CN113874073A - 用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法 - Google Patents
用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113874073A CN113874073A CN202080038300.2A CN202080038300A CN113874073A CN 113874073 A CN113874073 A CN 113874073A CN 202080038300 A CN202080038300 A CN 202080038300A CN 113874073 A CN113874073 A CN 113874073A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- antibody
- tnf
- seq
- amino acid
- acid sequence
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 102
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims abstract description 84
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 title claims abstract description 63
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 37
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 claims abstract description 262
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 58
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 55
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 150
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 143
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 136
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 136
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 136
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 132
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 120
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 70
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 51
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 51
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 37
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 37
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 20
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 19
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 claims description 18
- 102000001109 Leukocyte L1 Antigen Complex Human genes 0.000 claims description 17
- 108010069316 Leukocyte L1 Antigen Complex Proteins 0.000 claims description 17
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 17
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 16
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 15
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 claims description 15
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 14
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 9
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 8
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 8
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 8
- CMXXUDSWGMGYLZ-XRIGFGBMSA-N (2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoic acid;hydron;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 CMXXUDSWGMGYLZ-XRIGFGBMSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 claims description 7
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000027138 indeterminate colitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 abstract description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 55
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 50
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 45
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 34
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 34
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 21
- 230000008859 change Effects 0.000 description 21
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 18
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 17
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 14
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 108010076561 Interleukin-23 Subunit p19 Proteins 0.000 description 13
- 102100036705 Interleukin-23 subunit alpha Human genes 0.000 description 13
- -1 hexahydrate) Chemical compound 0.000 description 13
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 13
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 11
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 9
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 9
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 9
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 9
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 9
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 9
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 9
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 8
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 7
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 6
- 102100036672 Interleukin-23 receptor Human genes 0.000 description 6
- 101710195550 Interleukin-23 receptor Proteins 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 6
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 6
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 5
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001061851 Homo sapiens V(D)J recombination-activating protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 4
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 4
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000003012 network analysis Methods 0.000 description 4
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N p-cresol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1 IWDCLRJOBJJRNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 230000037314 wound repair Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 3
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 3
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 3
- 206010061297 Mucosal erosion Diseases 0.000 description 3
- 101150050331 PGIC gene Proteins 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 3
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008951 colonic inflammation Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000010201 enrichment analysis Methods 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 3
- 102000057041 human TNF Human genes 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 206010061298 Mucosal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000648740 Mus musculus Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 239000004288 Sodium dehydroacetate Substances 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 2
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- 208000019764 polyarticular juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940079839 sodium dehydroacetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019259 sodium dehydroacetate Nutrition 0.000 description 2
- DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M sodium;(1e)-1-(6-methyl-2,4-dioxopyran-3-ylidene)ethanolate Chemical compound [Na+].C\C([O-])=C1/C(=O)OC(C)=CC1=O DSOWAKKSGYUMTF-GZOLSCHFSA-M 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L zinc 5-[2,3-dihydroxy-5-[(2R,3R,4S,5R,6S)-4,5,6-tris[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxy]-2-[[3,4-dihydroxy-5-(3,4,5-trihydroxybenzoyl)oxybenzoyl]oxymethyl]oxan-3-yl]oxycarbonylphenoxy]carbonyl-3-hydroxybenzene-1,2-diolate Chemical class [Zn++].Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)Oc1cc(cc(O)c1O)C(=O)OC[C@H]1O[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H](OC(=O)c2cc(O)c(O)c(OC(=O)c3cc(O)c(O)c(O)c3)c2)[C@@H]1OC(=O)c1cc(O)c(O)c(OC(=O)c2cc(O)c([O-])c([O-])c2)c1 MJIBOYFUEIDNPI-HBNMXAOGSA-L 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N (3-hydroxy-1-adamantyl) 2-methylprop-2-enoate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(O)CC1(OC(=O)C(=C)C)C3 OOIBFPKQHULHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N (6r,7r)-7-amino-3-(hydroxymethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(CO)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@H]21 BQIMPGFMMOZASS-CLZZGJSISA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxyethanol Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1 QCDWFXQBSFUVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000025705 Axial Spondyloarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 101100193633 Danio rerio rag2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 108010008177 Fd immunoglobulins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101100193635 Mus musculus Rag2 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000004922 colonic epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 210000004921 distal colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012520 frozen sample Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 1
- 230000003704 interleukin-23 production Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002337 magnesium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960005323 phenoxyethanol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229940116406 poloxamer 184 Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000004647 pro-inflammatory pathway Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002947 procoagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012731 temporal analysis Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/244—Interleukins [IL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
- C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种治疗炎性肠病诸如溃疡性结肠炎的方法,该方法包括施用IL‑23抑制剂诸如抗IL‑23p19抗体(例如,古塞库单抗)和TNF‑α抑制剂诸如抗TNF‑α抗体(例如,戈利木单抗)。
Description
以电子方式提交的序列表参考
本申请包含序列表,该序列表作为ASCII格式的序列表经由EFS-Web以电子方式递交,文件名为“JBI6091WOPCT1SEQLIST.TXT”并且创建日期为2020年5月20日,并且大小为18kb。经由EFS-Web提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
背景技术
包括克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)在内的炎性肠病(IBD)的特征在于特发性肠道炎症、上皮屏障的破坏和微生物生态失调。虽然生物制剂的使用(诸如抗TNFα抗体疗法)已经改变了IBD的临床管理,但许多患者未实现采用诱导疗法的临床应答,并且用作单一疗法的生物疗法的短期缓解率<20%(2)。
已在若干小鼠模型中证实IL-23在促进肠道炎症中的作用,其中在用中和性抗IL-23p19抗体处理的小鼠中或在具有IL-23的p19亚基的基因缺失的小鼠中表现出减弱的结肠炎(1,3-5)。全基因组关联研究(GWAS)已鉴定出IL-23受体基因(IL23R)中与IBD的风险和保护两者相关的多态性(6)。在患有中度至重度克罗恩氏病的患者中,最近报道了两种抗IL-23试剂瑞莎珠单抗(BI 655066)和布雷库单抗(MEDI2070,AMG-139)的2期结果显示出功效。虽然抗IL-23疗法在IBD的治疗中可能有作用,但预期一群患者可能不会像使用抗TNFα疗法时所观察到的那样对单独的IL-23完全应答。
需要改善的IBD的治疗,尤其是对基于抗TNFα抗体或单独的抗IL-23抗体的疗法无应答的患者的治疗。
发明内容
本发明的一个方面是一种治疗患者(受试者)的炎性肠病的方法。该方法包括施用第一协同治疗有效量的IL-23抑制剂,以及施用第二协同治疗有效量的TNF-α抑制剂。该方法能够有效地治疗炎性肠病,并且第一协同治疗有效量和第二协同治疗有效量是相同的或不同的。
在一些实施方案中,炎性肠病为溃疡性结肠炎(UC)。在一些实施方案中,炎性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中,炎性肠病为未定型结肠炎。在一些实施方案中,受试者先前用单独的TNF-α抑制剂治疗,并且炎性肠病在先前治疗后未经历缓解。在一些实施方案中,受试者先前用单独的IL-23抑制剂治疗,并且炎性肠病在先前治疗后未经历缓解。
在各种实施方案中,IL-23抑制剂包含抗IL-23p19抗体(在本文中也称为抗p19或抗IL-23)或其抗原结合片段的药物组合物。在各种实施方案中,TNF-α抑制剂包含抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的药物组合物。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体包括人抗体或人源化抗体。在一些实施方案中,抗TNF-α抗体包括人抗体或人源化抗体。
在一些实施方案中,IL-23抑制剂包含:100mg/mL的古塞库单抗抗体(也称为CNTO1959)(由Janssen Biotech,Inc.以市售)或其抗原结合片段,该古塞库单抗抗体或其抗原结合片段包含以下的古塞库单抗CDR序列:(i)SEQ ID NO:1的重链CDR氨基酸序列(CDRH1)、SEQ ID NO:2的重链CDR氨基酸序列(CDRH2)和SEQ ID NO:3的重链CDR氨基酸序列(CDRH3);以及(ii)SEQ ID NO:4的轻链CDR氨基酸序列(CDRL1)、SEQ ID NO:5的轻链CDR氨基酸序列(CDRL2)和SEQ ID NO:6的轻链CDR氨基酸序列(CDRL3);7.9%(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占药物组合物的0.053%(w/v)的聚山梨醇酯80;其中稀释剂在标准状态下为水。
本发明的方法的另一方面包括施用药物组合物,该药物组合物包含:100mg/mL的分离的抗IL-23特异性抗体,该分离的抗IL-23特异性抗体具有SEQ ID NO:7的古塞库单抗重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的古塞库单抗轻链可变区氨基酸序列;7.9%(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占药物组合物的0.053%(w/v)的聚山梨醇酯80;其中稀释剂在标准状态下为水。
本发明的方法的另一方面包括施用药物组合物,该药物组合物包含:100mg/mL的分离的抗IL-23特异性抗体,该分离的抗IL-23特异性抗体具有SEQ ID NO:9的古塞库单抗重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的古塞库单抗轻链氨基酸序列;7.9%(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占药物组合物的0.053%(w/v)的聚山梨醇酯80;其中稀释剂在标准状态下为水。
古塞库单抗序列如下:
由Kabat确定的CDR
抗TNF-α抗体互补决定区重链1的氨基酸序列(CDRH1):(SEQ ID NO:11)
SYAMH
抗TNF-α抗体互补决定区重链2的氨基酸序列(CDRH2):(SEQ ID NO:12)
FMSYDGSNKKYADSVKG
抗TNF-α抗体互补决定区重链3的氨基酸序列(CDRH3):(SEQ ID NO:13)
DRGIAAGGNYYYYGMDV
抗TNF-α抗体互补决定区轻链1的氨基酸序列(CDRL1):(SEQ ID NO:14)
RASQSVYSYLA
抗TNF-α抗体互补决定区轻链2的氨基酸序列(CDRL2):(SEQ ID NO:15)
DASNRAT
抗TNF-α抗体互补决定区轻链3的氨基酸序列(CDRL3):(SEQ ID NO:16)
QQRSNWPPFT
抗TNF-α抗体重链可变区(CDR带下划线)的氨基酸序列:(SEQ ID NO:17)
抗TNF-α抗体轻链可变区(CDR带下划线)的氨基酸序列:(SEQ ID NO:18)
抗TNF-α抗体重链(CDR带下划线)的氨基酸序列:(SEQ ID NO:19)
抗TNF-α抗体轻链(CDR带下划线)的氨基酸序列:(SEQ ID NO:20)
在一些实施方案中,抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体以1:2至2:1(w/w)的比率施用。在一些实施方案中,抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体以15:1至400:1(w/w)或在2:1至14:1范围内的比率施用。
在一些实施方案中,对于初始剂量,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体同时或在同一天施用,并且对于后续剂量,两种抗体的施用之间交错两周或更多周。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体顺序地施用。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体在彼此的一天内施用。
在另一方面,提供了一种减轻患有炎性肠病的受试者的结肠的炎症的方法。该方法包括施用第一协同炎症减轻有效量的抗IL-23p19抗体,以及施用第二协同炎症减轻有效量的抗TNFα抗体。该方法能够有效地将受试者的结肠的炎症减轻到与正常患者的结肠相当的水平。第一协同炎症减轻有效量和第二协同炎症减轻有效量是相同的或不同的。
在一些实施方案中,在施用抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体之后,来自受试者的结肠的组织样本中的炎症极小或正常。在一些实施方案中,在施用抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体之后,来自受试者的结肠的组织样本中的腺体损耗极小或正常。在一些实施方案中,在施用抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体之后,来自受试者的结肠的组织样本中的糜烂极小或正常。在一些实施方案中,在施用抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体之后,来自受试者的结肠的组织样本中的粘膜厚度和增生各自极小或正常。在一些实施方案中,在施用抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体之后,结肠的组织病理学与正常组织的组织病理学大致相同(或相同)。
在另一方面,提供了一种治疗受试者的炎性肠病并减少受试者的体重减轻的方法。该方法包括:(a)施用第一协同治疗和体重减轻减少有效量的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段;以及(b)施用第二协同治疗和体重减轻减少有效量的抗TNF-α抗体或其抗原结合片段;其中所述第一协同治疗和体重减轻减少有效量与第二协同治疗和体重减轻减少有效量是相同的或不同的。
在另一方面,提供了一种治疗人类受试者的炎性肠病的方法。该方法包括:(a)施用0.0005mg/kg至0.002mg/kg的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段;以及(b)施用0.020mg/kg至0.125mg/kg的抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。
在各种实施方案中,该方法能够有效地治疗炎性肠病。在一些实施方案中,炎性肠病为溃疡性结肠炎。在一些实施方案中,炎性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中,炎性肠病为未定型结肠炎。在一些实施方案中,该方法能够有效地抑制体重减轻(例如,与炎性肠病相关的体重减轻)。
