej., un agente quimioterapico que se administra al menos diariamente y un agente bioterapeutico que se administra con menos frecuencia, tal como una vez a la semana, una vez cada dos semanas, o una vez cada tres semanas.

En ciertas realizaciones, el inhibidor de VEGFR se administrara antes de la administracion del antagonista de PD-1, mientras en otras realizaciones, el inhibidor de VEGFR se administrara tras la administracion del antagonista de PD-1.

En ciertas realizaciones, uno de los agentes terapeuticos de la terapia de combinacion se administrara mediante el uso del mismo regimen de dosificacion (dosis, frecuencia y duracion del tratamiento) que se emplea en general cuando el agente se usa en forma de monoterapia para el tratamiento del mismo cancer. En otras realizaciones, el paciente recibira una cantidad total inferior de al menos uno de los agentes terapeuticos de la terapia de combinacion que cuando el agente se usa en forma de monoterapia, p.ej., dosis mas pequenas, dosis menos frecuentes, y/o una duracion de tratamiento mas corta.

Cada agente terapeutico de molecula pequena de una terapia de combinacion de la invencion se puede administrar de manera oral o parenteral, que incluye las vfas de administracion intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutanea, rectal, topica, y transdermica.

La combinacion de medicamentos de la invencion se puede usar antes o despues de la cirugfa para eliminar un tumor, y se puede usar antes, durante o despues de la radioterapia.

En ciertas realizaciones, se administrara una combinacion de medicamentos de la invencion a un paciente que no se ha tratado previamente con un agente bioterapeutico o quimioterapico, es decir, no se ha expuesto a un tratamiento previo. En otras realizaciones, la combinacion de medicamentos se administrara a un paciente que no pudo alcanzar una respuesta sostenida despues de una terapia anterior con un agente bioterapeutico o quimioterapico, es decir, se ha expuesto a un tratamiento previo.

La combinacion de medicamentos de la invencion se usa en general para tratar un tumor que es lo suficientemente grande para poder hallarlo mediante palpacion o mediante metodos de formacion de imagenes muy conocidos en la tecnica, tales como IRM, ultrasonidos, o barrido TAC. En ciertas realizaciones preferidas, se usa una terapia de combinacion de la invencion para tratar un tumor en una etapa avanzada que tiene unas dimensiones de al menos alrededor de 200 mm3, 300 mm3, 400 mm3, 500 mm3, 750 mm3, o hasta 1000 mm3.

La combinacion de medicamentos de la invencion se administra preferiblemente a un paciente humano que tiene un cancer que es positivo para la expresion de PD-L1. En ciertas realizaciones preferidas, la expresion de PD-L1 se detecta mediante el uso de un anticuerpo anti-PD-LI humano de diagnostico, o un fragmento de union al antfgeno del mismo, en un ensayo IHC en un corte de tejido FFPE o congelado de una muestra de tumor extrafda del paciente. En general, el medico del paciente solicitana un ensayo de diagnostico para determinar la expresion de PD-L1 en una muestra de tejido tumoral extrafda del paciente antes del inicio del tratamiento con el antagonista de PD-1 y el inhibidor de VEGF^r , pero se preve que el medico pueda solicitar los primeros o posteriores analisis en cualquier momento tras el inicio del tratamiento, tal como, por ejemplo, tras la finalizacion de un ciclo de tratamiento. La seleccion de un regimen de dosificacion (tambien denominado en la presente memoria regimen de administracion) para una combinacion de medicamentos de la invencion depende de varios factores, que incluyen la tasa de recambio en el suero o el tejido de la entidad, el nivel de los smtomas, la inmunogenicidad de la entidad, y la accesibilidad de las celulas, el tejido o el organo objetivo en el individuo que se esta tratando. Preferiblemente, un regimen de dosificacion maximiza la cantidad de cada agente terapeutico administrado al paciente de manera coherente con un nivel aceptable de efectos secundarios. Por lo tanto, la cantidad de dosis y la frecuencia de la dosificacion de cada agente bioterapeutico y quimioterapico de la combinacion depende en parte del agente terapeutico particular, la gravedad del cancer a tratar, y las caractensticas del paciente. Se dispone de orientacion para seleccionar las dosis adecuadas de anticuerpos, citocinas, y moleculas pequenas. Vease, p.ej., Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, R.U.; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, Nueva York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, Nueva York, nY; Baert et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601­ 608; Milgrom et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon et al. (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602; Physicians' Desk Reference 2003 (Physicians' Desk Reference, 57a Ed); Medical Economics Company; ISBN: 1563634457; 57a edicion (Noviembre de 2002). La determinacion del regimen de dosificacion adecuado la puede hacer el medico, p.ej., mediante el uso de parametros o factores que se sabe o que se sospecha en la tecnica que afectan al tratamiento o que se predice que afectan al tratamiento, y dependera, por ejemplo, de la historia clmica del paciente (p.ej., la terapia previa), el tipo y la etapa del cancer a tratar y los biomarcadores de respuesta a uno o mas de los agentes terapeuticos de la combinacion de medicamentos.

