JP2019530704A

JP2019530704A - がんの処置のためのアベルマブの投与レジメン

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Publication number: JP2019530704A
Application number: JP2019518485A
Authority: JP
Inventors: イアンアンドリュース，グレン; レオネルベロ，カーロ; シングブラー，サトジト; ワン，シャオナン; ジラール，パスカル
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2016-10-06
Filing date: 2017-10-05
Publication date: 2019-10-24
Also published as: IL265762B1; KR20190062515A; BR112019006504A2; US11274154B2; CN109843324A; EP3522923A1; JP2023025036A; MX2019003755A; IL265762B2; IL265762A; AU2017339856A1; US20220220205A1; RU2019112816A; RU2019112816A3; WO2018065938A1; CA3039451A1; US20190330352A1

Abstract

本発明は、がんの処置のためのアベルマブの投与レジメンに関する。特に、本発明は、がんの処置のためのアベルマブの改良された投与レジメンに関する。

Description

プログラム死１（ＰＤ−１）受容体ならびにＰＤ−１リガンド１および２（それぞれ、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）は、免疫調節において不可欠な役割を果たす。活性化Ｔ２５細胞で発現したＰＤ−１は、間質細胞、腫瘍細胞、またはその両方によって発現されたＰＤ−Ｌ１（Ｂ７−Ｈ１としても知られる）およびＰＤ−Ｌ２によって活性化され、Ｔ細胞死および局所性免疫抑制を開始し（Dong et al., Nat Med 1999; 5:1365-69; Freeman et al. J Exp Med 2000; 192:1027-34）、腫瘍発生および成長に対する免疫寛容環境を潜在的に提供する。逆に、この相互作用の阻害は、非臨床動物モデルにおいて、局所Ｔ３０細胞応答を増強させ、抗腫瘍活性を媒介することができる（Iwai Y, et al.Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99:12293-97）。

アベルマブは、ＰＤ−Ｌ１を特異的に標的とし、遮断するＩｇＧ１アイソタイプの完全ヒトｍＡｂである。アベルマブは、抗ＰＤ−Ｌ１モノクローナル抗体ＭＳＢ００１０７１８Ｃに対する国際一般名称（International Nonproprietary Name）（ＩＮＮ）であり、Ａ０９−２４６−２と称される国際公開第２０１３０７９１７４号パンフレットの全長重鎖および軽鎖配列によって記載されている。その重鎖のＣ末端のリシンのグリコシル化および切断は、国際公開第２０１７０９７４０７号パンフレットに記載されている。アベルマブは、メルケル細胞癌（ＭＣＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、尿路上皮癌（ＵＣ）、腎細胞癌（ＲＣＣ）および１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンのいくつかの他のがん状態の処置のために臨床開発されてきた。

この発明は、がんの処置のためのアベルマブの投与レジメンに関する。より詳細には、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、臨床試験で使用される１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの現行の投与レジメンよりも、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}または他の適切なＰＫパラメータで測定した場合、患者におけるアベルマブのより高い平均曝露をもたらす投与レジメンを患者に投与することを含む、方法に関する。

一実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、５〜１０ｍｇ／ＫｇＱ１Ｗの投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含む、方法に関する。この実施形態の一態様では、投与レジメンは、５ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、６ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、７ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、８ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、９ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗまたは１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗである。より好ましくは、投与レジメンは、５ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、８ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗまたは１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗである。さらにより好ましくは、投与レジメンは、１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗである。この実施形態の別の態様では、この実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、中皮腫、尿路上皮癌、乳がん、胃の腺癌および胸腺腫からなる群から選択される。好ましくは、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんである。より好ましくは、がんは、ＭＳＣＬＣまたはＭＣＣである。別の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、１１〜２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含む、方法に関する。この実施形態の一態様では、投与レジメンは、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである。好ましくは、投与レジメンは、１３、１５、１７または２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである。より好ましくは、投与レジメンは、１５または２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである。さらにより好ましくは、投与レジメンは、２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである。この実施形態の別の態様では、この実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、中皮腫、尿路上皮癌、乳がん、胃の腺癌および胸腺腫からなる群から選択される。好ましくは、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんまたは胃がんである。より好ましくは、がんは、ＭＳＣＬＣまたはＭＣＣである。

別の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、１５〜３０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗの投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含む、方法に関する。この実施形態の一態様では、投与レジメンは、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである。好ましくは、投与レジメンは、１５、２０、２５または３０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである。より好ましくは、投与レジメンは、１５、２０または２５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである。さらにより好ましくは、投与レジメンは、２０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである。この実施形態の別の態様では、この実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、中皮腫、尿路上皮癌、乳がん、胃の腺癌および胸腺腫からなる群から選択される。好ましくは、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんまたは胃がんである。より好ましくは、がんは、ＭＳＣＬＣまたはＭＣＣである。

別の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、Ｘｍｇ／ｋｇＱ１Ｗをｎ週間、続いてＹｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含み、Ｘが、５〜２０、Ｙが、１０〜２０、ｎが、６、１２または１８である、方法に関する。この実施形態の一態様では、ｎは、１２である。実施形態の別の態様では、ｎは、６である。実施形態の別の態様では、この実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、Ｘは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１９、１８、１９または２０である。好ましくは、Ｘは、５、１０、１５または２０である。より好ましくは、Ｘは、５、１０、または１５である。さらにより好ましくは、Ｘは、１０である。実施形態の別の態様では、この実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、Ｙは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。好ましくは、Ｙは、１０、１５または２０である。より好ましくは、Ｙは、１０である。この実施形態の別の態様では、この実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、中皮腫、尿路上皮癌、乳がん、胃の腺癌および胸腺腫からなる群から選択される。好ましくは、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんまたは胃がんである。より好ましくは、がんは、ＭＳＣＬＣまたはＭＣＣである。