在另一方面,提供了一种在患有炎性肠病的受试者中预防结肠的炎症的方法,该方法包括:(a)施用第一协同炎症减轻有效量的IL-23抑制剂;以及(b)施用第二协同炎症减轻有效量的TNF-α抑制剂。该方法能够有效地将受试者的结肠的炎症减轻到与正常患者的结肠相当的水平。第一协同炎症减轻有效量和第二协同炎症减轻有效量是相同的或不同的。
在一个实施方案中,古塞库单抗以200mg的初始静脉内剂量、第4周和第8周的200mg静脉内剂量以及每8周一次的100mg后续皮下剂量施用于UC患者;戈利木单抗以200mg的初始皮下剂量以及第2周、第6周和第10周的100mg后续皮下剂量施用。UC患者将通过Mayo评分进行评价以确定临床应答或缓解。在第12周时测量的临床应答被定义为Mayo评分相对于基线降低≥30%和≥3分,并且直肠出血亚分(RBS)降低≥1或者RBS为0或1。在第12周时测量的临床缓解被定义为Mayo评分≤2,并且没有单独的亚分>1。临床应答的附加测量在本发明的范围内使用。
附图说明
图1A和图1B示出了在单独或组合的低剂量(图1A,50μg)和高剂量(图1B,500μg)抗TNF-α和抗IL-23p19抗体处理后对小鼠进行的体重减轻分析的结果。每条线表示具有标准误差的误差条的组平均值(n=9次抗体处理;n=5个PBS对照;n=3个原初对照),并以距第-1天的变化百分比(虚线)示出。一些误差条在符号的尺寸内并且未示出。通过施用抗CD40抗体(BioXCell,目录号BE0016-2,激动剂CD40 Ab克隆FGK4.55,批号5345/0515)来诱导疾病。
图2A和图2B示出了对分别用低剂量(图2B,50μg/小鼠)抗TNF-α和/或抗IL-23p19抗体和高剂量(图2B,500μg/小鼠)抗TNF-α和/或抗IL-23p19抗体处理的小鼠的结肠进行的组织病理学研究的结果。通过施用抗CD40抗体来诱导疾病。
图3A示出了来自鼠结肠炎的抗CD40模型的抗TNFα或抗IL-23p19单一疗法的人源化处理标签,该模型被投射到用于诱导的优特克单抗抗白介素-12/23的克罗恩氏病应答评价(CERTIFI)人IBD基因表达网络上。图3A示出了抗TNFα和抗IL-23p19子网络中存在的基因之间的重叠,如Venn图所示。图3B示出了共用的抗TNFα和抗IL-23p19子网络的最大连接组成部分。
图4A、图4B、图4C和图4D示出了对用同种型对照抗体(图4A)、或者50、15、5、1.5、0.5、0.15μg/小鼠的抗IL-23p19抗体(图4B)、或者150和15μg/小鼠的抗TNFα抗体(图4C)腹膜内注射给药的雌性RAG2-/-小鼠进行的体重减轻分析的结果。通过施用抗CD40抗体来诱导疾病。如图4D所示,生成了将每个组与同种型对照进行比较的统计结果。
图5A、图5B和图5C示出了对用同种型对照抗体(图5A)、50、15、5、1.5、0.5、0.15μg/小鼠的抗IL-23p19抗体(图5B)、或者150和15μg/小鼠的抗TNFα抗体(图5C)腹膜内注射给药的雌性RAG2-/-小鼠的结肠进行的组织病理学研究的结果。通过施用抗CD40抗体来诱导疾病。
图6A、图6B、图6C和图6D示出了对用对照抗体(图6A)、单独的500μg/小鼠的抗TNFα抗体(图6B)、单独的1.5、5或25μg/小鼠的抗IL-23p19抗体(图6C)、或者500μg/小鼠的抗TNFα抗体与1.5、5或25μg/小鼠的抗IL-23p19抗体的组合(图6D)给药的小鼠进行的体重减轻分析的结果。通过施用抗CD40抗体来诱导疾病。图6E示出了来自不同组的数据的编译。
图7A、图7B和图7C示出了对用单独的500μg/小鼠的抗TNFα抗体、单独的小鼠抗IL-23p19抗体、或者500μg/小鼠的抗TNFα抗体与抗IL23p19抗体浓度为1.5μg(图7A)、5μg(图7B)或25μg(图7C)的小鼠抗IL-23p19抗体的组合给药的小鼠的结肠进行的组织病理学研究的结果。通过施用抗CD40抗体来诱导疾病。
图8示出了基于抗TNFα(500μg)或高剂量抗IL-23p19(25μg)单一疗法的人源化结肠基因表达标签的网络分析结果,该人源化结肠基因表达标签与来自联合疗法的基因表达标签(500μg抗TNFα与1.5μg抗IL-23p19)相交。进行该分析以确定与单独的任一疗法相比,对抗TNFα和低剂量抗IL-23p19抗体联合处理的分子应答是累加的还是独特的。识别出约200个基因的独特子网络;该子网络富集成纤维细胞和细胞外基质组织、涉及伤口修复和粘膜愈合的细胞类型和通路。
具体实施方式
定义:
除非另有定义,否则本文使用的技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。
如本文所用,包括所附权利要求书,除非上下文另有明确说明,否则字词的单数形式诸如“一个”、“一种”和“所述”包括它们对应的复数指代。
“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内,其将部分取决于所述值是如何测量或测定的,即所述测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中,除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明,否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内、或多至5%的范围(无论哪个更大)。
当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时,“施用”和“处理”是指外源药物、治疗剂、诊断剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体的接触。“施用”和“处理”可以指例如治疗方法、药代动力学方法、诊断方法、研究方法和实验方法。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触、以及试剂与流体的接触,其中流体与细胞接触。“施用”和“处理”也指例如细胞的体外和离体处理,通过试剂、诊断、结合组合物或通过另一种细胞来进行。当应用于人、兽医或研究受试者时,“处理”是指治疗性处理、预防性(prophylactic或preventative)措施、研究和诊断应用。当应用于人、兽医或研究受试者、或细胞、组织或器官时,“处理”涵盖试剂与动物受试者、细胞、组织、生理区室或生理流体的接触。“细胞的处理”还涵盖试剂接触靶标诸如IL-23受体(例如,在流体相或胶态相中)的情况,也涵盖激动剂或拮抗剂不接触细胞或受体的情况。
“处理(Treat或treating)”还可指在需要治疗剂的患者内部或外部施用治疗剂诸如本文所述的组合物。通常,以能够有效地预防或缓解一种或多种疾病症状或用不同治疗剂处理的一种或多种不利影响的量施用试剂,无论是通过预防此类症状或不利影响的发展、诱导此类症状或不利影响的消退还是通过任何临床上可测量的程度抑制此类症状或不利影响的进展。能够有效地缓解任何特定疾病症状或不利影响的治疗剂的量(也称为“治疗有效量”)可根据诸如以下的因素而变化:疾病状态、患者的年龄和体重、治疗剂在患者中引发期望应答的能力、患者的总体健康状况、施用的方法、路径和剂量以及副作用的严重程度。
如本文所用,“抑制剂”是降低靶标分子活性的任何试剂。具体地,IL-23或TNF-α的拮抗剂是例如通过阻断IL-23或TNF-α与其受体的结合或以其他方式降低其活性(例如,如在生物测定中所测量)来降低IL-23或TNF-α的生物活性的试剂。
如本文所用,“抗IL-23特异性抗体”、“抗IL-23抗体”、“抗体部分”或“抗体片段”和/或“抗体变体”等包括含有下述分子的任何蛋白质或肽:该分子包含免疫球蛋白分子的至少一部分,诸如但不限于,重链或轻链的至少一个互补决定区(CDR)或其配体结合部分、重链或轻链可变区、重链或轻链恒定区、框架区或其任何部分,或者IL-23受体或结合蛋白质的至少一个可以结合到本发明的抗体中的部分。这种抗体任选地还影响特异性配体,诸如但不限于,在这种抗体在体外、在原位和/或在体内调节、降低、提高、拮抗、激动、缓和、减轻、阻断、抑制、消除和/或干扰至少一种IL-23活性或结合,或者IL-23受体活性或结合的情况下。作为一个非限制性示例,本发明的合适的抗IL-23抗体、指定的部分或变体可以结合至少一种IL-23分子,或者其指定的部分、变体或结构域。合适的抗IL-23抗体、指定的部分或变体还可以任选地影响IL-23活性或功能中的至少一者,诸如但不限于RNA、DNA或蛋白质合成、IL-23释放、IL-23受体信号传导、膜IL-23切割、IL-23活性、IL-23产生和/或合成。
术语“抗体”还旨在涵盖抗体、其消化片段、特定部分和变体,包括抗体模拟物或包含模拟抗体或其特定片段或部分的结构和/或功能的抗体部分,包括单链抗体及其片段。功能片段包括与哺乳动物IL-23结合的抗原结合片段。例如,能够结合IL-23或其部分的抗体片段包括但不限于Fab片段(例如通过木瓜蛋白酶消化得到)、Fab′片段(例如通过胃蛋白酶消化和部分还原得到)和F(ab′)2片段(例如通过胃蛋白酶消化得到)、facb片段(例如通过纤溶酶消化得到)、pFc′片段(例如通过胃蛋白酶或纤溶酶消化得到)、Fd片段(例如通过胃蛋白酶消化、部分还原以及重聚集得到)、Fv或scFv片段(例如通过分子生物学技术得到)。
此类片段可通过酶促切割、合成或重组技术产生,如本领域公知的和/或如本文所述的。还可使用其中已在天然终止位点的上游引入一个或多个终止密码子的抗体基因以多种截短形式产生抗体。例如,可将编码F(ab′)2重链部分的组合基因设计成包括编码重链的CH1结构域和/或铰链区的DNA序列。抗体的各个部分可通过常规技术用化学方法连接在一起,或可使用遗传工程技术制备为连续蛋白质。
“人源化抗体”是指其中抗原结合位点来源于非人物种且可变区框架来源于人免疫球蛋白序列的抗体。人源化抗体在框架中可包含置换,使得该框架可能不是表达的人免疫球蛋白或人免疫球蛋白种系基因序列的精确拷贝。
“人抗体”是指具有重链可变区和轻链可变区的抗体,其中框架和抗原结合位点两者来源于人起源的序列。如果抗体包含恒定区或恒定区的一部分,则该恒定区也来源于人起源的序列。
可互换使用的“受试者”或“患者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有脊椎动物,例如哺乳动物和非哺乳动物,诸如非人灵长类动物、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。
“肿瘤坏死因子”、“TNF”或“TNF-α”是指熟知的人肿瘤坏死因子-α(TNF-α),它是一种多功能促炎细胞因子。TNF-α触发促炎通路,该促炎通路导致组织损伤诸如软骨和骨的降解,诱导粘附分子,诱导血管内皮细胞上的促凝活性,增加中性粒细胞和淋巴细胞的粘附,以及刺激巨噬细胞、中性粒细胞和血管内皮细胞释放血小板活化因子。
TNF-α作为可溶性蛋白质以及称为跨膜TNF-α的前体形式存在,后者作为细胞表面II型多肽表达。跨膜TNF-α由金属蛋白酶诸如TNF-α转化酶(TACE)在残基Ala76和Va177之间加工,导致157个氨基酸残基的TNF-α的可溶性形式释放。可溶性TNF-α是17-kDa裂解单体的同型三聚体。跨膜TNF-α还以26-kD未裂解单体的同型三聚体存在。
在第一方面,提供了一种治疗受试者的炎性肠病的方法。该方法包括施用第一协同治疗有效量的IL-23抑制剂,以及施用第二协同治疗有效量的TNF-α抑制剂。该方法能够有效地治疗炎性肠病,并且第一协同治疗有效量和第二协同治疗有效量是相同的或不同的。
抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体的组合可提供全身影响以及对肠或结肠的局部影响。该组合可提供比单独用抗TNFα抗体或抗IL-23p19抗体治疗更大的全身影响。该组合可在治疗人的IBD时提供优异的抗炎活性。抗IL-23p19抗体可高度有效地阻断IBD(例如,结肠炎和克罗恩氏病)的发展,但不阻断抗CD40诱导的体重减轻,而抗TNFα抗体可提供针对抗CD40诱导的体重减轻的显著保护以及针对IBD的一定程度的保护。每种抗体和所述组合可对局部炎症和全身炎症提供差异效应。
可使用各种抗IL-23抗体,诸如2009年2月17日公布的美国专利7,491,391和2018年4月5日公布的美国专利公布2018/0094052中所述的抗IL-23抗体中的任一种,这两篇专利均以引用方式并入本文。
可使用各种抗TNFα抗体。例如,可使用2007年7月31日公布的美国专利7,250,165和2017年8月3日公布的美国专利公布2017/0218092中所述的抗IL-23抗体中的任一种,这两篇专利均以引用方式并入本文。
可使用各种宿主动物来产生抗TNF-α抗体。例如,可使用Balb/c小鼠来生成小鼠抗人TNF-α抗体。可使用各种技术来人源化由Balb/c小鼠和其它非人动物制备的抗体,从而产生更类似人的序列。
抗IL-23抗体可任选地通过与IL-23的高亲和力结合来表征,并且任选地具有低毒性。抗TNFα抗体可任选地通过与TNFα的高亲和力结合来表征,并且任选地具有低毒性。具体地,抗体、抗体的指定片段或变体可在其中各个组成部分诸如可变区、恒定区和框架单独地和/或共同地、任选地且优选地具有低免疫原性的情况下使用。低的或可接受的免疫原性和/或高亲和力以及其他合适的特性,可有助于实现治疗结果。“低免疫原性”在本文中被定义为在少于约75%、或优选地少于约50%的受治疗的患者中产生显著的HAHA、HACA或HAMA应答,并且/或者在受治疗的患者中产生低滴度(用双抗原酶免疫测定法测得小于约300、优选地小于约100)(Elliott等人,Lancet 344:1125-1127(1994),该文献全文以引用方式并入本文)。对于抗IL-23抗体,“低免疫原性”也可以被定义为在治疗期期间,在用抗IL-23抗体治疗的患者中抗体对抗IL-23抗体的可滴定水平的发生率出现在少于25%的用推荐的疗法过程的推荐剂量治疗的患者中,优选地出现在少于10%的用推荐的疗法过程的推荐剂量治疗的患者中。对于抗TNFα抗体,“低免疫原性”也可以被定义为在治疗期期间,在用抗TNFα抗体治疗的患者中抗体对抗TNFα抗体的可滴定水平的发生率出现在少于25%的用推荐的疗法过程的推荐剂量治疗的患者中,优选地出现在少于10%的用推荐的疗法过程的推荐剂量治疗的患者中。
如本领域中众所周知,本文所述的方法中使用的至少一种抗IL-23抗体和抗TNFα抗体可通过细胞系、混合细胞系、无限增殖化细胞或无限增殖化细胞的克隆群体来制备。参见例如Ausubel等人编辑,Current Protocols in Molecular Biology,John Wiley &Sons,Inc.,NY(1987-2001);Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989);Harlow和Lane,Antibodies,a LaboratoryManual,Cold Spring Harbor,N.Y.(1989);Colligan等人编辑,Current Protocols inImmunology,John Wiley & Sons,Inc.,NY(1994-2001);Colligan等人,CurrentProtocols in Protein Science,John Wiley & Sons,NY(1997-2001),所述文献各自以引用方式全文并入本文。
如本文所述和/或如本领域中已知,还可以通过对能够产生全套人抗体的转基因动物(例如,小鼠、大鼠、仓鼠、非人灵长类动物等)进行免疫来生成抗IL-23抗体和/或抗TNF-α抗体。可以使用合适的方法(诸如本文所述的方法)从此类动物分离产生人抗IL-23抗体的细胞并且使其无限增殖化。
本文所述的方法中使用的抗IL-23抗体也可以使用至少一种抗IL-23抗体编码核酸提供转基因动物或哺乳动物(诸如山羊、牛、马、绵羊、兔子等)来制备,所述转基因动物或哺乳动物在它们的奶中产生此类抗体。本文所述的方法中使用的抗TNF-α抗体也可以使用至少一种抗TNF-α抗体编码核酸提供转基因动物或哺乳动物(诸如山羊、牛、马、绵羊、兔子等)来制备,所述转基因动物或哺乳动物在它们的奶中产生此类抗体。此类动物可使用已知的方法提供。参见例如但不限于美国专利5,827,690、5,849,992、4,873,316、5,849,992、5,994,616、5,565,362、5,304,489等,这些专利中的每一篇以引用方式全文并入本文。
抗IL-23抗体可以一系列亲和力(KD)结合人IL-23。在一个优选的实施方案中,人mAb可以任选地以高亲和力结合人IL-23。例如,人mAb可以等于或小于约10-7M,诸如但不限于0.1至9.9(或者其中的任何范围或值)×10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或者其中的任何范围或值的KD结合人IL-23。
抗TNF-α抗体可以一系列亲和力(KD)结合人TNF-α。在一个优选的实施方案中,人mAb可以任选地以高亲和力结合人TNF-α。例如,人mAb可以等于或小于约10-7M,诸如但不限于0.1至9.9(或者其中的任何范围或值)×10-7、10-8、10-9、10-10、10-11、10-12、10-13或者其中的任何范围或值的KD结合人TNF-α。
抗IL-23抗体可为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。抗TNF-α抗体可为IgG1、IgG2、IgG3或IgG4同种型。
不受理论的束缚,将抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体组合的有益效果可由每种抗体诱导的不同基因表达变化引起。如实施例1和至少图2A和图2B所述,在每种抗体提供类似的针对结肠炎症的保护的剂量(图2,50μg抗IL-23p19和500μg抗TNFα)下,与阻断TNFα相比,当阻断IL-23p19时在小鼠中观察到不同的肠基因表达变化。这些基因表达变化也可适用于人类疾病。“人源化”鼠抗TNFα和抗IL-23p19基因标签与人肠活检基因网络的整合可允许仅关注在人肠组织中表达和变化的基因。每种抗体对人IBD的潜在分子影响的附加上下文可通过生成治疗子网络来获得,该治疗子网络包括在网络中从每个标签内的基因去除一个步骤(即,强相关)的基因。各个抗TNFα和抗IL-23p19子网络显示出独特的单一抗体基因标签,从而允许通过两种机制深入了解靶向的生物学。
根据本文所述方法的治疗效果可例如通过评估组织样本的重量损失程度、营养吸收和组织病理学研究来确定。组织病理学研究可包括测量粘膜下水肿、炎症、腺体损耗、糜烂、粘膜厚度和增生中的一者或多者。粘膜下水肿可通过测量从粘膜肌层到肌肉外层内边界的厚度(例如,在被认为最能代表该变化的严重程度的非切向区域中)来定量。炎症评分可反映巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞浸润到结肠中的程度。隐窝上皮和其余腺上皮的腺体损耗可通过评估受影响的粘膜的百分比来定量。糜烂反映了表面上皮的损耗,并且可通过评估受影响(例如,通过粘膜出血)的粘膜的百分比来评分。粘膜厚度可通过测量最能表示总体粘膜厚度的切片的非切向区域来评估。增加的厚度反映了腺体伸长和粘膜增生。
总体组织病理学评分可通过测量粘膜下水肿、炎症、腺体损耗、糜烂、粘膜厚度和增生中的一者或多者来得到。用于小鼠的示例性评分系统在实施例1中有所描述。类似的系统可用于人类和其他哺乳动物受试者。
在一些实施方案中,炎性肠病为结肠炎,例如溃疡性结肠炎。结肠炎可涉及结肠的刺激、肿胀和其他炎症迹象。溃疡(Sores和ulcers)存在于溃疡性结肠炎中。
在一些实施方案中,炎性肠病为克罗恩氏病。克罗恩氏病可局限于结肠,但也可存在于其他组织诸如小肠中。克罗恩氏病可涉及结肠和小肠的炎症。甚至可能存在口腔、肛门、皮肤、眼睛、关节和/或肝脏的炎症。
在一些实施方案中,受试者先前用单独的TNF-α抑制剂治疗,并且炎性肠病在先前治疗后未经历缓解。在一些实施方案中,受试者先前用单独的IL-23抑制剂治疗,并且炎性肠病在先前治疗后未经历缓解。本文所述的方法对于对使用TNF-α抑制剂(例如,抗TNF-α抗体)或IL-23抑制剂(例如,抗IL-23p19抗体)的单一疗法治疗无应答的受试者可能是有益的。基于本文所述的结果,当施用抗TNF-α抗体和抗IL-23p19抗体两者时显示出结肠的组织病理学的显著改善(与单独的任一抗体相比),受试者可对TNF-α抑制剂(例如,抗IL-23p19抗体)和IL-23抑制剂(例如,抗IL-23p19抗体)的组合的应答好得多。
在各种实施方案中,IL-23抑制剂包含抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段。这些可结合IL-23的p19亚基。
在各种实施方案中,TNF-α抑制剂包含抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体包括人抗体或人源化抗体。在一些实施方案中,抗TNF-α抗体包括人抗体或人源化抗体。
抗IL-23抗体和/或抗TNFα抗体也可被人源化或制备为人抗体,所述人抗体经工程化改造以保留对抗原的高亲和力和其他有利的生物学特性。人源化(或人)抗体还可以任选地使用亲本和人源化序列的三维模型通过亲本序列和各种概念上的人源化产物的分析过程进行制备。三维免疫球蛋白模型通常是可用的并且是为本领域的技术人员所熟悉的。举例说明且显示所选候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可用的。这些展示的检测使得能分析在候选免疫球蛋白序列的功能发挥中残基的可能作用,即分析影响候选免疫球蛋白与其抗原结合的能力的残基。以这种方式,可以从共有和输入序列中选择和组合框架(FR)残基,从而能实现所需抗体特征,诸如对靶抗原的增加的亲和力。
本发明抗体的人源化或工程化可使用任何已知方法执行,诸如但不限于以下中所描述的那些,Winter(Jones等人,Nature 321:522(1986);Riechmann等人,Nature 332:323(1988);Verhoeyen等人,Science 239:1534(1988));Sims等人,J.Immunol.151:2296(1993);Chothia和Lesk,J.Mol.Biol.196:901(1987);Carter等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89:4285(1992);Presta等人,J.Immunol.151:2623(1993),以及美国专利:5,723,323、5,976,862、5,824,514、5,817,483、5,814,476、5,763,192、5,723,323、5,766,886、5,714,352、6,204,023、6,180,370、5,693,762、5,530,101、5,585,089、5,225,539、4,816,567,各自以引用方式全文并入本文。
在另一方面,提供了一种减轻患有炎性肠病的受试者的结肠的炎症的方法。该方法包括施用第一协同炎症减轻有效量的IL-23抑制剂,以及施用第二协同炎症减轻有效量的TNF-α抑制剂。该方法能够有效地将受试者的结肠的炎症减轻到与正常患者的结肠相当的水平。第一协同炎症减轻有效量和第二协同炎症减轻有效量是相同的或不同的。炎症的预防或减轻可通过组织病理学分析、体重减轻程度和炎症程度来测量。
在一些实施方案中,在施用IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂后来自受试者的结肠的组织样本的组织病理学研究中,炎症评分非常低或正常。极小的炎症可反映仅一个或两个小病灶的存在,其中单核炎性细胞(MNIC)可能是背景粘膜淋巴聚集体。
在一些实施方案中,在施用IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂后来自受试者的结肠的组织样本的组织病理学研究中,腺体损耗评分非常低或正常。极小的腺体损耗可涉及仅一个或两个小的腺体损耗病灶区域。
在一些实施方案中,在施用IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂后来自受试者的结肠的组织样本的组织病理学研究中,糜烂评分非常低或正常。极小的糜烂可涉及仅一个或两个小的粘膜糜烂病灶区域。
在一些实施方案中,在施用IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂后来自受试者的结肠的组织样本的组织病理学研究中,粘膜厚度和增生评分各自非常低或正常。与正常粘膜组织的厚度相比,极小的粘膜厚度可涉及小于25%的粘膜厚度增加。
在一些实施方案中,在施用IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂之后,结肠的组织病理学与正常组织的组织病理学大致相同(或相同)。组织病理学可通过测量粘膜下水肿、炎症、腺体损耗、糜烂、粘膜厚度和增生中的一者或多者来评估。这些参数中的任一个或全部可被测量并评分。示例性评分系统在实施例1中有所描述。
在各种实施方案中,IL-23抑制剂是抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段。示例性抗IL-23p19抗体和片段在2009年2月17日公布的美国专利7,491,391中有所描述,并且该专利以引用方式全文并入本文。在各种实施方案中,TNF-α抑制剂是抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。
在一些实施方案中,抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体以1:2至2:1(w/w)的比率施用。该比率可由患者体内的一种抗体的剂量(以mg/kg为单位)和同一患者体内的另一种抗体的剂量(以mg/kg为单位)来计算。在一些实施方案中,抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体以15:1至400:1(w/w)的比率施用。该比率可由患者体内的一种抗体的剂量(以mg/kg为单位)和同一患者体内的另一种抗体的剂量(以mg/kg为单位)来计算。
以1:2至2:1(w/w)的比率向受试者(例如,人类患者)施用抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体可提供对受试者的IBD(例如,结肠炎和克罗恩氏病)的增强的治疗。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:2至1:1.8(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.9至1:1.7(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.8至1:1.6(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.7至1:1.5(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.6至1:1.4(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.5至1:1.3(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.4至1:1.2(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.3至1:1.1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.2至1:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1.1至1.1:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1:1至1.2:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.1:1至1.3:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.2:1至1.4:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.3:1至1.5:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.4:1至1.6:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.5:1至1.7:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.6:1至1.8:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.7:1至1.9:1(w/w)。在一些实施方案中,抗TNFα抗体与抗IL-23p19抗体的比率为1.8:1至2:1(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为约1:2、1:1.8、1:1.5、1:1.2、1:1、1.2:1、1.5:1、1.8:1或2:1(w/w)。
可将最低活性剂量的抗IL-23p19抗体与较大剂量的抗TNFα抗体一起施用于受试者(例如,人类患者),以防止炎性肠病(例如,结肠炎和克罗恩氏病)的发展。最低活性剂量的抗IL-23p19抗体的比率与较大剂量的抗TNFα抗体的比率可在1:400至1:15(w/w)的范围内。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:400至1:350(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:370至1:320(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:350至1:300(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:300至1:250(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:280至1:230(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:250至1:200(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:220至1:170(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:170至1:120(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:150至1:100(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:120至1:80(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:100至1:60(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:80至1:40(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:60至1:30(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:50至1:25(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:40至1:20(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:35至1:15(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为约1:400、1:300、1:200、1:150、1:100、1:75、1:50、1:25或1:15(w/w)。
