KR100942002B1 - 복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체 - Google Patents

복수의 ｖｈ 및 ｖｋ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 사람 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 함유하도록 설계된 사람을 제외한 형질전환된 동물에 관한 것이다. 유익하게도, 본 발명에 따른 동물은 복수개의 가변(VH 와 Vκ) 유전자 부위를 함유하는 사람 Ig 유전자좌를 갖는다. 특히, 복수의 가변부 유전자를 함유하는 것은 그 동물에 의해 생성된 사람 항체의 특이성 및 다양성을 증가시킨다. 또한, 이런 부위을 함유하는 것은 그 동물에서의 B 세포 발생을 증진시키고 재구성시키므로, 그 동물은 극히 높은 친화도를 갖는 항체를 분비하는 다량의 성숙한 B세포를 갖게 된다.

Description

복수의 ＶＨ 및 ＶＫ 부위를 함유하는 사람 면역글로불린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체{TRANSGENIC MAMMALS HAVING HUMAN IG LOCI INCLUDING PLURAL VH AND VK REGIONS AND ANTIBODIES PRODUCED THEREFROM}
도1A-1B는 본 발명에 따른 바람직한 마우스내로 도입된 재구성된 사람 중쇄 및 사람 카파 경쇄 유전자좌 YAC의 도식적인 대표도이다. 사람 중쇄(1H, 2H, 3H, 및 4H)와 사람 카파 경쇄 인접(proximal)(1K, 2K, 및 3K) 유전자좌에 걸친 YAC는 사람-YAC 라이브러리로부터 클로닝되었다. 사람 Ig 유전자좌(Cook과 Tomlinson으로부터 채택된, 1995, 및 Cox et al.,1994)와 관련된 여러 여러 YAC의 위치, 그 크기, 및 비-Ig 서열이 나타난다(단위는 나타내지 않았음). 이 YAC를 사람 중쇄 및 카파 경쇄 YAC를 재구성하기 위해 2단계 공정("재료 및 방법" 참조)으로 효모내로 재조합시켰다. YAC를 함유하는 사람 중쇄인 yH2는 사람의 감마2 유전자 서열을 가지고 추가로 재구성되었다. yK2는 YAC를 함유하는 사람 카파 경쇄였다. YAC 벡터 요소: 말단부(telomere)▲, 중심체(centromere)임
Figure 112005008979888-pat00001
, 포유류(HPRT, Neo) 및 YAC 벡터 암(arms)상의 효모 선택가능 표지(TRP1, ADE2, LYS2, LEU2, URA3, HIS3)를 가리킨다. VH 단편은 오픈 리딩 프레임
Figure 112005008979888-pat00002
, 유사유전자(pseudogene) □, 및 불연속 유전자
Figure 112005008979888-pat00003
를 갖는 유전자로서 분류된다. Vκ단편은 오픈 리딩 프레임임
Figure 112005008979888-pat00004
, 유사유전자 □를 갖는 유전자로서 분류된다. 본 발명자가 크세노마우스 II에 의해 이용될 수 있는 것으로 밝혀낸 V 유전자는 (*)로 표시된다. yH2상에 함유된 VH 유전자 부위는 화살표로 표시되었다.
도2A-2I는 ES 세포와 크세노마우스 균주내에 삽입된, 사람 중쇄 YAC인 yH2의 일련의 서든 블로팅(Southern Blot) 분석과 특성화이다. 도2A-2E는 워싱톤 대학 YAC 라이브러리원(Brownstein et al.,1989)에서 유래한 B-림프아구 세포주를 영구화시킨 (immortalized) CGM1, yH2 YAC(2㎍의 3B1 DNA에 첨가된 0.5㎍ YAC), 변형물되지 않은 E14TG.3B1(3B1), 및 yH2를 함유하는 ES 세포주: L10, J9.2, L18, L17, 및 J17로부터 제조된 EcoRI(도2A,2C)와 BamHI(도2B, 2D, 2E)로 절단된 DNA(2㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 블로팅을 위해 사용된 프로브는 사람 VH1(도2A), DH(도2B)[CGM1 통로내의 18kb 단편은 염색체16상의 D 단편을 나타낸다], VH3(도2C), Cμ(도2D) 및 JH(도2E)였다. 도2F-2G는 야생형(WT, 129xB57BL/6J), XM2A-1, 및 XM2A-2 (2 개별 자손) 마우스의 테일로부터 또는 yH2를 함유하는 부모의 ES 세포주 L10(다른 샘플에 비해 약간 낮게 실린), J9.2, 및 yK2를 함유하는 ES 세포주 J23.1로부터 제조된, EcoRI(도2F, 2G)와 BamHI(도2H, 2I)로 절단된 DNA(10㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 사용된 프로브는 사람의 VH1(도2F), VH4(도2G), 사람의 감마-2(도2H), 및 마우스 3'-인핸서(도2I, 5kb 결합은 내인성 마우스 3'-인핸서 단편을 나타낸다)였다. 분자량으로 표시된 단편 크기(kb로)가 나타나있다.
도3A-3I는 ES 세포와 크세노마우스 2A 균주내에 삽입된, 사람 카파 경쇄 YAC, yK2를 특성화하는 일련의 서든 블로팅 분석이다. 도3A-3E는 CGM1 세포주(Brownstein et al.,1989, supra), yK2 YAC(2㎍의 3B1 DNA에 첨가된 0.5㎍ YAC DNA), 변형물되지 않은 E14TG.3B1(3B1), 및 yK2를 함유하는 ES 세포주: J23.1 및 J23.7로부터 제조된, EcoRI(도3A, 3C, 3D)와 BamHI(도3B, 3E)로 절단된 DNA(2㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 블로팅을 위해 사용된 프로브는 사람 Va(도3A), Kde(도3B), VκII(도3C), VκIII(도3D), 및 Cκ(도3E)였다. 도3F-3I는 야생형(WT, 129xB6), XM2A-1, 및 XM2A-2(2개별 자손) 마우스의 테일로부터 또는 yH2를 함유하는 부모의 ES 세포주 L10(다른 샘플에 비해 약간 낮게 실린), J9.2, 및 yK2를 함유하는 ES 세포주 J23.1로부터 제조된, EcoRI로 절단된 DNA(2㎍)의 일련의 서든 블로팅 분석이다. 사용된 프로브는 사람 VκI(도3F), VκIV(도3G), VκVI(도3H) 및 3'-인핸서(도3I)였다. 분자량으로 표시된 단편 크기(kb로)가 나타나있다.
도4A-4T는 크세노마우스에서 유래한 B세포상의 사람 μ,δ, 및 κ쇄의 표면 발현과 B세포 재구성을 나타내며 야생형 마우스(WT), 2배 불활성된 마우스(DI), 및 크세노마우스 균주 2A-1과 2A-2(XM2A-1, XM2A-2)로부터의 주변 혈액(도4A-4H)과 비장(도4I-4T) 림프구의 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 안티-사람 μ,δ,κ, 또는 마우스의 μ,δ,κ, 또는 λ와 함께 B세포-특이적 표지 B220에 대한 항체를 사용하여 4색의 유동 세포 계측 분석을 수행했다. 포지티브(positive)하게 염색된 세포의 비율은 4분역에 각각 나타나있다. 세포의 분리와 염색은 물질과 방법(Material and Methods)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 사람 κ+ 및 마우스 λ+세포의 개체수는 먼저 지적된 부위에서의 B220+μ+개체군에 대한 게이팅(gating)후에 결정되었다. μ+와 δ+세포의 개체수는 먼저 B220+ 세포를 위한 게이팅 후에 결정되었다. 한 부위 또는 4분역내에서의 포지티브 세포의 비율이 나타나있다. 나타난 FACS 프로필은 각 균주상에서 수행된 몇가지 실험을 대표한다.
도5A-5C는 크세노마우스에서 유래한 사람의 항체가 세포와 이에 특이적인 항원의 결합을 차단한다는 것을 나타낸다. 도5A는 마우스 안티-사람 IL-8 항체(R&D Systems)(
Figure 112005008979888-pat00005
)와 완전 사람의 Mab D1.1(
Figure 112005008979888-pat00006
), K2.2(
Figure 112005008979888-pat00007
), K4.2(
Figure 112005008979888-pat00008
), 및 K4.3 (
Figure 112005008979888-pat00009
)에 의한 사람 호중구와 [I125]표지된 IL-8 결합의 억제를 나타낸다. 항체의 부재하에서 [I125]표지된 IL-8의 백그라운드 결합은 2657 cpm이었다. 도5B는 마우스 안티-사람 EGFR 항체 225 및 528(각각
Figure 112005008979888-pat00010
,
Figure 112005008979888-pat00011
;Calbiochem)과 완전 사람 항체 E1.1 (
Figure 112005008979888-pat00012
),E2.4(
Figure 112005008979888-pat00013
), E2.5(
Figure 112005008979888-pat00014
) 및 E2.11(
Figure 112005008979888-pat00015
)에 의한 A431 세포상에서 그 수용체에 대한 [I125]표지된 EGF의 억제를 나타낸다. 항체의 부재하에서 [I125]EGF의 백그라운드 결합은 1060 cpm이었다. 도5C는 마우스 안티-사람 TNF-α항체(R&D Systems)(
Figure 112005008979888-pat00016
)와 완전 사람 Mab T22.1(
Figure 112005008979888-pat00017
), T22.4(
Figure 112005008979888-pat00018
), T22.8(
Figure 112005008979888-pat00019
), 및 T22.9(
Figure 112005008979888-pat00020
)에 의한 U937세포상에서의 그 수용체와 [I125]TNF-α결합의 억제를 나타낸다. 항체의 부재하에서 [I125]TNF-α의 백그라운드 결합은 4010cpm이었다. 콘트롤 사람 IgG2 미엘로마(myeloma) 항체
Figure 112005008979888-pat00021
.
도6A-6D는 크세노마우스에서 유래한 완전 사람 Mab 중의 목록와 체세포 과돌연변이(hypermutation)를 나타낸다.4개의 안티-IL-8(도6A, 6B)과 4개의 안티-EGFR(도6C, 6D) 사람 IgG2k Mab의 예상 아미노산 서열은 CDR1, CDR2 및 CDR3와 불변부 Cγ2 및 CK 로 분리되어 있다. 각 항체의 D와 J 유전자를 나타낸다. 생식 계열의 서열로부터 아미노산의 치환이 볼드체 글자로 나타나있다.
도7은 사람 중쇄 게놈과 사람의 카파 경쇄 게놈의 도식적인 그림이다.
도8은 yH2(사람 중쇄) YAC의 구성을 나타내는 또다른 도식적 그림이다.
도9는 yK2(사람 카파 경쇄) YAC의 구성을 나타내는 또다른 도식적 그림이다.
도10은 yK2(사람 카파 경쇄) YAC의 구성을 나타내는 또다른 도식적 그림이다.
도11A-11I는 ES 세포와 마우스의 게놈내로 yH2(사람 중쇄) YAC의 온전한 삽입을 예시하는 일련의 서든 블로팅 분석을 나타낸다. 상세한 설명은 도2와 관련되어 제공된다.
도12A-12I는 ES 세포와 마우스의 게놈내로 yK2(사람 카파 경쇄) YAC의 온전한 삽입을 예시하는 일련의 서든 블로팅 분석을 나타낸다. 상세한 설명은 제3도과 관련되어 제공된다.
도13A-13F는 크세노마우스에서 유래한 B세포상에서의 사람 μ,δ, 또는 κ쇄 및 마우스 λ쇄의 표면 발현과 B세포 재구성을 나타내고 주변 혈액의 유동 세포 계측 분석을 나타낸다. 보다 상세한 설명은 도4와 관련되어 제공된다.
도14는 크세노마우스 II 균주에 의한 사람 항체의 생성 수준을 야생형 마우스에 의한 마우스의 항체 생성과 비교하여 나타낸다.
도15는 크세노마우스 II 균주에서 발현된 사람 중쇄 전사체의 목록 분석이다.
도16은 크세노마우스 II 균주내에서 발현된 사람 카파 경쇄 전사체의 목록 분석이다.
도17은 크세노마우스 II 균주에서 이용된 것으로 관찰되었던 사람 VH 및 Vκ 유전자의 다양한 이용의 또다른 표현이다.
도18은 크세노마우스 II 균주에서의 사람 항체 생성의 역가(titer)를 나타낸다.
도19는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체의 유전자 이용을 나타낸다.
*도20은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체의 중쇄 아미노산 서열을 나타낸다.
도21은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체의 카파 경쇄 아미노산 서열을 나타낸다.
도22는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 사람 호중구와 IL-8 결합의 차단를 나타낸다.
도23은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 사람 호중구상에서의 CD11b 발현의 억제를 나타낸다.
도24는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8의 칼슘 유입 유도 억제를 나타낸다.
도25는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8 RB/293 주화성의 억제를 나타낸다.
도26은 피부 염증을 유도하는 사람 IL-8의 토끼 모델의 도식적인 그림을 나타낸다.
도27은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체를 갖는 도26의 토끼 모델에서의 피부 염증을 유도하는 사람 IL-8의 억제를 나타낸다.
도28은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 안티-IL-8 항체에 의한 래트 각막 포켓 모델상의 엔도텔리알 세포의 혈관 생성의 억제를 나타낸다.
도29는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 유전자 이용을 나타낸다.
도30은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 중쇄 아미노산 서열을 나타낸다.
도31은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체에 의한 A431 세포와 EGF 결합의 차단를 나타낸다.
도32는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체에 의한 SW948 세포와 EGF 결합의 억제를 나타낸다.
도33은 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체가 시험관 내에서 SW948세포의 생장을 억제한다는 것을 나타낸다.
도34는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-TNT-α항체의 사용을 통해 U937 세포와 TNF-α결합의 억제를 나타낸다.
도35는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 카파 경쇄 아미노산 서열을 나타낸다
본 발명은 사람 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 함유하도록 설계된 사람을 제외한 형질전환된(transgenic) 동물에 관한 것이다. 유익하게도, 본 발명에 따른 동물은 복수개의 가변(VH 와 Vκ) 유전자 부위를 함유하는 사람 Ig 유전자좌를 갖는다. 특히, 복수의 가변부(variable region) 유전자를 함유하는 것은 그 동물에 의해 생성된 사람 항체의 특이성 및 다양성을 증가시킨다. 또한, 이런 부위을 함유하는 것은 그 동물에서의 B 세포 발생을 증진시키고 재구성시키므로, 그 동물은 극히 높은 친화도를 갖는 항체를 분비하는 다량의 성숙한 B세포를 갖게 된다.
YAC 중의 메가염기(megabase) 크기의 사람 유전자좌를 클로닝하고 재구성하 는 능력과 그들을 그 마우스의 생식 계열(germline)내로 도입하는 능력은 인간 질병의 유용한 모델을 발생시킬 뿐아니라 매우 크게 또는 대략적으로 지도화된 유전자좌의 기능성 성분을 해명하는데 효과적인 접근법을 제공한다. 또한, 마우스 유전자좌를 사람 등가물로 치환시키는 그런 기술의 이용은 발생하는 동안 사람 유전자 생성물의 발현과 조절, 다른 시스템과 그들의 의사소통 및 질병 유발과 진행에 있어서의 그들의 관련성에 대해 독특한 시각을 제공할 수 있었다.
이런 전략의 중요한 실용적 적용은 마우스 체액성 면역 체계의 '인체화(humanization)'이다. 내인성 Ig 유전자가 불활성화된 마우스내로 사람의 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 도입하는 것은 B세포 발생에 있어서의 그들의 역할 뿐아니라 항체의 예정된 발현 및 조합의 근거가 되는 메카니즘을 연구하기 위한 기회를 제공한다. 또한, 이런 전략은 사람의 질병에 있어서 항체 치료의 전망의 수행에 대해 중요한 표석이 되는 완전 사람 단일 클론성 항체(fully human monoclonal antibody) (Mab)의 생성의 이상적인 공급원을 제공할 수 있다. 완전 사람 항체는 마우스 Mab 또는 마우스에서 유래한 Mab에 대해 내재된 면역원성 및 알레르기성 반응을 최소화하여 투여된 항체의 효능과 안전성을 증가시키는 것으로 예상된다. 완전 사람 항체의 사용은 반복적인 항체 투여를 필요로 하는 염증, 자가면역, 및 종양과 같은, 사람의 만성 및 재발성 질환의 치료에 실질적인 이점을 제공할 것으로 예상된다.
이런 목적에 대한 우리의 방식은 마우스가 마우스 항체 부재시 사람의 항체의 대형 목록을 생성할 것이라는 예측하에, 사람의 Ig 유전자좌의 대형 단편을 가 지고 마우스 항체 생성이 결핍된 마우스 균주를 설계하는 것이었다. 사람의 Ig 유전자좌의 대형 단편은 항체 생성 및 발현의 적절한 조절 뿐아니라 대형 가변 유전자의 다양성을 보존할 것이다. 항체 다양화와 선택을 위한 마우스 장치(machinery)와 사람의 단백질에 대한 면역학적 내성의 결핍을 이용함으로서, 이 마우스 균주내에서 재생된 사람 항체 목록은 사람의 항원을 포함하는 관심있는 임의의 항원에 대한 높은 친화성 항체를 생성할 수 있다. 하이브리도마(hybridoma) 기법을 사용하여, 목적하는 특이성을 갖는 항원-특이적 사람 Mab를 쉽게 생성하고 선택할 수 있다.
이런 일반적인 전략은 1994년에 공표된 제1의 XenoMouseTM 균주의 생성과 관련하여 예시되었다. Green et al. Nature Genetics 7:13-21(1994) 참조. XenoMouseTM 균주들은 각각 코어 가변 및 불변 부위 서열을 함유하는, 사람의 중쇄 유전자좌와 카파 경쇄 유전자좌의 245 kb와 190 kb 크기의 생식 계열 형태의 단편으로 설계되었다. (상기 문헌 참조). 효모 인공 염색체(yeast artificial chromosome)(YAC)을 함유하는 사람 항체는 항체의 재배열과 발현 모두에 대해 마우스 시스템과 양립가능하다는 것이 입증되었고, 불활성화된 마우스 Ig 유전자를 치환시킬 수 있었다. 이것은 B세포 발생을 유발시키고 완전 사람 항체의 성인 유사 사람의 목록를 생산하며 항원-특이적 사람 Mab를 생성하는 그들의 능력에 의해 입증되었다. 또한 이 결과는 보다 많은 수의 V 유전자, 추가적 조절 요소, 및 사람의 Ig 불변부를 함유하는 사람의 Ig 유전자좌의 많은 부분의 도입이, 감염 및 면역화 에 대한 사람의 채액성 반응을 특징으로 하는 전체 목록를 실질적으로 재현한다는 것을 제시했다.