一部の実施形態では、上述のｍｇ／ｋｇ用量に代えて、固定用量（flat dose）を使用することができる。ｍｇ／ｋｇ用量と固定用量の間の相関は、例えば、以下のようになされ得る：５ｍｇ／ｋｇは、約５００ｍｇ固定用量であり；１０ｍｇ／ｋｇは、約８００ｍｇであり；１１ｍｇ／ｍｇは、約９００ｍｇであり；１５ｍｇ／ｋｇは、約１２４０ｍｇ固定用量であり；２０ｍｇは、約１６００ｍｇ固定用量であり、３０ｍｇ／ｋｇは、約２４００ｍｇ固定用量である。したがって、本発明の別の実施形態では、アベルマブのｍｇ／ｋｇの投与レジメンに基づく前述の実施形態は、本明細書に記載の対応する固定投与レジメンと置き換えることができる。

他の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、アベルマブの固定投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含む、方法に関する。実施形態の一態様では、固定投与レジメンは、４００〜８００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗである。好ましくは、固定投与レジメンは、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗである。好ましくは、固定投与レジメンは、８００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗである。この実施形態の別の態様では、固定投与レジメンは、８８０〜１６００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。好ましくは、固定投与レジメンは、８８０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇまたは１６００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。より好ましくは、固定投与レジメンは、１２００ｍｇまたは１６００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。この実施形態の別の態様では、固定投与レジメンは、１２００〜２４００ｍｇ固定用量Ｑ３Ｗ、好ましくは、１２００ｍｇＱ３Ｗである。好ましくは、固定投与レジメンは、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇまたは２４００ｍｇ固定用量Ｑ３Ｗである。より好ましくは、投与レジメンは、１２００ｍｇ固定用量Ｑ３Ｗである。実施形態の別の態様では、固定投与レジメンは、４００〜１６００ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００〜１６００ｍｇＱ２Ｗであり、ｎは、６、１２または１８である。好ましくは、固定投与レジメンは、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、８００ｍｇ、８２５ｍｇ、８５０ｍｇ、８７５ｍｇ、９００ｍｇ、９２５ｍｇ、９５０ｍｇ、９７５ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇまたは１６００ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇまたは１６００ｍｇＱ２Ｗである。より好ましくは、投与レジメンは、８００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗをｎ週間、続いて８００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。さらにより好ましくは、ｎは、１２である。この実施形態の別の態様では、固定投与レジメンは、４００〜８００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。好ましくは、固定投与レジメンは、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。より好ましくは、固定投与レジメンは、８００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである。この実施形態の別の態様では、矛盾しないこの実施形態の任意の他の態様と組み合わせて、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、中皮腫、尿路上皮癌、乳がん、胃の腺癌および胸腺腫からなる群から選択される。好ましくは、がんは、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんまたは胃がんである。より好ましくは、がんは、ＮＳＣＬＣまたはＭＣＣである。

別の実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含み、患者が、１％以上、５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９５％以上、または９５％以上のＰＤ−Ｌ１発現のＴＰＳを有する、方法を対象とする。好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現のＴＰＳは、２０％以上である。より好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現のＴＰＳは、５０％以上である。

別の実施形態では、本発明は、患者のがんを処置する方法であって、８００ｍｇＱ１Ｗを１２週間、続いて８００ｍｇＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび１２００ｍｇＱ３Ｗからなる群から選択される投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含み、ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコア（tumor proportion score）が、５％以上、２０％以上、５０％以上または８０％以上である、方法を対象とする。好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコアは、２０％以上である。より好ましくは、ＰＤ−Ｌ１発現のＴＰＳは、５０％以上である。この実施形態の一態様では、がんは、ＮＳＣＬＣ、尿路上皮がん、ＲＣＣ、卵巣がん、頭頸部がんまたは胃がんから選択される。より好ましくは、がんは、ＮＳＣＬＣである。

別の実施形態では、本発明は、がんを処置する方法であって、先行する実施形態のいずれかに記載の投与レジメンで、アベルマブを患者に投与することを含み、第２の抗がん処置の少なくとも１つを、患者に投与することをさらに含む、方法を対象とする。この実施形態の態様では、方法は、第２の抗がん処置の１つまたは２つを投与することをさらに含む。好ましくは、第２の抗がん処置は、ＶＥＧＦＲアンタゴニスト、抗４−１ＢＢ抗体、抗ＯＸ−４０抗体、抗ＭＣＳＦ抗体、薬物ペイロードが抗新生物剤である抗ＰＴＫ−７抗体をベースとする抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、ＩＤＯ１アンタゴニスト、ＡＬＫアンタゴニスト、抗がんワクチン、放射線療法および関連する腫瘍型のがんの治療処置の標準からなる群から選択される。好ましくは、ＶＥＧＦＲアンタゴニストは、アキシチニブであり、抗４−１ＢＢ抗体は、ＰＦ０５８２５６６であり、抗ＯＸ−４０抗体は、ＰＦ４５１８６００であり、抗ＭＣＳＦ抗体は、ＰＦ−０３６０３２４であり、ＡＬＫアンタゴニストは、クリゾチニブまたはロルラチニブ（ＰＦ−０６４６３９２２）であり、抗ＰＴＫ７抗体をベースとするＡＤＣは、ＰＦ−０６６４７０２０である。