在一些实施方案中,抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体以15:1至400:1(w/w)的比率施用。在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段同时施用。在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段顺序施用。a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段可在彼此的一小时、两小时、三小时、六小时、12小时、一天、两天、三天或四天内施用。
在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的组合能够有效地治疗先前用单独的抗TNF-α抗体治疗而未显著缓解炎性肠病的受试者。在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的组合能够有效地治疗先前用单独的抗IL-23p19抗体治疗而未显著缓解炎性肠病的受试者。
在另一方面,提供了一种治疗人类受试者的炎性肠病的方法。该方法包括:(a)施用0.0005mg/kg至0.002mg/kg的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段;以及(b)施用0.020mg/kg至0.125mg/kg的抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。在各种实施方案中,该方法能够有效地治疗炎性肠病。在一些实施方案中,炎性肠病为结肠炎。在一些实施方案中,炎性肠病为克罗恩氏病。在一些实施方案中,该方法能够有效地抑制体重减轻(例如,与炎性肠病相关的体重减轻)。
(a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和(b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段可同时施用、顺序施用或在彼此的一天内施用。
在各种实施方案中,向受试者(例如,人类患者)施用0.020mg/kg至0.125mg/kg抗TNFα抗体和0.020mg/kg至0.125mg/kg抗IL-23p19抗体可提供对受试者的IBD(例如,结肠炎和克罗恩氏病)的增强的治疗。在小鼠中用各50μg的抗TNFα和抗IL-23p19的组合评价的初始结果表明,相对于相同剂量的单一处理,该组合提供了针对结肠炎的增强的保护。参见实施例1。在一些实施方案中,将0.020mg/kg至0.040mg/kg抗TNFα抗体和0.020mg/kg至0.040mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.030mg/kg至0.050mg/kg抗TNFα抗体和0.030mg/kg至0.050mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.040mg/kg至0.060mg/kg抗TNFα抗体和0.040mg/kg至0.060mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.050mg/kg至0.070mg/kg抗TNFα抗体和0.050mg/kg至0.070mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.060mg/kg至0.080mg/kg抗TNFα抗体和0.060mg/kg至0.080mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.070mg/kg至0.090mg/kg抗TNFα抗体和0.070mg/kg至0.090mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.080mg/kg至0.100mg/kg抗TNFα抗体和0.080mg/kg至0.100mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.090mg/kg至0.110mg/kg抗TNFα抗体和0.090mg/kg至0.110mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。在一些实施方案中,将0.100mg/kg至0.125mg/kg抗TNFα抗体和0.100mg/kg至0.125mg/kg抗IL-23p19抗体施用于人类受试者。
在各种实施方案中,抗IL-23p19抗体每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次施用于受试者(例如,人类患者)。在各种实施方案中,抗TNFα抗体每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次施用于受试者(例如,人类患者)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体两者每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次施用。
抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体可联合施用于受试者(例如,人类患者)。另选地,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体可单独施用于受试者。如果单独施用,则抗体可在彼此的三小时、六小时、十二小时、一天、两天、三天或四天内施用。
在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的组合能够有效地治疗先前用单独的抗TNF-α抗体治疗而未显著缓解炎性肠病的受试者。在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的组合能够有效地治疗先前用单独的抗IL-23p19抗体治疗而未显著缓解炎性肠病的受试者。
在另一方面,可将最低活性剂量的抗IL-23p19抗体与较大剂量的抗TNFα抗体一起施用,以在受试者从炎性肠病(例如,溃疡性结肠炎、未定型结肠炎和/或克罗恩氏病)中缓解时预防炎性肠病的复发。最低活性剂量的抗IL-23p19抗体的比率与较大剂量的抗TNFα抗体的比率可在1:400至1:15(w/w)的范围内。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:400至1:350(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:370至1:320(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:350至1:300(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:300至1:250(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:280至1:230(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:250至1:200(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:220至1:170(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:170至1:120(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:150至1:100(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:120至1:80(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:100至1:60(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:80至1:40(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:60至1:30(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:50至1:25(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:40至1:20(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为1:35至1:15(w/w)。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体的比率为约1:400、1:300、1:200、1:150、1:100、1:75、1:50、1:25或1:15(w/w)。
在各种实施方案中,抗IL-23p19抗体每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次施用。在各种实施方案中,抗TNFα抗体每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次施用。在一些实施方案中,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体两者每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天或每周一次施用。
抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体可联合施用。另选地,抗IL-23p19抗体和抗TNFα抗体可单独施用。
当与这些剂量的任一单一抗体治疗相比时,将抗TNFα抗体(500μg/小鼠)治疗与最低活性剂量的抗IL-23p19抗体组合可在预防结肠炎的发展方面提供优异功效。参见例如实施例5。该联合疗法相对于抗TNFα或抗IL-23p19单一疗法的结肠基因标签分析鉴定出由富集成纤维细胞和细胞外基质组织、涉及伤口修复的细胞类型和途径的联合疗法调节的一组独特基因。该新发现表明,针对TNFα和IL-23p19的抗体的联合处理可在治疗结肠炎和炎性肠综合征方面提供优异的功效。另外,由于涉及粘膜愈合的特定基因网络的调节,针对TNFα和IL-23p19的抗体的联合处理可具有协同效应。
实施例5中的数据表明,与使用任一抗体作为单一疗法的治疗相比,使用针对TNFα和IL-23p19的抗体的联合处理可针对结肠炎提供优异的保护。结肠炎可为急性结肠炎。不受理论的束缚,转录组学和基因网络分析鉴定出每种单一疗法的重叠和不同的分子效应两者,并且揭示了受涉及伤口修复过程的联合处理影响的一组独特基因。总之,这些发现表明,使用抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体的联合疗法可对减轻肠道炎症提供协同作用。协同作用可通过常见炎性通路的靶向而引起。协同作用可由涉及IBD发病的不同细胞类型的处理与对涉及组织修复的基因的作用而引起。
在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的组合能够有效地治疗先前用单独的抗TNF-α抗体治疗而未显著缓解炎性肠病的受试者。在一些实施方案中,a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段的组合能够有效地治疗先前用单独的抗IL-23p19抗体治疗而未显著缓解炎性肠病的受试者。
制剂
抗TNFα和抗IL-23(例如,抗IL-23p19)抗体中的每一种抗体可以稳定的制剂存在。稳定的制剂可包括具有盐水或选择的盐的磷酸盐缓冲剂,以及含有防腐剂的防腐溶液和制剂,以及适用于药物用途或兽医用途的多用途防腐制剂,其在可药用制剂中包含抗IL-23(例如,抗IL-23p19)抗体。防腐制剂可包含至少一种已知的防腐剂或者任选地选自由以下项组成的组:至少一种溶于水性稀释剂中的苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、亚硝酸苯汞、苯氧基乙醇、甲醛、氯代丁醇、氯化镁(例如,六水合物)、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基、乙基、丙基、丁基等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞、聚合物或它们的混合物。可使用任何合适的浓度或混合物,诸如约0.0015%或其中的任何范围、值或分数。非限制性示例包括:无防腐剂、约0.1%-2%间甲酚(例如0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.9%、1.0%)、约0.1%-3%苄醇(例如0.5%、0.9%、1.1%、1.5%、1.9%、2.0%、2.5%)、约0.001%-0.5%硫柳汞(例如0.005%、0.01%)、约0.001%-2.0%苯酚(例如0.05%、0.25%、0.28%、0.5%、0.9%、1.0%)、0.0005%-1.0%对羟基苯甲酸烷基酯(例如0.00075%、0.0009%、0.001%、0.002%、0.005%、0.0075%、0.009%、0.01%、0.02%、0.05%、0.075%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.5%、0.75%、0.9%、1.0%)等。
水性稀释剂还可包含可药用防腐剂。优选的防腐剂包括选自由以下项组成的组的那些:苯酚、间甲酚、对甲酚、邻甲酚、氯甲酚、苄醇、对羟基苯甲酸烷基酯(甲基酯、乙基酯、丙基酯、丁基酯等)、苯扎氯铵、苄索氯铵、脱氢乙酸钠和硫柳汞或它们的混合物。在制剂中使用的防腐剂的浓度是足以产生抗微生物作用的浓度。该浓度取决于所选防腐剂且容易由技术人员确定。
其他赋形剂例如等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂和防腐增强剂可被添加到稀释剂中。等渗剂诸如甘油常常以已知的浓度使用。优选地添加生理学耐受的缓冲剂以提供改善的pH控制。制剂可以覆盖宽的pH范围,诸如约pH 4至约pH 10,优选的范围是约pH 5至约pH 9,最优选的范围是约6.0至约8.0。优选地本发明的制剂具有介于约6.8和约7.8之间的pH。优选的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂,最优选地磷酸钠,特别是磷酸盐缓冲盐水(PBS)。
其他添加剂诸如可药用增溶剂如Tween20(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯)、Tween40(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单棕榈酸酯)、Tween80(聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯)、Pluronic F68(聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物)和PEG(聚乙二醇)或者非离子型表面活性剂诸如聚山梨醇酯20或80或者泊洛沙姆184或188、多元醇、其他嵌段共聚物,以及螯合物诸如EDTA和EGTA,可被添加到制剂或组合物中以减少聚集。如果使用泵或塑料容器来施用制剂,则这些添加剂可为有用的。可药用表面活性剂的存在可减轻抗体聚集的任何倾向。
本发明的制剂可通过包括将至少一种抗IL-23抗体或抗TNFα抗体与所选缓冲剂混合的方法制备。缓冲剂可为包含盐水或选择的盐的磷酸盐缓冲剂。使用常规的溶解和混合程序将至少一种抗IL-23抗体和缓冲剂在水性稀释剂中混合。例如,为了制备合适的制剂,将水或缓冲液中的测定量的至少一种抗体与所需缓冲剂在一定量的水中组合,所述量足以提供所述蛋白质和缓冲剂成所需浓度。该方法的变型形式会是本领域普通技术人员认识到的。例如,成分添加的顺序、是否使用附加添加剂、制剂制备时的温度和pH都是可以为所用的施用浓度和方式进行最优化的因素。
可以将包含抗IL-23抗体和抗TNFα抗体中的一者或两者的稳定的或防腐的制剂以澄清溶液或双小瓶的形式提供给患者,所述双小瓶包括一小瓶冻干的至少一种抗体,所述抗体用容纳水性稀释剂中的防腐剂或缓冲剂和赋形剂的第二小瓶进行重构。单个溶液小瓶或需要重构的双小瓶都可以多次再使用,并且可以满足患者治疗的单个或多个周期,并且因此提供比目前可用的治疗方案更方便的治疗方案。
对于肠胃外施用,抗IL-23抗体或抗TNFα抗体可以配制成溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、粉剂或冻干粉剂,它们与可药用肠胃外用溶媒联合或分开提供。此类溶媒的示例是水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和约1%-10%的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性溶媒,诸如固定油。溶媒或冻干粉剂可含有维持等渗性(例如氯化钠、甘露糖醇)和化学稳定性(例如缓冲剂和防腐剂)的添加剂。可通过已知的或合适的技术对制剂进行灭菌。
合适的药用载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,A.Osol的最近版本(该领域的标准参考文本)中有描述。
许多已知和开发的方式可根据本发明用于施用药物有效量的至少一种抗IL-23抗体或抗TNFα抗体。尽管在下文描述中使用的是经肺施用,但其他施用方式也可根据本发明使用,得到合适的结果。本发明的IL-23p19抗体可使用适用于通过吸入方式或者本文所述或本领域已知的其他方式施用的多种装置和方法中的任一种,在载体中作为溶液剂、乳剂、胶体或混悬剂递送或作为干粉剂递送。
用于肠胃外施用的制剂可包含普通赋形剂。示例性普通赋形剂包括但不限于无菌水或盐水、聚亚烷基二醇诸如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘等。注射用水性或油性混悬剂可通过使用适当的乳化剂或湿润剂和悬浮剂根据已知方法来制备。注射用试剂可以为无毒的、非经口施用的稀释剂,诸如溶于溶剂的水溶液剂、无菌注射液或混悬剂。作为可用的溶媒或溶剂,允许使用水、林格氏溶液、等渗盐水等;作为普通溶剂或悬浮溶剂,可以使用无菌不挥发油。为了这些目的,可以使用任何种类的不挥发性油和脂肪酸,包括天然的或合成的或半合成的脂肪油或脂肪酸;天然的或合成的或半合成的甘油单酯或甘油二酯或甘油三酯。
用于口服的制剂可包括共同施用佐剂(例如,间苯二酚和非离子型表面活性剂诸如聚氧乙烯油基醚和正十六烷基聚乙烯醚)以人工增加肠壁的渗透性,以及共同施用酶抑制剂(例如,胰蛋白酶抑制剂、二异丙基氟磷酸(DFF)和抑肽酶)以抑制酶促降解。美国专利6,309,663教导了用于递送亲水性试剂的制剂,包括蛋白质和抗体以及至少两种旨在用于口服、口腔、粘膜、鼻腔、肺部、阴道跨膜或直肠施用的表面活性剂的组合。可将供口服的固体型剂型的活性组分化合物与至少一种添加剂混合,所述添加剂包括蔗糖、乳糖、纤维素、甘露糖醇、海藻糖、棉子糖、麦芽糖醇、葡聚糖、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成的或半合成的聚合物和甘油酯。这些剂型还可含有其他类型的添加剂,例如无活性稀释剂、润滑剂诸如硬脂酸镁、对羟基苯甲酸酯、防腐剂诸如山梨酸、抗坏血酸、α-生育酚、抗氧化剂诸如半胱氨酸、崩解剂、粘结剂、增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、香味剂等。
通过单次施用在长时间周期内例如一周到一年内将本发明化合物递送给受试者可能是期望的。可以利用多种缓释剂型、储库(depot)剂型或植入剂型。例如,剂型可含有化合物的可药用无毒盐,该盐在体液中具有低溶解度,例如,(a)与多元酸诸如磷酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘单磺酸或二磺酸、聚半乳糖醛酸等的酸加成盐;(b)具有多价金属阳离子诸如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉等的盐,或者具有由例如N,N'-二苄基-乙二胺或乙二胺形成的有机阳离子的盐;或(c)(a)和(b)的组合,例如鞣酸锌盐。另外,可将本发明的化合物或优选地相对难溶的盐诸如上面所述的那些盐在适用于注射的凝胶中,例如,在具有例如芝麻油的单硬脂酸铝凝胶中配制。尤其优选的盐为锌盐、鞣酸锌盐、双羟萘酸盐等。
实施例
本发明还通过以下实施例进行描述和说明。然而,在本说明书中的任何地方使用这些和其他实施例仅是例示性的,并且绝不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样,本发明不限于本文所述的任何特定优选实施方案。实际上,在阅读本说明书后,本发明的许多修改和变型对于本领域的技术人员将是显而易见的,并且此类变型可在不脱离实质或范围内的本发明的情况下作出。因此,本发明仅受所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围的限制。
实施例1:在CD40抗体诱导的结肠炎模型中用针对TNFα或IL-23p19的抗体进行单
一处理和联合研究的剂量范围测定
进行了三个单独的研究。在所有三个研究中,将动物按重量随机化,分配给处理组,并且每组用1-10的特定数字进行标记。前一天以单次腹膜内(ip)注射的形式施用溶媒(PBS)和mAb处理(第-1天),然后通过为每只动物腹膜内注射0.2ml PBS中的0.2mg CD40激动剂抗体来诱导疾病(第0天)。
未对原初对照小鼠进行处理,并将其关在单独的笼中,直到在第7天终止。每天对疾病的临床征象进行观察。从第-1天起每天测量并记录体重,直到在第7天终止。在研究终止时(第7天),利用过量CO2使动物安乐死,并且移除结肠组织并相应地进行处理以用于组织学分析。
安乐死后,切除结肠(定义为盲肠和直肠之间的肠段)并用冰冷PBS冲洗以去除粪便内容物。将一厘米的近端结肠置于组织学盒中并浸入固定液(10%中性缓冲福尔马林,NBF)中。24小时后,将盒从固定液中取出并转移到70%乙醇中,并且冷藏储存,直到进行处理。将剩余的结肠组织分成三个相等的部分;第一个三分之一部分冷冻在液氮中以用于PK分析,第二个三分之一部分冷冻在液氮中以用于细胞因子分析,并且最后三分之一(远端,接近直肠)保存在冰上的1ml RNAlater(AmbionTM)中,直到所有动物被安乐死并相应地移除组织,并且然后冷冻以用于RNA提取和基因表达分析。将所有冷冻样本保存在-80℃下,直到进一步处理。
在所有三个研究中,将动物按重量随机化,分配给处理组,并且每组用1-10的特定数字进行标记。前一天以单次腹膜内(ip)注射的形式施用溶媒(PBS)和mAb处理(第-1天),然后通过为每只动物腹膜内注射0.2ml PBS中的0.2mg CD40激动剂抗体来诱导疾病(第0天)。未对原初对照小鼠进行处理,并将其关在单独的笼中,直到在第7天终止。每天对疾病的临床征象进行观察。从第-1天起每天测量并记录体重,直到在第7天终止。在第7天,利用过量CO2使动物安乐死,并且移除结肠组织并相应地进行处理以用于组织学分析。
在第一项研究(研究1)中,在CD40结肠炎模型中评价抗TNFα或抗IL-23p19 mAb。这些抗体单独地以每只小鼠500μg或50μg的剂量、或者组合(即,各500μg+500μg/小鼠或者各50μg+50μg/小鼠)进行评价。方案汇总于下表1中。
表1:在CD40结肠炎模型/研究1中,针对TNFα和IL-23p19的单一抗体处理相对于组
合(在相同的高剂量和低剂量下)的评价,ELN:Immunopharmacology WC-2018-00034
CNTO 3723为鼠抗IL-23p19单克隆抗体(中和性IL-23p19 mAb)。CNTO 5048为鼠抗TNFα单克隆抗体(中和性TNFαmAb)。CNTO 6601是指在整个实验中使用的同种型对照。CNTO6601不与TNFα或IL-23p19特异性结合。
在抗CD40抗体诱导的结肠炎模型中评估单独或组合的抗TNFα和抗IL-23p19抗体处理的抗炎活性。共刺激受体CD40经由激动剂抗体的连接引起淋巴细胞减少(T细胞和B细胞缺陷型)RAG2-/-小鼠的急性先天全身性和结肠炎症应答,其中结肠中的炎症应答在第7天左右达到峰值,之后消退(ELN Immunopharmacology WC-2015-00008)。IL-23在该模型中驱动局部结肠炎症。
虽然TNFα的表达能控制全身性疾病(例如,体重减轻)的表现,但TNFα对结肠炎发展仅具有适度的影响。(1)本发明人试图研究抗TNFα相对于抗IL-23p19抗体处理对肠基因表达的不同分子影响,并确定抗TNFα和抗IL-23p19的联合处理是否表现出优于任一单一疗法的增强功效。在第-1天,用0.5mg或0.05mg抗TNFα抗体(CNTO5048)、0.5mg或0.05mg抗IL-23p19抗体(CNTO3732)、两种抗体的组合(各0.5mg或0.05mg)、1.0mg同种型对照抗体(CNTO6601)或10ml/kg PBS为RAG2-/-小鼠腹膜内给药一次。(用于本文的所有实施例中的RAG2-/-小鼠是源自Taconic Farms的8-10周龄雌性小鼠。)一天后,在第0天,用抗CD40抗体(0.2mg)对所有动物腹膜内攻击以诱导炎症。
在低剂量(50μg)和高剂量(500μg)抗体处理后进行体重减轻分析。从第-1天开始监测体重,此时为小鼠注射抗体或PBS,直到在第7天终止。
数据示于图1A和图1B中。每条线表示具有标准误差的误差条的组平均值(n=9次抗体处理;n=5个PBS对照;n=3个原初对照),并以距第-1天的变化百分比(虚线)示出。一些误差条在符号的尺寸内并且未示出。图1A示出了低剂量(50μg/小鼠),并且图1B示出了高剂量抗体处理(500μg/小鼠)。通过双因素方差分析,用Dunnett多重比较检验分析抗体处理组与同种型对照组之间的体重减轻差异的统计显著性,并且每个时间点的P值示于表中。指示显著性的p值以粗体/斜体突出显示。ELN:Immunopharmacology WC-2018-00034、Immunopharmacology WC-2018-00033。
CD40 mAb诱导的结肠炎模型的特征在于双相体重减轻,在CD40激动剂抗体给药后24-48小时内具有初始快速体重减轻,之后恢复并在第5-7天具有第二体重减轻阶段。用抗IL-23p19抗体(0.5mg和0.05mg)进行的单一处理不能保护小鼠免于初始快速体重减轻,而是在第2天后促进更快的恢复,其中在疾病的第二阶段期间针对体重减轻具有总体剂量依赖性部分保护,如图1A和图1B所示。
相比之下,用抗TNFα抗体(0.5mg和0.05mg)进行的单一处理完全保护了小鼠在两种剂量的整个研究持续期间免于体重减轻。类似于针对TNFα的单一抗体处理,联合处理在两种剂量下均导致免于体重减轻的完全保护(图1A和图1B)。对于抗TNFα/IL-23p19的低剂量或高剂量联合处理未观察到不利影响。
在终止时(第7天),测定低剂量和高剂量抗体处理组的结肠组织病理学评分。将近端结肠切片用H&E染色,并由盲化病理学家使用0-20的严重程度评分根据以下方案检查组织病理学变化。
对于近端结肠,切下两(2)片并将其嵌入石蜡中。切下切片(5μm)并用苏木精和伊红(H&E)染色。单独评价来自每只动物的两个结肠段的组织病理学,并且在组分析中使用每只动物的平均值。对于每个经H&E染色的切片,通过测量非切向区域中从粘膜肌层到肌肉外层内边界的厚度来定量粘膜下水肿,所述非切向区域被认为最能代表这种变化的严重程度。
炎症评分反映了巨噬细胞、淋巴细胞和中性粒细胞(PMN)浸润的程度。根据以下标准指定严重程度评分:
0=正常;
0.5=极小;一个或两个小病灶,单核炎性细胞(MNIC)可能是背景粘膜淋巴聚集体。然而,如果聚集体为潘氏斑(Peyer’s patches),则它们不被评为异常
1=很小,具有MNIC和中性粒细胞的较大病灶区域或最小扩散,无腺体分离,可主要在粘膜下水肿或肠系膜的区域中
2=轻度,轻度扩散或多病灶影响11%–25%的粘膜,具有小病灶或多病灶腺体分离,在大多数区域中无分离
3=中度,26%-50%的受影响粘膜具有因炎性细胞浸润而导致的很小至轻度病灶或多病灶腺体分离,在黏膜的其余区域中程度较轻,一些区域不具有因炎症导致的腺体分离
4=显著,51%–75%的受影响粘膜具有因炎性细胞浸润而导致的轻度至中度腺体分离,在黏膜的其余区域中为很小至轻度,
但所有腺体具有因浸润而导致的一定程度的分离
5=重度,76%–100%的受影响粘膜具有因炎性细胞浸润而导致的中度至显著的腺体分离区域,在黏膜的其余区域中为轻度至中度
确定腺体损耗评分。如下基于受影响的粘膜的近似百分比对隐窝上皮和其余腺上皮损耗进行评分:
0=无
0.5=极小,1或2个小的腺体损耗或粘膜糜烂病灶区域
1=很小,1%–10%的受影响粘膜
2=轻度,11%–25%的受影响粘膜
3=中度,26%–50%的受影响粘膜
4=显著,51%–75%的受影响粘膜
5=重度,76%–100%的受影响粘膜
确定糜烂评分。如下基于受影响的粘膜的近似百分比对表面上皮的损耗进行评分。这通常与粘膜出血相关(反映临床上和验尸时观察到的出血):
0=无
0.5=极小,1或2个小的腺体损耗或粘膜糜烂病灶区域
1=很小,1%–10%的受影响粘膜
2=轻度,11%–25%的受影响粘膜
3=中度,26%–50%的受影响粘膜
4=显著,51%–75%的受影响粘膜
5=重度,76%–100%的受影响粘膜