Los agentes bioterapeuticos de una combinacion de medicamentos de la invencion se pueden administrar mediante infusion continua, o mediante dosis a intervalos, p.ej., cada dfa, cada dos dfa, tres veces a la semana, o una vez a la semana, cada dos semanas, cada tres semanas, una vez al mes, bimensualmente, etc. Una dosis semanal total es en general de al menos 0,05 pg/kg, 0,2 pg/kg, 0,5 pg/kg, 1 pg/kg, 10 pg/kg, 100 pg/kg, 0,2 mg/kg, 1,0 mg/kg, 2,0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg de peso corporal o mas. Vease, p.ej., Yang et al. (2003) New Engl. J. Med.

349:427-434; Herold et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych.

67:451-456; Portielji et al. (20003) Cancer Immunol. Immunother. 52:133-144.

En ciertas realizaciones que emplean el mAb anti-PD-1 humano como antagonista de PD-1 en la combinacion de medicamentos, el regimen de dosificacion comprendera administrar el mAb anti-PD-1 humano a una dosis de 1,2, 3, 5 o 10 mg/kg a intervalos de alrededor de 14 dfas (± 2 dfas) o alrededor de 21 dfas (± 2 dfas) o alrededor de 30 dfas (± 2 dfas) a lo largo del curso de tratamiento.

En otras realizaciones que emplean el mAb anti-PD-1 humano como antagonista de PD-1 en la combinacion de medicamentos, el regimen de dosificacion comprendera administrar el mAb anti-PD-1 humano a una dosis de alrededor de 0,005 mg/kg a alrededor de 10 mg/kg, con aumento de la dosis intra-paciente. En otras realizaciones de dosis crecientes, el intervalo entre dosis se acortara progresivamente, p.ej., alrededor de 30 dfas (± 2 dfas) entre la primera y segunda dosis, alrededor de 14 dfas (± 2 dfas) entre la segunda y tercera dosis. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificacion sera de alrededor de 14 dfas (± 2 dfas) para las dosis posteriores a la segunda dosis.

En ciertas realizaciones, se administrara a un sujeto una infusion intravenosa (IV) de un medicamento que comprendera cualquiera de los antagonistas de PD-1 reivindicados en la presente memoria.

En un ejemplo de la descripcion, el antagonista de PD-1 de la terapia de combinacion es nivolumab, que se administrara de manera intravenosa a una dosis seleccionada del grupo que consiste en: 1 mg/kg C2S, 2 mg/kg C2S, 3 mg/kg C2S, 5 mg/kg C2S, 10 mg C2S, 1 mg/kg C3S, 2 mg/kg C3S, 3 mg/kg C3S, 5 mg/kg C3S, y 10 mg C3S.