ＭＣＣの第ＩＩＩ相試験における８８名の患者についてのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値のＯＲＲ曲線を示すグラフである。ＮＳＣＬＣ患者のファーストラインの第ＩＩＩ相における１５６名の患者についてのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値のＯＲＲ曲線を示すグラフである。ＮＳＣＬＣ患者のセカンドラインの第Ｉ相における１８４名の患者についてのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値のＯＲＲ曲線を示すグラフである。集団全体に関する（図４Ａ）ＰＫＳＳモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇ固定Ｑ２Ｗの投与後のＡＵＣ_{０〜３３６ｈ}（μｇｈ／ｍＬ）の分布を示す密度プロットを示すグラフである。重量の四分位で分割した（図４Ｂ）ＰＫＳＳモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇ固定Ｑ２Ｗの投与後のＡＵＣ_{０〜３３６ｈ}（μｇｈ／ｍＬ）の分布を示す密度プロットを示すグラフである。集団全体に関する（図５Ａ）ＰＫＳＳモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの投与後のＡＵＣ_{０〜３３６ｈ}（μｇｈ／ｍＬ）を示す箱ひげ図を示すグラフである。重量の四分位で分割した（図５Ｂ）ＰＫＳＳモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの投与後のＡＵＣ_{０〜３３６ｈ}（μｇｈ／ｍＬ）を示す箱ひげ図を示すグラフである。１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの用量について、ＰＫＣＹＣＬＥモデルに基づいて転移性ＭＣＣ（ｍＭＣＣ）に関してシミュレートした研究における最良全奏効（ＢＯＲ）の平均確率の密度プロットを示すグラフである。１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗについて、ＵＣに関してシミュレートした研究におけるＢＯＲの平均確率の箱ひげ図を示すグラフである。ＰＫＣＹＣＬＥモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの用量の後の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を経験する確率を示す、密度プロット（図８Ａ）を示すグラフである。ＰＫＣＹＣＬＥモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの用量の後の免疫関連有害事象（ｉｒＡＥ）を経験する確率を示す、箱ひげ図（図８Ｂ）を示すグラフである。ＰＫＳＳモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの用量の後のｉｒＡＥを経験する確率を示す、密度プロット（図９Ａ）を示すグラフである。ＰＫＳＳモデルを使用して、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの用量の後のｉｒＡＥを経験する確率を示す、箱ひげ図（図９Ｂ）を示すグラフである。

本明細書で使用する場合、「曲線下面積」（ＡＵＣ）、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}、Ｃ_ｍａｘ、「最良全奏効」（ＢＯＲ）、「全奏効率」（ＯＲＲ）、Ｑ１Ｗ、Ｑ２Ｗ、Ｑ３Ｗなどの用語は、それらが当業者によって通常知られている意味を有する。

本明細書で使用する場合、「抗がん処置」という用語は、任意の関連する腫瘍型のがんの治療処置の任意の標準、またはがんの処置に対して効果を有するかもしくは潜在的に有する現状技術、もしくは関連する腫瘍型において文書化されたがんの治療処置の標準以外の任意の単一の医薬品、２種もしくはそれより多い単一の医薬品の任意の固定用量の組合せの投与を指す。

本明細書で使用する場合、「がんの治療処置の標準」という用語は、NCCN Guidelines Version 1 2017で示唆される任意の特定の腫瘍型の任意の非外科的処置を指す。明確化のために、がんの治療処置のこのような標準は、放射線、あるいは単一の医薬品、２種もしくはそれより多い単一の医薬品の固定用量の組合せまたは２種もしくはそれより多い単一の医薬品の組合せの投与であってよいが、但し、がんの治療処置の標準は、いずれのＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１アンタゴニストも未だ含有していないことを条件とする。

本明細書で使用する場合、「単一の医薬品」という用語は、組成物中に唯一の活性医薬成分として単一の物質を含む任意の組成物を意味する。

本明細書で使用する場合、「腫瘍比率スコア」または「ＴＰＳ」という用語は、本明細書で使用する場合、試料の免疫組織化学試験における部分的または完全膜染色を示す生存腫瘍細胞の百分率を指す。本明細書で使用する「ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコア」は、試料のＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学試験における部分的または完全膜染色を示す生存腫瘍細胞の百分率を指す。例示的な試料としては、限定されないが、生物学的試料、組織試料、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト組織試料およびホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト腫瘍組織試料が挙げられる。例示的なＰＤ−Ｌ１発現の免疫組織化学試験としては、限定されないが、ＰＤ−Ｌ１ＩＨＣ２２Ｃ３ＰｈａｒｍＤｘ（ＦＤＡに承認された、Ｄａｃｏ）、ＶｅｎｔａｎａＰＤ−Ｌ１ＳＰ２６３アッセイ、およびＰＣＴ／ＥＰ２０１７／０７３７１２に記載された試験が挙げられる。

「投与」および「処置」は、動物、ヒト、実験対象、細胞、組織、器官、または生体液に適用される場合、外因性の医薬品、治療剤、診断剤、または組成物の動物、ヒト、対象、細胞、組織、器官、または生体液への接触を指す。細胞の処置は、試薬の細胞への接触、および試薬の細胞と接触している体液への接触を包含する。「投与」および「処置」は、試薬、診断、結合化合物によるか、または別の細胞による、ｉｎｖｉｔｒｏおよびｅｘｖｉｖｏでの、例えば、細胞の処置も意味する。「対象」という用語は、任意の生物、好ましくは動物、より好ましくは哺乳動物（例えば、ラット、マウス、イヌ、ネコ、およびウサギ）および最も好ましくはヒトを含む。「処置」は、臨床現場で使用される場合、有益なまたは所望の臨床結果を得ることを意図する。この発明の目的では、有益なまたは所望の臨床結果として、これらに限定されないが、以下の１つまたは複数が挙げられる：新生物もしくはがん細胞の増殖を低減すること（または新生物もしくはがん細胞を破壊すること）、新生物細胞の転移を阻害すること、腫瘍サイズを縮小または減少させること、疾患（例えば、がん）の寛解、疾患（例えば、がん）から生じる症状を減少させること、疾患（例えば、がん）に罹患している者の生活の質を増加させること、疾患（例えば、がん）を処置するために必要とされる他の薬物療法の用量を減少させること、疾患（例えば、がん）の進行を遅らせること、疾患（例えば、がん）を治癒させること、および／または疾患（例えば、がん）を有する患者の生存を延長させること。