确定粘膜厚度和增生评分。在最能代表总体粘膜厚度的切片的非切向区域中测量粘膜厚度。该参数表示腺体伸长和粘膜增生。如下由测量结果得出增生评分:
0=≤200μm=正常
0.5=201μm–250μm=极小
1=251μm–350μm=很小
2=351μm–450μm=轻度
3=451μm–550μm=中度
4=551μm–650μm=显著
5=>650μm=重度
组织病理学评分是炎症、腺体损耗、糜烂和增生评分的总和。范围为0至20。组织病理学评分示于图2A和图2B中。在这些图中,每个条表示具有标准误差的组平均值。在原初动物中未观察到组织病理学结果。图2A示出了低剂量抗体(50μg/小鼠)的结果。图2B示出了高剂量处理组(500μg/小鼠)的结果。通过单因素方差分析和Sidak多重比较检验分析处理组与相应溶媒和同种型对照之间的差异的显著性。ELN:Immunopharmacology WC-2018-00034、Immunopharmacology WC-2018-00033。
在近端结肠中,当与疾病对照(PBS)相比时,用同种型抗体(1000μg/小鼠)处理显示出减少的组织病理学的趋势,但这未达到统计显著性。当与同种型对照相比时,用抗TNFα抗体单处理显著减轻了高剂量(500μg,图2B)下的结肠炎症,但在低剂量(50μg,图2A)下未显著减轻。
单剂量的抗IL-23p19抗体在高剂量(500μg,图2B)下是高度有效的,从而完全预防结肠炎的发展。在低剂量(50μg,图2A)下,与同种型组相比,单处理显著减少了组织病理学,但未完全预防结肠炎。两种抗体的高剂量组合(500μg抗TNFα+500μg抗IL-23p19/小鼠,图2B)完全预防了疾病模型中的结肠炎,类似于高剂量的单一抗IL-23p19处理。
低剂量联合处理(50μg抗TNFα+50μg抗IL-23p19/小鼠,图2A)比单一抗TNFα处理显著更有效,并且与针对IL-23p19的单一处理相比显示出改善的保护的趋势,表明该组合具有潜在的优异功效。
实施例2:抗TNFα和抗IL-23p19处理影响肠中的独特基因
抗TNFα和抗IL-23p19处理对全身性和局部炎症的读数显示出差异效应。在该实施例中,评估以上实施例1的处理是否对肠基因表达具有不同的分子效应。为了生成肠基因标签,从远端结肠分离mRNA并提交用于微阵列分析。
对于RNA提取,将组织样本在冰上解冻并转移到装有900μl Qiazol(Qiagen)和一个金属小珠的新管中,之后使用TissueLyser II裂解,以用于通过以30S-1的频率运行1分钟来破碎和均化组织。向每个样本中添加180μl氯仿,涡旋30秒,在室温下温育两分钟,并在4℃下以14,000rpm离心15分钟,以将混合物分离成有机相和水相。使用RNeasy 96孔板试剂盒(Qiagen)将150μl水相用于RNA提取,包括柱上DNase消化步骤,全部根据制造商的方案进行。根据制造商的方案,通过Nanodrop 8000仪器(ThermoScientific)处的Nanodrop以及通过Caliper仪器(Life Science)上的LabChip GX(与GXTouch/GXII Touch HT一起使用的DNA 5K/RNA/CZE芯片)确定分离的RNA的质量和数量。为进行Caliper分析,将结肠RNA等分试样用分子级水以1:4稀释。
使用以下排除标准确定哪些样本将被接受用于通过微阵列进行基因表达分析。Nanodrop吸光度260/280(核酸的蛋白量)应>1.8。Nanodrop吸光度260/230(核酸的盐量)应接近2。如果nanodrop吸光度260/230小于1.5,则进行再纯化。Caliper RIN(RNA完整性数)应为5-10。如果小于5,则可能会影响微阵列分析的准确性。将RNA运送至BioStorageTechnologies(Indianapolis,IN)用于微阵列分析。
通过将抗TNFα或抗IL-23p19的效果与同种型对照处理的效果进行比较来进行基因表达差异分析。因为用50μg抗IL-23p19或500μg抗TNFα剂量处理导致组织学炎症的类似水平的减少(图2),本发明人选择这些结肠基因表达标签用于进一步评价以减轻差异细胞浸润基因表达的潜在混杂效应。
评价每种处理的鼠基因标签的生物学通路重叠和富集(Enrichr:http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr/)。由抗TNFα或抗IL-23p19处理生成的各个基因标签的重叠相对较小,其中这些标签之间只有11%的基因共用,并且未显示出任何特定的通路富集。抗TNFα处理的基因标签(267种基因,FDR<0.05,FC>1.2)富集代谢通路和细胞因子-细胞因子受体相互作用,而抗IL-23p19基因标签(765种基因,FDR<0.05,FC>1.2)富集昼夜节律和p53信号传导。
实施例3:抗TNFα和抗IL-23p19单一抗体处理影响人IBD网络的重叠和不同部分
与Mount Sinai School of Medicine(New York,NY)合作,生成预测贝叶斯网络模型以用于整合来源于克罗恩氏病CERTIFI临床试验的肠活检样本的转录和遗传数据(847个IBD活检,28个非IBD对照活检;7,796个基因节点)(7,10)。这种类型的分子整合网络提供了用于研究疾病情况下的基因-基因相互作用的数据驱动框架。为了将鼠结肠炎模型中生成的抗TNFα和抗IL-23p19单一疗法基因标签转换为临床疾病,将鼠基因标签与人IBD患者基因网络整合。如上所述,基于对组织学炎症的类似影响选择50μg抗IL-23p19和500μg抗TNFα剂量进行评价。
为了将鼠模型数据桥接到人IBD网络,首先通过将鼠基因映射到其人直系同源基因(抗IL-23p19的767种基因和抗TNFα的274种基因)来生成每种处理基因标签的“人源化”型式。使用NCBI同源基因(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene)数据库(Build68,04/14/2014)将鼠基因映射到其人直系同源基因。将每个鼠基因谱的每个NCBI基因Id与相同簇推定直系同源基因的所有对应人成员匹配。
如果数据库项的单侧Fisher精确检验E值(Bonferroni校正的p值)小于0.05,则认为该项是显著的。
在Excel(HYPGEOM.DIST函数)中进行超几何检验,以确定基因子网络中IBD GWAS基因座的富集。用于IBD GWAS基因座富集的基因列表来源于Jostins等人,Nature 2012(8)和Liu等人,Nature Genetics 2015(9)。
使用这些人源化基因标签,将各个处理标签的富集分析扩展到人类通路。抗TNFα处理的基因标签富集患者活检中对应激和脂质、反应性氧物质代谢、炎症应答基因和上调基因的细胞应答。抗IL-23p19处理标签富集IBD患者活检中的细胞代谢、增殖调节和基因下调。
接下来,使用基于web的网络可视化工具将这些人源化基因标签映射到CERTIFI贝叶斯网络上并生成处理子网络。基因列表作为以制表符分隔的文本文件生成并导入。将基因列表应用于T26 Pan-Intestine贝叶斯网络(CERTIFI网络(7)),并且网络内的基因和它们的第一近邻(在所选基因的1步内的基因,传入或传出)被用于创建子网络。
这些处理子网络包含在小鼠模型中通过抗TNFα或抗IL-23p19处理修饰的基因,所述基因反映在人IBD组织中以及它们在网络中紧邻的基因中。因此,这些子网络的富集分析可提供对在人类疾病组织的情况下由每种治疗剂靶向的生物学通路的了解。
图3A和图3B示出了来自鼠结肠炎的抗CD40模型的抗TNFα或抗IL-23p19单一疗法的人源化处理标签,该模型被投射到CERTIFI人IBD基因表达网络上。提取人IBD网络内的第一基因近邻以产生处理子网络。抗TNFα和抗IL-23p19子网络中存在的基因之间的重叠由中心的Venn图示出。抗TNFα和抗IL-23p19的共用子网络的最大连接组成部分示于图3B中。
虽然在原始基因标签的交叉分析中未富集特异性生物学,但抗TNFα和抗IL-23p19两者共用的网络近邻的最大连接组成部分的集中分析揭示了在IBD患者组织中富集失调基因以及IBD GWAS基因座,表明这些不同机制的功效可部分地通过靶向共用核心炎性通路来介导。这两个治疗子网络的交叉在IBD患者组织中显著富集IBD GWAS基因座(p=0.001)和上调的基因(多个标签;顶部标签E值7.25e-27)(图3)。抗TNF子网络的独特部分高度富集中性粒细胞和CD11b+巨噬细胞基因标签(E值分别为8.28e-10和2.41e-06),而抗IL-23p19子网络的独特部分高度富集结肠上皮细胞(E值为1.27e-32),这与IL-23在促进影响上皮细胞生物学的细胞因子诸如IL-17A和IL-22的表达中的作用一致。分别在网络的抗TNFα和抗IL-23p19独特区域中骨髓细胞和上皮细胞的相对富集提出了附加假设,即,使用两种抗体的联合疗法可通过靶向IBD发病中所涉及的不同细胞类型来提供有益效果。当在正交鼠肠道炎症模型(结肠炎的T细胞转移模型)中使用来源于抗TNFα或抗IL-23p19治疗处理的基因标签进行相同类型的网络分析时,观察到显著相似的结果(ELN:jperrigo-2016-00002)。总之,这些网络分析表明,抗TNFα和抗IL-23p19作用机制是不同的,但集中于肠道炎症的分子驱动。
实施例4:抗CD40抗体诱导的结肠炎中抗TNFα和抗IL-23p19抗体处理的扩大剂量
范围分析(研究2)
为了能够进一步评价联合疗法的功效,进行CD40抗体诱导的结肠炎模型中的扩大剂量应答研究以确定每种抗体的最低有效剂量。在用抗CD40激动性抗体诱导疾病前一天,向雌性RAG2-/-小鼠腹膜内给药抗IL-23p19抗体(CNTO 3723,50、15、5、1.5、0.5、0.15μg/小鼠)、抗TNFα抗体(CNTO 5048,150和15μg/小鼠)或同种型对照(50μg/小鼠)。方案汇总于下表2中。
表2:在CD40结肠炎模型/研究2中,针对TNFα和IL-23p19的单一抗体的较低剂量范
围的评价,ELN:Immunopharmacology WC-2016-00038
测试制品 | 途径 | 剂量 | 动物数目 |
原初 | 无 | 5 | |
溶媒(PBS) | ip | 10ml/kg,第-1天 | 5 |
CNTO 6601 | ip | 50μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 3723 | ip | 50μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 3723 | ip | 15μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 3723 | ip | 5μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 3723 | ip | 1.5μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 3723 | ip | 0.5μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 3723 | ip | 0.15μ克/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 5048 | ip | 150μg/小鼠,第-1天 | 10 |
CNTO 5048 | ip | 15μg/小鼠,第-1天 | 10 |
从第-1天开始监测体重,此时为小鼠注射抗体或PBS,直到在第7天终止。数据示于图4A至图4D中。每条线表示具有标准误差的组平均值(n=10次抗体处理;n=5个PBS对照;n=3个原初对照),并以距第-1天的变化百分比(虚线)示出。通过双因素方差分析,用Dunnett多重比较检验分析每个处理组与同种型对照组的差异显著性,并且每个研究日的所得p值示于表中。指示显著差异的p值以粗体/斜体突出显示。ELN:ImmunopharmacologyWC-2016-00038、Immunopharmacology WC-2018-00033。
当与溶媒对照相比时,在同种型对照组中观察到体重减轻的部分显著增加。从第2天开始,用抗IL-23p19抗体处理显示出在两个最高剂量(15、50μg/小鼠)下对体重减轻的部分剂量依赖性保护。仅在最低剂量的抗IL-23p19抗体(0.15μg/小鼠)下,未观察到对体重减轻的保护,如图4B所示。用抗TNFα抗体处理在较高剂量(150μg/小鼠)下完全保护了免于体重减轻,但在较低剂量(15μg/小鼠)下仅注意到部分保护。参见图4C。
在用于剂量范围测定的单一抗体处理后,如下进行近端结肠的组织病理学分析。在终止时(第7天),取出近端结肠切片,冲洗、固定,并且然后用H&E染色。由盲化病理学家使用0-20的严重程度评分,使用以上实施例1中的方案检查染色样本的组织病理学变化。数据示于图5A至图5C中。在原初动物中未观察到组织病理学结果。通过单因素方差分析-Sidak多重比较检验分析抗体处理组与相应同种型对照之间的差异的显著性。该线描绘了组中值。ELN:Immunopharmacology WC-2016-00038、Immunopharmacology WC-2018-00033。
结肠组织病理学表明抗IL-23p19抗体处理对结肠炎的剂量依赖性保护,如图5B所示。在50μg/小鼠剂量下,抗IL-23p19抗体处理提供了几乎完全的保护。在15μg和5μg的抗体剂量下检测到部分保护,并且在1.5μg和更低的剂量下未观察到保护。相比之下,两种剂量水平的抗TNFα抗体(150、15μg)对结肠组织病理学没有检测到显著的处理功效。参见图5C。这些结果证实阻断IL-23信号传导在该模型中对于结肠炎是高度有效的。TNFα的抑制虽然对全身性炎症有效(如通过体重减轻的改善所测量),但在该模型中仅提供针对结肠炎的适度保护。
实施例5:在CD40结肠炎模型中确定固定剂量的抗TNFα抗体和不同剂量的抗IL-
23p19抗体的组合的抗炎活性(研究3)
在CD40结肠炎模型中使用固定剂量的抗TNFα抗体(500μg/小鼠)与不同剂量的抗IL-23p19抗体(1.5、5、25μg/小鼠)的组合进行组合研究。还包括对应单剂量的抗IL-23p19抗体。方案汇总于下表3中。
表3:在CD40结肠炎模型/研究3中,单一高剂量TNFα抗体处理和单独的低剂量IL-
23p19相对于组合的评价,ELN:Immunopharmacology WC-2016-00066
如下用高剂量抗TNFα和低剂量抗IL-23p19抗体进行单一和联合处理后的体重减轻的测定。
从第-1天开始监测体重,此时为小鼠注射抗体(同种型对照:525μg;抗TNFα:500μg;抗IL-23p19:25、5、1.5μg)或PBS(10ml/kg),直到在第7天终止。数据示于图6中。每条线表示组平均值(n=10次抗体处理和溶媒;n=5个原初对照),并以距第-1天的变化百分比(虚线)示出。对于每个处理组,通过双因素方差分析用Dunnett多重比较检验分析同种型对照组的差异显著性。每个研究日的p值示于表中,并且如果它们指示显著性,则以粗体/斜体突出显示。ELN:Immunopharmacology WC-2016-00066、Immunopharmacology WC-2018-00033。
与先前的研究一致,高剂量抗TNFα抗体完全保护了免于体重减轻,如图6B所示。相比之下,使用所有剂量的抗IL-23p19抗体进行的单一处理提供了对体重减轻的部分保护,特别是在抗CD40抗体诱导疾病的晚期。参见图6C。与单一疗法相比,抗TNFα抗体和抗IL-23p19抗体的组合对体重减轻的抑制未提供附加的可检测有益效果(图6D)。不受理论的束缚,该效应可能是由于抗TNFα抗体单一疗法对该参数的强健功效。
在用高剂量抗TNFα和低剂量抗IL-23p19抗体进行单一和组合抗体处理后,进行近端结肠的组织病理学分析。在终止时(第7天),取出近端结肠组织样本,冲洗、固定,并且然后用H&E染色,并由盲化病理学家使用0-20的严重程度评分检查组织病理学变化,如上面的实施例1所述。数据示于图7A至图7C中。在原初动物中未观察到组织病理学结果。通过单因素方差分析-Sidak多重比较检验分析抗体处理组与相应同种型对照之间的差异的显著性。该线描绘了组中值。ELN:Immunopharmacology WC-2016-00066、Immunopharmacology WC-2018-00033。
如图7A至图7C所示,与同种型对照相比,抗TNFα抗体(500μg/小鼠)不提供针对结肠组织病理学的显著保护。抗IL-23p19抗体(1.5、5和25μg/小鼠)处理显示出对结肠炎的剂量依赖性保护,在最低剂量(1.5μg/小鼠)下未观察到保护。使用两种较高剂量(5和25μg/小鼠)观察到对结肠炎的部分保护。
由于用于抗IL-23p19的低量抗体,针对溶媒对照,而不是针对高剂量(525μg/小鼠)同种型对照计算单一抗IL23p19处理的统计显著性。与单一抗TNFα处理相比,所有联合处理均显示出对结肠炎症的显著保护。参见图7A至图7C。值得注意的是,在评价的最低组合剂量(500μg/小鼠TNFα+1.5μg/小鼠抗IL-23p19)的情况下,两种单一疗法处理均不能提供对结肠组织病理学的任何保护,但当组合给药时显示出组织病理学的显著改善。参见图7A。出乎意料的是,相对少量的抗IL-23p19抗体与抗TNFα抗体(例如,比率为1:333(w/w))的组合提供了结肠组织病理学的这种显著改善。还出乎意料的是,在接受500μg/小鼠TNFα+1.5μg/小鼠抗IL-23p19的组中观察到的结肠组织病理学评分与在同种型对照组中观察到的结肠组织病理学评分无统计学差异。这些结果表明,与单一疗法相比,固定高剂量TNFαmAb和亚最佳低剂量IL-23p19的联合处理提供了针对两种细胞因子的优异保护。
实施例5:抗TNFα和抗IL-23p19联合处理影响富集伤口愈合通路的独特子网络
测定相对于单一疗法,使用抗TNFα和抗IL-23p19抗体的联合疗法的分子影响。将抗TNFα(500μg)或高剂量抗IL-23p19(25μg)单一疗法的人源化结肠基因表达标签与来自联合疗法(500μg抗TNFα/1.5μg抗IL-23p19)的基因表达标签相交,以确定与单独的任一疗法相比,对抗TNFα和低剂量抗IL-23p19抗体联合处理的分子应答是累加的还是独特的。
选择25μg剂量的抗IL-23p19处理进行比较,以便将抗TNFα与亚最佳剂量的抗IL-23p19的联合处理的效果与在该模型中具有功效的单一疗法剂量的抗IL-23p19的效果进行比较。
如在研究1中,针对每个单一和联合疗法处理组生成人源化结肠基因标签,以用于评价标签重叠、生成处理子网络并执行富集分析。数据示于图8的左图中。据发现,相对于任一单一疗法(500μg抗TNFα或25μg抗IL-23p19),在联合疗法(500μg抗TNFα/1.5μg抗IL-23p19)之后,二百二十种基因被独特地分化调控。将这些基因投射到CERTIFI肠贝叶斯网络上。对所得的诱导1步子网络的最大连接组成部分进行富集分析,结果示于图8的右图中。这220种基因的网络分析鉴定了富集成纤维细胞和细胞外基质组织、涉及伤口修复和粘膜愈合的细胞类型和通路的联合处理的独特子网络(示于图8中)。因此,抗TNFα和抗IL-23p19疗法在通过靶向共用和独特的疾病相关通路两者联合使用时可提供额外的有益效果。
实施例6:UC中抗TNFα和抗IL-23p19治疗的临床研究
第2a期随机化、双盲、主动控制、平行群组、多中心、概念验证临床研究评价在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的参与者中使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法的功效和安全性
古塞库单抗(CNTO 1959或)是全人免疫球蛋白G1λ单克隆抗体(mAb),其以高特异性和亲和力结合到人白介素(IL)-23的p19亚基。古塞库单抗与IL-23的结合阻断细胞外IL-23与细胞表面IL-23受体的结合,抑制IL-23特异性细胞内信号传导以及随后的活化和细胞因子产生。古塞库单抗目前在美国、欧盟、加拿大和若干其他国家被批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病。此外,还在全球的银屑病关节炎(PsA)和克罗恩氏病中评价了古塞库单抗。
戈利木单抗(CNTO 148或)是以高亲和力结合TNFα的全人抗肿瘤坏死因子α(TNFα)mAb。这种相互作用防止TNFα与其受体结合,从而抑制TNFα的生物活性。戈利木单抗在全球90多个国家被批准用于治疗中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)。另外,戈利木单抗被批准用于世界范围内的以下适应症中的1种或多种:类风湿性关节炎(RA)、PsA、强直性脊柱炎(AS)、非放射学中轴型脊柱关节炎(nr-Axial SpA)和多关节幼年特发性关节炎(pJIA)。
目标和终点
该研究将由2个不同阶段组成:12周联合比较阶段,之后是26周单一疗法阶段。
目标
主要目标
联合比较阶段
·评价在患有中度至重度活动性UC的参与者中使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法的临床功效。
·评价在患有中度至重度活动性UC的参与者中使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法的安全性。
次要目标
联合比较阶段
·评价使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法对内窥镜改善的影响。
·评价使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法对疾病特异性健康相关生活质量(HRQOL)(包括疲劳)的影响。
·通过基线处的阴性应答标签状态来评价使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法的功效。
·评价使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法的药代动力学(PK)、免疫原性和药效动力学(PD),包括C反应蛋白(CRP)、粪便钙卫蛋白和其他PD生物标记物的变化。
单一疗法阶段
·评价联合疗法后接古塞库单抗单一疗法的临床功效。
·评价联合疗法后接古塞库单抗单一疗法的安全性。
·评价联合疗法后接古塞库单抗单一疗法对内窥镜改善的影响。
·评价联合疗法后接古塞库单抗单一疗法对包括疲劳在内的疾病特异性HRQOL的影响。
·通过基线处的阴性应答标签状态来评价联合疗法后接古塞库单抗单一疗法的功效。
·评价联合疗法后接古塞库单抗单一疗法的PK、免疫原性和PD,包括CRP、粪便钙卫蛋白和其他PD生物标记物的变化。
探索性目标
·探究联合疗法对患者报告的结果(PRO)仪器的影响(例如,Bristol粪便量表[BSFS]和患者的UC严重程度的整体变化印象[PGIC])。
终点
主要终点
·第12周的临床应答,被定义为Mayo评分相对于基线降低≥30%和≥3分,并且直肠出血亚分(RBS)降低≥1或者RBS为0或1。
重要次要终点
·第12周的临床缓解,被定义为Mayo评分≤2,并且没有单独的亚分>1。
注意:可考虑其他缓解定义,并将在统计分析计划(SAP)中完整描述。
假说
使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法将导致在第12周的临床应答速率优于两个单一疗法。
总体设计
这是第2a期随机化、双盲、主动控制、平行群组、多中心、干预性概念验证(POC)临床研究,该临床研究被设计用于评价在患有中度至重度活动性溃疡性结肠炎的成人中使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法的功效和安全性。目标人群是患有中度至重度活动性UC的18至65岁男性或女性,如在基线处由包括端值在内的6至12的Mayo评分所定义,包括在视频内窥镜检查的中心检查期间获得的≥2的内窥镜亚分。参与者必须是TNF拮抗剂的原初态,并且未能或不能耐受口服或静脉注射(IV)皮质类固醇或免疫调节剂(6-巯基嘌呤[6-MP]或硫唑嘌呤[AZA])的常规疗法。
在第一剂量的研究干预之前,必须中止免疫调节剂(6-MP、AZA和甲氨蝶呤[MTX])至少2周。对于在基线时接受口服皮质类固醇的参与者,研究人员必须在第6周开始逐渐降低皮质类固醇的日剂量。所有参与者将在整个研究中评价UC的临床恶化。一般来讲,UC的伴随疗法的剂量应在第38周保持稳定(从第6周开始减少的口服皮质类固醇除外),并且除非研究人员认为医学上是必要的,否则不应开始UC的伴随疗法。所禁止的疗法的开始将导致研究干预的中断。
具有中央读数的内窥镜检查计划用于筛选/基线、第12周和第38周。同意的参与者将在第4周进行附加的内窥镜检查,这也将由中央读取器进行评估。功效、PK和PD参数、生物标记物和安全性将根据活动计划表(SoA)进行评估。药物基因组学血样将从同意方案的该部分的参与者收集(在当地法规允许的情况下)。参与药物基因组学研究是任选的。
临时分析被计划用于通知未来的临床发展。在第12周和第38周计划数据库锁(DBL),并且在所有参与者完成安全随访之后计划最终DBL。独立的数据监测委员会(DMC)将被委任进行该研究。
参与者数量
该研究将招募210名参与者的靶标,每个干预组计划70名参与者。
干预组和持续时间
该研究将由2个不同阶段组成:12周联合比较阶段,之后是26周单一疗法阶段。在第0周,210名参与者的靶标将以1:1:1的比率随机化为通过伴随使用基线(Y/N)处的皮质类固醇而分层的使用古塞库单抗和戈利木单抗的联合疗法、古塞库单抗单一疗法或戈利木单抗单一疗法。随机化为联合疗法的参与者将在第12周后接受古塞库单抗单一疗法。第12周后,随机化为单一疗法组的参与者将继续他们最初随机化的单一疗法。联合疗法臂将采用在相应的单一疗法干预组中使用的相同剂量方案的古塞库单抗和戈利木单抗,以便于对结果进行科学解释。以下是对3个干预组的描述:
·联合疗法:在第0周时,静脉注射200mg古塞库单抗,并且皮下注射(SC)200mg戈利木单抗;在第2、6和10周皮下注射100mg戈利木单抗;在第4周和第8周静脉注射200mg古塞库单抗,之后每8周皮下注射一次100mg古塞库单抗
·古塞库单抗单一疗法:在第0、4和8周静脉注射200mg古塞库单抗,之后每8周皮下注射一次100mg古塞库单抗
·戈利木单抗单一疗法:在第0周皮下注射200mg戈利木单抗,之后在第2周皮下注射100mg戈利木单抗,并且然后每4周皮下注射一次100mg戈利木单抗(q4w)
此外,将适当给予安慰剂给药(IV或SC),以在整个研究期间保持盲化。
总参与者持续时间总共将长达58周(筛选:长达8周;治疗持续时间:38周[联合比较阶段12周;单一疗法阶段26周];安全随访:在第34周最后一次施用研究干预后大约16周)。研究结束将被定义为最后一位参与者完成他或她的最终安全随访时。
功效评价(终点)
功效评价将包括如下:
·Mayo评分和部分Mayo评分
·溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)
·包括CRP和粪便钙卫蛋白的炎性PD标记物
·用于评估HRQOL结果和疲劳的患者报告结果测量(即,炎性肠病问卷[IBDQ]、患者报告结果测量信息系统[PROMIS]-29和PROMIS疲劳7项简表[7a])
·探索性患者报告症状测量,包括BSFS和UC严重程度的PGIC
其他功效评价(终点)
功效评价将包括如下:
联合比较阶段(即,至第12周)
·第12周的内窥镜愈合(Mayo内窥镜评分为0或1)。
·粘膜内窥镜外观的归一化(Mayo内窥镜亚分为0)。
·第12周的组织学愈合。
·第12周的粘膜愈合(复合Mayo内窥镜愈合和组织学愈合)。
·第6周和第12周的炎性肠病问卷(IBDQ)的总评分相对于基线的变化。
·第6周和第12周的IBDQ评分改善>20分。
·第6周和第12周的患者报告结果测量信息系统(PROMIS)-29的7个域相对于基线的变化以及腹痛数值评级量表。
·第6周和第12周的疲劳应答(基于PROMIS疲劳简表7a;将在SAP中定义)。
·通过基线处的阴性应答标签状态的第12周的临床应答、临床缓解和内窥镜愈合。
·第12周的Mayo评分相对于基线的变化。
·到第12周的部分Mayo评分相对于基线的变化。
·到第12周的CRP相对于基线的变化。
·到第12周的粪便钙卫蛋白浓度相对于基线的变化。
·在基线处具有异常CRP浓度的参与者在第12周的CRP浓度归一化。
·在基线处具有异常粪便钙卫蛋白浓度的参与者在第12周的粪便钙卫蛋白浓度的归一化。
·通过相应随访时的Mayo内窥镜评分的水平得到的第0周和第12周的溃疡性结肠炎严重程度内窥镜指数(UCEIS)评分。
·第12周的UCEIS评分相对于基线的变化。
·第12周的UCEIS评分≤4。
·到第12周的UC相关急救部门就诊、住院和外科手术。
单一疗法阶段(即,第12周后)
·第38周的临床缓解。
·第38周的临床应答。
·在第12周实现临床应答的参与者在第38周的临床应答维持。
·第38周的内窥镜愈合。
·第38周的粘膜内窥镜外观的归一化。
·第38周的组织学愈合。
·第38周的粘膜愈合。
·第38周的临床缓解并且不同时接受皮质类固醇。
·在第12周实现临床缓解的参与者在第38周的临床缓解维持。
·第24周和第38周的IBDQ总评分相对于基线的变化。
·第24周和第38周的IBDQ评分改善>20分。
·第24周和第38周的PROMIS-29的7个域相对于基线的变化以及腹痛数值评级量表。
·第24周和第38周的疲劳应答。
·通过基线处的阴性应答标签状态的第38周的临床应答、临床缓解和内窥镜愈合。
·第38周的Mayo评分相对于基线的变化。
·到第38周的部分Mayo评分相对于基线的变化。
·到第38周的CRP相对于基线的变化。
·到第38周的粪便钙卫蛋白浓度相对于基线的变化。
·在基线处具有异常CRP浓度的参与者在第38周的CRP浓度归一化。
·在基线处具有异常粪便钙卫蛋白浓度的参与者在第38周的粪便钙卫蛋白浓度的归一化。
·通过第38周的Mayo内窥镜评分的水平进行的第38周的UCEIS评分。
·第38周的UCEIS评分相对于基线的变化。
·第38周的UCEIS评分≤4。
·到第38周的UC相关急救部门就诊、住院和外科手术。
探索性终点
·BSFS随时间推移的评分。
·UC严重程度的PGIC随时间推移的分布。
药代动力学和免疫原性评价
将由申办方或在申办方的监督下使用验证过的、特异性的和灵敏的免疫测定法分析血清样本以分别确定古塞库单抗和戈利木单抗的浓度以及抗古塞库单抗抗体和抗戈利木单抗抗体的检测。
药效学和生物标记物评价
将进行生物标记物评估,以检查对治疗的生物学应答,并鉴定与UC治疗中的古塞库单抗和/或戈利木单抗相关的生物标记物。评估将包括评估血清、粪便、全血和粘膜活检样本(RNA[核糖核酸]、组织学和单细胞分离)中的相关生物标记物。
药物基因组学(DNA)评价
将收集大约5mL的药物基因组学全血样本(在当地法规允许的情况下)用于SoA中指定的遗传分析。只有签署参与遗传评估的同意书的参与者才能采集全血脱氧核糖核酸(DNA)样本。参与药物基因组子研究是任选的。