또한 이러한 접근은 하기의 미국 특허 출원들에 논의 및 서술되어 있다: 1990년 1월 12일에 출원된 07/466,008호, 1990년 11월 8일에 출원된 07/610,515호, 1992년 7월 24일에 출원된 07/919,297호, 1992년 7월 30일에 출원된 07/922,649호, 1993년 3월 15일에 출원된 08/031,801호, 1993년 8월 27일에 출원된 08/112,848호, 1995년 4월 27일에 출원된 08/430,938호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/464,584호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/463,191호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/462,837호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/486,853호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/486,857호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/486,859호, 1995년 6월 5일에 출원된 08/462,513호, 1996년 10월 2일에 출원된 08/724,752. 또한 1996년 6월 12일에 발행된 유럽 특허 EP 0 463 151 B1, 1994년 2월 3일에 발행된 국제 특허 출원 WO 94/02602호, 1996년 10월 31일에 발행된 국제 특허 출원 WO 96/34096호, 및 1996년 4월 29일에 발행된 PCT 출원 PCT/US96/05928호 참조. 상기에서 인용된 각 특허 및 출원의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다.
또 다른 접근으로, 젠팜 인터내셔널(GenPharm International, Inc.,)을 포함하는 다른 곳에서는 "소형유전자좌(minilocus)" 접근법을 이용한다. 이 소형유전자좌 접근법에서 외인성 Ig 유전자좌는 Ig 유전자좌로부터 피스(piece)(개별적인 유전자)의 함유를 통해 모방된다. 따라서, 하나 이상의 VH 유전자, 하나 이상의 DH 유 전자, 하나 이상의 JH 유전자, mu 불변부, 및 제2불변부(바람직하게는 감마 불변부)는 동물내로 삽입하기 위한 구조체내로 형성된다. 이런 접근법은 Surani등의 미국 특허 5,545,807호, Lonberg and Kay 2인의, 미국 특허 5,545,806호와 5,625,825호, 및 젠팜 인터내셔널의 일련의 미국 특허 출원인 1990년 8월 29일에 출원된 07/574,748호, 1990년 8월 31일에 출원된 07/575,962호, 1991년 12월 17일에 출원된 07/810,279호, 1992년 3월 18일에 출원된 07/853,408호, 1992년 6월 23일에 출원된 07/904,068호, 1992년 11월 16일에 출원된 07/990,860호, 1993년 4월 26일에 출원된 08/053,131호, 1993년 7월 22일에 출원된 08/096,762호, 1993년 11월 18일에 출원된 08/155,301호, 1993년 12월 3일에 출원된 08/161,739호, 1993년 12월 10일에 출원된 08/165,699호, 1994년 3월 9일에 출원된 08/209,741호에 기재되어 있으며, 그 개시 내용은 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. 국제 특허 출원으로 1994년 11월 10일에 발행된 WO 94/25585호, 1993년 6월 24일에 발행된 WO 93/12227호, 1992년 12월 23일에 발행된 WO 92/22645호, 1992년 3월 19일에 발행된 WO 92/03918호 참조. 그 개시 내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. 또한 Taylor et al., 1992, Chen et al.,1993, Tuaillon et al.,1993, Choi et al.,1993, Lonberg et al.,(1994), Taylor et al.,(1994), 및 Tuaillon et al.,(1995) 참조, 그 기재 내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다.
메디칼 리서치 카운셀("MRC")에게 양도된, 상기 Surani 등의 특허의 발명자 들은, 소형유전자좌 접근법을 사용하여 Ig 유전자좌를 갖는 형질전환된 마우스를 생성했다. 상기에서 인용된 젠팜 인터내셔널 워크의 발명자들인, 본 발명자들이 이끄는 Lonberg 및 Kay는, Surani 등의 연구의 실질적인 복제와 결부된 내인성 마우스 Ig 유전자좌의 불활성화를 제안했다.
소형유전자좌 접근법의 장점은 Ig 유전자좌의 일부를 함유하는 구조체를 생성하여 동물에 도입할 수 있는 신속성이다. 하지만, 이와 동등하게, 유전자좌 접근법의 중요한 단점은 이론적으로는, 소수의 V, D, 및 J 유전자의 함유를 통해 불충분한 다양성이 도입된다는 것이다. 실제로 공표된 연구들은 이러한 문제를 뒷받침하는 것과 같다. 소형유전자좌 접근법의 사용을 통해 생성된 동물의 B세포의 발생과 항체 생성은 발육 정지를 나타낸다. 따라서, 본 발명자들은 계속 더 큰 다양성을 달성하기 위해서 그리고 동물의 면역 목록을 재구성하기 위한 노력으로서 Ig 유전자좌의 많은 부분을 도입할 것을 주장했다.
따라서, 보다 완전한 사람의 Ig 유전자좌의 생식 계열 서열 및 형태을 함유하는 형질전환된 동물을 제공하는 것은 바람직할 것이다. 또한 내인성 Ig의 녹아웃 백그라운드(knockout background)에 대항하는 그런 유전자좌를 제공하는 것도 바람직할 것이다.
사람 중쇄 유전자좌와 사람 카파 경쇄 유전자좌 양쪽 모두를 함유하는, 거의 완전한 사람 Ig 유전자좌를 갖는 형질 전환된 동물이 본 발명에 따라 제공된다. 중 쇄 유전자좌는 바람직하게는 사람의 중쇄 가변부의 약 20%이상, 보다 바람직하게는 약 40%이상, 보다 더 바람직하게는 약 50%이상, 더 더욱 바람직하게는 60%이상을 포함한다. 사람의 카파 경쇄와 관련하여, 그 유전자좌는 바람직하게는 사람의 카파 경쇄 가변부의 약 20%이상, 보다 바람직하게는 약 40%이상, 보다 더 바람직하게는 약 50%이상, 그리고 더 더욱 바람직하게는 약 60%이상을 포함한다. 바람직하게도, 이런 비율은 기능성(functional) 가변부 유전자의 비율을 나타낸다.
또한, 이런 동물은 전체 DH 부위, 전체 JH 부위, 사람 mu 불변부를 포함하는 것이 바람직하고, 부가적으로 추가 이소타입(isotype)의 생성을 위한 다른 사람 불변부를 암호화하는 유전자를 구비할 수 있다. 이런 이소타입은 γ1, γ2, γ3, α, ε, β를 암호화하는 유전자 및 다른 불변부를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 다른 불변부는 동일한 트랜스겐(transgene)상에, 즉 사람의 mu 불변부로부터의 하류(downstream)에 포함될 수 있으며, 또다르게는, 그런 다른 불변부가 또다른 염색체상에 포함될 수 있다. 이런 다른 불변부가 사람의 mu 불변부를 암호화하는 트렌스겐을 포함하는 염색체와 동일한 염색체상에 포함되는 경우에는 다른 이소타입 또는 이소타입들로 시스(cis)-스위칭이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 수 있을 것이다. 한편, 그런 다른 불변부가 mu 불변부를 암호화하는 트랜스겐을 함유하는 염색체와 다른 염색체상에 포함되는 경우에는, 다른 이소타입이나 이소타입들로 트랜스(trans)-스위칭이 이루어질 수 있다. 이런 배열은 넓은 배열의 항원에 대한 항체의 생성을 위한 마우스의 디자인 또는 구성에 있어 상당한 유연성을 허용한다.
바람직하게는 이런 마우스가 또한 기능성 내인성 면역글로불린을 생성하지 않는다. 이것은 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 불활성화(또는 녹킹 아웃)를 통해 바람직한 구체예에서 수행된다. 예를 들어, 바람직한 구체예에서, 마우스의 중쇄 J-부위과 마우스의 카파 경쇄 J-부위 및 Cκ-부위는 그 부위를 교체시키거나 삭제시키는 상동 재조합 벡터의 사용을 통해 불활성화된다. 이런 기술은 본 발명자의 이전 출원 및 공고에 상세히 기재되어 있다.
뜻밖에도, 본 발명에 따른 형질전환된 마우스는 거의 전체적으로 재구성된 면역 체계 목록을 갖는 것으로 나타난다. 이것은 4개의 분리된 마우스 균주를 비교했을 때 극적으로 예시된다: 제1균주는 광범위한 사람 중쇄 가변부 및 사람 카파 경쇄 가변부를 함유하고 오직 mu 이소타입만을 암호화하며, 제2균주는 광범위한 사람 중쇄 가변부 및 사람 카파 경쇄 가변부를 함유하고 mu 및 감마-2 이소타입을 암호화하며, 제3균주는 사람 중쇄 및 카파 경쇄 가변부를 상당히 덜 함유하며, 제4균주는 2배로 불활성화된 마우스 Ig 유전자좌를 함유한다. 제1균주 및 제2균주는, 동일하지는 않지만 유사한 B세포 발생을 겪지만, 제3균주는 B세포의 감소된 발생과 성숙화를 겪으며, 제4균주는 성숙한 B세포를 전혀 함유하지 않는다. 또한, 마우스 항체와 비교하여 사람 항체의 생성이 내인성 Ig의 녹아웃 백그라운드를 갖는 마우스에서 실질적으로 상승한다는 사실을 주목하는 것은 흥미있는 일이다. 다시 말해서, 사람 Ig 유전자좌 및 기능적으로 불활성화된 내인성 Ig를 함유하는 마우스는 오직 사람 Ig 유전자좌만을 함유하는 마우스보다 약 100배 내지 1000배의 비율로 사람 항체를 생성한다.
따라서, 본 발명의 제1측면에 따르면 포유류가 정상적인 B세포 발생을 나타내지 않도록 하는, 불활성화된 내인성 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 실질적으로 생식 계열 형태로 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌로서, 사람 mu 불변부 및 그것의 조절 및 스위치 서열, 복수의 사람 JH 유전자, 복수의 사람 DH 유전자, 복수의 사람 VH 유전자를 포함하는 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 생식 계열 형태로 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌로서, 사람의 카파 불변부, 복수의 Jκ 유전자, 복수의 Vκ유전자를 포함하는 사람의 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하고, 포유류내에서의 정상적인 B세포의 발생을 실질적으로 회복시키도록 상기 VH 및 Vκ유전자의 수가 를 선택된 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다. 바람직한 구체예에서, 중쇄 Ig 유전자좌는 사람 감마-1, 사람 감마-2, 사람 감마-3, 사람 감마-4, 알파, 델타, 및 엡실론으로 구성된 군으로부터 선택된 제2불변부을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, VH 유전자의 수는 약 20이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, Vκ 유전자의 수는 약 15이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, DH 유전자의 수는 약 25이상, JH 유전자의 수는 약 4이상, VH 유전자의 수는 약 20이상, Jκ유전자의 수는 약 4이상, Vκ 유전자의 수는 약 15이상이다. 다른 바람직한 구체예에서, DH 유전자의 수, JH 유전자의 수, VH 유전자의 수, Jκ 유전자의 수, Vκ 유전 자의 수는 Ig 유전자좌가 상이한 기능성 항체 서열 조합을 약 1x105 이상 암호화할 수 있도록 선택된다. 바람직한 구체예에서, 포유류의 개체군에서, B세포 기능은 야생형과 비교하여 평균 약 50% 이상 재구성된다.
본 발명의 제2측면에 따르면, 포유류가 사람 면역글로불린 분자를 생성할 수는 있지만 실질적으로 기능적인 내인성 면역글로불린 분자를 생성할 수 없도록 변형이 이루어지고 포유류가 약 1x106이상의 다른 기능성 사람 면역글로불린 서열 조합을 암호화할 수 있도록, 포유류 게놈내로 충분한 사람 VH, DH, JH, Vκ 및 Jκ유전자를 삽입시키는 시킨 게놈을 갖는 개선된 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제3측면에 따르면, 포유류가 사람 면역글로불린 분자를 생성할 수는 있지만 실질적으로 기능적인 내인성 면역글로불린 분자를 생성할 수 없도록 변형이 이루어지고, 상기 변형이 포유류가 정상적인 B세포 발생을 나타내는 것을 허용하지 않는, 기능적인 내인성 면역글로불린 분자를 생성할 수 없는 포유류의 능력에 대해 변형이 이루어지고, 포유류가 약 1x106이상의 다른 기능성 사람 면역글로불린 서열 조합을 암호화할 수 있도록 하고 충분한 VH 및 Vκ유전자가 포유류에서 정상적인 B세포 발생을 실질적으로 회복시킬 수 있도록, 포유류 게놈내로 충분한 사람 VH, DH, JH, Vκ 및 Jκ유전자를 삽입시킨 게놈을 갖는 개선된 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다. 바람직한 구체예에서, 포유류 개체군에서 B세포 기능은 야생형과 비교하여 평균 약 50%이상 재구성된다.
본 발명의 제4측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 불활성화된 내인성 카파 경쇄 Ig 유전자좌; 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제5측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제6측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유전자좌; 불활성화된 내인성 카파 경쇄 Ig 유전자좌; 사람 감마-2 불변부의 존재없이 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형이 이루어진 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제7측면에 따르면, 불활성화된 내인성 중쇄 면역글로불린(Ig) 유 전자좌; 사람 감마-2 불변부의 존재없이 실질적으로 yH2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 중쇄 Ig 유전자좌; 및 실질적으로 yK2의 뉴클레오티드 서열에 해당하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 삽입된 사람 카파 경쇄 Ig 유전자좌를 포함하도록 변형된 게놈을 갖는 사람을 제외한 형질전환된 포유류가 제공된다.
본 발명의 제8측면에 따르면, 상기에서 논의된 발명의 제1 내지 제5 측면의 임의의 포유류에 항원을 접종하고; 특히 109 M-1 이상의 친화도로 항원과 특이적으로 결합하는 사람 항체를 분비하는 영구(immortal) 세포군을 얻기 위해 림프구성 세포를 수집하고 영구화시키며, 영구 세포군으로부터 항체를 분리하는 것을 포함하는 사람 항체의 생성 방법이 제공된다.
바람직한 구체예에서, 항원은 IL-8이다. 다른 바람직한 구체예에서, 항원은 EGFR이다. 다른 바람직한 구체예에서, 항원은 TNF-α이다.
본 발명의 제9측면에 따르면, 본 발명의 제6측면의 방법에 의해 생성된 항체로서 IL-8, EGFR, 및 TNF-α에 대한 항체를 포함하는 항체가 제공된다.
본 발명의 제10측면에 따르면, 복수의 사람 가변부가 삽입되도록 변형된 게놈을 갖고, 효모 인공 염색체로부터의 사람 가변부를 삽입시키는 것을 포함하는 형질전환된 마우스를 생성하기 위한 개선된 방법이 제공된다.
본 발명의 제11측면에 따르면, 본 발명의 제8측면의 방법을 사용하여 생성된 형질전환된 마우스와 이것의 형질전환된 자손이 제공된다.
본 발명의 제12측면에 따르면, 삽입된 사람의 중쇄 면역글로불린 트랜스겐을 포함하도록 변형되고 및 사람-유사 접합 다양성(junctional diversity) 및 사람-유사 상보성 결정부 3(complementarity determining region 3)(CDR3) 길이를 가능하게하는 사람 가변부 유전자의 선택된 세트를 포함하는 트랜스겐을 포함하도록 개선된 게놈을 포함하는 형질전환된 포유류가 제공된다. 바람직한 구체예에서, 사람-유사 접합 다양성은 평균 7.7 염기의 N-첨가 길이를 포함한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 사람-유사 CDR3 길이는 약 2 내지 약 25 사이의 잔기를 포함하며, 평균 약 14 잔기를 갖는다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
이하에서 본 발명자는 실질적으로 생식 계열 형태 메가염기 크기의 사람 Ig 유전자좌를 함유하는 마우스의 몇몇 균주의 합성과 특성화를 기재한다. 따라서, 본 발명은 YAC 상의 크고 복잡한 사람의 Ig 유전자좌의 재구성에 대한 예시를 먼저 제공하고, 해당 마우스 유전자좌를 기능적으로 대체시키기 위한 마우스 내로의 메가염기 크기의 YAC의 성공적인 도입을 제공한다.
마우스 균주들
하기의 마우스 균주가 여기에서 기재 및/또는 이용된다:
2배 불활성화된 (double inactivated;DI) 균주: 마우스의 DI균주는 기능적인 내인성 마우스 Ig를 생성하지 않는 마우스이다. 바람직한 구체예에서, DI 마우스는 불활성화된 마우스 JH부와 불활성화된 마우스 Cκ부를 갖는다. 이 DI 균주의 구성은 여러 다른 경우에서 광범위하게 논의된다. 예를 들어, DI 균주의 생성을 위해 이용되는 기법은 미국 특허 출원, 1990년 1월 12일에 출원된 07/466,008호, 1990년 11월 8일에 출원된 07/610,515호, 1992년 7월 24일에 출원된 07/919,297호, 1993년 3월 15일에 출원된 08/031,801호, 1993년 8월 27일에 출원된 08/112,848호, 1994년 4월 28일에 출원된 08/234,145호, 1996년 10월 2일에 출원된 08/724,752호에 상세히 기재되어 있다. 또한 1996년 6월 12일에 발행된 EP 특허 EP 0 463 151 B1호, 1994년 2월 3일에 발행된 국제 특허 출원 WO 94/02602호, 1996년 10월 31일에 발행된 국제 특허 출원 WO 96/34096호, 및 1996년 4월 29일에 발행된 PCT/US96/05928호 참조. 상기에서 인용된 각 특허 및 출원의 개시내용은 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. DI 마우스가 매우 미성숙한 B세포 발생을 나타낸다는 것이 관찰되었고 보고되었다. 이 마우스는 성숙한 B세포를 생성하지 않고 오직 프로-B세포(pro-B-cell)만을 생성한다.