「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する、少なくとも１つの抗原認識部位を介して、標的、例えば、炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合することができる免疫グロブリン分子である。本明細書で使用する場合、この用語は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、その抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ）、単鎖（ｓｃＦｖ）およびドメイン抗体（例えば、サメおよびラクダ科の抗体を含む）、ならびに抗体を含む融合タンパク質、ならびに抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された立体配置も包含する。抗体は、任意のクラスの抗体、例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、またはＩｇＭ（またはそのサブクラス）を含み、抗体は、任意の特定のクラスのものである必要はない。抗体の重鎖の定常領域のアミノ酸配列によって、免疫グロブリンを、異なるクラスに割り当てることができる。５つの主要なクラスの免疫グロブリン：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭが存在し、これらのいくつかは、サブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２にさらに分割することができる。異なるクラスの免疫グロブリンに対応する重鎖定常領域は、それぞれ、アルファ、デルタ、イプシロン、ガンマ、およびミューと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。

抗体の「抗原結合断片」または「抗原結合部分」という用語は、本明細書で使用する場合、所与の抗原（例えば、ＰＤ−Ｌ１）に特異的に結合する能力を保持するインタクトな抗体の１つまたは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、インタクトな抗体の断片によって実施することができる。抗体の「抗原結合断片」という用語内に包含された結合断片の例として、Ｆａｂ；Ｆａｂ’；Ｆ（ａｂ’）２；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片（Ward et al., Nature 341:544-546, 1989）、および単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。

標的（例えば、ＰＤ−Ｌ１タンパク質）に「優先的に結合する」または「特異的に結合する」（本明細書で互換的に使用される）抗体、抗体コンジュゲート、またはポリペプチドは、当技術分野において十分に理解される用語であり、このような特異的または優先的結合を決定する方法も、当技術分野で周知である。分子は、それが、代わりの細胞または物質と反応または会合するよりも、より高い頻度で、より素早く、より長い期間および／またはより高い親和性で、特定の細胞または物質と反応または会合する場合に、「特異的に結合すること」または「優先的に結合すること」を示すと考えられる。抗体は、それが、他の物質に結合するよりも、より高い親和性、結合力で、より素早く、および／またはより長い期間結合する場合に、標的に「特異的に結合する」または「優先的に結合する」。例えば、ＰＤ−Ｌ１エピトープに特異的にまたは優先的に結合する抗体は、それが、他のＰＤ−Ｌ１エピトープまたは非ＰＤ−Ｌ１エピトープに結合するよりも、より高い親和性、結合力で、より素早く、および／またはより長い期間このエピトープに結合する抗体である。この定義を読むことによって、例えば、第１の標的に特異的にまたは優先的に結合する抗体（または部分またはエピトープ）は、第２の標的に特異的にまたは優先的に結合してもよく、または結合しなくてもよいことも理解される。このように、「特異的に結合すること」または「優先的に結合すること」は、排他的に結合することを（含むことはできるが）必ずしも必要とするものではない。一般的に、結合することへの言及は、必ずしもそうではないが、優先的に結合することを意味する。

抗体の「可変領域」は、抗体の軽鎖の可変領域または抗体の重鎖の可変領域を、単独でまたは組み合わせて指す。当技術分野で公知のように、重鎖および軽鎖の可変領域はそれぞれ、超可変領域としても公知の３つの相補性決定領域（ＣＤＲ）によって接続した４つのフレームワーク領域（ＦＲ）からなる。各鎖のＣＤＲは、ＦＲによって非常に近接して一緒にされ、他の鎖からのＣＤＲとともに、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する。ＣＤＲを決定するための少なくとも２つの技術が存在する：（１）異種間の配列変異性に基づくアプローチ（すなわち、Kabat et al. Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD)）；および（２）抗原−抗体複合体の結晶学的研究に基づくアプローチ（Al-lazikani et al., 1997, J. Molec. Biol. 273:927-948）。本明細書で使用する場合、ＣＤＲは、いずれかのアプローチによってまたは両方のアプローチの組合せによって定義されたＣＤＲを指し得る。

可変ドメインの「ＣＤＲ」は、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両方の集積、ＡｂＭ、接触、ならびに／もしくは立体構造による定義、または当技術分野において周知の任意のＣＤＲ決定方法に従って同定される、可変領域内のアミノ酸残基である。抗体ＣＤＲは、Ｋａｂａｔらによって最初に定義された超可変領域として同定することができる。例えば、Kabat et al., 1992, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, NIH, Washington D.C.を参照のこと。ＣＤＲの位置は、Ｃｈｏｔｈｉａらによって最初に記載された構造的ループ構造としても同定することができる。例えば、Chothia et al., Nature 342:877-883, 1989を参照のこと。ＣＤＲ同定のための他のアプローチには「ＡｂＭ定義」が含まれ、これは、ＫａｂａｔとＣｈｏｔｈｉａの間の折衷であり、ＯｘｆｏｒｄＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェア（現在はＡｃｃｅｌｒｙｓ（登録商標））、または、MacCallum et al., J. Mol. Biol., 262:732-745, 1996に記載される、観察された抗原接触に基づくＣＤＲの「接触定義」を使用して誘導される。本明細書でＣＤＲの「立体構造による定義」と称される別のアプローチでは、ＣＤＲの位置は、抗原結合へのエンタルピー寄与をもたらす残基として同定することができる。例えば、Makabe et al., Journal of Biological Chemistry, 283:1156-1166, 2008を参照のこと。さらに他のＣＤＲ境界の定義は、上記のアプローチの１つに厳密に従わなくてもよいが、それでもなお、特定の残基もしくは残基群またはさらにＣＤＲ全体が抗原結合に顕著に影響を及ぼさないという予測または実験的所見に照らして、短くまたは長くなり得るものの、ＫａｂａｔのＣＤＲの少なくとも一部と重複することとなる。本明細書で使用する場合、ＣＤＲは、アプローチの組合せを含む、当技術分野で公知の任意のアプローチによって定義されたＣＤＲを指し得る。本明細書で使用する方法は、これらのアプローチのいずれかに従って定義されたＣＤＲを利用することができる。２つ以上のＣＤＲを含有する任意の所与の実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ、Ｃｈｏｔｈｉａ、拡張、ＡｂＭ、接触、および／または立体構造による定義のいずれかに従って定義され得る。