安全性评估
在每次研究访视时进行的安全性评估将包括对不良事件(AE、访视时以及在评估访视之间发生的那些不良事件)的评估、肺结核(TB)评估和其他感染评估、临床实验室血液测试(血液学和化学)、生命体征、自杀倾向评估、伴随药物审查、对注射部位反应的观察、与输注时间相关的AE和/或超敏反应。
统计方法
样本尺寸确定
通过使用单侧卡方检验检测联合疗法和两种单一疗法之间在第12周(主要终点)临床应答中的参与者比例的显著差异的能力来确定210名参与者的样本量(每个干预组70名),对于每个比较具有0.1个显著性水平。该研究的规模被设定成使得联合疗法基于模拟具有大约80%的能力,以实现针对主要终点的与单一疗法的两种比较。假定联合疗法的第12周的临床应答参与者的比例为75%,这基于两种单一疗法的累加效应(相对于35%的历史安慰剂应答,每种单一疗法改善了20%)。
功效分析
接受至少1剂量研究干预的所有随机化参与者将包括在功效分析中。参与者将根据他们被随机化的处理组进行分析,而不管他们接受的治疗。
对于主要终点的测试,将比较联合疗法相对于每种单一疗法的功效。对于主要终点的两种统计比较,将使用通过在基线同时使用皮质类固醇(Y/N)而分层的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)卡方检验。对于每次比较,测试将在显著性的单侧0.1水平下同时进行。如果联合疗法组与两个单一疗法组在主要终点显著不同,则该研究将被认为是阳性的。
如果主要终点的两个测试均为阳性,则将使用通过在基线同时使用皮质类固醇(Y/N)而分层的CMH卡方检验(单侧检验)将联合疗法的功效与每种单一疗法针对主要次要终点进行比较。对于每次比较,测试将在显著性的单侧0.1水平下同时进行。
对其他功效终点的分析将在不对多重比较进行调整的情况下进行,并且将提供标称p值。
安全性分析
将总结安全数据,包括但不限于AE、严重不良事件(SAE)、感染、严重感染、实验室评估的变化以及生命体征的变化。治疗时出现的AE将通过处理组和医学词典用于调节活性(MedDRA)系统器官类别和优选的术语汇总。
其他分析
药代动力学分析
使用描述性统计,概述每个处理组随时间推移的血清古塞库单抗和戈利木单抗浓度。
可在适当的时候进行群体PK建模。如果进行这些群体PK分析,则这些分析的结果将在单独的报告中给出。
免疫原性分析
将汇总所有接受至少1个剂量的古塞库单抗或戈利木单抗并具有用于检测研究针对古塞库单抗和戈利木单抗的抗体的适当样本的参与者(即,分别在古塞库单抗或戈利木单抗首次给药后获得至少1个样本的参与者)的针对古塞库单抗和戈利木单抗的抗体的发生率。
药代动力学/药效学分析
在适当时,可以图形方式探究古塞库单抗和戈利木单抗的血清浓度与功效测量和/或相关生物标记物之间的关系。如有必要,可进行附加的分析。
生物标记物分析
处理组将汇总血清蛋白分析物、粪便生物标记物和活检物以及随时间推移而获得的全血RNA的变化。将探索所选标记物的基线水平与相对于基线的变化和治疗应答之间的关联。生物标记物分析将汇总在单独的技术报告中。
药物基因组学分析
遗传学(DNA)分析将仅在签署参与药物基因组子研究的同意书的参与者中进行。这些分析被认为是探索性的并且将汇总在单独的技术报告中。
本专利申请描述了本发明的多个实施例和实施方案。然而,必须牢记,可开发出对所述实施例和实施方案的各种修改,同时原则上不脱离本发明的范围和实质。出于这种考虑,其他实施方案包括在下面列出的项目的范围内。而且,本文所述的所有数值范围包括其中包含的所有子范围,以及这些范围内的任何单个值。本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均据此以引用方式并入。
本发明可结合以下编号的实施方案进行描述:
1.用于在治疗患者的炎性疾病中使用的IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述抑制剂为协同治疗有效量的,并且所述患者显示出临床应答。
2.根据实施方案1使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述炎性疾病为炎性肠病,并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
3.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述IL-23抑制剂包含抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段,并且所述TNF-α抑制剂包含抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。
4.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。
5.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎(UC)或未定型结肠炎。
6.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述炎性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)。
7.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述患者先前用单独的TNF-α抑制剂治疗,并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。
8.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述患者先前用单独的IL-23抑制剂治疗,并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。
9.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述抗IL-23p19抗体包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列。
10.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述抗TNFα抗体包含:a)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
11.根据前述实施方案中任一项使用的所述IL-23抑制剂和TNF-α抑制剂,其中所述抗IL-23p19抗体包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ IDNO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列,并且所述抗TNFα抗体包含:a)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ IDNO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
12.用于在治疗患者的溃疡性结肠炎中使用的抗IL-23抗体或其片段和抗TNF-α抗体或其片段,其中抗IL-23p19抗体包含(i)SEQ ID NO:1-3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列,(ii)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列,或者(iii)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQID NO:10的轻链氨基酸序列;并且所述抗TNF-α抗体包含(i)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列,(ii)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列,或者(iii)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列,其中所述抗体为协同治疗有效量的,并且所述使用能够有效地治疗溃疡性结肠炎,并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
13.根据实施方案12使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL-23p19抗体以1:2至2:1(w/w)的比率施用。
14.根据实施方案12或13使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL-23p19抗体以15:1至400:1(w/w)的比率施用。
15.根据实施方案12至14中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗IL-23p19抗体和所述抗TNF-α抗体同时施用。
16.根据实施方案12至14中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗IL-23p19抗体和所述抗TNF-α抗体顺序施用。
17.根据实施方案12至14和16中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗IL-23p19抗体和所述抗TNF-α抗体在彼此的一天内施用。
18.根据实施方案12至17中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗IL-23p19抗体以200mg的初始静脉内剂量、第4周和第8周的200mg静脉内剂量以及每8周一次的100mg后续皮下剂量施用,并且所述抗TNF-α抗体以200mg的初始皮下剂量以及第2周、第6周和第10周的100mg后续皮下剂量施用。
19.根据实施方案12至18中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述患者显示出基于临床终点的临床缓解,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
20.根据实施方案19使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述临床终点在初始治疗后约12周时测量。
21.根据实施方案19或20使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述临床终点基于所述Mayo评分。
22.用于在减轻患有炎性肠病的患者的结肠的炎症中使用的抗IL-23抗体或其片段和抗TNF-α抗体或其片段,其中所述抗体为协同治疗有效量的,并且所述使用能够有效地将所述患者的所述结肠的炎症减轻到与正常受试者的结肠相当的水平。
23.根据实施方案22使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述患者的所述结肠的组织样本中的所述炎症极小或正常。
24.根据实施方案22使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述受试者的所述结肠的组织样本中的腺体损耗极小或正常。
25.根据实施方案22使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述受试者的所述结肠的组织样本中的糜烂极小或正常。
26.根据实施方案22使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述受试者的所述结肠的组织样本中的粘膜厚度和增生各自极小或正常。
27.根据实施方案22使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,所述结肠的组织病理学与正常组织的组织病理学相同。
28.根据实施方案22至27中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ IDNO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列;并且所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段包含d)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;e)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者f)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
29.根据实施方案22至28中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段和所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以1:2至2:1(w/w)的比率施用。
30.根据实施方案22至28中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段和所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以15:1至400:1(w/w)的比率施用。
31.根据实施方案22至30中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段同时施用。
32.根据实施方案22至30中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段顺序施用。
33.根据实施方案22至30中任一项使用的所述抗IL-23抗体和抗TNF-α抗体,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段在彼此的一天内施用。
34.用于在治疗患者的炎性肠病并减少所述患者的体重减轻中使用的抗IL-23抗体或其片段和抗TNF-α抗体或其片段。
35.根据实施方案34使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段和所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以15:1至400:1(w/w)的比率施用。
36.根据实施方案34或35使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段同时施用。
37.根据实施方案34或35使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段顺序施用。
38.根据实施方案34、35或37中任一项使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段在彼此的一天内施用。
39.根据实施方案34至38中任一项使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含:a)SEQID NO:1-3的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列;并且所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段包含d)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;e)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者f)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
40.用于在治疗人类患者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎中使用的抗IL-23抗体或其片段和抗TNF-α抗体或其片段,其中所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以0.0005mg/kg至0.002mg/kg施用,并且包含以下序列:(i)SEQ ID NO:1-3的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;(ii)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者(iii)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQID NO:10的轻链氨基酸序列,并且所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段以0.020mg/kg至0.125mg/kg施用,并且包含以下序列:(iv)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;(v)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ IDNO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者(vi)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
41.根据实施方案40使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述使用能够有效地治疗所述溃疡性结肠炎。
42.根据实施方案40或41使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述患者显示出基于临床终点的临床缓解,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
43.根据实施方案40至42中任一项使用的所述抗IL-23抗体或其抗原结合片段和抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中以下物质存在于药物组合物的水溶液中:100mg/mL的所述抗IL-23p19抗体;7.9%(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占所述组合物的0.053%(w/v)的聚山梨醇酯80,并且以下物质存在于药物组合物的水溶液中:100mg/mL的所述抗TNF-α抗体;4.1%(w/v)山梨糖醇、5.6mM L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占所述组合物的0.015%(w/v)的聚山梨醇酯80。
Claims (43)
1.一种治疗患者的炎性疾病的方法,所述方法包括:
a)施用第一协同治疗有效量的IL-23抑制剂;以及
b)施用第二协同治疗有效量的TNF-α抑制剂,其中所述方法能够有效地治疗所述炎性疾病,并且所述患者显示出临床应答。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述炎性疾病为炎性肠病,并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
3.根据权利要求2所述的方法,其中所述IL-23抑制剂包含抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段,并且所述TNF-α抑制剂包含抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述炎性肠病为克罗恩氏病。
5.根据权利要求3所述的方法,其中所述炎性肠病为溃疡性结肠炎(UC)或未定型结肠炎。
6.根据权利要求5所述的方法,其中所述炎性肠病为中度至重度活动性溃疡性结肠炎(UC)。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述患者先前用单独的TNF-α抑制剂治疗,并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。
8.根据权利要求6所述的方法,其中所述患者先前用单独的IL-23抑制剂治疗,并且其中所述UC在所述先前治疗后未经历缓解。
9.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列。
10.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗TNFα抗体包含:a)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
11.根据权利要求6所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列,并且所述抗TNFα抗体包含:a)SEQ IDNO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
12.一种治疗患者的溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括:
a)施用第一协同治疗有效量的抗IL-23p19抗体,所述抗IL-23p19抗体包含(i)SEQ IDNO:1-3的重链互补决定区(CDR)氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列,(ii)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列,或者(iii)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列;以及
b)施用第二协同治疗有效量的抗TNF-α抗体,所述抗TNF-α抗体包含(i)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列,(ii)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列,或者(iii)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列,其中所述方法能够有效地治疗溃疡性结肠炎,并且所述患者显示出基于临床终点的临床应答,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL-23p19抗体以1:2至2:1(w/w)的比率施用。
14.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗TNFα抗体和所述抗IL-23p19抗体以15:1至400:1(w/w)的比率施用。
15.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体和所述抗TNF-α抗体同时施用。
16.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体和所述抗TNF-α抗体顺序施用。
17.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体和所述抗TNF-α抗体在彼此的一天内施用。
18.根据权利要求12所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体以200mg的初始静脉内剂量、第4周和第8周的200mg静脉内剂量以及每8周一次的100mg后续皮下剂量施用,并且所述抗TNF-α抗体以200mg的初始皮下剂量以及第2周、第6周和第10周的100mg后续皮下剂量施用。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述患者显示出基于临床终点的临床缓解,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述临床终点在初始治疗后约12周时测量。
21.根据权利要求19所述的方法,其中所述临床终点基于所述Mayo评分。
22.一种减轻患有炎性肠病的患者的结肠的炎症的方法,所述方法包括:
a)施用第一协同治疗有效量的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段;以及
b)施用第二协同治疗有效量的抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,其中所述方法能够有效地将所述患者的所述结肠的炎症减轻到与正常受试者的结肠相当的水平。
23.根据权利要求22所述的方法,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述患者的所述结肠的组织样本中的所述炎症极小或正常。
24.根据权利要求22所述的方法,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述患者的所述结肠的组织样本中的腺体损耗极小或正常。
25.根据权利要求22所述的方法,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述患者的所述结肠的组织样本中的糜烂极小或正常。
26.根据权利要求22所述的方法,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,来自所述患者的所述结肠的组织样本中的粘膜厚度和增生各自极小或正常。
27.根据权利要求22所述的方法,其中在施用所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段之后,所述结肠的组织病理学与正常组织的组织病理学相同。
28.根据权利要求22所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ IDNO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ IDNO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列;并且所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段包含d)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;e)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者f)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
29.根据权利要求28所述的方法,其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段和所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以1:2至2:1(w/w)的比率施用。
30.根据权利要求28所述的方法,其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段和所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以15:1至400:1(w/w)的比率施用。
31.根据权利要求28所述的方法,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段同时施用。
32.根据权利要求28所述的方法,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段顺序施用。
33.根据权利要求28所述的方法,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段在彼此的一天内施用。
34.一种治疗患者的炎性肠病并减少所述患者的体重减轻的方法,所述方法包括:
a)施用第一协同治疗和体重减轻减少有效量的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段;以及
b)施用第二协同治疗和体重减轻减少有效量的抗TNF-α抗体或其抗原结合片段。
35.根据权利要求34所述的方法,其中所述抗TNFα抗体或其抗原结合片段和所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段以15:1至400:1(w/w)的比率施用。
36.根据权利要求34所述的方法,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段同时施用。
37.根据权利要求34所述的方法,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段顺序施用。
38.根据权利要求34所述的方法,其中所述a)抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段和所述b)抗TNF-α抗体或其抗原结合片段在彼此的一天内施用。
39.根据权利要求34所述的方法,其中所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含:a)SEQ ID NO:1-3的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;b)SEQ IDNO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者c)SEQ IDNO:9的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列;并且所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段包含d)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;e)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者f)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
40.一种治疗人类患者的中度至重度活动性溃疡性结肠炎的方法,所述方法包括:
a)施用0.0005mg/kg至0.002mg/kg的抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段,所述抗IL-23p19抗体或其抗原结合片段包含以下序列:(i)SEQ ID NO:1-3的重链CDR氨基酸序列和SEQ ID NO:4-6的轻链CDR氨基酸序列;(ii)SEQ ID NO:7的重链可变区氨基酸序列和SEQID NO:8的轻链可变区氨基酸序列;或者(iii)SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列和SEQ IDNO:10的轻链氨基酸序列,以及