En la invencion, el antagonista de PD-1 de la combinacion de medicamentos es MK-3475, que se administrara en un medicamento lfquido a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 1 mg/kg C2S, 2 mg/kg C2S, 3 mg/kg C2S, 5 mg/kg C2S, 10 mg C2S, 1 mg/kg C3S, 2 mg/kg C3S, 3 mg/kg C3S, 5 mg/kg C3S, 10 mg C3S y los equivalentes de dosis fijas de cualquiera de estas dosis, es decir, tal como 200 mg C3S. En ciertas realizaciones especialmente preferidas, se administrara MK-3475 como medicamento lfquido que comprende 25 mg/ml de MK-3475, 7% (p/v) de sacarosa, 0,02% (p/v) de polisorbato 80 en tampon histidina 10 mM de pH 5,5, y la dosis seleccionada del medicamento se administra mediante infusion IV a lo largo de un periodo de tiempo de alrededor de 30 minutos. La dosis optima para MK-3475 en combinacion con axitinib se puede identificar mediante el aumento de la dosis de uno de estos agentes o de ambos. En una realizacion, se administrara axitinib a 5 mg BID y se administrara MK-3475 a una dosis inicial de 2 mg/kg C2S, y si el paciente tolera esta combinacion de dosis, se incrementara la dosis de MK-3475 hasta una dosis de 10 mg/kg C2S, pero si el paciente no tolera la combinacion de dosis inicial, la dosis de MK-3475 se reduce a 1 mg/kg C2S.

En otra realizacion, se administrara axitinib a 5 mg BID y se administrara MK-3475 a una dosis inicial de 2 mg/kg C3S, y si el paciente no tolera esta combinacion de dosis inicial, la dosis de MK-3475 se reducira a 1 mg/kg C3S. En otra realizacion, se administrara axitinib a 5 mg BID y se administrara MK-3475 a una dosis inicial de 2 mg/kg C3S, y si el paciente no tolera esta combinacion de dosis, la dosis de axitinib se reducira a 3 mg BID.

En una realizacion, se administraran 5 mg de axitinib con o sin alimentos BID, y se administrara cada dosis con una separacion de alrededor de 12 horas. En el dfa de la administracion de MK-3475, se puede proporcionar axitinib antes o despues de la administracion de MK-3475.

En ciertas realizaciones, se tratara al paciente con un periodo de inicio de 7 dfas con un unico agente axitinib directamente antes de la administracion de la combinacion de MK-3475 y axitinib.

En ciertas realizaciones, un ciclo de tratamiento comienza con el primer dfa de tratamiento de combinacion, y dura 2 semanas. En tales realizaciones, la combinacion de medicamentos se administrara preferiblemente durante al menos 12 semanas (6 ciclos de tratamiento), mas preferiblemente al menos 24 semanas, e incluso mas preferiblemente al menos 2 semanas despues de que el paciente alcance una RC.

En ciertas realizaciones preferidas, se incremental la dosis de axitinib despues de 6 ciclos si el paciente tolera axitinib sin eventos adversos relacionados con el farmaco de grado >2 durante 2 semanas consecutivas. La dosis de axitinib se puede incrementar en 2 mg BID cada ciclo hasta una dosis maxima de 10 mg BID.

En ciertas realizaciones, el paciente se selecciona para el tratamiento con la combinacion de medicamentos de la invencion si al paciente se le ha diagnosticado CCR avanzado con un subtipo predominante de celulas claras, y se ha extirpado el tumor primario. Preferiblemente, el paciente no ha recibido una terapia sistemica anterior para el CCR avanzado.

La presente invencion proporciona ademas un medicamento que comprende un antagonista de PD-1 como se describio anteriormente y un excipiente farmaceuticamente aceptable. Cuando el antagonista de PD-1 es un agente bioterapeutico, p.ej., un mAb, se puede producir el antagonista en celulas CHO mediante el uso de tecnicas convencionales de cultivo celular y de recuperacion/purificacion.

Se puede proporcionar un medicamento que comprende un anticuerpo anti-PD-1 como antagonista de PD-1 en forma de una formulacion lfquida, o se puede preparar reconstituyendo un polvo liofilizado con agua esteril para inyeccion antes del uso. El documento WO 2012/135408 describe la preparacion de medicamentos lfquidos y liofilizados que comprenden MK-3475 que son adecuados para el uso en la presente invencion. En ciertas realizaciones preferidas, se proporciona un medicamento que comprende MK-3475 en un vial de vidrio que contiene alrededor de 5o mg de MK-3475.

La presente invencion proporciona ademas un medicamento que comprende axitinib y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

Los medicamentos de anti-PD-1 e inhibidor de VEGFR descritos en la presente memoria se pueden proporcionar en forma de un kit que comprende un primer recipiente y un segundo recipiente, y un prospecto de envase. El primer recipiente contiene al menos una dosis de un medicamento que comprende un antagonista anti-PD-1, el segundo recipiente contiene al menos una dosis de un medicamento que comprende un inhibidor de VEGFR, y el prospecto de envase, o etiqueta, que comprende instrucciones para el tratamiento de un paciente de cancer mediante el uso de los medicamentos. El primer y segundo recipientes pueden tener la misma o diferentes formas (p.ej., viales, jeringas y botellas) y/o materiales (p.ej., plastico o vidrio). El kit puede comprender ademas otros materiales que pueden ser utiles para administrar los medicamentos, tales como diluyentes, filtros, bolsas y tubos IV, agujas y jeringas. En ciertas realizaciones preferidas del kit, el antagonista anti-PD-1 es un anticuerpo anti-PD-1 y las instrucciones indican que los medicamentos se destinan al uso en el tratamiento de un paciente que tiene un cancer que es positivo para la expresion de PD-L1 en un ensayo IHC.

METODOS GENERALES

Los metodos habituales de biologfa molecular se describen en Sambrook, Fritsch y Maniatis (1982 & 1989 2a Edicion, 2001 3a Edicion) Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Sambrook y Russell (2001) Molecular Cloning, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Wu (1993) Recombinant DNA, Vol. 217, Academic Press, San Diego, CA). Tambien aparecen metodos habituales en Ausbel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. Nueva York, NY, que describe la clonacion en celulas bacterianas y la mutagenesis del ADN (Vol. 1), la clonacion en celulas de mairnfero y levaduras (Vol. 2), glucoconjugados y expresion de protemas (Vol. 3), y bioinformatica (Vol. 4).

Se describen metodos para la purificacion de protemas, que incluyen la inmunoprecipitacion, cromatograffa, electroforesis, centrifugacion, y cristalizacion (Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York). Se describe el analisis qmmico, la modificacion qmmica, la modificacion postraduccional, la produccion de protemas de fusion, la glicosilacion de protemas (vease, p.ej., Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vol. 2, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York; Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vol. 3, John Wiley and Sons, Inc., NY, NY, pags. 16.0.5-16.22.17; Sigma-Aldrich, Co. (2001) Products for Life Science Research, St. Louis, MO; pags. 45-89; Amersham Pharmacia Biotech (2001) BioDirectory, Piscataway, N.J., pags. 384-391). Se describe la produccion, purificacion, y fragmentacion de anticuerpos policlonales y monoclonales (Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 1, John Wiley and Sons, Inc., Nueva York; Harlow y Lane (1999) Using Antibodies, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; Harlow y Lane, anteriormente mencionados). Hay disponibles tecnicas habituales para la caracterizacion de las interacciones ligando/receptor (vease, p.ej., Coligan, et al. (2001) Current Protocols in Immunology, Vol. 4, John Wiley, Inc., Nueva York).

Se pueden preparar anticuerpos monoclonales, policlonales, y humanizados (vease, p.ej., Sheperd y Dean (eds.) (2000) Monoclonal Antibodies, Oxford Univ. Press, Nueva York, NY; Kontermann y Dubel (eds.) (2001) Antibody Engineering, Springer-Verlag, Nueva York; Harlow y Lane (1988) Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, pags. 139-243; Carpenter, et al. (2000) J. Immunol. 165:6205; He, et al. (1998) J. Immunol. 160:1029; Tang et al. (1999) J. Biol. Chem. 274:27371-27378; Baca et al. (1997) J. Biol. Chem. 272:10678-10684; Chothia et al. (1989) Nature 342:877-883; Foote y Winter (1992) J. Mol. Biol. 224:487-499; Pat. de EE.UU. N° 6.329.511).

Una alternativa a la humanizacion es el uso de bibliotecas de anticuerpos humanos expresados en fagos o bibliotecas de anticuerpos humanos en ratones transgenicos (Vaughan et al. (1996) Nature Biotechnol. 14:309-314; Barbas (1995) Nature Medicine 1:837-839; Mendez et al. (1997) Nature Genetics 15:146-156; Hoogenboom y Chames (2000) Immunol. Today 21:371-377; Barbas et al. (2001) Phage Display: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York; Kay et al. (1996) Phage Display of Peptides and Proteins: A Laboratory Manual, Academic Press, San Diego, CA; de Bruin et al. (1999) Nature Biotechnol. 17:397-399).

La purificacion de antigenos no es necesaria para la generacion de anticuerpos. Los animales se pueden inmunizar con celulas que albergan el antfgeno de interes. Despues se pueden aislar los esplenocitos de los animales inmunizados, y los esplenocitos se pueden fusionar con una lmea celular de mieloma para producir un hibridoma (vease, p.ej., Meyaard et al. (1997) Immunity 7:283-290; Wright et al. (2000) Immunity 13:233-242; Preston et al., anteriormente mencionado; Kaithamana et al. (1999) J. Immunol. 163:5157-5164).

Los anticuerpos se pueden conjugar, p.ej., a moleculas farmacologicas pequenas, enzimas, liposomas, polietilen glicol (PEG). Los anticuerpos son utiles para un kit terapeutico, diagnostico, u otros fines, e incluyen anticuerpos acoplados, p.ej., a colorantes, radioisotopos, enzimas, o metales, p.ej., oro coloidal (vease, p.ej., Le Doussal et al. (1991) J. Immunol. 146:169-175; Gibellini et al. (1998) J. Immunol. 160:3891-3898; Hsing y Bishop (1999) J. Immunol. 162:2804-2811; Everts et al. (2002) J. Immunol. 168:883-889).

Hay disponibles metodos de citometna de flujo, que incluyen la clasificacion de celulas activada por fluorescencia (FACS), (vease, p.ej., Owens, et al. (1994) Flow Cytometry Principles for Clinical Laboratory Practice, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ; Givan (2001) Flow Cytometry, 2a ed.; Wiley-Liss, Hoboken, NJ; Shapiro (2003) Practical Flow Cytometry, John Wiley and Sons, Hoboken, NJ). Hay disponibles reactivos fluorescentes adecuados para modificar acidos nucleicos, que incluyen cebadores y sondas de acido nucleico, polipeptidos, y anticuerpos, para el uso, p.ej., como reactivos de diagnostico (Molecular Probesy (2003) Catalogue, Molecular Probes, Inc., Eugene, OR; Sigma-Aldrich (2003) Catalogue, St. Louis, MO).

Se describen metodos habituales de histologfa del sistema inmunitario (vease, p.ej., Muller-Harmelink (ed.) (1986) Human Thymus: Histopathology and Pathology, Springer Verlag, Nueva York, nY; Hiatt, et al. (2000) Color Atlas of Histology, Lippincott, Williams, y Wilkins, Phila, PA; Louis, et al. (2002) Basic Histology: Text and Atlas, McGraw-Hill, Nueva York, Ny ).

Hay disponibles paquetes informaticos y bases de datos para determinar, p.ej., los fragmentos antigenicos, las secuencias lfder, el plegamiento de protemas, los dominios funcionales, los sitios de glicosilacion, y las alineaciones de secuencias (vease, p.ej., GenBank, Vector NTI® Suite (Informax, Inc, Bethesda, MD); GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); DeCypher® (TimeLogic Corp., Crystal Bay, Nevada); Menne, et al. (2000) ^{Bioinformatics 16: 741-742; Menne, et al. (2000) Bioinformatics Applications Note 16:741-742; Wren, et al. (}2002⁾ Comput. Methods Programs Biomed. 68:177-181; von Heijne (1983) Eur. J. Biochem. 133:17-21; von Heijne (1986) Nucleic Acids Res. 14:4683-4690).

Ejemplo 1: Tratamiento de Pacientes con Carcinoma de Celulas Renales con una Combinacion de Axitinib y MK-3475

Este estudio determinara la eficacia de una combinacion de axitinib y MK-3475 en pacientes humanos con CCR. Los pacientes se trataran con axitinib a 5 mg o 3 mg BID y con MK-3475 a 1 mg/kg o 2 mg/kg cada tres semanas mediante infusion intravenosa durante un periodo de 18 meses.

La Tabla 3 proporciona informacion de dosificacion ejemplar para la combinacion de axitinib y MK-3475.

BID: dos veces al dfa; c3sem: cada 3 semanas.

Se espera que la combinacion de axitinib y MK-3475 sea mas eficaz que cada tratamiento por sf solo segun al menos una de las siguientes medidas del resultado:

Duracion de la Respuesta (DR) [Marco Temporal: 18 meses] - Tiempo en semanas desde la primera documentacion de respuesta objetiva al tumor hasta la progresion objetiva del tumor o muerte debida a cualquier cancer. La duracion de la respuesta del tumor se calculara como (la fecha de la primera documentacion de progresion objetiva del tumor o muerte debida a cancer menos la fecha de la primera RC o RP que se confirmara posteriormente mas 1) dividido por 7. La DR se calculara para el subgrupo de participates con una respuesta objetiva del tumor confirmada.

Porcentaje de Participates Con Respuesta Objetiva [Marco Temporal: 18 meses] - Porcentaje de participantes con una evaluacion basada en la RG de la remision completa (RC) confirmada o remision parcial (RP) confirmada segun los Criterios de Evaluacion de la Respuesta en Tumores Solidos (RECIST). La remision confirmada es aquella con biopsia repetida de medula osea que muestra menos de un 5 por ciento (%) de mieloblastos con una maduracion normal de todas las lmeas celulares y valores absolutos de sangre periferica que duran al menos 2 meses. RP es aquella con todos los criterios de RC, excepto al menos un 50% de disminucion de los blastos a lo largo del pretratamiento.

Supervivencia Libre de Progresion (SLP) [Marco Temporal: 18 meses] - Tiempo mediano desde la primera dosis de tratamiento de estudio hasta la primera documentacion de progresion objetiva del tumor o hasta la muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero. SLP calculada como (Semanas) = (fecha del primer evento menos fecha de la primera dosis mas 1) dividido por 7.

Supervivencia Global (SG) [Marco Temporal: cinco anos] - La supervivencia global sera la duracion desde la incorporacion al estudio hasta la muerte. Para los participantes que estan vivos, se registrara la supervivencia global en el ultimo contacto.

Estado funcional segun el Grupo Oncologico Cooperativo del Este [ECOG] [Marco Temporal: Hasta 2,5 anos] - El ECOG-PS midio el estado funcional del participate evaluado en la terapia (tiempo entre la fecha de la primera dosis y de la ultima dosis con un retraso de 30 dfas) en una escala de 5 puntos: 0=Completamente activo/capaz de continuar con las actividades anteriores a la enfermedad sin limitaciones; 1=limitado en actividades ffsicamente extenuantes, capaz de llevar a cabo un trabajo ambulatorio/ligero o sedentario; 2=ambulatorio (>50% de hrs de vigilia), capaz de desarrollar todos los cuidados personales, incapaz de llevar a cabo ninguna actividad de trabajo; 3=capaz solamente de cuidados personales limitados, limitado a la cama/silla >50% de las horas de vigilia; 4=completamente incapacitado, no puede desarrollar ningun cuidado personal, totalmente limitado a la cama/silla; 5=fallecido.

Presencia (tasa) o ausencia de biomarcadores sangumeos [Marco Temporal: Hasta 2,5 anos] - Para identificar los biomarcadores (FGF, IL8, VEGF...) de respuesta completa y recidiva/progresion, si se da.

La elegibilidad del paciente para el estudio se determinara segun los siguientes criterios:

Edades Aptas para el Estudio: 18 anos o mas.

Sexos Aptos para el Estudio: Ambos.

Se Aceptan Voluntarios Sanos: No.

CCR avanzado confirmado histologicamente o citologicamente con un subtipo predominante de celulas claras con el tumor primario extirpado;

al menos una lesion medible tal como se define en los criterios de evaluacion de la respuesta en tumores solidos (RECIST), version 1.1;

Estado funcional segun el Grupo Oncologico Cooperativo del Este de 0 o 1; y

hipertension controlada.

La Tabla 4 proporciona una descripcion breve de las secuencias del listado de secuencias.

Referencias

1. Sharpe, A.H, Wherry, E.J., Ahmed R., y Freeman G.J. The function of programmed cell death 1 and its ligands in regulating autoimmunity and infection. Nature Immunology (2007); 8:239-245.

2. Dong H et al. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potential mechanism of immune evasion. Nat Med. Agosto de 2002;8(8):793-800.

3. Yang et al. PD-1 interaction contributes to the functional suppression of T-cell responses to human uveal melanoma cells in vitro. Invest Ophthalmol Vis Sci. Junio de 2008;49(6 (2008): 49: 2518-2525.

4. Ghebeh et al. The B7-H1 (PD-L1) T lymphocyte-inhibitory molecule is expressed in breast cancer patients with infiltrating ductal carcinoma: correlation with important high-risk propgnostic factors. Neoplasia (2006) 8: 190-198. 5. Hamanishi J et al. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Proceeding of the National Academy of Sciences (2007): 104: 3360-3365.

6. Thompson RH et al. Significance of B7-H1 overexpression in kidney cancer. Clinical genitourin Cancer (2006): 5: 206-211.

7. Nomi, T. Sho, M., Akahori, T., et al. Clinical significance and therapeutic potential of the programmed death- 1 ligand/programmed death-1 pathway in human pancreatic cancer. Clinical Cancer Research (2007);13:2151-2157.

8. Ohigashi Y et al. Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand 2 expression in human esophageal cancer. Clin. Cancer Research (2005): 11: 2947-2953.

9. Inman et al. PD-L1 (B7-H1) expression by urothelial carcinoma of the bladder and BCG-induced granulomata: associations with localized stage progression. Cancer (2007): 109: 1499-1505.

10. Shimauchi T et al. Augmented expression of programmed death-1 in both neoplasmatic and nonneoplastic CD4+ T-cells in adult T-cell Leukemia/ Lymphoma. Int. J. Cancer (2007): 121: 2585-2590.

11. Gao et al. Overexpression of PD-L1 significantly associates with tumor aggressiveness and postoperative recurrence in human hepatocellular carcinoma. Clinical Cancer Research (2009) 15: 971-979.

12. Nakanishi J. Overexpression of B7-H1 (PD-L1) significantly associates with tumor grade and postoperative prognosis in human urothelial cancers. Cancer Immunol Immunother. (2007) 56: 1173-1182.

13. Hino et al. Tumor cell expression of programmed cell death-1 is a prognostic factor for malignant melanoma. Cancer (2010): 00: 1-9.

14. Ghebeh H. Foxp3+ tregs and B7-H1+/PD-1+ T lymphocytes co-infiltrate the tumor tissues of high-risk breast cancer patients: implication for immunotherapy. BMC Cancer. 23 de feb. de 2008;8:57.

15. Ahmadzadeh M et al. Tumor antigen-specific CD8 T cells infiltrating the tumor express high levels of PD-1 and are functionally impaired. Blood (2009) 114: 1537-1544.

16. Thompson RH et al. PD-1 is expressed by tumor infiltrating cells and is associated with poor outcome for patients with renal carcinoma. Clinical Cancer Research (2007) 15: 1757-1761.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Un medicamento que comprende un antagonista de una protema de muerte programada 1 (PD-1) para el uso en combinacion con un inhibidor de VEGFR para el tratamiento de un cancer en un individuo, en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22, respectivamente, y ademas en el que el inhibidor de VEGFR es N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

2. Un medicamento que comprende un inhibidor de VEGFR para el uso en combinacion con un antagonista de una protema de muerte programada 1 (PD-1) para el tratamiento de un cancer en un individuo, en el que el inhibidor de VEGFR es N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y ademas en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22.

3. El medicamento para el uso segun la reivindicacion 1 o 2, en el que el individuo es un ser humano.

4. El medicamento para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el cancer es un tumor solido que es positivo para la expresion de PD-L1 en un ensayo inmunohistoqmmico (IHC).

5. El medicamento para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el cancer es un carcinoma de celulas renales.

6. El medicamento para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el inhibidor de VEGFR es axitinib.

7. El medicamento para el uso segun la reivindicacion 6, en el que el antagonista de PD-1 se formula como un medicamento lfquido que comprende 25 mg/ml de antagonista de PD-1, 7% (p/v) de sacarosa, 0,02% (p/v) de polisorbato 80 en tampon histidina 10 mM de pH 5,5, y axitinib se formula como un comprimido de 1 mg o un comprimido de 5 mg.

8. Un kit que comprende un primer recipiente, un segundo recipiente y un prospecto de envase, en el que el primer recipiente comprende al menos una dosis de un medicamento que comprende un antagonista de una protema de muerte programada 1 (PD-1), el segundo recipiente comprende al menos una dosis de un medicamento que comprende un inhibidor de VEGFR, y el prospecto de envase comprende instrucciones para el tratamiento de un individuo con cancer mediante el uso de los medicamentos, en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22, respectivamente, y ademas en el que el inhibidor de VEGFR es N-metil-2-[3-((E)-2-piridin-2-il-vinil)-1H-indazol-6-ilsulfanil]-benzamida o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.

9. El kit de la reivindicacion 8, en el que las instrucciones indican que los medicamentos se destinan al uso en el tratamiento de un individuo que tiene un cancer que es positivo para la expresion de PD-L1 mediante un ensayo inmunohistoqmmico (IHC).

10. El kit de la reivindicacion 8 o 9, en el que el individuo es un ser humano.

11. El kit de cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que el antagonista de PD-1 se formula como un medicamento lfquido y el inhibidor de VEGFR es axitinib formulado como un comprimido de 1 mg o un comprimido de 5 mg.

12. El medicamento para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 6 y 7, o el kit segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el cancer es cancer de vejiga, cancer de mama, cancer renal de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas de cabeza/cuello, carcinoma de celulas escamosas de pulmon, melanoma maligno, cancer de pulmon no microdtico (CPNM), cancer ovarico, cancer pancreatico, cancer de prostata, cancer de celulas renales, cancer de pulmon microdtico (CPM), cancer de mama triple negativo, leucemia linfoblastica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfodtica cronica (LLC), leucemia mieloide cronica (LMC), linfoma difuso de celulas B grandes (LDCBG), linfoma folicular, linfoma de Hodgkin (LH), linfoma de celulas del manto (LCM), mieloma multiple (MM), protema de leucemia de celulas mieloides 1 (Mcl-1), smdrome mielodisplasico (SMD), linfoma no Hodgkin (LNH), o linfoma de linfocitos pequenos (LLP).

13. El medicamento para el uso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o 12 o el kit segun cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que el cancer es carcinoma de celulas renales avanzado.

14. Un medicamento que comprende:

(a) Un antagonista de PD-1 para el uso en combinacion con axitinib para el tratamiento de un cancer en un individuo humano, en el que el medicamento se formula para administrar: (i) axitinib a una dosis de 5 mg BID y el antagonista de PD-1 a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 1 mg/kg C3S, 2 mg/kg C3S y 200 mg C3S o (ii) axitinib a una dosis de 3 mg BID y el antagonista de PD-1 a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 1 mg/kg C3S, 2 mg/kg C3S y 200 mg c 3s , y ademas en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22; o

(b) axitinib para el uso en combinacion con un antagonista de PD-1 para el tratamiento de un cancer en un individuo humano, en el que el medicamento se formula para administrar: (i) axitinib a una dosis de 5 mg BID y el antagonista de PD-1 a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 1 mg/kg C3S, 2 mg/kg C3S y 200 mg C3S o (ii) axitinib a una dosis de 3 mg BID y el antagonista de PD-1 a una dosis seleccionada del grupo que consiste en 1 mg/kg C3S, 2 mg/kg C3S y 200 mg C3S, y ademas en el que el antagonista de PD-1 es un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 que comprende una cadena pesada y una cadena ligera, en el que las cadenas pesada y ligera comprenden SEQ ID N°:21 y SEQ ID N°:22.