「単離した抗体」および「単離した抗体断片」は、精製の状態を指し、このような文脈では、指定された分子が、他の生体分子、例えば、核酸、タンパク質、脂質、炭水化物、または他の材料、例えば、細胞のデブリおよび増殖培地を実質的に含まないことを意味する。一般的に、「単離した」という用語は、このような材料が、本明細書に記載の結合化合物の実験的または治療上の使用を実質的に妨げる量で存在しない限り、完全に存在しないこと、または水、緩衝液、もしくは塩が存在しないことを指すことを意図するものではない。

「モノクローナル抗体」または「ｍＡｂ」または「Ｍａｂ」は、本明細書で使用する場合、実質的に均質な抗体の集団を指し、すなわち、集団を含む抗体分子は、僅かな量で存在し得る天然に存在する可能性のある変異以外は、アミノ酸配列において同一である。対照的に、従来の（ポリクローナル）抗体調製物は、典型的には、異なるエピトープに対して特異的であることが多いそれらの可変ドメイン、特にそれらのＣＤＲ内に異なるアミノ酸配列を有する多数の異なる抗体を含む。修飾語「モノクローナル」は、実質的に均質な抗体の集団から得られる抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の製造を要求するものと解釈されるべきではない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Kohler et al. (1975) Nature 256: 495により最初に記載されたハイブリドーマ法により作製することができ、または組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）により作製することができる。「モノクローナル抗体」は、例えば、Clackson et al. (1991) Nature 352: 624-628およびMarks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222: 581-597に記載の技術を使用して、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731も参照のこと。

「キメラ抗体」は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種（例えば、ヒト）に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかまたは相同であるが、鎖（複数可）の残りが、別の種（例えば、マウス）に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体における対応する配列と同一であるかまたは相同である抗体、ならびに所望の生物学的活性を示す限り、このような抗体の断片を指す。

「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンタンパク質配列のみを含む抗体を指す。ヒト抗体は、マウスで、マウス細胞で、またはマウス細胞に由来するハイブリドーマで産生される場合、マウスの炭水化物鎖を含有してもよい。同様に、「マウス抗体」または「ラット抗体」は、それぞれ、マウスまたはラットの免疫グロブリン配列のみを含む抗体を指す。

「ヒト化抗体」は、非ヒト（例えば、マウス）抗体およびヒト抗体由来の配列を含有する抗体の形態を指す。このような抗体は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小限の配列を含有する。一般的に、ヒト化抗体は、非ヒト免疫グロブリンの超可変ループに対応する超可変ループのすべてまたは実質的にすべておよびＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてがヒト免疫グロブリン配列のものである、少なくとも１つ、典型的には、２つの可変ドメインの実質的にすべてを含む。ヒト化抗体はまた、任意選択で、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部、典型的には、ヒト免疫グロブリンのものを含む。接頭語「ｈｕｍ」、「ｈｕ」または「ｈ」は、ヒト化抗体を親のげっ歯類抗体と区別するのに必要である場合に、抗体クローンの名称に付加される。げっ歯類抗体のヒト化形態は、一般的に、親のげっ歯類抗体の同一のＣＤＲ配列を含むが、ある特定のアミノ酸置換が、親和性を増加させるか、ヒト化抗体の安定性を増加させるか、または他の理由で含まれ得る。

アベルマブは、２０１３年の初めに第１相臨床試験に入り、それ以降、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、胃がん、卵巣がんおよび膀胱がんなどのいくつかの異なる腫瘍型において第３相試験に進んだ。これらの試験の投与レジメンは、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗであった。現行の１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンよりも良好な全奏効率を達成することができるアベルマブに関する改良された投与レジメンが本明細書で提供される。

以下の表１は、本発明の処置方法、医薬および使用において使用するための抗ＰＤ−１抗体であるアベルマブの配列を提供する。アベルマブについては、その開示が参照により全体として本明細書に組み込まれる国際特許出願公開第ＷＯ２０１３／０７９１７４号パンフレットに記載されている。

実施例１〜３に関する一般的方法：母集団薬物動態（ＰＫ）モデルを使用して、ＭＣＣおよびＮＳＣＬＣを有する患者について、個々の薬物動態パラメータを使用して、個々の曝露メトリックを評価した。奏効に関する曝露メトリックの影響（Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}）は、ロジスティック回帰分析によって調査し、曝露と全奏効率（ＯＲＲ）の間の関係のモデルに適用した。各実施例に対する図では、各縦棒上の黒丸は実測データの要約統計量を表し、四分位に分割される。各四分位に対するＸ軸は、四分位のそれぞれにおける患者の平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}を表し、Ｙ軸は、個々の四分位に対する奏効確率を表し、これは、９５％信頼区間に対応している。細い曲線は、ロジスティック回帰分析モデルの適合度を表し、すべての実測データについては、回帰についての９５％予測区間（陰影付赤色エリア）に沿っている。

[実施例１]
ＭＣＣの第３相試験における８８名の患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの相関。
８８名の患者が、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの１時間にわたるＩＶ注入のアベルマブ投与によるＭＣＣの第３相試験に参加した。患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値に基づいて、患者を各四分位に２２名の患者を有する４つの四分位に分割した。各患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値を、既存のモデルおよび試験中の様々な時点において各患者について試験したアベルマブの実際の血清濃度に基づいて計算した。図１に示すように、患者の４つの四分位を図中の４つの縦棒で表した。各四分位のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値は、四分位の平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}値で表す。各縦棒上の黒丸は、群の全奏効率の確率を表す。

Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの間の正の相関を観察した（図１）。上位の第４四分位の患者は、約６０％のＯＲＲの確率を有する（図１）。およそ４４〜５０ｕｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}値は、５０〜６０％のＯＲＲの確率と相関する（図１）。

[実施例２]
ＮＳＣＬＣのファーストラインの第３相試験における１５６名の患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの相関。
１５６名の患者が、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの１時間にわたるＩＶ注入のアベルマブ投与によるＮＳＣＬＣのファーストラインの第３相試験に参加した。患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値に基づいて、患者を各四分位に３９名の患者を有する４つの四分位に分割した。各患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}数を、既存のモデルおよび試験中の様々な時点において各患者について試験したアベルマブの実際の血清濃度に基づいて計算した。図２に示すように、患者の４つの四分位を図中の４つの縦棒で表した。各四分位のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値は、四分位の平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}値で表す。各縦棒上の黒丸は、群の全奏効率の確率を表す。

Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの間の正の相関を観察した（図２）。上位の第４四分位の患者は、約３５％のＯＲＲの確率を有する（図２）。およそ４４〜５４ｕｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、３５〜５０％のＯＲＲの確率と相関する（図２）。

[実施例３]
ＮＳＣＬＣのセカンドラインの第１ｂ相試験における１８４名の患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの相関。
１８４名の患者が、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの１時間にわたるＩＶ注入のアベルマブ投与によるＮＳＣＬＣのセカンドラインの第１ｂ相試験に参加した。患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値に基づいて、患者を各四分位に４６名の患者を有する４つの四分位に分割した。各患者のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}数を、既存のモデルおよび試験中の様々な時点において各患者について試験したアベルマブの実際の血清濃度に基づいて計算した。図３に示すように、患者の４つの四分位を図中の４つの縦棒で表した。各四分位のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}値は、四分位の平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}値で表す。各縦棒上の黒丸は、群の全奏効率の確率を表す。

Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの間の正の相関を観察した。上位の第４四分位の患者は、約３１％のＯＲＲの確率を有する（図３）。およそ６０〜８５ｕｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、３５〜５０％のＯＲＲの確率と相関する（図３）。

ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を臨床試験中に採取した腫瘍組織について試験した。ＰＤ−Ｌ１発現のＴＰＳをＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}および奏効率と一緒に分析した。高曝露と腫瘍細胞でのＰＤ−Ｌ１発現の増加の両方を有する患者のサブセット間で、驚くべきＯＲＲが観察された。１８４名の患者中、１４２名の患者がＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}曝露について評価され、７１名の患者が上位半分（上の２つの四分位）であった。上位半分（上の２つの四分位）のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}曝露の患者について、ＴＰＳＰＤ−Ｌ１発現のカットオフ値が≧１％、≧５％、≧５０％、および≧８０％について、それぞれ、２５．４％、２５．６％、３３．３％、および４２．９％のＯＲＲが得られた（表２）。

平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの確率の間に一貫した正の相関が観察された（実施例１〜３）。一般的に、第４四分位で生じる（実施例１〜３）、各実施例におけるＯＲＲの最良の確率を考慮すると、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}とＯＲＲの相関は、第４四分位を超える合理的範囲内で継続することが期待される。これらのデータは、種々の腫瘍型で、４４〜８５ｕｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}が、ＯＲＲの確率５０％と相関することを示す。

[実施例４]
種々のアベルマブ投与レジメンのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}のシミュレーション。
表３は、いくつかのアベルマブに関する投与レジメンを提供する。以前の研究に基づいて、アベルマブについて得られた母集団ＰＫモデルを使用して、ＭＣＣ、ＳＣＣＬＣおよび固形腫瘍型において選択した投与レジメンのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}をシミュレートした。

一般的方法：アベルマブ投与レジメンの薬物動態シミュレーションをＮＯＮＭＥＭバージョン７．３ソフトウェア（ＩＣＯＮＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｈａｎｏｖｅｒ、ＭＤ）を使用して実施した。線形排除を用いる２つのコンパートメントＩＶモデルを母集団ＰＫモデルとして使用した。このモデルは、これまでにアベルマブ臨床試験に参加した７百名を超える患者由来の３千を超えるＰＫ実測値に基づく。上記表３に記載の投与レジメンのシミュレーションを行うために、母集団ＰＫモデルに含まれる投与事象、投与量、１時間の注入速度、および共変数を用いてデータセットを作成した。定常状態でのＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}濃度を、所与の投与量について、最初の３回の用量を除き、次いで、残りの投与事象からの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}を計算することによって算出した。用量スケジュールを負荷するために、レジメンの負荷部分および負荷期間後の継続投与についてＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}を算出した。

上記シミュレーションの結果を以下の表４〜６に示す。

表４の投与レジメン番号１〜２、４〜５、８〜１６、および５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、１１〜２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、２０〜３０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗ、５〜２０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６〜１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲は、現行の１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンよりも高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の予測中央値をもたらす（表４）。実施例１から、５０ｕｇ／ｍＬを超える平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}をもたらす投与レジメンは、ＭＣＣにおいて、より高確率のＯＲＲと相関する。アベルマブ投与レジメン１〜２、１０および１１〜１６に対する表４に示すデータは、これらのレジメンが、ＭＣＣに対するＯＲＲのより高い予測確率を有利にもたらし得ることを示す。

表５の投与レジメン番号１〜２、４〜５、１０、１１〜１６、および５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、１１〜２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５〜２０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６〜１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲は、現行の１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンよりも高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の予測中央値をもたらす（表５）。上記実施例１〜３は、平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}が、ＯＲＲの確率と正の相関を有することを実証する。実施例２および３では、４４ｕｇ／ｍＬから８５ｕｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、約３５％から約５０％のＯＲＲの確率に相当し、実施例２および３のＯＲＲの第４四分位の確率は、それぞれ、３５％および３１％であった。表５からのデータは、レジメン番号１〜２、５および１１〜１６が、約４４ｕｇ／ｍＬまたはそれを超える予測平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}をもたらし、したがって、ＮＳＣＬＣ患者において、より良好なＯＲＲの確率を有利にもたらし得ることを実証する。他の有利な投与レジメンとして、例えば、レジメン番号２、１２〜１３および１５〜１６、ならびに１０ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６または１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲が挙げられ、それらのすべては、約８５ｕｇ／ｍＬまたはそれを超えるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の中央値に相当する。ＮＳＣＬＣに対する他の有利なレジメンは、４４ｕｇ／ｍＬ〜８５ｕｇ／ｍｌの間の平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}を提供するもの、すなわち、表５の投与レジメン番号１、２、５、１１、１２、１４、１５、および５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６〜１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲である。

表６のアベルマブ投与レジメン番号１〜２、４〜５、１１〜１６、および５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、１１〜２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、５〜２０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６〜１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲は、現行の１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンよりも高いＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の予測中央値をもたらし、より良好なＯＲＲの確率を有利にもたらし得る（実施例１〜３を参照のこと）。実施例１〜３から、４４〜８５ｕｇ／ｍＬの平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}は、それぞれ、約５０％のＯＲＲに相当する。したがって、４４ｕｇ／ｍＬを超える平均Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}をもたらす投与レジメンは固形腫瘍を有する患者において、より高いＯＲＲの確率を有利にもたらし得る。このように、表６に示す投与レジメン１〜２、５および１１〜１６、または５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、５〜２０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６または１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらの範囲は、固形腫瘍型の処置に対して有利である。固形腫瘍を処置するための他の有利な投与レジメンとして、アベルマブ投与レジメン番号２、１２〜１３および１５〜１６、ならびに１０ｍｇ〜２０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６または１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲が挙げられ、それらのすべては、約８５ｕｇ／ｍＬまたはそれを超えるＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の中央値に相当する。他の有利なアベルマブ投与レジメンとして、表６に示す投与レジメン番号１〜２、５、１１〜１２および１４〜１５、ならびに、例えば、５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗ、５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを６または１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗなどのこれらのレジメン内の範囲が挙げられ、それらのすべては、固形腫瘍において、約４４ｕｇ／ｍＬ〜約８５ｕｇ／ｍＬの間のＣ_{ｔｒｏｕｇｈ}の中央値に相当する。本明細書で提供されるアベルマブ投与レジメンによる処置に対して適切な例示的な固形腫瘍型として、限定されないが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がん、胃がん、中皮腫、尿路上皮癌、乳がん、胃の腺癌および胸腺腫が挙げられる。

[実施例５]
１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与と比較した８００ｍｇＱ２Ｗの投与に対する安全性および有効性のモデリング。
アベルマブの臨床プロファイルを、種々の固形腫瘍を有する成人対象において、進行中の第Ｉ、ＩＩ、およびＩＩＩ相試験における１８００名を超える対象のデータから評価した。臨床薬理学の結果は、２０１６年６月９日（研究ＥＭＲ１０００７０−００１およびＥＭＲ１０００７０−００３）および２０１５年１１月２０日（研究ＥＭＲ１０００７０−００２）のもののように利用可能なＰＫ情報を有する３つの研究に由来して、１８２７名の対象から得られる。

曝露メトリック。
上述のこれらの１８００名を超える対象の臨床薬理学の結果に基づき、それぞれ、ＰＫＣＹＣＬＥモデルおよびＰＫＳＳモデルを使用して、１００００名および４０００名のシミュレートした対象が得られ、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与と８００ｍｇＱ２Ｗの投与の両方について、ＡＵＣ、Ｃ_{ｔｒｏｕｇｈ}およびＣ_ｍａｘのアベルマブ曝露メトリックを見積もった。ＰＫＣＹＣＬＥモデルはアベルマブの初回用量からのＰＫデータを使用して得られたＰＫモデルを表し、ＰＫＳＳモデルはアベルマブの繰り返し投与後のＰＫデータを使用して得られたＰＫモデルを表す。次いで、このように見積もられた曝露メトリックを、以下の曝露−有効性の相関および曝露−安全性の相関のシミュレーションにおいて使用した。このように見積もられたアベルマブのＡＵＣ_{０〜３３６}の分布プロットを図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａおよび図５Ｂに示す。図４Ａおよび図４Ｂに示したプロットは、ＡＵＣ_{０〜３３６}のシミュレート値が、２つの投与レジメン間の密接な対応を有することを示す。図５Ａおよび図５Ｂのグラフは、アベルマブのＡＵＣ_{０〜３３６}の全変動が、８００ｍｇＱ２Ｗのレジメンで、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗのレジメンよりも低いことを示す。

曝露−有効性の相関および曝露−安全性の相関。
ｍＭＣＣを有するｎ＝８８の観察した対象に関する曝露−最良全奏効（ＢＯＲ）の関係を説明するために、一変量のロジスティック回帰分析モデルを開発した。ロジスティック回帰分析モデルを開発するために使用した曝露値は、ＰＫＣＹＣＬＥおよびＰＫＳＳモデルからシミュレートした。４００セットのパラメータの概算を曝露−ＢＯＲロジスティック回帰分析モデルの不確定な分布からサンプリングした。これらの４００のパラメータセットのそれぞれについて、２５００名の対象を、ＰＫＣＹＣＬＥおよびＰＫＳＳモデルに基づいてシミュレートしたｎ＝１００００の対象のｍＭＣＣ集団からサンプリングした。次いで、奏効の平均予測確率（ｎ＝２５００のシミュレートした対象にわたって）を４００セットのロジスティックモデルパラメータの概算のそれぞれから得た。

ＵＣを有するｎ＝１５３の観察した対象に関して、同一の手順をＵＣの適応症に対して続けた。

結果を、図６および図７に示すグラフにまとめる。図６のグラフは、ｍＭＣＣを有する個々のシミュレートした患者のＢＯＲの確率が、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗと８００ｍｇＱ２Ｗの投与レジメンの間で大きな重複を有し、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび８００ｍｇＱ２Ｗの投与レジメンで類似していることを示す。図７のグラフは、ＢＯＲの平均確率が、８００ｍｇＱ２Ｗの投与に対してより低い変動性を有するＵＣについて、１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗと８００ｍｇＱ２Ｗの投与レジメンの間で非常に類似していることを示す。

曝露−安全性の相関を、安全性の変数である、任意のグレードの免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）および注入関連反応（ＩＲＲ）を同様に使用してモデル化した。結果を図８Ａ、図８Ｂ、図９Ａおよび図９Ｂに示す。図８Ａおよび図８Ｂに示したグラフは、２つの投与レジメン間で、非常に類似したｉｒＡＥの経験確率を示す。図９Ａおよび図９Ｂに示したグラフは、８００ｍｇＱ２Ｗの投与レジメンが１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与と比較して低い変動性を有する傾向があることを示す。

Claims

患者のがんを処置する方法であって、５〜１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、５ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗである、請求項１に記載の方法。
前記投与レジメンが、１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗである、請求項１に記載の方法。
前記投与レジメンが、８ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗである、請求項１に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項５に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項５に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、１１〜２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、１５ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである、請求項８に記載の方法。
前記投与レジメンが、２０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである、請求項８に記載の方法。
前記投与レジメンが、１７ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗである、請求項８に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項８から１１のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項１２に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項１２に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、１５〜３０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、１５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである、請求項１５に記載の方法。
前記投与レジメンが、２０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである、請求項１５に記載の方法。
前記投与レジメンが、２５ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである、請求項１５に記載の方法。
前記投与レジメンが、３０ｍｇ／ｋｇＱ３Ｗである、請求項１５に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項１５から１９のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項２０に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項２０に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、Ｘｍｇ／ｋｇＱ１Ｗをｎ週間、続いてＹｍｇ／ｋｇＱ２Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含み、Ｘが、５〜２０であり、Ｙが、１０〜２０であり、ｎが、６、１２または１８である、方法。
Ｘが、５〜２０であり、Ｙが、１０であり、ｎが、６または１２である、請求項２３に記載の方法。
Ｘが、１０であり、Ｙが、１０であり、ｎが、１２である、請求項２４に記載の方法。
Ｘが、１０であり、Ｙが、１０であり、ｎが、６である、請求項２４に記載の方法。
Ｘが、１５であり、Ｙが、１０であり、ｎが、１２である、請求項２４に記載の方法。
Ｘが、５であり、Ｙが、１０であり、ｎが、１２である、請求項２４に記載の方法。
Ｘが、８であり、Ｙが、１０であり、ｎが、１２である、請求項２４に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項２３から２９のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項３０に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項３０に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、４００〜８００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、４００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗである、請求項３３に記載の方法。
前記投与レジメンが、８００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗである、請求項３３に記載の方法。
前記投与レジメンが、６００ｍｇ固定用量Ｑ１Ｗである、請求項３３に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項３３から３７のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項３７に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項３７に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、８８０〜１６００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、１２００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである、請求項４０に記載の方法。
前記投与レジメンが、１６００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである、請求項４０に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項４０から４２のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項４３に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項４３に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、１２００〜２４００ｍｇ固定用量Ｑ３Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、１２００ｍｇ固定用量Ｑ３Ｗである、請求項４６に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項４６または４７に記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項４８に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項４９に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、４００〜１６００ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００〜１６００ｍｇＱ２Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含み、ｎが、６、１２または１８である、方法。
前記投与レジメンが、８００ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００ｍｇＱ２Ｗであり、ｎが、６または１２である、請求項５１に記載の方法。
ｎが、１２である、請求項５２に記載の方法。
ｎが、６である、請求項５２に記載の方法。
前記投与レジメンが、１２００ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００ｍｇＱ２Ｗであり、ｎが、１２である、請求項５１に記載の方法。
前記投与レジメンが、４００ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００ｍｇＱ２Ｗであり、ｎが、１２である、請求項５１に記載の方法。
前記投与レジメンが、６４０ｍｇＱ１Ｗをｎ週間、続いて８００ｍｇＱ２Ｗであり、ｎが、１２である、請求項５１に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項５１から５７のいずれかに記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項５８に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項５９に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、４００〜８００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗの投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含む、方法。
前記投与レジメンが、８００ｍｇ固定用量Ｑ２Ｗである、請求項６１に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣ、ＮＳＣＬＣ、ＲＣＣ、膀胱がん、卵巣がん、頭頸部がんおよび胃がんからなる群から選択される、請求項６１または６２に記載の方法。
前記がんが、ＮＳＣＬＣである、請求項６３に記載の方法。
前記がんが、ＭＣＣである、請求項６４に記載の方法。
ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコアが、１％以上、５％以上、１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９５％以上、または９５％以上である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）が、５０％以上である、請求項６６に記載の方法。
患者のがんを処置する方法であって、８００ｍｇＱ１Ｗを１２週間、続いて８００ｍｇＱ２Ｗ、１０ｍｇ／ｋｇＱ１Ｗを１２週間、続いて１０ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗおよび１２００ｍｇＱ３Ｗからなる群から選択される投与レジメンに従って、アベルマブを前記患者に投与することを含み、ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコアが、５％以上、２０％以上、５０％以上または８０％以上である、方法。
ＰＤ−Ｌ１発現の腫瘍比率スコアが、５０％以上であり、がんが、非小細胞肺がんである、請求項６８に記載の方法。