b)施用0.020mg/kg至0.125mg/kg的抗TNF-α抗体或其抗原结合片段,所述抗TNF-α抗体或其抗原结合片段包含以下序列:(iv)SEQ ID NO:11-13的重链CDR氨基酸序列和SEQ IDNO:14-16的轻链CDR氨基酸序列;(v)SEQ ID NO:17的重链可变区氨基酸序列和SEQ ID NO:18的轻链可变区氨基酸序列;或者(vi)SEQ ID NO:19的重链氨基酸序列和SEQ ID NO:20的轻链氨基酸序列。
41.根据权利要求40所述的方法,其中所述方法能够有效地治疗所述溃疡性结肠炎。
42.根据权利要求41所述的方法,其中所述患者显示出基于临床终点的临床缓解,所述临床终点选自由以下项组成的组:Mayo评分、部分Mayo评分、溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)、标记物CRP和/或粪便钙卫蛋白以及患者报告的结果和症状测量。
43.根据权利要求40所述的方法,其中以下物质存在于药物组合物的水溶液中:100mg/mL的所述抗IL-23p19抗体;7.9%(w/v)蔗糖、4.0mM组氨酸、6.9mM L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占所述组合物的0.053%(w/v)的聚山梨醇酯80,并且以下物质存在于药物组合物的水溶液中:100mg/mL的所述抗TNF-α抗体;4.1%(w/v)山梨糖醇、5.6mM L-组氨酸和L-组氨酸单盐酸盐一水合物;占所述组合物的0.015%(w/v)的聚山梨醇酯80。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962851968P | 2019-05-23 | 2019-05-23 | |
US62/851968 | 2019-05-23 | ||
US201962896205P | 2019-09-05 | 2019-09-05 | |
US62/896205 | 2019-09-05 | ||
PCT/IB2020/054859 WO2020234834A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-05-21 | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113874073A true CN113874073A (zh) | 2021-12-31 |
Family
ID=73457645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202080038300.2A Pending CN113874073A (zh) | 2019-05-23 | 2020-05-21 | 用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11780911B2 (zh) |
EP (1) | EP3972690A4 (zh) |
JP (1) | JP2022534020A (zh) |
KR (1) | KR20220012883A (zh) |
CN (1) | CN113874073A (zh) |
AU (1) | AU2020279987A1 (zh) |
BR (1) | BR112021023295A2 (zh) |
CA (1) | CA3138241A1 (zh) |
IL (1) | IL288198A (zh) |
MX (1) | MX2021014302A (zh) |
WO (1) | WO2020234834A1 (zh) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019171252A1 (en) * | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
EP4153220A1 (en) * | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
KR102600393B1 (ko) * | 2021-02-10 | 2023-11-09 | 사회복지법인 삼성생명공익재단 | 종양 괴사 인자 억제제 및 pge2를 포함하는 염증성 장질환 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
AU2022276189A1 (en) * | 2021-05-20 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
EP4347018A1 (en) * | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Eli Lilly and Company | Anti-il-23p19 antibody regulation of genes involved in ulcerative colitis |
CA3238377A1 (en) * | 2021-11-15 | 2023-05-19 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
CA3239216A1 (en) * | 2021-11-23 | 2023-06-01 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating ulcerative colitis with anti-il23 specific antibody |
US20230212280A1 (en) * | 2021-12-17 | 2023-07-06 | Janssen Biotech, Inc. | IL-23 Specific Antibodies for the Treatment of Systemic Sclerosis |
US20240199734A1 (en) * | 2022-11-22 | 2024-06-20 | Janssen Biotech, Inc. | Method of Treating Ulcerative Colitis with Anti-IL23 Specific Antibody |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100111966A1 (en) * | 2007-02-23 | 2010-05-06 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
WO2011070339A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Imperial Innovations Limited | Method of treating disease |
CN102887954A (zh) * | 2005-12-29 | 2013-01-23 | 詹森生物科技公司 | 人抗il-23抗体、组合物、方法和用途 |
US20140356357A1 (en) * | 2011-12-16 | 2014-12-04 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
US20150147337A1 (en) * | 2012-06-27 | 2015-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline anti-human il-23 antibodies |
CN108064249A (zh) * | 2014-11-05 | 2018-05-22 | 伊莱利利公司 | 抗tnf/抗il-23双特异性抗体 |
US20190135910A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody |
Family Cites Families (278)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US4309989A (en) | 1976-02-09 | 1982-01-12 | The Curators Of The University Of Missouri | Topical application of medication by ultrasound with coupling agent |
FR2374910A1 (fr) | 1976-10-23 | 1978-07-21 | Choay Sa | Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations |
FR2413974A1 (fr) | 1978-01-06 | 1979-08-03 | David Bernard | Sechoir pour feuilles imprimees par serigraphie |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4603106A (en) | 1982-02-22 | 1986-07-29 | The Rockefeller University | Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induced mediator (shock assay) |
US4822776A (en) | 1981-09-08 | 1989-04-18 | The Rockefeller University | Lipoprotein lipase suppression by endotoxin-induced mediator (shock assay) |
US5700466A (en) | 1981-09-08 | 1997-12-23 | The Rockefeller University | Method of ameliorating or preventing septic shock using a monoclonal antibody specific to cachectin/tumor necrosis factor |
US4656134A (en) | 1982-01-11 | 1987-04-07 | Board Of Trustees Of Leland Stanford Jr. University | Gene amplification in eukaryotic cells |
US5149636A (en) | 1982-03-15 | 1992-09-22 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Method for introducing cloned, amplifiable genes into eucaryotic cells and for producing proteinaceous products |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
EP1186660A3 (fr) | 1985-03-30 | 2002-03-20 | KAUFFMAN, Stuart A. | Procédé d'obtension d'ADN, ARN, peptides, polypeptides ou protéines, par une technique de recombination d'ADN |
SE448277B (sv) | 1985-04-12 | 1987-02-09 | Draco Ab | Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel |
US4766067A (en) | 1985-05-31 | 1988-08-23 | President And Fellows Of Harvard College | Gene amplification |
EP0212489B1 (en) | 1985-08-16 | 1994-11-30 | The Rockefeller University | Anabolic activity modulator and uses thereof |
US4870163A (en) | 1985-08-29 | 1989-09-26 | New York Blood Center, Inc. | Preparation of pure human tumor necrosis factor and hybridomas producing monoclonal antibodies to human tumor necrosis factor |
US4676980A (en) | 1985-09-23 | 1987-06-30 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Target specific cross-linked heteroantibodies |
US5576195A (en) | 1985-11-01 | 1996-11-19 | Xoma Corporation | Vectors with pectate lyase signal sequence |
US5618920A (en) | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
DE3600905A1 (de) | 1986-01-15 | 1987-07-16 | Ant Nachrichtentech | Verfahren zum dekodieren von binaersignalen sowie viterbi-dekoder und anwendungen |
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
US4800159A (en) | 1986-02-07 | 1989-01-24 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences |
SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US4767402A (en) | 1986-07-08 | 1988-08-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Ultrasound enhancement of transdermal drug delivery |
NL8720442A (nl) | 1986-08-18 | 1989-04-03 | Clinical Technologies Ass | Afgeefsystemen voor farmacologische agentia. |
US4889818A (en) | 1986-08-22 | 1989-12-26 | Cetus Corporation | Purified thermostable enzyme |
US5260203A (en) | 1986-09-02 | 1993-11-09 | Enzon, Inc. | Single polypeptide chain binding molecules |
US4704692A (en) | 1986-09-02 | 1987-11-03 | Ladner Robert C | Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides |
US4946778A (en) | 1987-09-21 | 1990-08-07 | Genex Corporation | Single polypeptide chain binding molecules |
DE3631229A1 (de) | 1986-09-13 | 1988-03-24 | Basf Ag | Monoklonale antikoerper gegen humanen tumornekrosefaktor (tnf) und deren verwendung |
US5763192A (en) | 1986-11-20 | 1998-06-09 | Ixsys, Incorporated | Process for obtaining DNA, RNA, peptides, polypeptides, or protein, by recombinant DNA technique |
US4795699A (en) | 1987-01-14 | 1989-01-03 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
US4921794A (en) | 1987-01-14 | 1990-05-01 | President And Fellows Of Harvard College | T7 DNA polymerase |
EP0279582A3 (en) | 1987-02-17 | 1989-10-18 | Pharming B.V. | Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
DE3852304T3 (de) | 1987-03-02 | 1999-07-01 | Enzon Lab Inc | Organismus als Träger für "Single Chain Antibody Domain (SCAD)". |
DE3888224T2 (de) | 1987-04-24 | 1994-07-21 | Teijin Ltd | Bestimmung vom Tumornekrosefaktor; monoklonaler Antikörper und Zusammensetzung. |
US4873316A (en) | 1987-06-23 | 1989-10-10 | Biogen, Inc. | Isolation of exogenous recombinant proteins from the milk of transgenic mammals |
CA1341235C (en) | 1987-07-24 | 2001-05-22 | Randy R. Robinson | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4939666A (en) | 1987-09-02 | 1990-07-03 | Genex Corporation | Incremental macromolecule construction methods |
IL83878A (en) | 1987-09-13 | 1995-07-31 | Yeda Res & Dev | Soluble protein corresponding to tnf inhibitory protein its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
DE68926882T2 (de) | 1988-01-11 | 1997-02-13 | Xoma Corp | Plasmidvektor mit pectatlyase-signalsequenz |
US6010902A (en) | 1988-04-04 | 2000-01-04 | Bristol-Meyers Squibb Company | Antibody heteroconjugates and bispecific antibodies for use in regulation of lymphocyte activity |
US4956288A (en) | 1988-04-22 | 1990-09-11 | Biogen, Inc. | Method for producing cells containing stably integrated foreign DNA at a high copy number, the cells produced by this method, and the use of these cells to produce the polypeptides coded for by the foreign DNA |
US5770198A (en) | 1988-05-18 | 1998-06-23 | The Research Foundation Of The State Of New York | Platelet-specific chimeric 7E3 immunoglobulin |
US5130238A (en) | 1988-06-24 | 1992-07-14 | Cangene Corporation | Enhanced nucleic acid amplification process |
DE3823804A1 (de) | 1988-07-14 | 1990-01-18 | Basf Ag | Neutralisation der in vitro und in vivo toxischen eigenschaften von tnf-(alpha) durch monoklonale antikoerper und den davon abgeleiteten fragmenten |
JP2638652B2 (ja) | 1988-07-18 | 1997-08-06 | カイロン・コーポレーション | カケクチンと反応するモノクロナール抗体 |
US5601819A (en) | 1988-08-11 | 1997-02-11 | The General Hospital Corporation | Bispecific antibodies for selective immune regulation and for selective immune cell binding |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
IL94039A (en) | 1989-08-06 | 2006-09-05 | Yeda Res & Dev | Antibodies to tbp - 1 and their use |
US5142033A (en) | 1988-09-23 | 1992-08-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Structure-independent DNA amplification by the polymerase chain reaction |
US5066584A (en) | 1988-09-23 | 1991-11-19 | Cetus Corporation | Methods for generating single stranded dna by the polymerase chain reaction |
US5091310A (en) | 1988-09-23 | 1992-02-25 | Cetus Corporation | Structure-independent dna amplification by the polymerase chain reaction |
GB8823869D0 (en) | 1988-10-12 | 1988-11-16 | Medical Res Council | Production of antibodies |
US4987893A (en) | 1988-10-12 | 1991-01-29 | Rochal Industries, Inc. | Conformable bandage and coating material |
US5750373A (en) | 1990-12-03 | 1998-05-12 | Genentech, Inc. | Enrichment method for variant proteins having altered binding properties, M13 phagemids, and growth hormone variants |
WO1990005147A1 (en) | 1988-11-10 | 1990-05-17 | Genetics Institute, Inc. | Natural killer stimulatory factor |
US5457038A (en) | 1988-11-10 | 1995-10-10 | Genetics Institute, Inc. | Natural killer stimulatory factor |
US5811523A (en) | 1988-11-10 | 1998-09-22 | Trinchieri; Giorgio | Antibodies to natural killer stimulatory factor |
ES2052027T5 (es) | 1988-11-11 | 2005-04-16 | Medical Research Council | Clonacion de secuencias de dominio variable de inmunoglobulina. |
GB8826530D0 (en) | 1988-11-12 | 1988-12-14 | Ped Capacitors Ltd | Electrical capacitors |
US5342613A (en) | 1988-12-27 | 1994-08-30 | Health Research Inc. | Pharmaceutical compositions and use thereof in the treatment of psoriasis |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US4994370A (en) | 1989-01-03 | 1991-02-19 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | DNA amplification technique |
PT92900A (pt) | 1989-01-24 | 1990-07-31 | Sistema de vectores de expressao para a producao de anticorpos monoclonais quimericos | |
US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
US5225538A (en) | 1989-02-23 | 1993-07-06 | Genentech, Inc. | Lymphocyte homing receptor/immunoglobulin fusion proteins |
US5266491A (en) | 1989-03-14 | 1993-11-30 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | DNA fragment and expression plasmid containing the DNA fragment |
DE3909708A1 (de) | 1989-03-23 | 1990-09-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung bispezifischer antikoerper |
DE59010941D1 (de) | 1989-04-21 | 2005-03-24 | Amgen Inc | TNF-Rezeptor, TNF bindende Proteine und dafür kodierende DNAs |
CA2016842A1 (en) | 1989-05-16 | 1990-11-16 | Richard A. Lerner | Method for tapping the immunological repertoire |
CA2016841C (en) | 1989-05-16 | 1999-09-21 | William D. Huse | A method for producing polymers having a preselected activity |
EP0478627A4 (en) | 1989-05-16 | 1992-08-19 | William D. Huse | Co-expression of heteromeric receptors |
DE69017753T3 (de) | 1989-05-18 | 2013-06-20 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | Tumor-Nekrosefaktor-Bindungsprotein II, seine Reinigung und spezifische Antikörper |
AU641673B2 (en) | 1989-06-29 | 1993-09-30 | Medarex, Inc. | Bispecific reagents for aids therapy |
CA2064915C (en) | 1989-08-07 | 2001-05-29 | Deborah A. Rathjen | Tumour necrosis factor binding ligands |
JP3127158B2 (ja) | 1989-10-05 | 2001-01-22 | オプテイン,インコーポレイティド | 新規の遺伝子及びポリペチドの無細胞合成並びに単離 |
DE69022559T2 (de) | 1989-12-13 | 1996-05-02 | Yeda Res & Dev | Expression des rekombinanten Tumor-Nekrosisfaktor-Bindungsproteins I (TBP-I). |
GB8928874D0 (en) | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