크세노마우스(XenoMouse) I 균주: 크세노마우스 I 균주의 디자인, 구성, 및 분석은 Green et al., Nature Genetics, 7:13-21 (1994)에 상세히 논의되어 있다. 이런 마우스는 DI 백그라운드에 대해 IgMκ항체를 생성했다. 이 마우스는 B세포 발생을 거의 나타내지 않는 마우스의 DI 균주와 비교했을 때 개선점된 B세포 기능을 나타냈다. 마우스의 크세노마우스 I 균주는 항원 공격에 대한 상당히 큰 면역 반응을 상승시킬 수 있었지만, 그들의 B세포의 생성에 있어서는 비효율적이며 그들의 제한된 V-유전자 목록에 관련된 다른 항원에 대해 명백히 제한된 반응을 나타내는 것으로 나타났다.
L6 균주: L6균주는 내인성 마우스 Ig의 DI 백그라운드에 대해서 IgMκ항체를 생성하는 마우스이다. L6 마우스는 삽입된 사람의 중쇄와 삽입된 사람의 카파 경쇄를 함유한다. L6 균주는 2배 불활성화된 백그라운드에 대한 중쇄 삽입체를 함유하는 마우스(L6H)와 2배 불활성화된 백그라운드에 대한 카파 경쇄 삽입체를 갖는 마우스(L6L)의 교배를 통해 생성된다. 중쇄 삽입체는 VH6-1에서 시작하고 VH3-65에서 끝나는 약 66개의 VH 단편을 함유하고, 주요 D 유전자 군(약 32), JH 유전자(6), 인트론성 인핸서(enhancer) (Em), Cμ, 및 Cδ를 지나서 약 25kb까지 생식 계열 형태로 포함하는 YAC로부터 온전한 약 970kb 사람 DNA 삽입체를 포함한다. 경쇄 삽입체는 Vκ-B3에서 시작하고 Vκ-Op11에서 끝나는 약 32개의 Vκ 유전자를 함유하는 YAC로부터 온전한 약 800kb 사람 DNA 삽입체를 포함한다. 이 800kb 삽입체는 Vκ-Lp-13에서 시작하고 Vκ-Lp-5에서 끝나는 약 100kb의 결실을 포함한다. 하지만, DNA는 Vκ-Lp-13에서 시작하고 Vκ-Op-1 을 지나 100kb까지 생식 계열 형태로 존재하고 또한 Jκ유전자, 인트론 및 3' 인핸서, 불변 Cκ유전자, 및 Kde를 포함한다. L6H 및 L6L 마우스는 게놈내에게서 혼입된 가변 유전자의 전체 스펙트럼에 접근하는 것으로 보여진다. L6 마우스는 그들의 게놈에서 가변 유전자의 전체 스펙트럼에 유사하게 접근할 것으로 예상된다. 더 나아가, L6 마우스는 사람의 카파 경쇄의 지배적인 발현, 성숙한 B세 포의 큰 개체군, 및 IgMκ 사람 항체의 정상 수준을 나타낼 것이다. 이런 마우스는 복수 면역원에 대한 격렬한 사람 항체 반응을 상승시킬 것이고, 궁극적으로 나노몰 아래 수준의 친화성을 갖는 항원-특이적 완전 사람 Mab를 생성할 것이다.
크세노마우스 IIa 균주: 크세노마우스 IIa 마우스는 DI 백그라운드에 대해서, 메가염기 크기의 사람Ig의 생식 계열 형태를 갖는 제2세대 크세노마우스TM 균주를 나타내며, 따라서 이 마우스는 기능적인 내인성 Ig를 생성하지 않는다. 본질적으로, 이 마우스는 L6 균주와 구성에 있어 등가이지만, 그 전체 스위칭 및 조절 서열을 갖는 사람 감마2 유전자와 마우스 3' 인핸서를 시스(cis)형태로 추가로 포함한다. 이 마우스는 YAC상에서 재구성된, 약 1020kb 중쇄 및 약 800kb 카파 경쇄 유전자좌를 함유하며, 중쇄 유전자(약 66 VH) 및 카파 경쇄 유전자(약 32 Vκ)를 포함하는 사람 가변부 유전자의 대부분, 사람 중쇄 불변부 유전자(μ,δ 및 γ) 및 카파 불변부 유전자(Cκ)와 확인된 주요 조절 요소 모두를 포함한다. 이들 마우스는 그 게놈내로 혼입된 가변 유전자의 전체 스펙트럼에 접근하는 것으로 나타난다. 더 나아가, 이들은 효과적인 클래스 스위칭(class switching)과 체세포 과돌연변이(somatic hypermutation), 사람 카파 경쇄의 지배적인 발현, 성숙한 B세포의 큰 개체군, 및 IgMκ와 IgGκ사람 항체의 정상 수준을 나타낸다. 이런 마우스는 사람 IL-8, 사람 EGF 수용체(EGFR), 및 사람 종양 괴사 인자-α(tumor necrosis factor-α)(TNT-α)를 포함하는, 복수 면역원에 대한 격렬한 사람 항체 반응을 상승시키고, 궁극적으로 나노몰 아래 수준의 친화성을 갖는 항원-특이적 완전 사람 Mab를 생성한다. 이 최종 결과는 임의의 목적하는 특이성을 갖는 항원의 폭 넓은 스펙트럼에 대해서 높은 친화성의, 완전 사람 치료적 Mab의 신속한 분리에 우수한 원료로서 크세노마우스TM을 예시한다.
상기 설명으로부터 이해될 수 있는 바와 같이, 크세노마우스 II 균주는 성숙한 B세포 발생을 겪고 항원 공격에 대한 강력한 성인-사람-유사 면역 반응을 상승시키는 것으로 나타난다. L6L 및 L6H 균주와 관련된 데이타로부터 예상된 것처럼, L6 균주 또한 성숙한 B세포 발생을 겪고 성인-사람-유사 면역 반응을 상승시키는 것으로 나타난다. DI 마우스를 크세노마우스 I 균주와 비교하고, DI 및 크세노마우스 I 균주를 L6 및 크세노마우스 II 균주와 비교하면, 현저히 다른 B세포 발생 프로필이 관찰된다. 이런 차이 때문에, 동물내로 도입된 가변부 서열의 양 및/또는 질이 B세포 성숙화 및 발생과 성인-사람-유사 면역 반응의 생성에 필수적이라는 것으로 나타난다. 따라서, 사람 항체의 생성에 있어서의 균주의 명확한 용도뿐만 아니라, 이 균주는 자가 면역 질병 및 기타 다른 질환의 비정상적인 반응 특성 뿐만아니라, 정상 면역 반응에 있어서의 사람의 항체의 성질을 연구하기 위한 가치있는 도구를 제시한다.
가변부-양적인 다양성
항체의 특이성(즉, 폭 넓은 스펙트럼의 항원에 대한 항체를 생성하는 능력 및 넓은 스펙트럼의 항원상의 독립 에피토프에 대한 항체를 생성하는 능력 등)이 중쇄(VH) 및 카파 경쇄(Vκ) 게놈상의 가변부 유전자에 의존하는 것으로 예상된다. 사람 중쇄 게놈은 면역글로불린 분자의 사람 중쇄의 가변부를 암호화하는 약 95개의 기능성 유전자를 포함한다. 또한, 사람 경쇄 게놈은 면역글로불린 분자의 사람 카파 경쇄의 가변부를 암호하는 그 인접 말단부 상의 약 40개의 유전자를 포함한다. 본 발명자는 가변적인 경쇄 및 중쇄를 암호화하는 복수 유전자의 함유를 통해 항체의 특이성이 증진될 수 있음을 나타냈다.
본 발명에 따라 바람직하게는 사람 중쇄 유전자좌와 사람 카파 경쇄 유전자좌를 포함하는, 사람 Ig 유전자좌의 실질적인 부분을 갖는 형질전환된 마우스가 제공된다. 따라서, 바람직한 구체예에서, 사람의 VH 및 Vκ유전자의 10%이상이 이용된다. 보다 바람직하게는, VH 및 Vκ 유전자의 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60% 이상, 또는 70%이상까지가 이용된다. 바람직한 구체예에서, Vκ 경쇄 게놈의 인접부 상의 32개의 유전자를 포함하는 구조체가 이용되었고 게놈의 VH 부분 상의 66개의 유전자가 이용되었다. 이해될 수 있는 바와 같이, 유전자는 순차적으로, 사람 게놈에서 발견된 순서대로, 또는 그 순서에 상관없이, 즉 사람 게놈에서 발견된 것과 다른 순서로 또는 그것의 조합으로 포함될 수 있다. 따라서, 실례로서는, 전체 서열 정열을 유지하면서, VH 또는 Vκ게놈 중 어느 하나의 전체 서열 부분을 이용할 수 있고, 또는 VH 또는 Vκ게놈 중 어느 하나의 여러 V 유전자를 건너뛸 수 있으며, VH 또는 Vκ게놈 중 어느 하나의 내부의 V 유전자를 재배열할 수도 있다. 바람직한 구체예에 서, 전체적으로 삽입된 유전자좌는 사람에서 발견된 것과 같이 실질적으로 생식 계열 형태로 제공된다. 임의의 경우에, 본 명세서에 기재된 결과는 VH 또는 Vκ게놈으로부터 유전자의 다양한 배열을 포함시키면 항체 특이성을 증진시키고 궁극적으로 항체 친화성을 증진시킬 수 있다는 것을 나타낸다고 예상된다.
또한, 바람직하게는 이런 마우스는 전체 DH부, 전체 JH부, 사람 mu 불변부를 포함하며, 항체의 추가적인 이소타입의 코딩(coding)과 생성을 위한 다른 사람 불변부를 추가적으로 가질 수 있다. 이런 이소타입은 γ1, γ2, γ3, γ4, α, ε, 및 δ를 암호화하는 유전자와 적절한 스위칭과 조절 서열을 갖는 다른 불변부암호화 유전자를 포함할 수 있다. 하기에서 보다 상세하게 논의되는 것과 같이, 다양한 스위칭 및 조절 서열은 임의의 특정 불변부 선택과 관련하여 적절하게 이용될 수 있다.
하기 표는 N-첨가 또는 체세포 돌연변이 문제를 고려하지 않고, 임의의 V-D-J 결합 및 카파 경쇄와의 조합에 엄격하게 기초한, 사람에게서 가능한 항체 조합의 다양성을 나타낸다. 이러한 고려 사항에 기초하여, 임의의 특정 이소타입의 380만 가지 이상의 항체 조합이 사람에게서 존재한다.
부위 중쇄 카파 경쇄
가변"V" -95 40
다양성"D"
Figure 112005008979888-pat00022
32		 -
접합"J" 6 5
조합(VxDxJ) 18,240 200
총 조합 (HC 조합xLC 조합) 3.65x106
본 발명의 바람직한 구체예와 관련하여, DH, JH, 및 Jκ유전자의 완전한 전체를 갖는 마우스에서 약 66개의 VH 유전자 및 32개의 Vκ 유전자를 함유시킴으로써, 항체 생성의 가능한 다양성이 2.03 X 106개의 다른 항체 만큼 존재하게 된다. 전술한 바와 같이, 이런 계산은 N-첨가 또는 체세포 돌연변이 문제를 고려하지 않은 것이다. 따라서, L6 및 크세노마우스 II 균주와 같은 본 발명에 따른 마우스는 실질적인 항체 다양성을 제공하는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 바람직한 구체예에서, 마우스는 N-첨가 또는 체세포 돌연변이 문제를 고려하지 않고, 1 X 106 이상의 다른 중쇄 V-D-J 조합과 카파 경쇄 V-J 조합을 생성할 수 있는 능력을 갖도록 설계된다.
가변부-질적 다양성
양적 다양성 뿐만 아니라, V-유전자의 양적 선택성(즉, V-유전자의 크로 다양한 숫자) 및/또는 V-유전자의 질적 선택성(즉, 특정 V-유전자의 선택)이 본 명세서에서 "질적 다양성"으로 일컬어지는 역할을 하는 것으로 보인다. 본 명세서에서 사용된 질적 다양성은, 접합 다양성 및/또는 체세포 돌연변이 문제가 도입되는 경우 V-D-J 재배열의 다양성을 나타낸다. 중쇄 재배열 동안, 특정 효소(RAG-1, RAG-2, 및 가능한 다른 효소)는 항체 유전자의 코딩부를 나타내는 DNA의 절단에 관계한다. V-D 와 D-J 유전자 단편 사이의 뉴클레오티드의 N-말단 부가에 관계하는, 말단 디옥시뉴클레오티딜 트랜스퍼라제(Terminal deoxynucleotidyl transferase)(Tdt)의 활성은 상승조절된다. 유사한 효소 및 다른 효소(SCID와 다른 DNA 복구(repair) 효소)는 이 코딩 단편의 접합에서 발생하는 결실에 관계한다. 접합 다양성과 관련하여, N-첨가 문제와 상보성 결정부 3(CDR3)의 형성 모두 용어에 포함된다. 이해될 수 있는 바와 같이, CDR3는 D부를 교차하여 위치하며 V-D 및 D-J 접합 문제를 포함한다. 따라서, D-J 재배열 및 V-D 재배열동안 N-첨가와 결실이 CDR3 다양성에 관계한다.
마우스 및 사람의 접합 다양성 사이에 소정의 차이가 있다는 것이 예시되었다. 특히, 몇몇 연구원들은 일반적으로 마우스의 N-첨가 길이와 CDR3 길이가 전형적인 사람 N-첨가 길이와 CDR3 길이보다 짧다는 사실을 발표했다. 이들 연구원들은 사람에서 평균적으로 길이 약 7.7 염기의 N-첨가가 전형적으로 관찰된다고 발표했다. Yamada et al.(1991). 마우스 유사 N-첨가는 보다 흔하게는 평균적으로 길이 약 3 염기의 크기를 나타낸다. Feeney et al.(1990). 유사하게, 사람-유사 CDR3 길이는 마우스-유사 CDR3'의 경우보다 길다. 사람에서 평균 14 잔기를 갖는, 2와 25 잔기 사이의 CDR3 길이가 일반적이다. 마우스에서, 몇몇 군은 보다 짧은 평균 CDR3 길이를 갖는 것으로 발표되었다.
N-첨가와 CDR3 첨가에 의해 발생하는 접합 다양성은 항체 특이성을 발생시키는 확실한 역할을 한다.
본 발명에 따르면, 재배열된 V-D-J 유전자 서열은 예상되는 성인-사람 N-첨가 길이와 견줄만한 N-첨가 길이를 나타낸다. 또한, CDR3 서열에 해당하는 오픈 리딩 프레임(ORF)을 교차하는 아미노산 서열은 예상되는 성인-사람 CDR3 길이와 견줄만한 CDR3 길이를 나타낸다. 이런 데이타는 양적 가변부 다양성 및/또는 질적 가변부 다양성이 사람-유사 접합 다양성을 일으킨다는 사실을 나타낸다. 이런 접합 다양성은 보다 많은 사람-유사 항체 특이성을 유도할 것으로 예상된다.
가변부-친화성
본 발명자는 증가된 가변부 함유와 항체 특이성 사이의 직접적인 관계를 결론적으로 예시하지 않았지만, 이런 다양성의 제공을 통해, 마우스가 폭넓은 배열의 항원에 대한 면역 반응을 상승시킬 수 있으며, 이러한 능력이 증진된다는 사실을 나타냈다. 또한, 이런 마우스는 각 항원 또는 면역원에 대한 폭 넓은배열의 에피토프에 대한 면역 반응을 상승시키기 위해 보다 더 잘 갖춰진 것으로 보인다. 또한 본 데이타로부터 본 발명에 따라 생성된 항체가 증진된 친화성을 가진다는 사실을 알 수 있다. 이런 데이타는 GenPharm International과 MRC에서 공포된 결과의 고려 뿐아니라, 본 발명에 따른 마우스와 크세노마우스 I 균주 사이의 비교를 포함한다. 상기에서 언급된 것처럼, 크세노마우스 I 균주와 관련하여, 이런 마우스는 비효율적인 B세포 생성과 여러 항원에 대한 제한된 반응을 가졌다. 이 결과는 제하된 V-유전자 목록과 일부 관련된 것으로 보인다. 유사하게, GenPharm International과 MRC에 의해 발표된 결과도 다양한 항원에 대한 제한된 반응을 나타낸다.
임의의 특정 이론 또는 본 발명의 실시 방식에 구애되지 않기를 바란다면, 증진된 친화성이 많은 숫자의 V부의 제공으로부터 기인된 것으로 보인다는 사실이 나타난다. 본 데이타로부터, V-유전자 서열의 보다 큰 수 및/또는 질의 선택의 제공은 접합 다양성(N-첨가 및 상보성 결정부 3("CDR3") 다양성)의 형성을 증진시키며, 이는 성인-사람-유사 면역 반응의 전형이고, 항체의 친화성 성숙화에 있어 실질적인 역할을 수행한다. 또한 이런 항체는 증진된 친화성을 유도하는 체세포 돌연변이 문제에 있어 보다 효과적이고 효율적이다. 각각의 접합 다양성과 체세포 돌연변이 문제는 하기에서 추가적으로 상세히 논의할 것이다.
친화성과 관련하여, 복수의 VH 및 Vκ 유전자의 이용(즉, Vκ 경쇄 게놈의 인접부 상의 32 유전자 및 그 게놈의 VH 부분상의 66 유전자의 이용)을 통해 유래한 항체 친화성 비율과 상수는 약 0.50 X 10-6 이상, 바람직하게는 2.00 X 10-6 이상, 및 보다 바람직하게는 4.00 X 10-6 이상의 연관율(association rate)(ka, M-1S-1 단위)과, 약 1.00 X 10-4 이상, 바람직하게는 2.00 X 10-4 이상, 및 보다 바람직하게는 4.00 X 10-4 이상의 분리율(dissociation rate)(kd, S-1단위), 그리고 약 1.00 X 10-10 이상, 바람직하게는 약 2.00 X 10-10 이상, 및 보다 바람직하게는 약 4.00 X 10-10 이상의 분리 상수(M 단위)를 나타낸다.
바람직하게도, 이런 마우스 또한 기능적인 내인성 면역글로불린을 생성하지 않는다. 이는 바람직한 구체예에서 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 불활성화를 통해 수행되었다. 예컨대, 바람직한 구체예에서, 마우스 중쇄 J부, 마우스 경쇄 J부 및 Cκ부는 그 부위을 치환시키거나 결실시키는 상동 재조합 벡터의 사용을 통해 불활성화된다.
가변부-B세포 발생
B세포 발생은 Klaus B Lymphocytes(IRL Press(1990)) 및 Immunoglobulin Genes (Academic Press Ltd.(1989))에서 검토되었으며, 그에 개시된 내용은 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다. 일반적으로, 표유류에서, B세포 및 T세포 림프구를 포함하는 혈액 세포 발생은 공통의 다능성(pluripotent) 간세포(幹細胞)로부터 기원한다. 그리고 나서, 이 림프구는 공통적인 림프성 선구 세포(progenitor cell) 에서 발달된다. 초기 임신 기간 후에, B세포 개시는 간으로부터 골수로 이동하며 이것은 포유류의 생존기간 내내 지속된다.
B세포의 라이프 사이클에서, 일반적으로 처음 인식가능한 세포는 골수에서 발견되는 프로-프리-B세포(pro-pre-B-cell)이다. 이런 세포는 중쇄 V-D-J 재배열을 시작하지만, 아직 단백질을 생성하지는 않는다. 그리고 나서 이 세포는 세포질적으로 μ+ 세포인 빠르게 분열하는 대형 프리-B세포(pre-B-cell)I로 발달된다. 그 다음 이 프리-B세포 I은 분열을 멈추고, 수축된 후, 표면 IgM을 발현시키는 프리-B-세포 II가 되는 경쇄 V-J 재배열을 겪고, 이것은 미성숙 B세포로서 골수를 떠난다. 신생 미성숙 B세포의 대부분은 계속 발생하여 및 표면 IgD를 생성하는데, 이것은 완전히 성숙한 면역능력이 있는 주변 B세포로서 분화 및 발생의 완결을 나타내며, 이 주변 B세포는 주로 비장에 위치한다. 하지만, 델타 불변부를 제거하고 여전히 면역 능력이 있는 세포를 얻는 것이 가능하다.
B세포 분화 및 발생은 표면 표지(marker)를 사용하여 측정 및/또는 추적할 수 있다. 예를 들어, B220 항원은 프리-B-세포 I 또는 II와 비교하여 성숙한 B세포상에서 상대적으로 다량 발현된다. 따라서, B220+ 및 표면 IgM+(μ+)인 세포는 성숙 세포의 존재를 결정하는데 이용될 수 있다. 또한, 세포들은 표면 IgD 발현(δ+)에 대해 스크리닝될 수 있다. 그들이 주변으로 전이하는 경우(즉, 이들은 μ+ 및/또는 μ+, δ+가 되는 경우) 열 안정 항원인 다른 항원은 프리-B-세포II에 의해 발현된다.
골수 비장
표지 프로-프리 -B세포 프리-B세포 I 프리-B세포 II 신생 B세포 미성숙 B세포 성숙 B세포
B220 - - ± + ++
HSA - - + ± -
μ - - + + +
δ* - - - - +
* 트랜스겐 상의 Cδ유전자의 기능적 카피(copy)의 존재 추정.
상기에서 언급된 바와 같은, B세포 표지를 사용하여, B세포의 발생과 분화를 측정하고 평가할 수 있다.
우선 본 발명자는 DI 마우스(중쇄V-D-J 재배열 또는 경쇄 V-J 재배열을 겪지 않는 마우스)가 성숙한 B세포를 생성하지 않는다는 것을 이미 설명하였다. 사실, 이런 마우스는 프로-프리-B세포의 생성을 차단하며 B세포는 결코 골수로부터 비장을 포함한 주변 조직으로 이동할 수 없다. 따라서, B세포 발생과 항체 생성은 완전히 차단된다. 동일한 결과는 단지 중쇄만이 불활성화된 마우스에서 보여지며, B세포 발생과 분화가 골수에서 차단된다.
본 발명 크세노마우스 I 균주는 기능적인 다소 성숙한 B세포를 생성했다. 하지만, 골수와 주변 조직 모두에서 B세포의 수는 야생형 마우스에 비해 상당히 감소했다.
반면에, 크세노마우스 II 균주 및 L6 균주는 예상외로 거의 완전한 B세포 재구성을 갖는다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명자는 가변부 유전자의 양적인 함유 및 질적인 함유를 통해 B세포 분화 및 발생이 상당히 재구성될 수 있음을 예시한다. B세포 분화 및 발생의 재구성은 면역 체계 재구성을 가리킨다. 일반적으로 B세포 재구성은 야생형 콘트롤(control)과 비교된다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구체예에서, 사람 가변부가 삽입된 마우스의 개체군은 야생형 마우스의 개체군과 비교할 때 약 50% 이상의 B세포 기능을 갖는다.
또한, 마우스 항체보다 사람 항체의 생성이 내인성 Ig의 녹아웃 백그라운드를 갖는 마우스에서 실질적으로 상승되었다는 사실을 주목하는 것은 흥미로운 일이다. 다시말해서, 사람 Ig 유전자좌 및 기능적으로 불활성화된 내인성 중쇄 Ig 유전자좌를 함유하는 마우스는 사람 유전자좌만을 함유하고 내인성 유전자좌에 대해서는 불활성화되지 않은 마우스에 비해 약 100 내지 1000배 효율적으로 사람 항체를 생성한다.
이소타입 스위칭(Isotype Switching)
본 명세서에서 상세히 논의되는 바와 같이, 크세노마우스 II 마우스는 mu 이소타입을 암호화한 사람 트랜스겐으로부터 감마-2 이소타입을 암호화한 트랜스겐으로 효율적이고 효과적으로 이소타입 스위칭을 겪는다. 또한 본 발명자는 사람 감마-4 불변부를 함유하고 암호화하는 크세노마우스 II 균주를 개발하였다. 상기에서 언급된 바와 같이 본 발명에 따른 마우스는 추가 이소타입을 발생시키기 위해 다른 사람 불변부를 추가로 가질 수 있다. 이런 이소타입은 γ1, γ2, γ3, γ4, α, ε, δ를 암호화하는 유전자 및 다른 불변부를 암호화하는 유전자를 포함할 수 있다. 다른 불변부는 동일한 트랜스겐 즉, 사람 mu 불변부로부터의 하류(downstream)에 포함될 수 있고 또는, 이런 다른 불변부가 다른 염색체 상에 포함될 수 있다. 사람 mu 불변부를 암호화하는 트랜스겐을 포함하는 염색체와 동일한 염색체 상에 이런 다른 불변부가 포함되는 경우 다른 이소타입 또는 이소타입들로의 시스(cis)-스위칭이 이루어질 수 있는 것은 이해될 수 있을 것이다. 반면, 사람 mu 불변부를 암호하하는 트랜스겐을 포함하는 염색체와 다른 염색체 상에 이런 다른 불변부가 포함되는 경우 다른 이소타입 또는 이소타입들로의 트랜스(trans)-스위칭이 이루어질 수 있다. 이런 배열은 폭넓은 배열의 항원에 대해서 항체 생성을 위한 마우스의 디자인 및 구성에 있어 상당한 유연성을 허용한다.
불변부가 그것들이 연관된 알려진 스위치 및 조절 서열을 갖는 것은 이해될 수 있을 것이다. 뮤린 및 사람 불변부 유전자는 모두 서열화되었고 1989년에 공표되었다. Honjo et al. "Constant Region Genes of the Immunoglobulin Heavy Chain and the Molecular Mechanism of class Swithing" in Immunoglobulin Genes(Honjo et al, eds., Academic Press(1989)) 참조, 단 그 개시내용은 본 명세서에서 참고자료로 이용된다. 예를 들어, 그 개시내용이 본 명세서에서 참고자료만 이용되는, 미국 특허 출원 07/574,748호에는, 사람 감마-1 불변부의 클로닝이 선행 기술로부터 공지된 서열 정보에 기초하여 예측되었다. 재배열되지 않고, 스위칭되지 않은 유전자에서, 전체 스위치 부위는 첫번째 감마-1 불변 엑손(exon)의 5'말단으로부터 5kb이하의 초기 서열에 포함된다고 예상되었다. 따라서 스위칭 부위는 Ellison et al. Nucleic Acids Res. 10 :4071-4079(1982)에 개시된 5' 5.3 kb HindIII 단편에 포함되었다. 유사하게, Takahashi et al. Cell 29 :671-697(1982)에서는 또한 Ellison에 개시된 단편이 스위칭 서열을 포함하고, 7.7kb HindIII 내지 BamHI 단편과 함께 이 단편은 중쇄 이소타입이 트랜스겐 구성을 스위칭하는데 필요한 모든 서열을 포함해야만 한다고 발표했다.
따라서, 선택된 임의의 사람 불변부가 과도한 실험 없이 본 발명에 따른 마우스 내로 쉽게 삽입될 수 있는 것으로 이해될 수 있을 것이다. 이런 불변부는 그들의 원래의 스위치 서열(즉, 각각 사람 감마1,2,3, 또는 4 스위치를 갖는 사람 감마1,2,3, 또는 4 불변부)과 연관되거나 다른 스위치 서열(예컨대, 사람 감마2 스위치를 갖는 사람 감마4 불변부)과 연관될 수 있다. 또한 가령 마우스, 사람 또는 래트등과 같이 각종 3'인핸서 서열을 이용할 수도 있다. 또한 유사하게 다른 조절 서열이 포함될 수 있다.
생체내의 이소타입 스위칭의 대안으로서 및/또는 부가적으로, "키메릭 (chimeric)" 항체의 분비를 위해 B세포를 스크리닝할 수 있다. 예컨대, L6 마우스는 완전 사람 IgM 항체를 생성할 뿐만 아니라, 다양한 감마(즉, 마우스 IgG 1,2,3,4) 등과 같이 마우스 불변부와 결합된 완전 사람 중쇄 V,D,J부를 갖는 항체를 생성한다. 이런 항체는 그 자체로 매우 유용하다. 예를 들어, 사람의 불변부는 그 기술분야에서 잘 알려진 시험관내의 이소타입 스위칭 기법을 통해 항체 상에 포함될 수 있다. 또 다르게는, 및/또는 부가적으로, 이런 항체 단편(즉., F(ab) 및 F(ab')2 단편들)은 마우스 불변부를 거의 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않도록 제조할 수 있다.
상기에서 논의된 바와 같이, 항체 생성의 가장 중요한 인자는 목적하는 항원 또는 항원 상의 에피토프(epitope)에 대한 특이성이다. 그 후에, 항체의 클래스는 치료의 필요성에 따라 중요해진다. 즉, 항체의 치료 지수가 특정 이소타입 또는 클래스를 제공함으로써 증진될 수 있는가? 본 질문의 고려사항은 보체 결합반응 (complement fixation) 등의 문제를 일으키며, 그리고 나서 이것은 항체의 특정 클래스 또는 이소타입의 선택을 이끈다. 감마 불변부는 항체의 친화성 성숙을 보조한다. 하지만, 트랜스겐 상의 사람 감마 불변부의 함유는 이런 성숙을 수행하는데 불필요하다. 오히려, 이 과정은 또한 mu 암호화된 트랜스겐으로 트랜스-스위칭된 마우스 감마 불변부와 관련하여 진행되는 것으로 보인다.
물질 및 방법
본 발명에 따른 마우스의 생성과 특성화와 관련되어 하기의 물질 및 방법이 이용되었다. 이 물질 및 방법은 예시적인 것이며 본 발명을 제한하지 않는다.
사람 Ig에서 유래한 YAC의 클로닝: 전술한 바와 같이 사람 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌로부터의 서열을 함유하는 YAC에 대해서 워싱톤 대학 (Brownstein et al., 1981) 및 CEPH(Albertsen et al., 1990) 사람-YAC 라이브러리를 스크리닝했다 (Mendez et al., 1995). 1H 및 1K YAC의 클로닝 및 특성화는 Mendez et al.,(1995)에 기재되어있다. 3H 및 4H YAC는 VH3 프로브(0.55 kb PstI/NcoI,Berman et al, 1988)를 사용하여 워싱톤 대학 라이브러리로부터 확인했다. 17H YAC는 GM1416 YAC 라이브러리로부터 클로닝되었고, 130kb 중쇄 가변 서열 및 3'말단에서 150kb 키메릭 부위을 함유하는 것으로 결정되었다. Matsuda et al.,1993. 2K 및 3K YAC는 VκII 특이적 프라이머(primer)를 사용하여 CHEF 라이브러리로부터 회수했다(Albertsen et al., 1990).
YAC 표적화 및 재조합: 효모 생장, 교배, 포자 형성 및 표현형(phenotype) 시험을 위한 표준 방법을 사용했다(Sherman et al, 1986). 세포내로 YAC 삽입된 효모에서 YAC 재조합의 스크리닝을 용이하게 하기 위해 효모 및 표유류의 선택가능 표지로 YAC's 및 YAC 벡터 암(arm)을 표적화하는 것은 리튬 아세테이트 형질전환으로 수행했다(Scheistle and Geitz (1989)). 모든 표적화 또는 재조합 단계 후에, 표준 서던 블로트 및 펄스 필드 겔 이동법으로 변형물된 YAC(s)를 분석하여 모든 서열의 삽입을 결정했다.
17H를 재배치하고 LEU2 및 URA3 유전자로 그것의 5'암을 그리고, HIS3유전자로 그것의 3'팔을 재구성하기 위해 YAC 표적화 벡터를 중심 및 비중심 암의 상호전환에 사용했다. 도1a 및 Mendez et al, 1993 참조. 4H 중심암은 효모 ADE2 유전자 및 사람 HPRT 선택가능 표지로 재구성되었다. 제1재조합 단계를 위해 2배체 효모 균주를 생성하고, 현존하는 온전한 3개의 YAC, 17H, 3H, 및 4H 중에서 선택하여, 안정적으로 보존시켰다. YAC 오버래핑(overlapping) 부위들 사이의 3 방식의 상동 재조합이 포자 형성에 의해 유도되었고 목적하는 재조합은 외부 효모 선택가능 표지(ADE2 및 HIS3)의 선택 및 내부 표지 URA3의 음성(negative) 선택에 의해 밝혀졌다. 이 성공적인 재조합은 VH2-5에서 시작하여 VH3-65 유전자의 20 kb 5'까지 확장되는, IgH 가변부의 80%를 함유하는 880 kb YAC를 만들어냈다. 1H에 대한 880 kb YAC의 재조합을 위해, 1H는 LYS2 유전자를 중심암에 첨가하는 pICL로 재구성되었다(Hermanson et al.,1991). 표준 효모 교배를 사용하여 1H 및 880 kb YAC 모두를 포함하는 2배성 균주를 선택했다. 포자 형성시 그리고 상동성을 중복시킴으로서, YAC-효모 재조합을 수행했다. 외부 효모 표지(ADE2 및 URA3)의 양성(positive) 선택과 내부 표지(TRP1, LYS2, H1S3)의 손실에 대한 스크리닝으로, VH6-1에서 시작하여 VH3-65에서 끝나는, 약 66VH 단편으로 구성된 온전한 970 kb YAC가 밝혀졌다. 또한 YAC는 주요 D 유전자 군, J 유전자, 인트론성 인핸서(Eμ), 생식 계열 형태로 Cμ, Cδ를 지나 25kb 까지를 함유한다. 이 970 kb YAC는 그 스위칭, 조절 요소, 마우스 중쇄 3' 인핸서의 7kb Xbal 단편, 메탈로티오닌 프로모터(metallothionine promoter)(MMTNeo)에 의해 유도된 네오마이신 유전자, 및 효모 LYS2 유전자를 포함하여, 사람 감마-2 유전자의 23kb EcoRI 게놈 단편을 포함하는 표적화 벡터로 재구성되었다. 이 벡터는 3'YAC 암상의 이 서열을 옮기는 동안, URA3 유전자를 파열시킨다.
yK2 YAC를 생성하기 위한 제1단계로서, 표준 효모 교배에 의해, 2배체 효모 균주를 양쪽에 온전하게 존재하는 재구성된 1K 및 3K YAC에서 선택하였고, 안정하게 보존시켰다. IgH 구성과 관련하여 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여, YAC-효모 재조합을 수행했다. 외부 효모 표지(LYS2, TRP1)를 위한 양성 선택과 내부 표지(URA3, TRP1)의 손실을 위한 스크리닝을 통해 Vκ-B3 에서 시작하여 Vκ-Op11에서 끝나는 32 Vκ를 함유하는 온전한 800kb 재조합 생성물이 발견되었다. 이 800kb YAC는 Vκ-Lp-13에서 시작하여 Vκ-Lp-5에서 끝나는 약 100kb의 결실을 함유한다. 하지만, YAC는 Vκ-Lp3으로부터 Vκ-Op-1을 지나 100kb까지의 생식 계열 형태로 존재한다. 또한 YAC는 Jκ, 인트론 및 3'인핸서, 불변 Cκ 및 Kde를 함유한다.
ES 세포 및 마우스내로의 YAC의 도입 : YAC를 함유하는 효모 스페로플라스트(spheroplast)를 기재된 바와 같이 E14.TG3B1 ES 세포와 융합시켰다(Jakobovits et al., 1993a, Green et al.,1994). HAT-저항성 콜로니를 분석하기 위해 팽창시켰다. YAC 삽입은 Berman et al.,(1988) 및 Mendez et al.,(1994)에 기재된 프로토콜과 프로브 및 Germmil et al.,(1991)에 기재된 잡종형성(hybridization)을 사용하여 서던 블로트 분석에 의해 평가되었다. 키메릭 마우스는 C57BL/6 포배내로 ES 세포를 미량주사함으로써 생성되었다. YAC를 함유하는 자손은 기재된 바와 같이 테일 DNA의 PCR 분석에 의해 확인했다(Green et al.,1994). YAC 삽입은 블로트가 50℃에서 세척된 사람 VH3로 프로브되었다는 사실을 제외하고, 전술된 프로브와 조건을 사용하여 서던 블로트 분석에 의해 평가했다.
유동 세포 계측 분석 : 8-10주된 크세노마우스 및 콘트롤로부터 얻어진 말초 혈관 및 비장 림프구를 림포리트(Lympholyte) M(Accurate)에서 정제시키고, Fc 수용체와 비-특이적 결합을 차단시키는 정제된 안티-마우스 CD32/CD16 Fc 수용체(Pharmingen, 01241D)로 처리하여, 항체로 염색하고 FACStarPLUS (Becton Dickinson, CELLQuest software) 상에서 분석했다. 사용된 항체: 알로피코시아닌(APC) 안티-B220 (Pharmingen, 01129A); 비오틴 안티-사람 IgM (Pharmingen, 08072D), 비오틴 안티-마우스 IgM (Pharmingen, 02202D); 플루오로세인 이소티오시아네이트 (fluoroscein isothiocyanate) (FITC) 염소 F(ab')2 안티-사람 IgD (Southern Biotechnology, 2032-02); FITC 안티-마우스 IgDa (Pharmingen, 05064D); FITC 안티-mIgDb (Pharmingen, 05074D); FITC 안티-마우스 λ(Pharmingen, 02174D); PE 안티-사람 κ(Pharmingen, 08175A); PE 안티-마우스 κ(Pharmingen, 02155A) RED613TM-스트렙타비딘 (GibcoBRL, 19541-010)이 비오티닐화된 항체를 검출하기 위해 사용되었다.
면역화 및 하이브리도마 생성: 1차 면역화를 위한 완전 프로인트 보조액에 유화된 25㎍의 재조합 사람 IL-8 또는 5㎍의 TNF-α(Biosource International)로 크세노마우스(8 내지 10주된)를 복강내로 면역화시켰고, 추가 면역화를 위해 불완전 프로인트 보조액(Freund's adjuvant)에 유화된 25㎍의 재조합 사람 IL-8 또는 5㎍의 TNF-α(Biosource International)를 가지고 2주간격으로 복강내로 면역화시켰다. EGFR 면역화를 위해, 크세노마우스를 인산염 완충용액화된 식염수(saline)(PBS)에 재현탁된 2x107 A431(ATCC CRL-7907) 세포로 복강내로 면역화시켰다. 이 투여량으로 3번 반복했다. 융합(fusion) 4일 전에, 마우스 PBS에서의 항원 또는 세포를 최종 주사했다. 면역화된 마우스로부터의 비장 및 림프 결절 림프구는 비-분비적 골수종 NSO-bc12 계(Ray and Diamond, 1994)와 융합시켰고, 전술된 바와 같이 HAT 선택에 종속시켰다(Galfre and Milstein, 1981).
ELISA 분석: 마우스 혈청 및 하이브리도마 상청액 중의 항원-특이적 항체의 결정을 위한 ELISA는 항체를 포획하기 위해 A431세포(Sigma, E-3641)로부터 정제된 친화성 EGFR, 재조합 사람 IL-8, 및 TNF-α을 사용하여 기재(Coligan et al.,1994)된 바와 같이 수행되었다. 사람 및 마우스 면역글로불린의 농도는 하기 포획 항체를 사용하여 결정되었다: 사람 감마, κ및 μIg 각각에 대한 토끼 안티-사람 IgG(Southern Biochnology, 6145-01), 염소 안티-사람 Igκ(Vector Laboratories, AI-3060), 마우스 안티-사람 IgM(CGI/ATCC, HB-57), 및 마우스 감마, κ, μ및 λIg 각각을 포획하기 위한 염소 안티-마우스 IgG(Caltag, M 30100), 염소 안티-마우스 Igκ(Southern Biochnology, 1050-01), 염소 안티-마우스 IgM(Southern Biochnology, 1020-01), 염소 안티-마우스 λ(Southern Biochnology, 1060-01). ELISA 실험에 사용된 검출 항체는 염소 안티-마우스 IgG-HRP(Caltag, M-30107), 염소 안티-마우스 Igκ-HRP(Caltag, M 33007), 마우스 안티-사람 IgG2-HRP(Southern Biochnology, 9070-05), 마우스 안티-사람 IgM-HRP(Southern Biochnology, 9020-05), 및 염소 안티-사람 카파-비오틴(Vector, BA-3060)이었다. 사람 및 마우스 Ig의 정량화에 사용된 표준은 사람 IgG2(Galbiochem, 400122), 사람 IgMκ(Cappel,13000), 사람 IgG2κ(Calbiochem, 400122), 마우스 IgGκ(Cappel 55939), 마우스 IgMκ(Sigma, M-3795), 및 마우스 IgG3λ(Sigma, M-9019)였다.
BIAcore에 의한 완전 사람 Mab의 친화도 상수의 결정: 정제된 사람 단일클론성 항체, Fab 단편, 또는 하이브리도마 상청액의 플라스몬 공명(plasmon resonance)에 의한 친화도 측정은 BIAcore 2000 기구를 사용하고, 제조자에 의해 계획된 일반적인 방법을 사용하여 수행했다.
항체의 동태(Kinetic) 분석은 낮은 밀도에서 센서 표면 상에 고정화된 항원을 사용하여 수행했다: 사람 IL-8-81 RU, A431 세포막으로부터 정제된 가용성 EGFR(Sigma, E-3641)-303 RU, 및 TNF-α107 RU(1,000RU는 비이동성 단백질 약 1ng/mm2에 해당한다). 분리율(kb) 및 연관율(ka)은 제조자에 의해 제공된 소프트웨어, BIAevaluation 2.1을 사용하여 결정했다.
방사성면역분석(radioimmunoassay)에 의한 친화도 측정: 125I-표지된 사람 IL-8(1.5x10-11M 또는 3x10-11M)를 농도(1.5x10-13M 내지 4x10-9M)를 변화시키면서 0.5% BSA를 함유하는 200㎕의 PBS에서 정제된 안티-IL-8 사람 항체와 함께 배양시켰다. 실온에서 15시간 배양시킨 후, 항체-항원 복합체를 침전시키기 위해 PBS(1/1, v/v) 중의 20㎕의 단백질 A 세파로스(Sepharose) CL-4B를 첨가했다. 4℃에서 2시간동안 배양시킨 후, 단백질 A 세파로스와 결합된 항체-125IL-8 복합체를 96-웰 여과 플레이트를 사용하여 여과시켜 유리(free)125I-IL-8로부터 분리시키고, 신틸레이션 바이알(vial)내로 수집한 후 계산했다. 결합 항체 및 유리 항체의 농도를 계산했고 특이적 항원에 대한 항체의 결합 친화도를 스카챠트(Scatchart) 분석(2)을 사용하여 얻었다.
수용체 결합 분석: 신선하게 채취된 혈액 또는 버피 코트(buffy coats) 중 하나로부터 제조된 사람 호중구를 가지고 IL-8 수용체 결합 분석을 기재된 바와 같이 수행했다(Lusti- Marasimhan et al.,1995). 다양한 농도의 항체를 25℃에서 2시간동안 0.1% 소 혈청 알부민 및 0.02% NaN3를 함유하는 PBS 결합 완충액으로 전처리된 96-웰 멀티스크린 필터 플레이트(Millipore, MADV N6550)에서 0.23nM [125I]IL-8(Amersham, IM-249)와 함께 4℃에서 30분동안 배양시켰다. 4X105 개의 호중구를 각 웰에 첨가하고, 그 플레이트를 4℃에서 90분동안 배양시켰다. 세포들을 200㎕의 빙냉 PBS로 5번 세척하고, 이를 흡인시켜 제거했다. 이 필터를 공기 건조시킨 후, 신틸레이션 유체에 첨가하고, 신틸레이션 카운터에서 계산했다. 특이적으로 결합된 [125I]IL-8의 비율은 항체의 존재하에 검출된 평균 cpm값을 오직 완충액만의 존재하에서 검출된 cpm으로 나누어 계산했다.
전술된 IL-8 분석과 유사한 방식으로 TNF 수용체의 결합 분석을 수행했다. 하지만, 사람 단핵 세포주 U937을 IL-8 분석과 연관되어 사용된 호중구계 대신에 사용했다. 항체는 0.25 nM 의 [125I]TNF(Amersham, IM-206)과 함께 전배양 시켰다(preincubated). 6x105 U937 세포를 각 웰에 위치시켰다.
EGF 수용체 결합 분석은 4℃에서 30분동안 PBS 결합 완충액 중의 항체의 농도를 변화시키면서 배양시킨 A431 세포(웰당 0.4x106 세포)를 가지고 수행했다. 0.1nM의 [125I]EGF(Amersham, IM-196)를 각 웰에 첨가하고, 그 플레이트를 4℃에서 90분동안 배양시켰다. 이 플레이트를 5번 세척하고, 공기 건조시킨 후, 신틸레이션 카운터에서 계산했다. 안티-EGFR 마우스 항체 225 및 528(Calbiochem)을 콘트롤로 사용했다.
크세노마우스 및 그에서 유래한 사람 Mab에서 발현된 사람 Ig 전사체의 목록 분석: Poly(A)+ mRNA를 고속-트랙 키트(Fast-Track kit)(Invitrogen)을 사용하여 면역화된 크세노마우스 및 면역화되지 않은 크세노마우스의 비장과 림프 결절로부터 분리시켰다. 임의의 프라임된 cDNA를 생성하고 PCR을 생성했다. 사람 VH 또는 Vκ그룹의 특이적 가변부 프라이머 또는 보편적인 사람 VH 프라이머, MG-30 (CAGGTGCAGCTGGAGCAGTCIGG)를 전술된(Green et al.,1994) 것와 같은 Cμ(hμp2) 또는 Cκ(hκP2) 불변부 또는 사람 감마2 불변부 MG-40d: 5'-GCTGAGGGAGTAGAGTCCTGAGGA-3'에 특이적인 프라이머와 접속시켜 사용했다. PCR 생성물을 TA 클로닝 키트(Invitrogen)를 사용하여 pCRII내로 클로닝시켰고 두 염색분체는 프리즘 색소-터미네이터(Prism dye-terminator) 서열 키트 및 ABI 377 서열 기계를 사용하여 서열화했다. 사람 Mab에서 유래한 중쇄 및 카파쇄 전사체의 서열은 전술된 프라이머를 사용하여 poly(A+)RNA로부터 생성된 PCR 생성물의 직접적인 서열화에 의해 얻었다. 모든 서열은 MacVector 및 Geneworks 소프트웨어 프로그램을 사용하여 "V 염기 서열 지도서"(V BASE sequence directory) (Tomlinson et al., MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK)에 대한 정렬에 의해 분석했다.
항체 Fab 단편의 제조 및 정제: 항체 Fab 단편을 고정화된 파파인(Pierce)를 사용하여 생성했다. 이 Fab 단편을 2단계 크로마토그래픽 장치로 정제시켰다: Fc 단편 및 임의의 절단되지 않은 항체를 포획하기 위한 HiTrap(Bio-Rad) 단백질 A 칼럼으로 정제시키고 나서, 0.5 M NaCl에 대해 선형 염 구배를 갖는 강한 양이온 교환 칼럼(PerSeptive Biosystems) 상을 통과시켜 이동상에 보유된 Fab 단편을 용리시킨다. Fab 단편은 환원 또는 환원되지 않은 조건하에서 SDS-PAGE 및 MALDI-TOF MS에 의해 특성화되었는데, 이것은 예상된 ~50kD 환원되지 않은 단편 및 ~25kDa 환원된 이중 밴드를 나타낸다. 이 결과는 온전한 경쇄와 절단된 중쇄를 나타낸다. 전체의 절단되지 않은 항체를 환원시킴으로서 경쇄 질량이 정확하게 결정될 수 있기 때문에 환원 조건하의 MS는 경쇄 및 절단된 중쇄 모드의 명료한 확인을 가능하게 했다.
수행된 실험 및 실시된 결과를 포함하는 하기 실시예는 오직 예시적인 목적을 위해 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예1: YAC상의 사람 중쇄 유전자좌의 재구성
본 발명에 따라, 본 발명자가 사람 중쇄 및 사람 카파 경쇄 가변부를 재구성하는데 이용한 전략은 첫째, 큰 (메가염기 크기의) 사람 Ig 유전자좌에 걸친 YAC에 대해 사람-YAC 라이브러리를 스크리닝하는 것이었고, 둘째, 생식 계열에서 목적하는 유전자좌를 지배적으로 함유하는 단일 YAC내로 이런 부위에 걸친 YAC를 재조합하는 것이었다.
단계적으로, 상기 YAC 재조합 계획은 효모에서 상동 재조합을 유도하는 메이오틱의 고주파와 재조합된 YAC의 벡터 암상에 존재하는 효모 표지에 의해 목적하는 재조합체를 선택하기 위한 능력을 사용했다(도1 및 Green et al., supra. 참조, 또한 Silverman et al., 1990 및 denDunnen et al., 1992 참조).
본 발명자의 전략과 관련하여, 본 발명자들은 4개의 YAC인, 1H(240kb), 2H(270kb), 3H(300kb), 및 4H(340kb)를 확인했는데, 이들은 염색체 14q 상의 사람 중쇄 가변부의 약 830kb 까지, 약 1000kb 까지 걸쳐있었다. YAC 1H, 2H, 3H, 및 4H를 유전자좌의 재구성을 위해 사용했다(도1A 참조). 펄스 필드 겔 전기이동법 및 서던 블로트 분석은 YAC가 소정의 비-IgH 서열을 함유하는 YAC 2H의 3'말단에서 150kb를 제외하고는, 온전하게 생식 계열 형태되었다는 것을 확인시켜 주었다(도1, Matsuda et al., 1990). 본 발명의 제1생성물인 크세노마우스TM(Green et al., supra., Mendez et al., 1995)내로 앞서 도입된 YAC인, YAC의 1H는 사람 Cδ, Cμ, JH 및 DH부와 생식 계열 형태에서의 제1의 5VH 유전자에 포함된다. 다른 3개의 YAC는 VH 2-5부터 VH3-65까지로, VH 의 대부분을 덮으며, 이에 따라 대략적으로 추가적인 61개의 상이한 VH유전자에 기여한다. 재조합에 선행하여, YAC 4H를 HPRT 선택가능 표지로 재구성시켰다. YAC상에 포함된 오버래핑 서열을 이용하여, 4개의 YAC(1H, 2H, 3H, 및 4H)를 단계적인 재조합 전략에 따라 효모에서 재조합시켰다(도1A 참조). 이런 재조합 전략은 980kb 재조합 YAC를 생성했다(도1 참조). PFGE에 의한 YAC 분석 및 서던 블로트 분석으로 생식 계열 형태에서 Cδ로부터 VH 3-65 유전자의 20kb 5'까지의 사람 중쇄 유전자좌의 존재를 확인했다. 어떤 명백한 결실 또는 재배열도 관찰되지 않았다.
YAC 비중심적 암을 완전 사람 감마2 불변부, 마우스 3' 인핸서, 및 네오마이신 저항 유전자를 함유하는 벡터로 표적화시켜, 최종 1020kb 중쇄 YAC, yH2를 얻었다. YAC yH2는 예컨대, 82V 유전자로부터 66인 사람 가변부의 대부분과, 완전 DH (32유전자), 및 JH (6유전자)부와 해당 조절 서열을 갖는 3개의 다른 불변부(Cμ ,Cδ, 및 C감마)를 포함한다(도1 참조). 이것은 본 발명 크세노마우스 II 균주의 생성에 이용하기 위한 중쇄 구조체였다.
실시예2: YAC상의 사람 카파 경쇄 유전자좌의 재구성
사람 카파 경쇄 유전자좌의 재구성을 위해 유사한 단계적 재조합 전략을 이용했다. 사람 카파 유전자좌에 걸친 3개의 YAC를 확인했다. 이 YAC는 1K, 2K, 및 3K를 가리켰다. 약 180kb의 길이를 가진 YAC 1K는, 본 발명의 제1생성물인 크세노마우스TM내로 앞서 도입되었다. 이 YAC는 카파 결실화 요소, 카파 3' 및 인트론성 인핸서, Cκ, Jκ및 B 군 상의 3개의 VH유전자를 포함한다(Green et al., 1994, Mendez et al., 1995). YAC 2K(약 480kb) 및 3K(약 380kb)는 함께 염색체 2p상의 카파쇄 인접 가변부의 대부분을 포함한다. 약100kb의 결실은 L13-L5부위에 걸쳐있다(도1B, Huber et al., 1993). 카파 말단부(distal region)가 인접부(proximal region)를 재현하는 것과 마찬가지로, 인접 Vκ유전자는 가장 일반적으로 이용되는 사람의 유전자이며(Weichold et al., Cox et al., 1993), 이 인접부는 본 발명 재구성 전략의 촛점이였다(도1B). 3개의 YAC의 상동 재조합을 통해, 800kb 재조합 YAC, yK2를 회복시켰다. 이 재조합 YAC의 크기와 삽입을 PFGE 와 서던 블로트 분석으로 확인했다. 이 분석 결과는 Lp 부위에서의 기재된 결실을 제외하고는 생식 계열 형태에서 32Vκ유전자를 갖는 사람 카파 경쇄 유전자좌의 인접 부분을 덮는다는 사실을 예시했다(도1B). HPRT와 네오마이신 선택 가능 표지를 포함시키기 위해 yK2 중심 및 비중심 암을 각각 기재된 것처럼 변형물시켰다(Materials and Method). 이것은 본 발명 크세노마우스 II 균주의 생성에 이용하기 위한 카파 경쇄 구조체였다.
본 명세서에 기재된 YAC, yH2 및 yK2는 생식 계열 형태에서 지배적으로, 사람 항체 목록의 대부분을 포함하기 위한 제1의 메가염기 크기의 재구성된 사람 Ig 유전자좌를 나타낸다. 또한 이런 실시는 크고 복잡하며 불안정한 유전자좌의 성공적인 재구성을 위한 효과적인 접근으로서의 효모에서의 상동 재조합과 일치했다. 효모에서의 Ig 유전자좌의 상당 부분을 함유하는 안정한 YAC 재조합의 선택은 본 발명자에게 마우스에서의 사람 항체 반응을 재생산하기 위해 필요한 사람 항체 목록, 불변부, 및 조절 요소를 갖는 마우스를 만들기 위해 요구되는 사람 Ig 단편을 제공했다.
실시예 3: ES 세포로의 yH2 및 yK2 YAC의 도입
본 발명의 전략에 따라, 본 발명자는 마우스 배아 간세포(ES 세포)내로, YAC, yH2 및 yK2를 도입했다. 일단 YAC DNA를 함유하는 ES세포를 분리시키고, 이 ES 세포를 적절히 번식시켜 마우스 생성을 위해 이용했다.
따라서, 전술된 바와 같은(Jakobobits et al., 1993a, Green et al., 1994) HPRT-결핍 E14,TG3B 마우스 ES 세포를 갖는 YAC를 함유하는 효모 스페로플라스트의 융합을 통해 본 실험에서 YAC yH2 및 yK2를 ES 세포내로 도입시켰다. HPRT-야성 ES 세포 클론을 1클론/15-20x106 융합된 세포의 주파수에서 선택하고 서든 및 CHEF 블로트 분석에 의해 YAC 삽입을 분석했다(도2A).
ES 세포 융합으로부터 유래한 35개의 ES 세포 클론 중의 7개(L10, L9.2, L18, J17, L22, L23으로 언급되는)가 프로브에 의해 검출된, 하기 전체 삽입에 걸쳐 있는, 예상된 EcoRI BamHI yH2 단편들을 모두 포함하는 것으로 밝혀졌다: 마우스 3'인핸서, 사람 인트론성 인핸서, 사람 C감마2,Cδ 및 Cμ불변부, DH, JH 및 모든 여러 VH 과: VH1, VH2, VH3, VH4, VH5 및 VH6(도2A에서의 5클론에 대해 나타난 데이타). 또한 CHEF 분석은 분석된 모든 클론의 20%를 나타내는 이 클론들이 어떤 명백한 결실 또는 재배열도 갖지 않는 전체적으로 온전한 yH2 YAC를 포함한다는 사실과 일치했다(데이타는 나타내지 않음).
yK2를 함유하는 효모의 융합으로부터 유래한 ES세포 클론도 사람 Kde, 카파 3'및 인트론성 인핸서, Cκ, Jκ 및 여러 Vκ과: VκI, VκII, VκIII, VκIV, VκVI 모두에 대해 특이적인 프로브를 사용하여, YAC 삽입에 대해 유사하게 분석했다. 60개의 클론 중 20개의 클론이 온전하고 변하지 않은 YAC를 갖고 있었는데, 이는 분석된 총 클론의 30%를 나타내는 것이다(도3A에서 2ES클론에 대해 나타난 데이타). 효모 게놈 서열의 변동량은 yH2 및 yK2-ES 세포 클론에서 검출되었다(데이타는 나타내지 않음).
이 결과는 포유류 세포로 재구성된, 생식 계열 형태에서 지배적인 사람 유전자좌를 포함하는 메가염기-크기의 구조체 도입의 첫번째 예시이다. 또한 마우스 게놈내로 온전하게 삽입된 YAC의 상대적으로 높은 주파수는 ES 세포-효모 스페로플라스트 융합 방법론이 ES세포내로 큰, 사람 게놈 단편의 충실한 도입을 위한 효과적인 접근이라는 사실을 입증했다.
실시예 4: 크세노마우스 II 균주의 생성
ES세포를 함유하는 YAC DNA로부터 마우스를 생성하기 위해, 포배를 미량주사하여, 번식시켰다. 따라서, ES세포 클론을 함유하는 yH2- 및 yK2-를 팽창시키고 마우스 C57BL/6J 포배내로 미량주사했다(Green et al., 1994) 생성된 키메릭 숫컷을 생식 계열 전달(germline transmission)에 대해 평가했다. 전송된 YAC를 갖는 자손을 PCR 분석에 의해 확인하고 YAC 삽입은 서던 블로트 분석에 의해 확인했다. 분석된 모든 형질전환 마우스에서 YAC는 온전한 형태로 존재하는 것으로 나타났다(도2B, 3B).
내인성 항체의 배제에 대해 사람 항체를 생성하는 마우스를 생성하기 위해서, yH2- 또는 yK2-형질전환 마우스를 2배 불활성된(DI) 마우스 균주로 번식시켰다. 이 DI마우스 균주는 유전자 표적화-불활성화된 마우스 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌에 대해 동형 접합성이며 따라서 항체 생성에 부족하다(Jakobovits et al., 1993b, Green et al., 1994). yH2-형질전환된 마우스 균주 L10 및 J9.2 중의 2개 및 yK2-형질전환된 마우스 균주, J23.1중의 1개를 DI 마우스로 번식시켜 동형 접합성 불활성화된 마우스 중쇄 및 경쇄 백그라운드(yH2, DI 및 yK2,DI)상에서 YAC를 함유하는 마우스를 생성했다. 각 yH2, DI 형질전환된 균주를 yK2로 번식시켜, DI 형질전환된 균주로 동형 접합성 DI 백그라운드상의 중쇄 및 경쇄 YAC를 모두 함유하는, 2개의 크세노마우스 II 균주, 2A-1(L10, J23, DI) 및 2A-2(J9.2, J23.1, DI)를 각각 생성했다. L10은 완전히 동형 접합성이고, J9.2 및 J23.1은 성공적으로 동형 접합성으로 번식되어지는 과정중에 존재한다.
크세노마우스 II 균주에서 사람 중쇄 및 카파 경쇄 YAC의 삽입은 서던 블로트 분석으로 확인했다. 도2 및 도3에서 나타난 것처럼, 분석된 양쪽 크세노마우스 균주에서, yH2 및 yK2는 명백한 결실 또는 재배열없이 복수의 생성을 통해 변함없이 전송되었다.
실시예 5: 크세노마우스 II 균주에 의한 사람 항체의 생성 및 B세포 발생
크세노마우스 II 균주를 추가로 특성화하기 위해, 본 발명자는 그들의 B세포 발생 및 사람 항체의 생성을 연구했다. yH2 및 yK2 YAC에 의한 크세노마우스 II 균주에서 B세포 발생 및 항체 생성의 재구성을 유동 세포 계측법 및 ELISA에 의해 평가했다. 완전히 성숙한 B세포가 결여된, DI 마우스와 반대로 크세노마우스 II는 필수적으로 야생형 마우스에서 보여지는(도4A)) 전체적으로 50% 수준이상의 혈액에서의 성숙한 B세포 개체군을 가지고 정상 B세포 발생을 증진시켰다. 모든 B세포는 사람 IgM 및 높은 수준의 B220(IgM+/B220hi)를 발현시키는 것으로 나타났으며, 그 개체군의 60%이상이 또한 사람 IgD를 발현시켰다. 크세노마우스 비장 및 림프 결절의 분석으로부터 얻어진 결과도 유사했다(나타내지 않음). 이 결과는 크세노마우스에서 적절한 B세포 돌연변이를 가리키며, 야생형 마우스에서 성숙한 B세포의 특성화와 상당한 상관관계가 있다.
크세노마우스 B세포의 대부분은 배타적으로 사람 카파(κ) 경쇄를 발현시킨 반면, 약 15%만이 마우스 람다(λ) 경쇄를 발현시켰다(도4). 이 경쇄 분포율(hκ/mλ: 75:15)은 경쇄 이용의 마우스 유사 조절을 가리키는, 야생형 마우스에서 관찰된 것과 견줄만하다. 반대로, 크세노마우스 I은 hκ/mλ비율 55:45를 나타냈는데 (데이타는 나타내지 않음), 이는 Green et al., 1994에 기재된 바와 같다. 비장(도4B) 및 림프 결절에서도 유사하게 관찰되었는데, 이는 크세노마우스 II의 B세포의 대부분이 배타적으로 완전 사람 항체를 생성했다는 사실을 가리킨다. mλ를 발현시키는 B세포의 수준은 yK2에 대한 동형 접합성 크세노마우스 II 균주에서 15% 내지 7% 감소했다(데이타는 나타내지 않음).
실시예 6: L6균주의 생성
크세노마우스 II 균주의 생성과 관련하여 전술된 방법과 동일하게 마우스의 L6균주를 생성했다. 하지만, L6 ES 세포계를 생성하는 동안 결실 문제 때문에, ES세포계, 및, 연속적으로 L6 마우스는 Cδ에 가까운 서열 부분 없이 발달되었고, 따라서, C감마불변부 및 그 조절 서열은 제거되었다. 번식의 완결 후에, L6 마우스는 손실된 C감마불변부를 제외하고 전체 yK2 구조 및 전제 yH2 구조체를 함유할 것이다.
실시예 7: 사람 항체 생성
사람 Cμ, C감마2, 및 κ경쇄의 발현은 각각, 700, 600, 및 800 ㎍/ml 의 최대 수준에서 면역화되지않은 크세노마우스 II 세라(sera)에서 검출되었다. 이 값이 야생형과 비교하여 얼마나 되는지 결정하기 위해서, 본 발명자는 병원체가 없는 유사한 조건으로 유지된 C57BL/6Jx129 마우스에서 마우스 Cμ, C감마2, 및 κ경쇄의 최대 수준을 측정했다. 야생형 마우스에서 경쇄의 값은 각각 400, 2000, 및 20000 ㎍/ml였다. 면역화에 있어서, 사람 감마쇄 수준은 약 2.5mg/ml로 증가했다. 마우스 λ의 농도는 단 70㎍/ml로, 또한 사람 카파쇄의 바람직한 사용과 일치했다.
이 발견은 적절한 Ig 유전자 재배열 및 클래스 스위칭을 유도하고 면역화 전후에 상당한 수준의 완전 사람 IgM 및 IgG 항체를 생성하기 위해 도입된 사람 Ig YAC의 능력을 확인시켜 주었다.
실시예 8: 크세노마우스 II에서의 다양한 사람 항체 목록
크세노마우스 II 균주에서의 항체 목록의 재구성을 보다 잘 이해하기 위해서, 본 발명자는 몇몇 항원으로 마우스를 대항시키고, 이와 같은 항체를 분비하는 준비된 하이브리도마 세포계를 생성했다. 이해될 수 있는 바와 같이, 마우스에서의 사람 항체 반응의 재현은 yH2 및 yK2 YAC 상에 포함된 여러 사람 가변 유전자의 다양한 이용을 필요로 한다. 크세노마우스 II 균주에 의해 생성된 사람 항체의 다양성은 크세노마우스 림프 결절로부터의 사람 중쇄(μ및 감마)및 카파 경쇄 전사를 클로닝하고 서열화함으로써 결정했다. 날짜에 대한 본 발명의 데이타에 기초하여, 서열 분석은 크세노마우스 II가 yH2상에 존재하는 37 기능성 VH 유전자로부터 적어도 11개, 8개의 다른 DH 단편 및 3개의 JH 유전자(JH3, JH4, JH6) 이용한다는 것을 예시한다(표3, 또한 JH5는 본 발명의 하이브리도마로부터의 항체를 서열화하는 것과 관련되어 검출되었다). V-D-J 서열은 사람 μ또는 감마2불변부와 연결되었다(결과는 나타내지 않음).
이용된 VH 유전자는 전체 가변부에 걸쳐 광범위하게 분포하며 7개의 VH 과 중 4개를 나타낸다(표3). VH 3 및 VH 4과로부터의 V유전자의 지배적인 이용은 성인 사람에서의 VH 이용 패턴과 유사하며, 이것은 과의 크기에 비례한다 (Yamada et al., 1991; Brezinshek et al., 1995). 또한 JH4의 지배적인 이용은 사람 B세포에서 검출된 것과 비슷하다. 또한 1-12bp 범위의 V-D 및 D-J 결합 양쪽 모두에서의 비-생식 계열 뉴클레오티드의 첨가(N-첨가)도 관찰되었다. 이런 N-첨가는 8 내지 19개의 아미노산 잔기의 길이를 갖는 상보적 결정부 3(CDR3)을 생성했는데, 이는 성인 사람 세포에서 관찰된 것과 상당히 견줄만 하다(Yamada et al., 1991; Brezinshek et al., 1995). 크세노마우스 II 균주에서 관찰된 이런 CDR3 길이는 마우스에서 관찰된 보통의 CDR3 길이보다 훨씬 길다(Feeny, 1990).
또한 매우 다양한 목록이 서열된 10개의 카파쇄 전사체에서 발견되었다. yK2상에 존재하는 25개의 Vκ기능성 오픈 리딩 프레임(ORFs) 중에서 8개의 배치에서, 모든 Jκ유전자가 검출 가능했다(표4). 이용된 여러 Vκ유전자는 4개의 주요 Vκ유전자 과 모두를 나타내면서, yK2를 통해 광범위하게 분산되었다. 모든 재조합 생성물은 Cκ서열과 적절하게 결합되었다. 본 발명 전사체에서 N-첨가의 결핍은 카파쇄 재배열 단계에서 말단 디옥시뉴클레오티드 트랜스퍼라제 활성을 상당히 감소시킨 정렬에서 존재한다. 본 발명자가 카파쇄 전사체에서 관찰했던 9-10 아미노산의 평균 CDR3 길이는 사람 B세포에서 관찰된 것과 동일하다(Marks et al., 1991).
하기의 표3 및 4에서, 크세노마우스 II 균주에서 발현된 사람 중쇄 및 카파 경쇄 전사체의 목록 분석이 나타나있다. 사람 μ,감마 및 κ특이적 mRNAs를 PCR에 의해 확대시키고, Materials and Methods에 기재된 바에 따라 서열화하여 클론시키고 분석했다. 표3은 VH, D, JH 및 N 단편으로 분할된, 공표된 생식 계열 서열을 갖는 상동성(homology)에 의해 확인된 것과 같은, 12개의 독특한 사람 중쇄 클론의 뉴클레오티드의 일련의 서열을 나타낸다(Materials and Methods). 각 D 단편은 상동성의 8염기 이상에 기초한다. 표4는 8개의 독립적인 사람 κ클론의 V-J 접합의 일련의 뉴클레오티드 서열을 나타낸다. 이 서열은 Vκ, Jκ 및 N 단편으로 분할되며 공표된 Vκ 및 Jκ서열에 대한 상동성에 기초하는 것으로 확인되었다. 각 표에서 N-첨가와 결실(_로서 지적됨)은 V, D 또는 J 서열에 대한 서열 상동성의 결핍에 의해 결정되었다.
Figure 112005008979888-pat00023
Figure 112005008979888-pat00024
후술될 크세노마우스에서 유래한 하이브리도마의 서열과 함께, 이 결과는 상당히 다양한, V, D 및 J 유전자의 성인 사람-유사 이용을 예시하며, 이는 항체 재배열을 위한 마우스 시스템에 접근가능하고 위치-편향되지 않은 방식에서 이용되는 yK2 YAC 상에 존재하는 전체 사람 중쇄 및 카파 경쇄 가변부를 예시하는 것으로 나타난다. 또한, 중쇄 및 카파쇄 전사체 양쪽 모두에 대한 N-첨가와 CDR3s의 평균 길이는 마우스에서 성인 사람-유사 면역 목록을 생성하기 위한 직접적인 마우스 장치(machinery)을 마우스내에 함유하는 YAC DNA를 가리키는, 성인 사람 B세포에서 나타난 것과 매우 유사하다.
하기 실시예와 관련하여, 본 발명자는 몇가지의 항원에 대한 높은 친화도를 갖는 항체를 제조했다. 특히, IL-8 사람 및 사람 EGFR을 위해 항원을 제조했다. IL-8 및 EGFR의 선택을 위한 논리적 근거는 하기와 같다.
IL-8은 C-X-C 키모킨과(科)의 구성원이다. IL-8은 몇가지 예를 들어, ARDS, 류마티스성 관절염, 염증성 장기 질환, 사구체신염, 건선, 알콜성 간염, 리퍼퓨전 상처를 포함하는 많은 질병에서 관련된 호중구에 대한 1차적인 화학주화성 물질로서 작용한다. 더우기, IL-8은 엔도텔리알 세포에 대한 강력한 혈관 생성 인자이다. 도22-28에서, 본 발명자는 크세노마우스 II 균주로부터 유래한 사람 안티-IL-8 항체가 많은 경로에서 IL-8의 작용을 억제하는데 효과적이라는 것을 예시한다. 예컨대, 도22는 사람 안티-IL-8에 의한 사람 호중구와 IL-8결합의 차단을 나타낸다. 도23은 사람 안티-IL-8에 의한 사람 호중구상의 CD11b발현의 억제를 나타낸다. 도24는 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8 유도된 칼슘 유입의 억제를 나타낸다. 도25는 사람 안티-IL-8 항체에 의한 IL-8 RB/293 주화성의 억제를 나타낸다. 도26은 사람 IL-8 유도된 피부 염증의 토끼 모델의 도식적 그림이다. 도27은 사람 안티 -IL-8 항체를 갖는 도26의 토끼 모델에서 사람 유도된 피부 염증의 억제를 나타낸다. 도28은 사람 안티-IL-8 항체에 의한 토끼 각막 포켓 모델상에서의 엔도텔리알 세포의 혈관 생성의 억제를 나타낸다.
EGFR은 안티-종양 표적으로 보여진다. 예컨대, EGFR은 다양한 종양 세포상에서, 100배까지 과발현되었다. 성장 자극을 매개하는 리간드(EGF 및 TNF)는 소정의 종양의 개시 및 진행에서 중요한 역할을 한다. 이와 관련하여, EGFR 항체는 리간드 결합을 억제하고 종양 세포 성장의 구속을 유도하며, 화학치료성 제제와 결합하여 고사를 유발한다. 실로, EGFR Mab 조합이 마우스의 크세노제닉 종양 모델에서 종양을 근절시킨다는 사실을 나타냈다. Imclone은 안전한 것으로 입증된 키메릭 Mab(C225)를 이용한 임상적인 상(相) I을 수행했다. 도31-33에서, 본 발명자는 본 발명 사람 안티-EGFR 항체에 관한 데이타을 예시한다. 도30은 크세노마우스 II 균주에서 유래한 사람 안티-EGFR 항체의 중쇄 아미노산 서열을 나타낸다. 도31은 사람 안티-EGFR 항체에 의한 A431 세포와 EGF 결합의 차단을 나타낸다. 도32는 사람 안티-EGFR 항체에 의한 SW948 세포와 EGF 결합의 억제를 나타낸다. 도33은 크세노마우스 II 균주에서 유래한 사람 안티-EGFR 항체가 시험관내에서 SW948 세포의 성장을 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 9: 크세노마우스 II에 의해 생성된 높은 친화도를 갖는 항원-특이적 사람 Mab
다음으로 본 발명자는 거대한 사람 목록의 예시된 이용이 복수 항원 특히, 중요한 임상적 관심의 대상인 사람 항원들에 대한 사람 항체를 생성하기 위해 이용될 수 있는지 여부를 질문했다.
따라서, 개별적인 크세노마우스 II 퍼프를 3개의 다른 항원 표적인, 사람 IL-8, 사람 EGFR 및 사람 TNF-α중 하나로 각각 대항시켰다. IL-8 및 TNF-α의 경우에는 가용성 단백질로서 또는 EGFR의 경우에는 세포(A431 세포) 표면상에 발현된 형태로서 항원은 2개의 다른 형태로 투여되었다. 3개의 항원 모두에 대해, 1:3x106 정도의 역가를 갖는 강력한 항원-특이적 사람 항체(IgG, Igκ) 반응을 나타내는 면역화된 마우스로부터 세라상에서 ELISAs를 수행했다. 검출된 마우스 λ반응은 무시할 수 있었다.
하이브리도마는 표준 하이브리도마 기법에 의해 비장 또는 림프 결절 조직으로부터 유래되었고 항원-특이적 사람 Mab의 선택을 위해 ELISA에 의해 스크린되었다.
면역화된 크세노마우스 II는 모두 사람 IL-8에 대한 완전 사람 (hIgG2κ)Mab를 분비하는 12개의 하이브리도마의 패널(panel)을 생성했다. 이 하이브리도마 중 4개로부터의 항체, D1.1, K2.2, K4.2 및 K4.3은 복수액(ascitic fluid)으로부터 정제되었고 사람 IL-8에 대한 그들의 친화도 및 사람 호중구상의 그것의 수용체와 IL-8의 결합을 차단하는데 있어서의 그들의 성능이 평가되었다.
친화도 측정은 방사성면역분석에 의해 BIAcore 및 용액에서의 표면 플라스몬공명을 사용하여 전체 항체 및 Fab 단편 양쪽 모두의 고체 상(相) 측정에 의해 수행되었다(Materials and Methods). 표5에 나타난 것처럼, 4개의 Mab에 대해 측정된 친화도 값은 1.1x109 내지 4.8x1010 M-1범위였다. 사용된 기법에서 다소의 변화는 있었지만, 4개 항체 모두에 대한 친화도 값은 일관성 있게 109보다 높았다.
ELISA 분석은 이 4개의 항체가 사람 IL-8 에 대해 특이적이었고 밀접하게 관련된 키모킨 MIP-1α, GROα,β,및 감마, ENA-78, MCP-1, 또는 RANTES와 교차반응하지 않는다는 사실을 확인시켜 주었다(데이타는 나타내지 않음). 또한, BIAcore상에서의 경쟁 분석은 항체가 2이상의 다른 에피토프를 인지한다는 것을 나타냈다(데이타는 나타내지 않음). 모든 항체는 마우스의 안티-사람 IL-8 중화 항체만큼 효율적으로 사람 호중구와 IL-8의 결합을 억제하지만, 콘트롤 사람 IgG2κ항체는 그렇지 않다(도5A).
EGFR-면역화된 크세노마우스 II로 실시한 융합 실험은 모두 EGFR-특이적 사람 IgG2κMab를 분비하는 25개의 하이브리도마의 패널을 생성했다. 분석된 13개의 사람 Mab 중에서, EGFR-특이적 마우스 항체 225와 경쟁하는 그들의 능력에 따라 4개 (E2.4, E2.5, E2.11)가 선택되었으며, 이것은 마우스에서의 EGF-매개된 세포 프로필화 및 종양 형성을 억제하는 것으로 앞서 나타났다(Sato et al., 1983). 복수액으로부터 정제된, 이 사람 항체는 세포와 EGF 결합의 중화 및 EGFR에 대한 그들의 친화도에 대해 평가되었다. 측정에 의해 결정된 EGFR에 대한 이 항체의 친화도는 2.9x109 내지 2.9x1010 M-1 범위였다(표4).
4개의 안티-EGRF 항체 모두는 A431세포와 EGF 결합을 완전히 차단했는데 (도5B),이는 이들 세포상의 높은 친화도를 갖는 수용체 및 낮은 친화도를 갖는 수용체 양쪽 모두와 그것의 결합을 중화시키는 그들의 능력을 나타낸다(Kawamoto et al., 1983). 또한 4개의 안티-EGRF 사람 항체 모두에 의한 사람의 SW948 사람 폐암 세포 상에 발현된 EGRF와 EGF의 결합의 완전 억제도 관찰되었다(데이타는 나타내지 않았음). 양쪽 경우 모두에서, 완전 사람 항체는 안티-EGRF 마우스 항체 225만큼, 그리고 528항체보다 훨씬 더 강력하게 EGF 결합을 억제하는데 효과적이었다(Gill et al., 1983). 양쪽 세포 분석에서, 콘트롤 사람 IgG2κ 항체는 결합에 영향을 주지 않았다(도5B 및 데이타는 나타내지 않았음).
TNF-α면역화된 크세노마우스 II를 가지고 실시한 융합실험은 12개의 사람 IgG2κ항체의 패널을 생성했다. 이 12개중 4개는 U937 세포상에서 TNF-α와 그것의 수용체의 결합을 차단하는 그들의 능력에 따라 선택되었다(도 5C). 이 항체들의 친화도는 1.2-3.9x1010 M-1 범위인것으로 결정되었다(표 5).
기재된 크세노마우스에서 유래한 하이브리도마는 정치 배양 조건에서 2-19㎍/ml범위의 농도에서 항체를 생성했다. 비-환원 조건(non-reducing condition)하에서 단백질 겔상의 정제된 항체의 특성화는 IgG2κ항체에 대해 150KD의 예상된 명백한 분자량을 밝혀냈다. 환원 조건하에서 중쇄에 대해 50KD 및 경쇄에 대해 25KD 인 예상된 명백한 분자량이 검출되었다(데이타는 나타내지 않음).
하기, 표5는 크세노마우스에서 유래한 항원-특이적 완전 사람 Mab의 친화도 상수를 나타낸다. IL-8, EGFR, 및 TNF-α에 특이적인 크세노마우스에서 유래한 사람 IgG2κ의 친화도 상수는 "재료 및 방법"기재된 바에 따라 방사성면역분석법 또는 BIAcore에 의해 결정되었다. IL-8 및 EGFR에 대해 나타난 값은 정제된 항체로 수행된 독립적인 실험을 대표하지만, TNF-α에 대해 나타난 값은 하이브리도마 상청액으로 수행된 실험으로부터 나온 것이다.
Figure 112005008979888-pat00025
실시예 10: 모노클론성 항체에서의 유전자 이용 및 체세포 과돌연변이
기재된 IL-8로부터 중쇄 및 카파 경쇄 전사체의 서열 및 및 EGFR-사람 Mab가 도6 및 도[[ ]]에서 결정되었다. 4개의 IL-8-특이적 항체는 3개 이상의 다른 VH 유전자(VH4-34 /VH4-21 , VH3-30 및 VH5-51 ), 4개의 다른 DH 단편(A1/A4, K1, ir3rc, 및 21-10rc)와 2개의 JH(JH 및 JH) 유전자 단편으로 구성된다. 3개의 다른 Vκ유전자 (012, 018, 및 B3)는 Jκ3 및 Jκ4와 결합되었다. 이러한 다양한 이용은 크세노마우스 II가 다양한 가변부를 갖는 안티-IL-8 중화 항체의 패널을 생성할 수 있다는 것을 나타낸다.
IL-8 항체 전사체와 반대로, Mab 225와 경쟁하는 능력에 대해 선별된 항체의 서열은 상대적으로 제한된 VH 및 Vκ유전자 이용을 나타내는데, 3개의 항체, E1.1, E2.4 및 E2.5는 동일한 VH 유전자(4-31)를 공유하고, E2.11는 VH4-31 과 아주 유사한 VH4-61 을 함유한다. 여러 D(2, A1/A4, XP1) JH(JH3, JH4, JH5) 단편이 검출되었다. 4개의 항체 모두는 동일한 Vκ(018) 유전자를 공유하는 것으로 나타났다. 이들 중 3개는 Jκ4를 포함하며, 1개는 Jκ2를 포함한다.
대부분의 VH 및 Vκ하이브리도마 전사체는 해당 생식 계열 단편으로부터 강력한 뉴클레오티드 변환(7-17)을 나타냈지만, 불변부에서는 어떤 돌연변이도 검출되지 않았다. V 단편에서의 돌연변이의 대부분은 예상된 항체 아미노산 서열(V 유전자 당 0-12)에서, CDR1 및 CDR2 부위에서 많은, 아미노산 치환을 유발시켰다(도_). 모든 항체에 의한 CDR1에서 Gly-Asp 치환, 또는 3개의 항체에 의한 프레임 부위3에서의 Val-Leu 및 CDR2에서의 Ser-Asn 치환과 같은, EGFR 항체의 중쇄 서열에 의한 돌연변이는 주목할 만하다. 이 결과는 항체 돌연변이 및 선택을 좌우하는 체세포 과돌연변이의 광범위한 과정이 크세노마우스 II에서 발생하고 있다는 사실을 나타냈다.
본 발명 출원에는 YAC상에서 재구성된 크기 및 내용물에서 등가인 사람 DNA 단편을 갖는 복잡한, 메가염기-크기의 마우스 유전자좌의 제1의 기능적 치환이 기재되어 있다. 이런 접근에 따라, 마우스 체액성 면역 체계는 내인성 항체 생성에서의 결핍된 마우스에서의 사람 항체 반응을 실질적으로 재생하기 위해 메가염기-크기의 사람 Ig 유전자좌로 인체화(humanized)되었다.
거의 생식 계열 형태에서의 사람 중쇄 및 카파 경쇄 유전자좌의 많은 부분의 충실한 재구성에 있어서의 본 발명의 성공은 Ig 유전자좌(Mendez et al., 1995)와 같은 크고 복잡하며 불안정한 단편을 재구성하고 포유류의 세포내로 도입하기 위해 그것들을 다루기 위한 효과적인 기술로서 효모에서의 YAC 재조합을 확립시킨다. 더 나아가, 온전한 형태로 마우스 생식 계열내로 2개의 큰 중쇄 및 카파 경쇄 단편의 성공적인 도입은 ES 세포-효모 스페로플라스트 융합의 방법론이 마우스 생식 계열내로 크세노제닉 유전자좌를 운반하는데 신뢰할 만하고 효율적인 접근법이라는 것을 확인시킨다.
크세노마우스 II 균주의 특성화는 대형 Ig 유전자좌가 야생형 마우스의 항체에 대한 그 다양성 및 기능성에 견줄 수 있을 만큼 항체 체계를 회복시킬 수 있다는 것과 사람 Ig 소형유전자 구조체 또는 소형 사람 Ig YAC를 함유하는 마우스에서 생산된 체액성 반응에서 보다 우수하다는 것을 나타냈다(Green et al., 1994). 이런 차이는 성숙한 B세포, 사람 Ig 생성, 클래스 스위칭 효율성, 다양성, 마우스의 Igλ생성에 대한 사람 Igκ의 우세성, 및 사람 항체 반응의 크기와 높은 친화도를 갖는 항원-특이적 단일클론성 항체의 생성에서의 성공 수준에 있어서 명백히 나타났다.
크세노마우스 II 균주에서의 성숙한 B세포와 사람 항체의 수준은 선행하는 마우스에 대해 나타난 수준의 7배 증가를 나타내고 야생형 마우스의 수준에 접근하는 것으로서, Ig-형질전환된 마우스에 있어 지금까지 가장 높은 것으로 발표되어 있다. 특히, 사람 IgG의 수준은 사람 감마1 유전자를 갖는 소형유전자좌 Ig 트랜스겐을 함유하는 마우스에 대해 발표된 수준보다 100배 더 높았다(Lonberg et al., 1994). 크세노마우스 II 균주에서의 보다 효율적인 클래스 스위칭는 yH2상의 부가적인 콘트롤 요소뿐만 아니라, 그 조절 요소 전부를 갖는 거의 전체 스위칭 부위를 함유하는 결과였으며, 이는 적절한 클래스 스위칭를 지지하고 유지하는데 중요할 것이다. 크세노마우스 II 균주에서 성숙한 B세포의 상승된 수준은 보다 높은 재배열 주파수와 이에 따른 증가된 V 유전자 목록에 따른 골수에서의 개선점된 B세포 발생으로부터의 결과와 유사하다. B세포 재구성은 사람 중쇄 유전자좌에 대해 동형 접합성인 크세노마우스 II 균주에서 훨씬 더 현저할 것으로 기대되었다.
순환하는 B세포에 의한 마우스 λ경쇄 발현 대한 사람 κ의 비율은 형질전환 카파쇄 유전자좌의 이용의 유용한 내부적 측정을 제공한다. 보다 작은 Ig YAC의 하나의 대립형질유전자를 함유하는 마우스에서 사람κ와 마우스λ의 거의 동등한 분포가 관찰된 반면, 크세노마우스 II 균주에서는 사람κ가 상당한 우세하게 검출되었다. 더우기, yK2와 동형 접합성인 동물에서, κ:λ비율은 야생형 마우스와 동일했다. 광범위한 Vκ유전자 이용과 함께 이런 관찰은 사람 인접 Vκ유전자가 다양한 경쇄 반응을 지지하는데 충분하고 사람에서 인접 Vκ유전자 이용으로의 편향과 일치한다는 것을 강력히 제시한다(Cox et al., 1994).
크세노마우스 II 균주는 성숙한 항체내로 혼입되고 재조합 메카니즘에 의해 접근된 유전자좌 전체에 걸쳐 교차하는 V, D 및 J 유전자를 갖는 상당히 증가된 항체 다양성을 나타냈다. 항체의 친화성 성숙화를 유도하면서, 일단 항원 결합에 의해 유인된 광범위한 체액성 과돌연변이가 발생한다.
또한 크세노마우스 II 균주에서의 V, D, J 유전자의 이용 패턴은 성인-유사 사람 항체 목록을 생성하면서, 이들이 사람에서의 그 이용과 유사한 방식으로 접근가능하고 이용된다는 것을 나타냈는데, 이는 Ig 소형유전자를 함유하는 마우스에서 관찰된 태아와 유사한, 위치-편향된 이용과 다르다(Taylor et al., 1992, Taylor et al., 1994, Tuaillon et al., 1993). 마우스에 의해 인지된 항원의 복제와 함께 많은 기능성 VH 및 Vκ 유전자의 광범위한 이용은 기능성 항체 반응을 성공적으로 재구성하기 위한 거대한 V 유전자 목록의 중요성을 강조한다.
마우스에서의 사람 면역 반응의 재구성의 정도를 위한 궁극적인 시험은 항체 반응을 끌어낼 마우스에 대한 항원의 스펙트럼과 여러 항원에 대해 생성될 수 있는 항원-특이적인 높은 친화성 Mab를 갖는 이즈(ease)이다. 이것은 제한된 수의 항원-특이적 사람 Mab(Lonberg et al., 1994, Green et al., 1994, Fishwild et al., 1996)만의 기원을 알기 위해 생성된, 보다 소형의 사람 Ig YAC를 갖도록 설계된 마우스와 달리, 기원을 알기 위해 시험된 모든 사람 항원에 대한 Mab를 생성했다. 크세노마우스 II 균주는 가용성 단백질로 존재하거나 또는 세포 표면상에 발현된 여러 사람 항원에 대한 강력한 사람 항체 반응을 상승시켰다. 각각의 시험된 3개의 사람 항원으로 면역화시켜, 10-25 항원-특이적 사람 IgG2κMab의 패널을 생성했다. 각 항원에 대해, 109-1010M-1 범위의 친화도를 갖는 항체 세트를 얻었다. 몇가지 측정은 친화도 값이 어비디티(avidity) 보다는 1가 결합 키네틱(kinetics)을 나타낸다는 것을 확인하는데 사용되었다: 온전한 항체로의 BIAcore 분석은 2가 결합의 가능성을 최소화시키기 위해 낮은 항체 밀도에서 피복된 감응 칩(chip)으로 수행했고; 2개의 항체에 대해서, 1가 Fab 단편을 가지고 이 분석을 반복했다; 또한 항체 중 몇개는 용액 방사성면역분석법에 의해 시험했다. 이런 측정 결과로부터, 본 발명자는 1010M-1 범위의 친화도를 갖는 항체를 크세노마우스로부터 쉽게 얻을 수 있다는 결론을 얻었다. 크세노마우스에서 유래한 항체에 대해 얻어진 친화도 값은 설계된 마우스(Lonberg et al., Fishwild et al., 1996) 또는 조합성 라이브러리(Vaughan et al., 1996) 중 하나로부터 생성된 사람 항원에 대한 사람 항체에 중에서 가장 높은 것으로 발표되었다. V 유전자에서의 체액성 돌연변이의 결과로서 광범위한 아미노산 치환과 결합된 이런 높은 친화성은 친화성 돌연변의의 메카니즘이 크세노마우스 II에서 온전하며 야생형 마우스에서와 견줄만 하다는 것을 확인시켜 준다.
사람 Ig YAC상의 거대한 항체 목록은 항체 다양화 및 선택을 위한 마우스 장치에 의해 적절하게 이용된다는 것을 나타낸다. 사람 단백질에 대해 면역적 내성이 부족하기 때문에, 사람 항원을 포함하는 관심있는 임의의 항원에 대한 높은 친화성 항체를 생성할 수 있다. 사람 항원에 대한 항체가 이 마우스에서 사람 면역글로불린 유전자에 의해 생성될 수 있다는 용이성은 B세포에서 자가 내성이 획득되며 유전되지는 않는다는 사실의 확인을 추가로 제공한다.
사람 항원에 대한 높은 친화도를 갖는 완전 사람 항체를 생성하는 능력은 명백하고 실용적인 함축성을 가진다. 완전 사람 유전자는 마우스 또는 마우스에서 유래한 Mab에 대한 내재된 면역원성 및 알레르기성 반응을 최소화할 것이고 이에 따라 투여되는 항체의 효율성 및 안전성이 증가될 것으로 예상된다. 크세노마우스 II는 염증, 자가면역, 및 종양과 같이 반복적으로 항체 투여를 필요로 하는, 사람의 만성 및 재발성 질환의 치료에 실질적인 이점을 공급할 기회를 제공한다. 높은 친화성의 완전 사람 항체의 패널을 생성하는 크세노마우스 II가 갖는 신속성 및 재생가능성은 이것이 사람 항체 생성을 위한 다른 기술에 걸쳐 제공하는 잠재적인 진보를 나타낸다. 예컨대, 파지 디스플레이와 반대로, 이것은 그것에서 유래한 많은 항체의 친화도를 증진시키기 위한 집중적인 노력을 필요로하며 단일쇄 Fvs 또는 Fabs를 생성하고, 크세노마우스 II 항체는 추가 설계없이 하이브리도마로부터 생성될 수 있는 높은 친화도를 갖는 완전히 온전한 면역글로불린이다. 마우스에서의 진정한 사람 체액성 면역 체계의 생성을 위해 본 명세서에 기재된 전략은 마우스의 면역 체계의 다른 부분을 지배하는, T세포 수용체 또는 주요 조직부적합성 복합체와 같은 다른 복합-유전자좌의 사람화에 적용될 수 있다(Jakobovits, 1994). 이런 마우스는 사람 유전자좌의 구조-기능 관계와 면역 체계의 진화에 있어서의 그것의 관련성을 해명하는데 유용할 것이다.
사용된 참고데이타
특허, 특허 출원, 논문, 교재등을 포함하여 본 명세서에서 인용된 모든 참고데이타 및 거기에서 인용된 참고데이타는 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로서만 사용된다. 또한, 하기 참고데이타는 그런 참고데이타에서 인용된 참고데이타를 포함하여, 전체적으로 본 명세서에서 참고데이타로 사용된다:
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서열 목록
(1) 일반 정보 :
(i) 출원인 : 아브게닉스, 인크.
(ii) 발명의 명칭 : 복수의 가변 부위를 함유하는 사람 면역글로블린 유전자좌를 갖는 형질전환된 포유류 및 이로부터 생성된 항체
(iii) 서열의 수 : 80
(iv) 통신 주소 :
(A) 수신인 : 피쉬 & 니브
(B) 스트리트 : 아메리카 에버뉴 1251
(C) 도시 : 뉴욕
(D) 주 : 뉴욕
(E) 국가 : 미국
(F) 우편번호 : 10020
(v) 컴퓨터 판독 형태 :
(A) 매체 유형 : 디스켓
(B) 컴퓨터: IBM 호환기종
(C) 작동 체계 : DOS
(D) 소프트웨어 : FastSEQ Version 1.5
(vi) 현 출원 데이타 :
(A) 출원 번호 :
(B) 출원일 : 1997. 12. 3.
(C) 분류 :
(vii) 우선권 데이타 :
(A) 출원 번호 : 08/759,620
(B) 출원일 : 1996. 12. 3.
(viii) 대리인 정보 :
(A) 성명 : 제임스, 할리 F
(B) 등록 번호: 27,794
(C) 참조/사건 번호 : Cell 4.18
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(2) 서열 번호 1 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 2 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 3 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 4 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 5 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 6 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 7 에 대한 정보 :
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(2) 서열 번호 8 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
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(D) 형태 : 직쇄상
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(vi) 기원 :
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[서열 8]
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(2) 서열 번호 9 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
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(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 9 :
[서열 9]
Figure 112005008979888-pat00034
(2) 서열 번호 10 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 10 :
[서열 10]
Figure 112005008979888-pat00035
(2) 서열 번호 11 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 11 :
[서열 11]
Figure 112005008979888-pat00036
(2) 서열 번호 12 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 10 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 12 :
[서열 12]
Figure 112005008979888-pat00037
(2) 서열 번호 13 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 13 :
[서열 13]
Figure 112005008979888-pat00038
(2) 서열 번호 14 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 14 :
[서열 14]
Figure 112005008979888-pat00039
(2) 서열 번호 15 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 15 :
[서열 15]
Figure 112005008979888-pat00040
(2) 서열 번호 16 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 10 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 16 :
[서열 16]
Figure 112005008979888-pat00041
(2) 서열 번호 17 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 17 :
[서열 17]
Figure 112005008979888-pat00042
(2) 서열 번호 18 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 18 :
[서열 18]
Figure 112005008979888-pat00043
(2) 서열 번호 19 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 19 :
[서열 19]
Figure 112005008979888-pat00044
(2) 서열 번호 20 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 20 :
[서열 20]
Figure 112005008979888-pat00045
(2) 서열 번호 21 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 21 :
[서열 21]
Figure 112005008979888-pat00046
(2) 서열 번호 22 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 22 :
[서열 22]
Figure 112005008979888-pat00047
(2) 서열 번호 23 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 23 :
[서열 23]
Figure 112005008979888-pat00048
(2) 서열 번호 24 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 24 :
[서열 24]
Figure 112005008979888-pat00049
(2) 서열 번호 25 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 25 :
[서열 25]
Figure 112005008979888-pat00050
(2) 서열 번호 26 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 26 :
[서열 26]
Figure 112005008979888-pat00051
(2) 서열 번호 27 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 27 :
[서열 27]
Figure 112005008979888-pat00052
(2) 서열 번호 28 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 28 :
[서열 28]
Figure 112005008979888-pat00053
(2) 서열 번호 29 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 29 :
[서열 29]
Figure 112005008979888-pat00054
(2) 서열 번호 30 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 12 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 30 :
[서열 30]
Figure 112005008979888-pat00055
(2) 서열 번호 31 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 31 :
[서열 31]
Figure 112005008979888-pat00056
(2) 서열 번호 32 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 32 :
[서열 32]
Figure 112005008979888-pat00057
(2) 서열 번호 33 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 15 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 33 :
[서열 33]
Figure 112005008979888-pat00058
(2) 서열 번호 34 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 34 :
[서열 34]
Figure 112005008979888-pat00059
(2) 서열 번호 35 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 35 :
[서열 35]
Figure 112005008979888-pat00060
(2) 서열 번호 36 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 36 :
[서열 36]
Figure 112005008979888-pat00061
(2) 서열 번호 37 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 20 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 37 :
[서열 37]
Figure 112005008979888-pat00062
(2) 서열 번호 38 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 14 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 38 :
[서열 38]
Figure 112005008979888-pat00063
(2) 서열 번호 39 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 39 :
[서열 39]
Figure 112005008979888-pat00064
(2) 서열 번호 40 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 40 :
[서열 40]
Figure 112005008979888-pat00065
(2) 서열 번호 41 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 41 :
[서열 41]
Figure 112005008979888-pat00066
(2) 서열 번호 42 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 42 :
[서열 42]
Figure 112005008979888-pat00067
(2) 서열 번호 43 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 18 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 43 :
[서열 43]
Figure 112005008979888-pat00068
(2) 서열 번호 44 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 44 :
[서열 44]
Figure 112005008979888-pat00069
(2) 서열 번호 45 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 45 :
[서열 45]
Figure 112005008979888-pat00070
(2) 서열 번호 46 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 46 :
[서열 46]
Figure 112005008979888-pat00071
(2) 서열 번호 47 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 47 :
[서열 47]
Figure 112005008979888-pat00072
(2) 서열 번호 48 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 16 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 48 :
[서열 48]
Figure 112005008979888-pat00073
(2) 서열 번호 49 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 19 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 49 :
[서열 49]
Figure 112005008979888-pat00074
(2) 서열 번호 50 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 0 염기쌍
(B) 서열 유형 : 핵산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : cDNA
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 :
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 50 :
[서열 50]
Figure 112005008979888-pat00075
(2) 서열 번호 51 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 20 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 51 :
[서열 51]
Figure 112005008979888-pat00076
(2) 서열 번호 52 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 80 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 52 :
[서열 52]
Figure 112005008979888-pat00077
(2) 서열 번호 53 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 119 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 53 :
[서열 53]
Figure 112005008979888-pat00078
(2) 서열 번호 54 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 120 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 54 :
[서열 54]
Figure 112005008979888-pat00079
(2) 서열 번호 55 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 84 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 55 :
[서열 55]
Figure 112005008979888-pat00080
(2) 서열 번호 56 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 121 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 56 :
[서열 56]
Figure 112005008979888-pat00081
(2) 서열 번호 57 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 83 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 57 :
[서열 57]
Figure 112005008979888-pat00082
(2) 서열 번호 58 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 122 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 58 :
[서열 58]
Figure 112005008979888-pat00083
(2) 서열 번호 59 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 59 :
[서열 59]
Figure 112005008979888-pat00084
(2) 서열 번호 60 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 75 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 60 :
[서열 60]
Figure 112005008979888-pat00085
(2) 서열 번호 61 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 61 :
[서열 61]
Figure 112005008979888-pat00086
(2) 서열 번호 62 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 62 :
[서열 62]
Figure 112005008979888-pat00087
(2) 서열 번호 63 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 74 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 63 :
[서열 63]
Figure 112005008979888-pat00088
(2) 서열 번호 64 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 86 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 64 :
[서열 64]
Figure 112005008979888-pat00089
(2) 서열 번호 65 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 82 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 65 :
[서열 65]
Figure 112005008979888-pat00090
(2) 서열 번호 66 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 94 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 66 :
[서열 66]
Figure 112005008979888-pat00091
(2) 서열 번호 67 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 20 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 67 :
[서열 67]
Figure 112005008979888-pat00092
(2) 서열 번호 68 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 68 :
[서열 68]
Figure 112005008979888-pat00093
(2) 서열 번호 69 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 118 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 69 :
[서열 69]
Figure 112005008979888-pat00094
(2) 서열 번호 70 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 117 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 70 :
[서열 70]
Figure 112005008979888-pat00095
(2) 서열 번호 71 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 116 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 71 :
[서열 71]
Figure 112005008979888-pat00096
(2) 서열 번호 72 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 72 :
[서열 72]
Figure 112005008979888-pat00097
(2) 서열 번호 73 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 76 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 73 :
[서열 73]
Figure 112005008979888-pat00098
(2) 서열 번호 74 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 117 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 74 :
[서열 74]
Figure 112005008979888-pat00099
(2) 서열 번호 75 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 17 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 75 :
[서열 75]
Figure 112005008979888-pat00100
(2) 서열 번호 76 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 75 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 76 :
[서열 76]
Figure 112005008979888-pat00101
(2) 서열 번호 77 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 77 :
[서열 77]
Figure 112005008979888-pat00102
(2) 서열 번호 78 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 78 :
[서열 78]
Figure 112005008979888-pat00103
(2) 서열 번호 79 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 79 :
[서열 79]
Figure 112005008979888-pat00104
(2) 서열 번호 80 에 대한 정보 :
(i) 서열 특성 :
(A) 길이 : 104 아미노산
(B) 서열 유형 : 아미노산
(C) 쇄의 수 : 1본쇄
(D) 형태 : 직쇄상
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(iii) 추정 서열 : NO
(iv) 안티센스 : NO
(v) 단편 유형 : 내부 단편
(vi) 기원 :
(xi) 서열 표현 : 서열 번호 80 :
[서열 80]
Figure 112005008979888-pat00105
본 발명은 사람 면역글로불린(Ig) 유전자좌를 함유하도록 설계된 사람을 제외한 형질전환된 동물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 동물은 복수개의 가변(VH 와 Vκ) 유전자 부위를 함유하는 사람 Ig 유전자좌를 갖는다. 특히, 복수의 가변부 유전자를 함유하는 것은 그 동물에 의해 생성된 사람 항체의 특이성 및 다양성을 증가시킨다. 또한, 이런 부위을 함유하는 것은 그 동물에서의 B 세포 발생을 증진시키고 재구성시키므로, 그 동물은 극히 높은 친화도를 갖는 항체를 분비하는 다량의 성숙한 B세포를 갖게 된다.

Claims (143)

  1. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하여 상피 성장 인자(EGF)가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 분리된 완전 인간 IgG 항체로서, 중쇄가 인간 VH 4-31 또는 VH 4-61 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  2. 제1항에 있어서, EGF가 세포에 결합하는 것을 중화시키는 것인 항체.
  3. 제1항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  4. 제2항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  5. 제1항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  6. 제2항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  7. 제3항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  8. 제4항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 중쇄 아미노산 서열이 도 30에 나타낸 VH 4-31 또는 VH 4-61 아미노산 서열에 돌연변이된 1 이상의 위치에서 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  12. 제11항에 있어서, 중쇄 아미노산 서열이 도 30에 나타낸 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 것인 항체.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  16. 제2항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  17. 제3항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  18. 제4항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  19. 제5항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  20. 제6항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  21. 제7항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  22. 제8항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 제11항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  26. 제12항에 있어서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 제15항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  44. 제16항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  45. 제17항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  46. 제18항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  47. 제19항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  48. 제20항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  49. 제21항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  50. 제22항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 제25항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  54. 제26항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하여 상피 성장 인자(EGF)가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 분리된 완전 인간 IgG 항체로서, 경쇄가 인간 VK018 유전자를 이용하는 뉴클레오티드 서열에 의해 암호화되는 것인 항체.
  85. 제84항에 있어서, EGF가 세포에 결합하는 것을 중화시키는 것인 항체.
  86. 제84항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  87. 제85항에 있어서, 항체가 109 M-1 이상의 EGFR에 대한 친화도를 가지는 것인 항체.
  88. 제84항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  89. 제85항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  90. 제86항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  91. 제87항에 있어서, 항체가 암 세포의 EGF-의존적 성장을 저해하는 것인 항체.
  92. 제84항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  93. 제85항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  94. 제86항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  95. 제87항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  96. 제88항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  97. 제89항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  98. 제90항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  99. 제91항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d의 아미노산 서열에 돌연변이된 위치에서의 1 이상의 돌연변이를 포함하는 것인 항체.
  100. 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 있어서, 항체가
    불활성화된 내인성 면역글로불린(Ig) 유전자좌;
    mu 불변 영역, 1 이상의 인간 감마 불변 영역, 복수개의 인간 JH 유전자, 복수개의 인간 DH 유전자 및 복수개의 인간 VH 유전자를 포함하는 실질적으로 생식계열 형태인 인간 중쇄 Ig 유전자좌; 및
    인간 카파 불변 영역, 복수개의 인간 JK 유전자 및 복수개의 인간 VK 유전자를 포함하는 실질적으로 생식계열 형태인 인간 카파 경쇄 Ig 유전자좌
    를 포함하는 게놈을 가지는 형질전환 마우스로부터 생산되는 것인 항체.
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  109. 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 있어서, 경쇄 아미노산 서열이 도 6d에 나타낸 아미노산 서열 중 하나를 포함하는 것인 항체.
  110. 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
  111. 제109항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 벡터.
  112. 제110항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  113. 제111항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포.
  114. 제112항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 또는 마우스 세포인 것인 숙주 세포.
  115. 제113항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 또는 마우스 세포인 것인 숙주 세포.
  116. 제110항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 따른 항체의 제조 방법.
  117. 제111항에 따른 벡터를 포함하는 숙주 세포를 배양하는 단계를 포함하는, 제109항에 따른 항체의 제조 방법.
  118. 제116항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 세포인 것인 방법.
  119. 제117항에 있어서, 숙주 세포가 하이브리도마 세포인 것인 방법.
  120. 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 있어서, 암을 치료하는 것인 항체.
  121. 제109항에 있어서, 암을 치료하는 것인 항체.
  122. 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 있어서, 종양 세포의 성장을 저해하는 것인 항체.
  123. 제109항에 있어서, 종양 세포의 성장을 저해하는 것인 항체.
  124. 제120항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  125. 제121항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  126. 제122항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  127. 제123항에 있어서, 암 세포의 EGF-매개된 성장 자극을 저해하는 것인 항체.
  128. 세포 또는 종양을 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시키는 단계를 포함하는, EGF-의존적 세포 성장 또는 종양 성장을 저해시키는 방법.
  129. 세포 또는 종양을 제109항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시키는 단계를 포함하는, EGF-의존적 세포 성장 또는 종양 성장을 저해시키는 방법.
  130. EGFR을 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시켜, 상기 항체가 EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시킬 수 있는 것인 단계를 포함하는, EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 방법.
  131. EGFR을 제109항에 따른 항체와 시험관 내에서 접촉시켜, 상기 항체가 EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시킬 수 있는 것인 단계를 포함하는, EGF가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 방법.
  132. 제1항 내지 제8항, 제11항, 제12항, 제15항 내지 제22항, 제25항, 제26항, 제43항 내지 제50항, 제53항, 제54항 및 제84항 내지 제99항 중 어느 하나의 항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 핵산 분자.
  133. 제109항에 따른 완전 인간 항체를 암호화하는 핵산 분자.
  134. 제132항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
  135. 제133항에 따른 핵산 분자를 포함하는 숙주 세포.
  136. 인간 중쇄를 포함하는 EGFR에 대해 특이적인 항체의 제조 방법으로서, 인간 14번 염색체상의 면역글로불린 중쇄 유전자좌의 D 세그먼트 유전자로부터, J 세그먼트 유전자와 불변 영역 유전자 Cμ를 통해 계속되는 인접한 영역의 DNA 서열로 구성되는 DNA 단편을 포함하는 트랜스유전자로서, 상기 DNA 단편은 적어도 하나의 인간 V 세그먼트 유전자와 작동가능하게 연결되며, 추가적으로 부가적인 불변 영역 유전자와 작동가능하게 연결되고, 상기 부가적인 불변 영역 유전자는 인간 스위치 영역과 인간 불변 영역 암호화 엑손으로 구성되고, 상기 스위치 영역과 인간 불변 영역 암호화 엑손은 상이한 이소타입에서 유래되며, 상기 트랜스유전자는 효모 인공 염색체(YAC)인 것인 트랜스유전자를 게놈에 포함하는 형질전환 비인간 포유동물로부터 회수된 항체를 생산하는 B-세포로부터 분리된 DNA로부터 형질감염된 숙주 세포로부터 상기 항체가 수집되는 것인 방법.
  137. 제136항에 있어서, 인간 불변 영역 암호화 엑손이 감마-1 불변 영역, 감마-2 불변 영역, 감마-3 불변 영역 및 감마-4 불변 영역으로 구성된 군에서 선택된 인간 불변 영역을 암호화하는 것인 방법.
  138. 제136항에 있어서, 인간 스위치 영역이 감마-1 불변 영역, 감마-2 불변 영역, 감마-3 불변 영역 및 감마-4 불변 영역으로 구성된 군에서 선택된 인간 불변 영역에서 유래되는 것인 방법.
  139. 제136항에 있어서, 인간 스위치 영역이 인간 감마-2 불변 영역에서 유래되고, 인간 불변 영역 암호화 엑손이 인간 감마-4 불변 영역을 암호화하는 것인 방법.
  140. 제136항에 있어서, DNA 단편이 복수의 인간 VH 유전자와 작동가능하게 연결된 것인 방법.
  141. 제136항에 있어서, 항체를 생산하는 B-세포가 불멸화된 것인 방법.
  142. 상피 성장 인자 수용체(EGFR)에 결합하여 상피 성장 인자(EGF)가 EGFR에 결합하는 것을 저해시키는 분리된 완전 인간 IgG 항체로서, 중쇄가 VSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR의 아미노산 서열에 12개 이하의 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
  143. 제142항에 있어서, 중쇄가 VSGGSISSGGYYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR의 아미노산 서열에 7개 이하의 아미노산 치환을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체.
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