US6683046B1 (en) | 1989-12-22 | 2004-01-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Purification and characterization of cytotoxic lymphocyte maturation factor and monoclonal antibodies thereto |
ATE366311T1 (de) | 1989-12-22 | 2007-07-15 | Hoffmann La Roche | Zytotoxischer lymphozyten-reifefaktor 35kd untereinheit und monoklonale antikörper spezifisch dafür |
US5580575A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-03 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Therapeutic drug delivery systems |
AU633698B2 (en) | 1990-01-12 | 1993-02-04 | Amgen Fremont Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
TW212184B (zh) | 1990-04-02 | 1993-09-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
US5427908A (en) | 1990-05-01 | 1995-06-27 | Affymax Technologies N.V. | Recombinant library screening methods |
AU8081491A (en) | 1990-06-01 | 1991-12-31 | Cetus Corporation | Compositions and methods for identifying biologically active molecules |
US5723286A (en) | 1990-06-20 | 1998-03-03 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening systems |
JPH06500011A (ja) | 1990-06-29 | 1994-01-06 | ラージ スケール バイオロジー コーポレイション | 形質転換された微生物によるメラニンの製造 |
WO1992020791A1 (en) | 1990-07-10 | 1992-11-26 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
US5580734A (en) | 1990-07-13 | 1996-12-03 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Method of producing a physical map contigous DNA sequences |
EP0542810A1 (en) | 1990-08-02 | 1993-05-26 | B.R. Centre Limited | Methods for the production of proteins with a desired function |
ATE174598T1 (de) | 1990-08-24 | 1999-01-15 | Ixsys Inc | Verfahren zur herstellung von oligonukleotiden mit regellosen codonen |
US5545806A (en) | 1990-08-29 | 1996-08-13 | Genpharm International, Inc. | Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1992003918A1 (en) | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US6300129B1 (en) | 1990-08-29 | 2001-10-09 | Genpharm International | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5770429A (en) | 1990-08-29 | 1998-06-23 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5633425A (en) | 1990-08-29 | 1997-05-27 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5625126A (en) | 1990-08-29 | 1997-04-29 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
US5661016A (en) | 1990-08-29 | 1997-08-26 | Genpharm International Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes |
US5789650A (en) | 1990-08-29 | 1998-08-04 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies |
WO1992005258A1 (en) | 1990-09-20 | 1992-04-02 | La Trobe University | Gene encoding barley enzyme |
IL99552A0 (en) | 1990-09-28 | 1992-08-18 | Ixsys Inc | Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof |
GB9022648D0 (en) | 1990-10-18 | 1990-11-28 | Charing Cross Sunley Research | Polypeptide and its use |
WO1992008802A1 (en) | 1990-10-29 | 1992-05-29 | Cetus Oncology Corporation | Bispecific antibodies, method of production, and uses thereof |
US5958413A (en) | 1990-11-01 | 1999-09-28 | Celltech Limited | Use of antibodies to TNF or fragments derived thereof and xanthine derivatives for combination therapy and compositions therefor |
US5582996A (en) | 1990-12-04 | 1996-12-10 | The Wistar Institute Of Anatomy & Biology | Bifunctional antibodies and method of preparing same |
EP0563296B1 (en) | 1990-12-20 | 1999-03-17 | Ixsys, Inc. | Optimization of binding proteins |
GB9109645D0 (en) | 1991-05-03 | 1991-06-26 | Celltech Ltd | Recombinant antibodies |
ATE190629T1 (de) | 1991-01-18 | 2000-04-15 | Amgen Inc | Methoden zur behandlung von durch den tumor nekrose faktor ausgelösten krankheiten |
IE920562A1 (en) | 1991-02-21 | 1992-08-26 | Gilead Sciences | Aptamer specific for biomolecules and method of making |
US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
WO1992016221A1 (en) | 1991-03-15 | 1992-10-01 | Synergen, Inc. | Pegylation of polypeptides |
EP0610201B2 (en) | 1991-03-18 | 2007-09-26 | New York University | Monoclonal and chimeric antibodies specific for human tumor necrosis factor |
US5698195A (en) | 1991-03-18 | 1997-12-16 | New York University Medical Center | Methods of treating rheumatoid arthritis using chimeric anti-TNF antibodies |
US5656272A (en) | 1991-03-18 | 1997-08-12 | New York University Medical Center | Methods of treating TNF-α-mediated Crohn's disease using chimeric anti-TNF antibodies |
US6277969B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-08-21 | New York University | Anti-TNF antibodies and peptides of human tumor necrosis factor |
US6284471B1 (en) | 1991-03-18 | 2001-09-04 | New York University Medical Center | Anti-TNFa antibodies and assays employing anti-TNFa antibodies |
US5919452A (en) | 1991-03-18 | 1999-07-06 | New York University | Methods of treating TNFα-mediated disease using chimeric anti-TNF antibodies |
JP3672306B2 (ja) | 1991-04-10 | 2005-07-20 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | ファージミドを使用するヘテロ二量体受容体ライブラリー |
US5962255A (en) | 1992-03-24 | 1999-10-05 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing recombinant vectors |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
US5637481A (en) | 1993-02-01 | 1997-06-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell |
DE69233690T2 (de) | 1991-07-02 | 2008-01-24 | Nektar Therapeutics, San Carlos | Abgabevorrichtung für nebelförmige Medikamente |
IE922437A1 (en) | 1991-07-25 | 1993-01-27 | Idec Pharma Corp | Recombinant antibodies for human therapy |
DE69233011T2 (de) | 1991-07-25 | 2003-11-06 | Idec Pharma Corp | Rekombinante antikörper zur humanen therapie |
EP0525570A3 (en) | 1991-07-31 | 1993-10-06 | Miles Inc. | Anti-idiotypic antibodies that mimic tnf |
IL99120A0 (en) | 1991-08-07 | 1992-07-15 | Yeda Res & Dev | Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU665025B2 (en) | 1991-09-23 | 1995-12-14 | Cambridge Antibody Technology Limited | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
US5270170A (en) | 1991-10-16 | 1993-12-14 | Affymax Technologies N.V. | Peptide library and screening method |
WO1993008829A1 (en) | 1991-11-04 | 1993-05-13 | The Regents Of The University Of California | Compositions that mediate killing of hiv-infected cells |
US5641670A (en) | 1991-11-05 | 1997-06-24 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
US5968502A (en) | 1991-11-05 | 1999-10-19 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Protein production and protein delivery |
NO178839C (no) | 1991-11-25 | 1996-06-12 | Ottestad Nils T | Strömningsregulator for opprettholdelse av en stabil strömningsmengde av et fluidum |
US5932448A (en) | 1991-11-29 | 1999-08-03 | Protein Design Labs., Inc. | Bispecific antibody heterodimers |
ATE275198T1 (de) | 1991-12-02 | 2004-09-15 | Medical Res Council | Herstellung von antikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken. |
US5766886A (en) | 1991-12-13 | 1998-06-16 | Xoma Corporation | Modified antibody variable domains |
US5667988A (en) | 1992-01-27 | 1997-09-16 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
DE4207475A1 (de) | 1992-03-10 | 1993-09-16 | Goldwell Ag | Mittel zum blondieren von menschlichen haaren und verfahren zu dessen herstellung |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5447851B1 (en) | 1992-04-02 | 1999-07-06 | Univ Texas System Board Of | Dna encoding a chimeric polypeptide comprising the extracellular domain of tnf receptor fused to igg vectors and host cells |
WO1994006498A1 (en) | 1992-09-23 | 1994-03-31 | Fisons Plc | Inhalation device |
WO1994008038A1 (en) | 1992-10-02 | 1994-04-14 | Trustees Of Dartmouth College | Bispecific reagents for redirected targeting of low density lipoprotein |
SK279327B6 (sk) | 1992-10-19 | 1998-10-07 | Dura Pharmaceuticals | Zariadenie na vytváranie aerosolu z práškového lie |
US5643252A (en) | 1992-10-28 | 1997-07-01 | Venisect, Inc. | Laser perforator |
WO1994012520A1 (en) | 1992-11-20 | 1994-06-09 | Enzon, Inc. | Linker for linked fusion polypeptides |
US5849695A (en) | 1993-01-13 | 1998-12-15 | The Regents Of The University Of California | Parathyroid hormone analogues useful for treatment of osteoporosis and disorders of calcium meatabolism in mammals |
ES2124870T3 (es) | 1993-01-19 | 1999-02-16 | Glaxo Group Ltd | Distribuidor de aerosol y procedimiento de fabricacion. |
WO1994018219A1 (en) | 1993-02-02 | 1994-08-18 | The Scripps Research Institute | Methods for producing antibody libraries using universal or randomized immunoglobulin light chains |
PL310327A1 (en) | 1993-02-12 | 1995-12-11 | Univ Leland Stanford Junior | Adjustable transcription of target genes and other biological processes |
US5770428A (en) | 1993-02-17 | 1998-06-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Chimeric retrovial expression vectors and particles containing a simple retroviral long terminal repeat, BLV or HIV coding regions and cis-acting regulatory sequences, and an RNA translational enhancer with internal ribsome entry site |
EP0614989A1 (en) | 1993-02-17 | 1994-09-14 | MorphoSys AG | A method for in vivo selection of ligand-binding proteins |
US5888511A (en) | 1993-02-26 | 1999-03-30 | Advanced Biotherapy Concepts, Inc. | Treatment of autoimmune diseases, including AIDS |
PT614984E (pt) | 1993-03-05 | 2001-12-28 | Bayer Ag | Anticorpos humanos anti-tnf |
EP0754225A4 (en) | 1993-04-26 | 2001-01-31 | Genpharm Int | HETEROLOGIC ANTIBODY-PRODUCING TRANSGENIC NON-HUMAN ANIMALS |
DE4315127A1 (de) | 1993-05-07 | 1994-11-10 | Behringwerke Ag | Arzneimittel enthaltend die Untereinheit p40 von Interleukin-12 |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
CA2125763C (en) | 1993-07-02 | 2007-08-28 | Maurice Kent Gately | P40 homodimer of interleukin-12 |
US5444987A (en) | 1993-07-02 | 1995-08-29 | Alsenz; Richard H. | Refrigeration system utilizing a jet enthalpy compressor for elevating the suction line pressure |
US5514670A (en) | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5625825A (en) | 1993-10-21 | 1997-04-29 | Lsi Logic Corporation | Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network |
DE4337197C1 (de) | 1993-10-30 | 1994-08-25 | Biotest Pharma Gmbh | Verfahren zur selektiven Herstellung von Hybridomazellinien, die monoklonale Antikörper mit hoher Zytotoxizität gegen humanes CD16-Antigen produzieren, sowie Herstellung bispezifischer monoklonaler Antikörper unter Verwendung derartiger monoklonaler Antikörper und des CD30-HRS-3-Antikörpers zur Therapie menschlicher Tumore |
US5814599A (en) | 1995-08-04 | 1998-09-29 | Massachusetts Insitiute Of Technology | Transdermal delivery of encapsulated drugs |
AU690171B2 (en) | 1993-12-03 | 1998-04-23 | Medical Research Council | Recombinant binding proteins and peptides |
SE9304060D0 (sv) | 1993-12-06 | 1993-12-06 | Bioinvent Int Ab | Sätt att selektera specifika bakteriofager |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
ES2178669T3 (es) | 1994-03-07 | 2003-01-01 | Medarex Inc | Moleculas biespecificas que tienen utilidad clinica. |
ZA95960B (en) | 1994-03-14 | 1995-10-10 | Genetics Inst | Use of interleukin-12 antagonists in the treatment of autoimmune diseases |
US6190691B1 (en) | 1994-04-12 | 2001-02-20 | Adolor Corporation | Methods for treating inflammatory conditions |
ATE206163T1 (de) | 1994-04-22 | 2001-10-15 | Corixa Corp | Verbindungen und methoden für die stimulierungen und die erhöhung von schutzimmunantworten und il- 12 herstellung |
US5763733A (en) | 1994-10-13 | 1998-06-09 | Enzon, Inc. | Antigen-binding fusion proteins |
EP0787185A2 (en) | 1994-10-20 | 1997-08-06 | MorphoSys AG | Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes |
US5549551A (en) | 1994-12-22 | 1996-08-27 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Adjustable length balloon catheter |
JPH08178054A (ja) | 1994-12-26 | 1996-07-12 | Honda Motor Co Ltd | 自動車の制御装置 |
FR2728793A1 (fr) | 1994-12-28 | 1996-07-05 | Oreal | Utilisation d'un antagoniste d'histamine, d'un antagoniste d'interleukine 1 et/ou d'un antagoniste de tnf-alpha dans une composition cosmetique, pharmaceutique ou dermatologique et composition obtenue |
US5891680A (en) | 1995-02-08 | 1999-04-06 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Bioactive fusion proteins comprising the p35 and p40 subunits of IL-12 |
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US6037453A (en) | 1995-03-15 | 2000-03-14 | Genentech, Inc. | Immunoglobulin variants |
US5656730A (en) | 1995-04-07 | 1997-08-12 | Enzon, Inc. | Stabilized monomeric protein compositions |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
CA2219486A1 (en) | 1995-04-28 | 1996-10-31 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
CA2229043C (en) | 1995-08-18 | 2016-06-07 | Morphosys Gesellschaft Fur Proteinoptimierung Mbh | Protein/(poly)peptide libraries |
US5853697A (en) | 1995-10-25 | 1998-12-29 | The United States Of America, As Represented By The Department Of Health & Human Services | Methods of treating established colitis using antibodies against IL-12 |
US6331431B1 (en) | 1995-11-28 | 2001-12-18 | Ixsys, Inc. | Vacuum device and method for isolating periplasmic fraction from cells |
GB9526100D0 (en) | 1995-12-20 | 1996-02-21 | Intersurgical Ltd | Nebulizer |
TR199801265T2 (xx) | 1996-01-03 | 1998-10-21 | Glaxo Group Limited | ��e soluma cihaz�. |
DK0929578T3 (da) | 1996-02-09 | 2003-08-25 | Abbott Lab Bermuda Ltd | Humane antistoffer, der binder human TNFalfa |
US5714352A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-03 | Xenotech Incorporated | Directed switch-mediated DNA recombination |
DE19624387C2 (de) | 1996-06-19 | 1999-08-19 | Hatz Motoren | Kaltstartvorrichtung |
GB9712818D0 (en) | 1996-07-08 | 1997-08-20 | Cambridge Antibody Tech | Labelling and selection of specific binding molecules |
ES2169299T3 (es) | 1996-09-03 | 2002-07-01 | Gsf Forschungszentrum Umwelt | Procedimiento para la destruccion de celulas tumorales contaminantes en transplantes de celulas madre utilizando anticuerpos especificos. |
CA2616914C (en) | 1996-12-03 | 2012-05-29 | Abgenix, Inc. | Egfr-binding antibody |
WO1998034635A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | The Wistar Institute | Methods and compositions for the inhibition of interleukin-12 production |
US5879681A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5921447A (en) | 1997-02-13 | 1999-07-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Flow-through metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof |
US6235883B1 (en) | 1997-05-05 | 2001-05-22 | Abgenix, Inc. | Human monoclonal antibodies to epidermal growth factor receptor |
IL120943A (en) | 1997-05-29 | 2004-03-28 | Univ Ben Gurion | A system for administering drugs through the skin |
PE20000183A1 (es) | 1997-07-25 | 2000-03-11 | Schering Corp | Citoquinas de mamiferos y reactivos relacionados |
US6060284A (en) | 1997-07-25 | 2000-05-09 | Schering Corporation | DNA encoding interleukin-B30 |
EP1007967A2 (en) | 1997-08-04 | 2000-06-14 | Ixsys, Incorporated | Methods for identifying ligand specific binding molecules |
JPH11127855A (ja) | 1997-10-27 | 1999-05-18 | Japan Energy Corp | 組換え型抗ヒトTNF−αヒトモノクローナル抗体 |
ATE357459T1 (de) | 1998-01-23 | 2007-04-15 | Hoffmann La Roche | Antikörper gegen mensliches il-12 |
AU2661199A (en) | 1998-02-06 | 1999-08-23 | Schering Corporation | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
WO1999054357A1 (fr) | 1998-04-14 | 1999-10-28 | Chugai Research Institute For Molecular Medicine, Inc. | Nouvelle proteine du type cytokine |
PT1071700E (pt) | 1998-04-20 | 2010-04-23 | Glycart Biotechnology Ag | Modificação por glicosilação de anticorpos para melhorar a citotoxicidade celular dependente de anticorpos |
WO2000009552A1 (en) | 1998-08-14 | 2000-02-24 | Genetics Institute, Inc. | Secreted proteins and polynucleotides encoding them |
CA2353520C (en) | 1998-12-09 | 2006-04-25 | Protein Design Labs, Inc. | Animal model for psoriasis for the prevention and treatment of psoriasis in humans |
US6800460B1 (en) | 1999-03-11 | 2004-10-05 | Schering Corporation | Mammalian cytokine complexes |
AU3873200A (en) | 1999-03-11 | 2000-09-28 | Schering Corporation | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
US6914128B1 (en) | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
TR200102715T2 (tr) | 1999-03-25 | 2002-09-23 | Knoll Gmbh | Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler. |
WO2000070049A2 (en) | 1999-05-19 | 2000-11-23 | Incyte Genomics, Inc. | Extracellular signaling molecules |
US7090847B1 (en) | 1999-09-09 | 2006-08-15 | Schering Corporation | Mammalian cytokines; related reagents and methods |
ES2300276T5 (es) | 1999-09-09 | 2017-06-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | P40 de interleuquina-12 de mamífero e interleuquina B30. Sus combinaciones. Anticuerpos. Usos en composiciones farmacéuticas |
WO2001019373A2 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids |
GB0001448D0 (en) | 2000-01-21 | 2000-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20020168711A1 (en) | 2000-01-31 | 2002-11-14 | Rosen Craig A. | Nucleic acids, proteins, and antibodies |
US7422743B2 (en) | 2000-05-10 | 2008-09-09 | Schering Corporation | Mammalian receptor protein DCRS5;methods of treatment |
AU6135101A (en) | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Schering Corp | Mammalian receptor proteins; related reagents and methods |
UA81743C2 (uk) | 2000-08-07 | 2008-02-11 | Центокор, Инк. | МОНОКЛОНАЛЬНЕ АНТИТІЛО ЛЮДИНИ, ЩО СПЕЦИФІЧНО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З ФАКТОРОМ НЕКРОЗУ ПУХЛИН АЛЬФА (ФНПα), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ, ЩО ЙОГО МІСТИТЬ, ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ |
US6902734B2 (en) | 2000-08-07 | 2005-06-07 | Centocor, Inc. | Anti-IL-12 antibodies and compositions thereof |
MXPA03007878A (es) | 2001-03-02 | 2004-07-08 | Medimmune Inc | Metodos de prevencion o tratamiento de alteraciones inflamatorias o autoinmunes mediante la administracion de los antagonistas alfav, beta3 de integrina. |
AU2002307037B2 (en) | 2001-04-02 | 2008-08-07 | Biogen Idec Inc. | Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII |
TWI334439B (en) | 2001-08-01 | 2010-12-11 | Centocor Inc | Anti-tnf antibodies, compositions, methods and uses |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
DK1576011T3 (da) | 2002-10-30 | 2009-11-30 | Genentech Inc | Inhibering af IL-17 produktion |
ES2347239T3 (es) | 2002-12-02 | 2010-10-27 | Amgen Fremont Inc. | Anticuerpos dirigidos al factor de necrosis tumoral y usos de los mismos. |
ATE515514T1 (de) | 2002-12-23 | 2011-07-15 | Schering Corp | Verwendungen von säuger-cytokin il-23 ; verwandte reagenzien |
US20040219150A1 (en) | 2003-02-06 | 2004-11-04 | Cua Daniel J. | Uses of mammalian cytokine; related reagents |
MY162623A (en) | 2003-02-10 | 2017-06-30 | Biogen Ma Inc | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
AU2004219625B9 (en) | 2003-03-10 | 2010-12-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Uses of IL-23 agonists and antagonists; related reagents |
US20040185506A1 (en) | 2003-03-21 | 2004-09-23 | Heavner George A. | Epitope mapping using nuclear magnetic resonance |
AU2004239288B2 (en) | 2003-05-09 | 2010-01-28 | Centocor, Inc. | IL-23p40 specific immunoglobulin derived proteins, compositions, methods and uses |
DE10355251A1 (de) | 2003-11-26 | 2005-06-23 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Antikörper gegen den EGF-Rezeptor |
JP2008504013A (ja) | 2004-02-06 | 2008-02-14 | モルフォシス・アクチェンゲゼルシャフト | 抗cd38ヒト抗体及びその用途 |
US8263080B2 (en) | 2004-02-17 | 2012-09-11 | Schering Corporation | Use of agonists and antagonists of IL-23 in the treatment of viral infection |
JP2007535930A (ja) | 2004-05-03 | 2007-12-13 | シェーリング コーポレイション | 皮膚の炎症を予測するためのil−17発現の使用;処置方法 |
WO2005108425A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Cytos Biotechnology Ag | Il-23 p19 antigen array and uses thereof |
AR051444A1 (es) | 2004-09-24 | 2007-01-17 | Centocor Inc | Proteinas derivadas de inmunoglobulina especifica de il-23p40, composiciones, epitopos, metodos y usos |
EP3501537A1 (en) | 2005-06-30 | 2019-06-26 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-il23 antibodies, compositions, methods and uses |
WO2007024846A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Eli Lilly And Company | Anit-il-23 antibiodies |
EP2354160A1 (en) | 2005-08-31 | 2011-08-10 | Schering Corporation | Engineered anti-IL-23-antibodies |
BRPI0616600A2 (pt) | 2005-08-31 | 2011-06-28 | Centocor Inc | linhagens de célula hospedeira para produção de região constante de anticorpo com função efetora aumentada |
EP2007426A4 (en) | 2006-04-10 | 2010-06-16 | Abbott Biotech Ltd | COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF PSORIASTIC POLYARTHRITIS AND THEIR APPLICATIONS |
US20080311043A1 (en) | 2006-06-08 | 2008-12-18 | Hoffman Rebecca S | Uses and compositions for treatment of psoriatic arthritis |
WO2008016633A2 (en) | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Combination therapy |
US20090181027A1 (en) | 2007-09-28 | 2009-07-16 | Paul Dal Monte | Anti-IL-12/23p40 Antibodies, Epitopes, Formulations, Compositions, Methods and Uses |
CN102171365B (zh) | 2008-08-25 | 2014-01-29 | 森托科尔奥索生物科技公司 | 用于溃疡性结肠炎和相关疾病的抗tnf治疗的生物标记物 |
WO2010056399A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Incode Biopharmaceutics, Inc. | Method and composition for modulating the immune system and various inflammatory conditions comprising complement depletors |
GB201212081D0 (en) | 2012-07-06 | 2012-08-22 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New polymorph |
UA117466C2 (uk) | 2012-12-13 | 2018-08-10 | Мерк Шарп Енд Доме Корп. | СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19 |
US20160061812A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-03-03 | The University Of Birmingham | Diagnosis and Treatment of Arthritic Conditions |
WO2015119841A1 (en) | 2014-02-05 | 2015-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Role of il-23 and pd-1 in autoreactive immune response |
US9353645B1 (en) | 2015-02-16 | 2016-05-31 | Borgwarner Inc. | Vane ring thermal strain relief cuts |
BR112018005175A2 (pt) | 2015-09-17 | 2018-10-16 | Amgen Inc | predição de resposta clínica a antagonistas de il23 usando biomarcadores de via de il23 |
TWI733695B (zh) | 2015-09-18 | 2021-07-21 | 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 | 治療發炎性疾病之方法 |
MA46681A (fr) | 2016-01-28 | 2019-09-11 | Janssen Biotech Inc | Anticorps bispécifiques anti-tnf-alpha/il-17a antibodies et anticorps anti-tnf-alpha et leurs procédés d'utilisation |
US10465003B2 (en) | 2016-02-05 | 2019-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Anti-TNF antibodies, compositions, methods and use for the treatment or prevention of type 1 diabetes |
US10765724B2 (en) | 2016-03-29 | 2020-09-08 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating psoriasis with increased interval dosing of anti-IL12/23 antibody |
CN117045784A (zh) | 2016-12-14 | 2023-11-14 | 比奥拉治疗股份有限公司 | 使用利用可摄入装置释放的il-12/il-23抑制剂治疗胃肠道疾病 |
JP2020521759A (ja) | 2017-05-26 | 2020-07-27 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティ | 免疫トレランスを調節するための多機能性の抗体−リガンド・トラップ |
CA3080808A1 (en) | 2017-11-02 | 2019-05-09 | Calico Life Sciences Llc | Modulators of the integrated stress pathway |
WO2019171252A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating crohn's disease with anti-il23 specific antibody |
TWI744617B (zh) | 2018-03-30 | 2021-11-01 | 美商美國禮來大藥廠 | 治療潰瘍性結腸炎之方法 |
JP2021523138A (ja) | 2018-05-11 | 2021-09-02 | ヤンセン バイオテツク,インコーポレーテツド | Il−23抗体を使用してうつを治療する方法 |
CA3113837C (en) | 2018-09-24 | 2022-07-12 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and effective method of treating ulcerative colitis with anti-il12/il23 antibody |
MA55282A (fr) | 2019-03-14 | 2022-01-19 | Janssen Biotech Inc | Procédés de fabrication pour la production de compositions d'anticorps anti-tnf |
EP4153220A1 (en) | 2020-05-21 | 2023-03-29 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
AU2022276189A1 (en) | 2021-05-20 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | Method of treating inflammatory bowel disease with a combination therapy of antibodies to il-23 and tnf alpha |
-
2020
- 2020-05-21 CN CN202080038300.2A patent/CN113874073A/zh active Pending
- 2020-05-21 EP EP20810270.7A patent/EP3972690A4/en active Pending
- 2020-05-21 CA CA3138241A patent/CA3138241A1/en active Pending
- 2020-05-21 WO PCT/IB2020/054859 patent/WO2020234834A1/en unknown
- 2020-05-21 BR BR112021023295A patent/BR112021023295A2/pt unknown
- 2020-05-21 MX MX2021014302A patent/MX2021014302A/es unknown
- 2020-05-21 KR KR1020217041553A patent/KR20220012883A/ko unknown
- 2020-05-21 AU AU2020279987A patent/AU2020279987A1/en active Pending
- 2020-05-21 US US16/880,118 patent/US11780911B2/en active Active
- 2020-05-21 JP JP2021569276A patent/JP2022534020A/ja active Pending
-
2021
- 2021-11-17 IL IL288198A patent/IL288198A/en unknown
-
2023
- 2023-06-01 US US18/327,577 patent/US20240010718A1/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102887954A (zh) * | 2005-12-29 | 2013-01-23 | 詹森生物科技公司 | 人抗il-23抗体、组合物、方法和用途 |
US20100111966A1 (en) * | 2007-02-23 | 2010-05-06 | Schering Corporation | Engineered anti-il-23p19 antibodies |
WO2011070339A1 (en) * | 2009-12-10 | 2011-06-16 | Imperial Innovations Limited | Method of treating disease |
US20140356357A1 (en) * | 2011-12-16 | 2014-12-04 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
US20150147337A1 (en) * | 2012-06-27 | 2015-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline anti-human il-23 antibodies |
CN108064249A (zh) * | 2014-11-05 | 2018-05-22 | 伊莱利利公司 | 抗tnf/抗il-23双特异性抗体 |
US20190135910A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Janssen Biotech, Inc. | Safe and Effective Method of Treating Psoriatic Arthritis with Anti-IL23 Specific Antibody |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3972690A4 (en) | 2023-07-05 |
US20200369761A1 (en) | 2020-11-26 |
WO2020234834A1 (en) | 2020-11-26 |
KR20220012883A (ko) | 2022-02-04 |
IL288198A (en) | 2022-01-01 |
JP2022534020A (ja) | 2022-07-27 |
US11780911B2 (en) | 2023-10-10 |
AU2020279987A1 (en) | 2021-11-18 |
EP3972690A1 (en) | 2022-03-30 |
BR112021023295A2 (pt) | 2022-02-08 |
CA3138241A1 (en) | 2020-11-26 |
US20240010718A1 (en) | 2024-01-11 |
MX2021014302A (es) | 2022-01-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113874073A (zh) | 用针对IL-23和TNFα的抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法 | |
US20180002446A1 (en) | Antibodies to matrix metalloproteinase 9 | |
JP7404230B2 (ja) | ネトーシスおよび好中球活性化を処置するための方法 | |
US20170306050A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases | |
CN115768466A (zh) | 用抗IL-23和TNFα抗体的联合疗法治疗炎性肠病的方法 | |
AU2016261770B2 (en) | Compounds and compositions useful for treating or preventing cancer metastasis, and methods using same | |
KR20240012469A (ko) | Il-23 및 tnf 알파에 대한 항체의 병용요법으로 염증성 장질환을 치료하는 방법 | |
KR20220087537A (ko) | C5 관련 질환을 치료 또는 예방하기 위한 투여 요법 | |
US20220073600A1 (en) | Methods for treating disease using psmp antagonists | |
OA17117A (en) | Antibodies to matrix metalloproteinase 9 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |