MXPA03007878A - Metodos de prevencion o tratamiento de alteraciones inflamatorias o autoinmunes mediante la administracion de los antagonistas alfav, beta3 de integrina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a un metodo de prevencion, tratamiento o mejoramiento de uno o mas sintomas asociados con una alteracion autoinmune o inflamatoria utilizando terapia combinatoria. En particular, la presente invencion proporciona los metodos de prevencion, tratamiento o mejoramiento de uno o mas sintomas asociados con una alteracion autoinmune o inflamatoria el cual consiste en administrar a un individuo, en necesidad de este, uno o mas antagonistas av??3 de integrina y al menos otro agente profilactico o terapeutico. La presente invencion tambien proporciona las composiciones y los productos de la fabricacion para usarlos en la prevencion, tratamiento o mejoramiento de uno o mas sintomas asociados con una alteracion autoinmune o inflamatoria.

Description

MÉTODOS DE PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE ALTERACIONES INFLAMATORIAS O AUTOINMUNES MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE ANTAGONISTAS DE INTEGRINA ALFAVBETA3 1. INTRODUCCIÓN La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con alteraciones auto-inmunes o inflamatorias mediante la utilización de una terapia de combinación. En particular, la presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración auto-inmune o inflamatoria, que comprende la administración a un sujeto que-lo requiere de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y por lo menos otro agente profiláctico o terapéutico. La presente invención ofrece también composiciones y artículos para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración auto-inmune o inflamatoria. 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inflamación es un proceso a través del cual los linfocitos del cuerpo así como sustancias químicas protegen nuestros cuerpos contra infección por sustancias foráneas, tales como bacterias y virus. Se caracterizan abitualmente por dolor, hinchazón, calor y enrojecimiento del área afectada. Los químicos conocidos como citocinas y prostaglandinas controlan este proceso y son liberados en una cascada ordenada y auto-limitada en la sangre o tejidos afectados. Esta liberación de químicos incrementa el flujo de sangre hacia el área de lesión o infección y puede resultar en el enrojecimiento y elevación temperatura. Algunos de los químicos provocan una fuga de fluido en los tejidos, lo que resulta en una hinchazón. Este proceso protector puede estimular los nervios y causar dolor. Estos cambios, cuando ocurren durante un período limitado de tiempo en el área relevante son benéficos para el cuerpo . Alteraciones auto-inmunes y/o inflamatorias, el sistema inmune desencadena una respuesta inflamatoria cuando no hay sustancias foráneas que combatir y el sistema inmune normalmente protector del cuerpo causa daño a sus propios tejidos auto-atacándose de manera errónea. Existen varias alteraciones auto-inmunes diferentes que afectan el cuerpo de varias maneras. Por ejemplo, el cerebro es afectado en individuos con esclerosis múltiple, los intestinos son afectados en individuos con enfermedad de Crohn, y el líquido sinovial, hueso y cartílago de varias articulaciones son afectados en individuos con artritis reumatoide. Conforme avanzan las alteraciones auto-inmunes, el ¦ resultado puede ser la destrucción de uno o varios tipos de tejidos corporales, el crecimiento anormal de un órgano, o bien cambios en el funcionamiento de un órgano. Alteraciones auto-inmunes pueden afectar solamente un órgano o tipo de tejido o bien pueden afectar múltiples órganos y tejidos. Los órganos y tejidos comúnmente afectados por los trastornos auto-inmunes incluyen eritrocitos, vasos sanguíneos, tejidos conectivos, glándulas endocrinas (por ejemplo, la tiroides o páncreas), músculos, articulaciones y piel. Ejemplos de alteraciones auto-inmunes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, tiroiditis de Hashimoto, anemia perniciosa, enfermedad de Áddison, diabetes de tipo 1, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, dermatomiositis, lupus eritematoso, esclerosis múltiple, enfermedad auto-inmunes del oído interno, miastenia gravis, síndrome de Reiter, enfermedad de Graves, hepatitis auto-inmune, poliposis adenomatosa familiar y colitis ulcerativa. La artritis reumatoide (RA) y la artritis reumatoide juvenil son tipos de artritis inflamatoria. La artritis es un término general que describe -inflamación de las articulaciones . Algunos tipos de artritis, pero no todos son el resultado de una inflamación errónea. Además de la artritis reumatoide, otros tipos de artritis asociados con inflamación incluyen los siguientes: artritis psoriática, síndrome de Reiter, artritis espondilitis anquilosante, y artritis gotosa. La artritis reumatoide es un tipo de artritis crónica que ocurre en articulaciones en ambos lados del cuerpo (por ejemplo manos, muñecas o rodillas) . Esta simetría ayuda a distinguir la artritis reumatoide de otros tipos de artritis . Además de afectar las articulaciones, la artritis reumatoide puede afectar ocasionalmente la piel, los ojos, los pulmones, el corazón, la sangre o los nervios. La artritis reumatoide afecta aproximadamente el 1% de la población mundial y es potencialmente incapacitante. Existen aproximadamente 2.9 millones de incidencias de artritis reumatoide en los- Estados Unidos de América. De dos a tres veces más mujeres son afectadas que hombres. La edad típica de ocurrencia de la artritis reumatoide es entre los 25 y los 50 años. La artritis reumatoide juvenil afecta a 71,000 Americanos jóvenes (de 18 años y menos) , afectando seis veces más niñas que niños . La artritis reumatoide es una enfermedad auto-inmune en donde el sistema inmune del cuerpo identifica de manea errónea las membranas sinoviales que secretan el fluido lubricante en las articulaciones como foráneas . Resulta una inflamación, y el cartílago y los tejidos en y alrededor de las articulaciones son dañados o destruidos. En casos severos, esta inflamación se extiende da otros tejidos articulatorios y cartílago aledaño, en donde puede erosionar o destruir el hueso y el cartílago y provocar deformaciones de las articulaciones. El cuerpo reemplaza el tejido dañado con un tejido de cicatrización causando que los espacios normales entre las articulaciones se vuelvan angostos y los huesos se fusionen juntos. La artritis reumatoide crea rigidez, hinchazón, cansancio, anemia, pérdida de peso, fiebre, y frecuentemente un dolor incapacitante- Algunos síntomas de la artritis reumatoide incluyen rigidez de las articulaciones al despertar que dura una hora o más; hinchazón en un dedo específico o articulaciones de muñeca; hinchazón en el tejido blando alrededor de las articulaciones; e hinchazón en ambos lados de la articulación. La hinchazón puede ocurrir con o sin dolor y puede empeorar progresivamente o permanecer estacionario durante años antes de progresar. El diagnóstico de la artritis reumatoide se basa en una combinación de factores que incluyen: la ubicación específica y simetría de las articulaciones que presentan dolor, la presencia de rigidez articulatoria en la mañana, la presencia de protuberancias y nodulos debajo de la piel (nodulos reumatoides) , los resultados de pruebas con rayos X que sugieren artritis reumatoide y/o resultados positivos de una prueba de sangre conocida como factor reumatoide. Muchos, pero no todos los que padecen de artritis reumatoide tienen el anticuerpo para factor reumatoide en su sangre. El factor reumatoide puede estar presente en personas que no presentan artritis reumatoide. Otras enfermedades pueden causar también la producción del factor reumatoide en la sangre. La razón la cual el diagnóstico de artritis reumatoide se basa en una combinación de varios factores y no solamente en la presencia de factor reumatoide en la sangre. El transcurso típico de la enfermedad es una persistencia de los síntomas articulatorios que fluctúan, y después de aproximadamente 10 años, el 90% de los que padecen de dicha enfermedad presentan daños estructurales al hueso y cartílago. Un pequeño porcentaje presentará una enfermedad corta que desaparece totalmente, y otro pequeño porcentaje presentará una enfermedad muy severa con muchas deformaciones de las articulaciones y ocasionalmente otras manifestaciones de la enfermedad. El proceso inflamatorio provoca la erosión o destrucción del hueso y cartílago en las articulaciones . En artritis reumatoide, existe un ciclo auto-inmune de presentación de antígeno persistente, estimulación de células T, secreción de citocina, activación de células sinoviales, y destrucción de articulación. La enfermedad tiene un impacto mayor sobre la sociedad y sobre el individuo, causando dolor significativo, función afectada e incapacidad, así como costando millones de dólares en cuanto a costos de salud y salarios perdidos. (Véase, por ejemplo el sitio web de NIH y el sitio web de NIAID) . La terapia actualmente disponible para la artritis se enfoca a la reducción de inflamación de las articulaciones con medicaciones anti-inflamatorias o inmuno-supresoras . La primera línea de tratamiento de la artritis es habitualmente el uso de agentes anti-inflamatorios, tales como aspirina, ibuprofeno e inhibidores de Cox-2 tales como celecoxib y refocoxib.. Los "fármacos de segunda linea" incluyen oro, metotrexato y esteroides . Aún cuando son tratamientos bien establecidos para la artritis, muy pocos pacientes se curan con estas lineas de tratamiento solas. Avances recientes en cuanto a la comprensión de la patogénesis de la artritis reumatoide han llevado a la utilización del metotrexato en combinación con anticuerpos a citocinas o receptores solubles recombinantes . Por ejemplo, receptores solubles recombinantes para factor de necrosis tumoral (TNF)-alfa han sido utilizados en combinación con metotrexato en el tratamiento de la artritis. Sin embargo, solamente aproximadamente el 50% de los pacientes tratados con una combinación de metotrexato y agentes anti-TNF-alfa tales como receptores solubles recombinantes para TNF-alfa muestran una mejora clínicamente significativa. Muchos pacientes permanecen refractarios a pesar del tratamiento. Asuntos de tratamiento difíciles siguen existiendo para pacientes con artritis reumatoide. Muchos tratamientos actuales tienen una alta incidencia de efectos colaterales y no pueden prevenir totalmente el avance de la enfermedad. A la fecha, ningún tratamiento es ideal, y no hay cura. Agentes terapéuticos novedosos se requieren que traten más efectivamente la artritis reumatoide y otros trastornos auto-inmunes . Citas o identificaciones de cualquier referencia en la Sección 2 o cualquier otra sección de esta solicitud no deberán considerarse como la admisión que dicha referencia está disponible como técnica anterior para la presente invención . 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa, en parte, en el reconocimiento que antagonistas de integrina alfavbeta3 potencian y tienen un efecto sinérgico con ciertos tratamientos anti-inflamatorios que incluyen, en particular, agentes anti-TNF-alfa y metotrexato. Asi, la invención abarca protocolo y tratamiento que ofrece mejores perfiles profilácticos y terapéuticos que las terapias con agentes individuales actuales para trastornos auto-inmunes y/o inflamatorios. La invención ofrece terapias de combinación para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con un trastorno auto-inmune o inflamatorio en un sujeto, dichas terapias de combinación comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos y terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. En particular, la invención proporciona terapias de combinación para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración auto-inmune o inflamatoria en un sujeto, dichas terapias de combinación comprenden la administración a dicho sujeto de un antagonista de integrina alfabeta3, de preferencia VIT7AXINR y por lo menos otro agente profiláctico o terapéutico que tiene un mecanismo de acción diferente que el antagonista de integrina alfavbeta3. La combinación de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3 produce un efecto profiláctico o terapéutico mejor en un sujeto que cualquier tratamiento individual. En ciertas modalidades, la combinación de un antagonistas de integrina alfavbeta3 y un agente profiláctico o terapéutico otro que antagonista de integrina alfavbeta3 logra un efecto profiláctico o terapéutico 2 veces mejor, de preferencia 3 veces, 4 veces, 5 veces, 6 veces, 7 veces, 8 veces, 9 veces, 10 veces, 15 veces o 20 veces mejor en un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria que cualquier tratamiento individual- En ciertas modalidades, la combinación de un antagonista de integrina alfavbeta3 y un agente profiláctico o terapéutico otro que antagonista de integrina alfavbeta3 logra un efecto profiláctico o terapéutico 10% mejor, de preferencia 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, o 200% mejor en un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria que cualquier tratamiento individual . En modalidades particulares, al combinación de un antagonista de integrina alfabeta3 y un agente profiláctico o terapéutico otro que un antagonista de integrina alfavbeta3 logra una reducción mayor que el 20%, de preferencia un 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 35%, 90%, 95%, o 98% de la inflamación de un órgano, tejido o articulación particular en un sujeto con una alteración inflamatoria o una alteración auto-inmune que se relaciona con inflamación que cualquier tratamiento individual. En otras modalidades, la combinación de uno o varios antagonistas de integrina alfavbetaa y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3 tiene un efecto más que aditivo o sinérgico en un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria. Las terapias de combinación de la presente invención permiten dosificaciones más bajas de antagonista de integrina alfavbeta3 y/o una administración menos frecuente de antagonista de integrina alfavbeta3, de preferencia VITAXINM , a un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria para lograr un efecto profiláctico o terapéutico. Las terapias de combinación de la invención permiten dosificaciones menores de dos agentes profilácticos o terapéuticos utilizados en combinación con antagonista de integrina alfavbeta3 para la prevención o el tratamiento de una alteración auto-inmune o inflamatoria y/o una administración menos frecuente de tales agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria para lograr un efecto profiláctico o terapéutico. Las terapias de combinación de la presente invención reducen o evitan los efectos colaterales indeseados asociados con la administración de terapias con agentes individuales actuales y/o terapias de combinación existentes para alteraciones auto-inmunes o inflamatorias, lo que mejora a su vez el cumplimiento por parte del paciente del protocolo de tratamiento. Los agentes profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación de la presente invención pueden ser administradas de manera concomitante o secuencial a un sujeto. Los agentes-profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación de la presente invención pueden también ser administrados cíclicamente. Una terapia cíclica incluye la administración de un primer agente profiláctico o terapéutico durante un período de tiempo, seguido por la administración de un segundo agente profiláctico terapéutico durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial, es decir, el ciclo con el objeto de reducir el desarrollo de la resistencia a uno de los agentes, para evitar o reducir los efectos colaterales de uno de los agentes, y/o para mejorar la eficiencia del tratamiento. Los agentes profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación de la presente invención pueden administrarse a un sujeto de manera concurrente. El término "concurrente" no se limita a la administración de agentes profilácticos o terapéuticos exactamente al mismo tiempo, sino que se refiere al hecho que un antagonista de integrina alfavbeta3 y el otro agente se administran a un sujeto en una secuencia o dentro de un intervalo de tiempo de tal manera que el antagonista de integrina alfavbeta3 pueda actual junto con el otro agente para proporcionar un beneficio incrementado que en el caso en el cual se administran de otra forma. Por ejemplo, cada agente profiláctico o terapéutico (por ejemplo, VITAXINMK, un anticuerpo anti-TNF-alfa, o metotrexato) puede administrarse al mismo tiempo o bien secuencialmente en cualquier orden en puntos de tiempo diferentes; sin embargo, si no se administran al mismo tiempo, deben administrarse de manera suficientemente cercana en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico profiláctico deseado. Cada agente profiláctico o terapéutico puede ser administrado separadamente, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía de administración adecuada. En varias modalidades, los agentes profilácticos y terapéuticos se administran menos que 15 minutos, menos que 30 minutos, menos 1 hora, a aproximadamente 1 hora entre ellos, a aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 2 horas entre ellos, a aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 3 horas entre ellos, a aproximadamente 3 horas hasta aproximadamente 4 horas entre ellos, a aproximadamente 4 horas hasta aproximadamente 5 horas entre ellos, a aproximadamente 5 horas hasta aproximadamente 6 horas entre ellos, a aproximadamente 6 horas hasta aproximadamente 7 horas entre ellos, a aproximadamente 7 horas hasta aproximadamente 8 horas entre ellos, a aproximadamente 8 horas hasta aproximadamente 9 horas entre ellos, a aproximadamente 9 horas hasta aproximadamente 10 horas entre ellos, a aproximadamente 10 horas hasta aproximadamente 11 horas entre ellos, a aproximadamente 11 horas hasta aproximadamente 12 horas entre ellos, no más que 24 horas entre ellos, o no más que 48 horas entre ellos. En modalidades preferidas, dos o más agentes profilácticos o terapéuticos' se administran dentro de la misma visita del paciente. Los agentes profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación pueden administrase a un sujeto en la misma composición farmacéutica. Alternativamente, los agentes profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación pueden administrarse concurrentemente a un sujeto en composiciones farmacéuticas separadas. Los agentes profilácticos o terapéuticos pueden administrarse a un sujeto a través de las mismas vías de administración o bien por vías de administración diferentes. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de la misma de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3, dichos agentes profilácticos o terapéuticos son utilizados concurrentemente, han sido utilizados o son conocidos como útiles para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración ' auto-inmune o alteración inflamatoria. Ejemplos de antagonistas de integrina alfavbeta3 incluyen, sin limitarse a ellos, proteínas, polipéptidos, péptidos, proteínas de fusión, anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, moléculas grandes, o moléculas pequeñas (menos que 10 kD) que bloquean, inhiben, reducen o neutralizan la función, actividad y/o expresión de integrina alfavbeta3. En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de la misma de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3/ en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une de manera inmuno-específica a integrina alfavbeta3.

En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es el MEDI-522 monoclonal humanizado (conocido bajo el nombre comercial VITAXINR) o un fragmento de enlace del mismo. Ejemplos de alteraciones auto-inmunes incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplos, alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome anti-fosfolípidos, enfermedad auto-inmune de Addison, enfermedades auto-inmunes de la glándula adrenal, anemia hemolítica auto-inmune, hepatitis auto-inmune, ooforitis auto-inmune y orquitis, tromobocitopenia auto-inmune, enfermedad de Behcet, penfigoide buloso, cardiomiopatía, dermatitis de espru celiac, síndrome de disfunción inmune de fatiga crónica (CFIDS) , polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatrizal, síndrome de CREST, enfermedad de aglutinina fría, enfermedad de Crohn, lupus discoide, crioglobulinemia mixta esencial, fibromialgia-fibromiositis, glomerulonefritis, enfermedad de Graves, Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, fibrosis pulmonar idiopática/ púrpura trombocitopenia idiopática (ITP) , neuropatía de IgA, artritis juvenil, lidien., planus, lupus eritematoso, enfermedad de Méniére, enfermedad de tejido conectivo mixta, esclerosis múltiple, diabetes mellitus mediada por el sistema inmune o del tipo 1, miastemia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policrondritis, síndromes poliglandulares, ' polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiosistis, agamaglobulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, fenómeno de Raynauld, síndrome de Reiter, artritis reumatoide,-sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjógren, síndrome de rigidez, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso, artritis de takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, colitis ulcerativa, uveítis, vasculítidos tales como dermatitis herpetiformis vasculitis, vitíligo, y granulomatosis . Ejemplos de alteraciones inflamatorias incluye, sin limitarse a estos ejemplos, asma, encefalitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , trastornos alérgicos, choque séptico, fibrosis pulmonar, espondiloartropatía no diferenciada, artropatía no diferenciada, artritis, osteolisis inflamatoria, e inflamación crónica que resulta de infecciones virales o bacterianas crónicas. De conformidad con lo descrito aquí en la Sección 3.1, algunas alteraciones auto-inmunes están asociadas con una condición inflamatoria. Asi, existe un empalme entre lo que se considera una alteración auto-inmune y lo que se considera una alteración inflamatoria. Por consiguiente, algunas alteraciones auto-inmunes pueden también caracterizarse como alteraciones inflamatorias . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar.' una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes inmunomoduladores . De preferencia, los agentes inmunomoduladores no son administrados a un sujeto con una . alteración auto-inmune o inflamatoria cuyo conteo promedio absoluto de linfocitos es inferior a 500 células/mmJ, inferior a 550 células/mm3, inferior a 600 células/mm3, inferior a 650 células/mm3, inferior a 700 células/mm3, inferior 800 células/mm3, inferior a 850 células/mm3, o inferior a 900 células/mm3. Así, en una modalidad preferida, antes o después de la administración de una o varias dosificaciones de uno o varios agentes inmunomoduladores a un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria, el conteo absoluto de linfocitos de dicho sujeto es determinado por técnicas bien conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia incluyendo, por e emplo, citómetría de flujo o bien conteos de azul tripano . Ejemplos de agentes inmunomoduladores, pero sin limitarse a estos ejemplos son, metotrexato, leflunomido, ciclofosfamida, ciclosporina A, y antibióticos macrólidos (por ejemplo, FK506 (tacrolimus) ) , metilprednisolona (MP) , corticosteroides, esteroides, micofenolato mofetil rapamicina (sirolimus) , mizoribina, desoxiespergalina, brequinar, malononitriloamidas (por ejemplo, leflunamida) , moduladores de receptor de células T, así como moduladores de receptor de citocina. Para explicaciones en cuanto a moduladores de células T y moduladores de receptores de citocina véase Sección 3.1. Ejemplos de moduladores de receptores de células T incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, anticuerpos de receptores anti-células T (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti-CD4, anticuerpos monoclonales anti-CD3, anticuerpos monoclonales anti-CD8, anticuerpos monoclonales anti-ligando CD40, anticuerpos monoclonales anti-CD2) y CTLA4-inmunoglobulina . Ejemplos de moduladores de receptores de citocinas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, receptores de citocinas solubles (por ejemplo, el dominio extracelular de un receptor TNF-alfa o un fragmento del mismo, el dominio extracelular de un receptor de IL-lbeta o un fragmento del mismo, y el dominio extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento del mismo) , citocinas o fragmentos de las mismas (por ejemplo, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-alfa, TNF-beta, interferon (EN) -alfa, IFN-beta, IF -?, y GM-CSF) , anticuerpos anti-receptores de citocina (por ejemplo, anticuerpos anti-receptores de IL-2, anticuerpos anti-receptores de IL-4, anticuerpos antireceptores de IL-6, anticuerpos anti-receptores de IL-10, y anticuerpos anti-receptores de IL-12) , anticuerpos anti-citocinas (por ejemplo, anticuerpos anti-receptores de IFN, anticuerpos anti-TNF-alfa, anticuerpos anti-IL-lbeta, anticuerpos anti-IL-6, y anticuerpos anti-IL-12) . En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 o una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores . En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece ún método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es ???????*1 o un fragmento de enlace con antígeno del mismo. En otra modalidad, preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a' un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de enlace con antígeno del mismo o una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores . En una modalidad especifica,, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica, o terapéuticamente efectiva de metotrexato o ciclosporina. En otra modalidad, la presente invención ofrece-un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXIN''1 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato o ciclosporina. En otra modalidad, la presente invención un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar un padecimiento auto-inmune o inflamatorio o uno o varios síntomas del mismo, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de ciclosporina. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar un padecimiento auto-inmune o inflamatorio o uno o varios síntomas del mismo, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que necesita de dicha administración de un o varios antagonistas de integrina alfavbetaa y uno ó varios antagonistas de CD2. En particular, la invención proporciona un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar un padecimiento auto-inmune o inflamatorio o uno o varios síntomas del mismo, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de enlace de antígeno del mismo o uno varios antagonistas de CD2. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración auto-inmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de un o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de enlace de CD2 (por ejemplo, péptidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos (MEDI-507) , y proteínas de fusión que se unen de manera inmunoespecífica a un polipéptido de CD2 y median, directa o indirectamente, el agotamiento de linfocitos de sangre periférica) . De preferencia, las moléculas de unión de CD2 no se administran a un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria cuyo conteo absoluto de linfocitos es inferior a 500 células/mía3, inferior a 600 células/mmJ, inferior a 650 células/mm3, inferior a 700 células/mía3, inferior a 750 células/mm3, inferior a 800 células/mía3, inferior a 850 células/mm3, o inferior a 900 células/mm3. Por consiguiente, en una modalidad preferida, antes o después de la administración de una o varias dosificaciones de una o varias moléculas de unión de CD2 a un sujeto con una alteración auto-inmune o inflamatoria, el conteo absoluto medio de linfocitos de dicho sujeto es determinado por técnicas bien conocidas por parte de una persona experta en la materia, incluyendo, por ejemplo, citometria de flujo o conteos de azul tripano . En una modalidad especifica, el porcentaje de polipéptidos CD2 unidos por moléculas de enlace de CD2 es evaluado después de la administración de una primera dosis de una o varias moléculas de unión de CD2 a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria y antes de la administración de una o varias dosis subsecuentes de una o varias moléculas de unión de CD2. En otra modalidad, el porcentaje de polipéptidos de CD2 unidos por moléculas de unión de CD2 es evaluado regularmente (por ejemplo, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada 4 semanas, cada 5 semanas, cada 8 semanas, o cada 12 semanas) después de la administración de una o varias dosis de moléculas de unión de CD2 a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. De preferencia, un sujeto con alteración autoinmune o inflamatoria recibe una dosificación subsecuente de una o varias moléculas de unión de CD2 si el porcentaje de polipéptidos de CD2 unidos por moléculas de unión de CD2 es inferior al 80%, de preferencia inferior a 75%, de preferencia inferior a 70%, inferior a 65%, inferior a 50%, inferior a 45%, inferior a 40%, inferior a 35%, inferior a 30%, inferior a 25%, o inferior a 20%. El porcentaje de polipéptidos de CE2 unidos a moléculas de unión de CD2 puede evaluarse utilizando técnicas bien conocidas por parte de una persona experta en la materia o de conformidad con lo descrito aqui. En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecífreamente a integrina alfavbeta3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es VITAXINMK o un fragmento de enlace con antígeno del mismo. Otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de enlace con antigeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho- método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad-profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2, en donde por lo menos una de las moléculas de unión de CD2 es un polipéptido LFA-3 soluble o LFA3TIP. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos una de las moléculas de enlace de CD2 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o de uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos una de las moléculas de unión de CD2 es MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno de la misma. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y. una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una varias moléculas de unión de CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfa,,-beta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une de manera inmunoespecifica a integrina alfavbeta3, y en donde por lo menos una de las moléculas de unión de CD2 es un polipéptido de LFA-3 soluble o LFA3TIP . En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas . de integrina alfavbeta3 es VITAXIN^ o un fragmento de unión con antígeno del mismo y en donde por lo menos una de las moléculas de unión de CD2 o fragmento de unión con antígeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINlR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión de CD2, en donde por lo menos una de las moléculas de unión de CD2 o fragmento de unión con antigeno de la misma. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o fragmento de unión con antigeno. La presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de la misma, de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios antagonistas de TNF-alfa. Ejemplos de antagonistas de TNF-alfa incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, anticuerpos (por ejemplo, infliximab {REMICADEMR; Centacor) , D2E7 (Abbott Laboratories/Knoll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, N.J.), CDP571 que se conoce también como HUMICADE*1 y CDP-870 (ambos de Celltech/Pharmacia, Slough, Reino Unido), y TN3-19.12 (Williams y colaboradores, 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 91: 2762-2766; Thorbecke y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci Estados Unidos de América 89:7375-7379)) receptores de TNF-alfa solubles (por ejemplo, sTNF-RI (Amgen) , etanercept (ENBRELMR; Immunex) y su homólogo de rata RENBRELMR, inhibidores solubles de TNF-alfa derivado de TRFrI, TNFrII (Kohno y colaboradores, 1990, Proc. Nati. Acad. Sci Estados Unidos de 7América 87:8331-8335), y TNF-alfa Inh (Seckinger y colaboradores, 1990, Proc. Nati. Acad. Sci Estados Unidos de América 87:5188-5192)), IL-10, TNFR-IgG (Ashkenazi y colaboradores, 1991, Proc. Nati. Acad. Sci Estados Unidos de América 88:10535-10539), el producto de murino TBP-1 (Serono/Yeda) , la vacuna CytoTAb (Protherics) , la molécula de antisentido 104838 (ISIS), el péptido RDP-58 (SangStat) , " talidomida (Celgene) , CDC-801 (Celgene) , DPC-333 (Dupont) , VX-745 (Vértex), AGIX-4207 (AtheroGenics) , ITF-2357 (Italfarmaco) , NPI-13021-31 (Nereus) , SCIO-469 (Scios) , enfocador TACE (Immunix/AHP) , CLX-120500 (Calyx) , Thiazolopyrim (Dynavax) auranofina (Ridaura) (SmithKline Beecham Pharmaceuticals) , quinacrina (diclorohidrato de mepacrina) , tenidap (Enablex) , Melanina (Agente Biológico a Gran Escala), y agentes anti-p38 MAPK por Uriach. En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, administrar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de la dicha administración de una cantidad . profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de la misma, de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecífreamente a integrina alfavbeta3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria de uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende el tratamiento de un sujeto que requiere del mismo de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfabeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfabeta3 es VITAXINMR o un fragmento de enlace con antigeno del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria de uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de la misma de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de enlace con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios de sus síntomas dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de la misma, de una . cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfav-beta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas TNF-alfa es un receptor soluble de TNF-alfa como por ejemplo etanercept (ENBRELMR; Immunex) o un fragmento como derivado o análogo del mismo, o un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a TNF-alfa como por ejemplo infliximab (REMICADEMR; Centacor) un derivado, análogo o fragmento de unión con antígeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios de sus síntomas dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración, de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une de manera inmunoespecifica con integrina alfavbeta3 y en donde por lo menos uno de los antagonistas de TNF-alfa es un receptor de TNF-alfa soluble como por ejemplo etanercept (ENBREl^; Immunex) o un fragmento, derivado o análogo del mismo, o un anticuerpo que se une de manera inmunoespecifica a TNF-alfa como por ejemplo infliximab (REMICADE^; Centacor) , un derivado, análogo o fragmento de enlace con antígeno del mismo. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración, de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo y en donde por lo menos uno de los antagonistas de TNF-alfa es un receptor de TNF-alfa soluble como por ejemplo etanercept (ENBREL"11; Immunex) o un fragmento, derivado o análogo del mismo, o un anticuerpo que se une inmunoespecífreamente a TNF-alfa como por ejemplo infliximab (REMICADEMR; Centacor) , un derivado, análogo o fragmento de unión con antigeno del mismo. La presente invención ofrece métodos para evitar, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración, de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . Ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, fármacos anti-inflamatorios no esteroides (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, celecoxib (CELEBREX™) , etodolac (LODINE™) , fenoprofeno (NALFON™) , indometacin (INDOCIN™) , ketoralac (TORADOL™) , oxaprocina (DAYPRO™) , nabumentona (RELAFEN™) , sulindac (CLINORIL™) , tolmentina (TOLECTIN™) , rofecoxib (VIOXX™) , naproxen (ALEVE™, NARROSYN™) , quetoprofeno (ACTRON™) y nabumetona (RELAFEN™) ) y fármacos anti-inflamatorios esteroides (por ejemplo, glucocorticoides, dexametasona (DECADRON™) , cortisona, hidrocortisona, prednisona (DELTASONEiM) , prednisolona, triamcinolona, azulfidina, y eicosanoidos tales como prostaglandinas, tromboxanos, y leucotrienos) . En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para la prevención, el tratamiento, el manejo o la mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o bien de uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración, de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes antiinflamatorios. En otra' modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración, de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes antiinflamatorios, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une de manera inmunoespecífica de integrina alfavbeta¿.

En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios de sus síntomas, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración, de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de . integrina alfavbeta3, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-inflamatorios, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es VITAXINlR o un fragmento de unión con antigeno del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXI ^ o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-inflamatorios. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de a?ß3 de integrina, uno o varios antagonistas TNF-cc, y uno o varios agentes inmunomoduladores . En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente ' efectiva de ???-????™, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF- soluble (por ejemplo, entanercept) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VTTA IN", una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo que se une inmunoespecífreamente a TNF-a (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios' antagonistas de integrina, uno o varios antagonistas de TNF-a, y una o varias moléculas de unión con CD2. En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITTAXIN", una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de receptor de TNF-oc soluble (por ejemplo, entanercept) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o fragmento de unión-con antígeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITA INMR/ una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo que se une de manera inmunoespecífica a TNF-a (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina, uno o varios antagonistas de TNF-a, y uno o varios agentes anti-inflamatorios. En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de ViTAXINlR, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF- soluble (por ejemplo entanercept) , y una profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esteroide. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITA IN^, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo que se une de manera inmunoespecífica a TNF-a (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esteroide. La presente invención proporciona métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina, uno o varios antagonistas de TNF-a, uno o varios agentes inmunomoduladores, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXI "11, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF- soluble (por ejemplo, entanercept) o un anticuerpo que se une inmunoespecífreamente a TNF-a (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) , una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esferoide o no esferoide. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de . un receptor de TNF-a soluble (por ejemplo, entanercept) o_ un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a TNF-cc (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antigeno del mismo) , una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una molécula de unión de CD2 (por ejemplo, MEDI-507 o un fragmento de unión con antigeno del mismo) y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco' anti-inflamatorio esferoide o no esferoide . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una-alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas ?ß3 de integrina. La presente invención ofrece también métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios antagonistas ?ß3 de integrina, y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas v^3 de integrina. La presente invención ofrece además métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios antagonistas ?ß3 de integrina y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas av a de -integrina. La presente invención ofrece composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina, y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas ·ß3 de integrina. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden utilizarse de conformidad con los métodos de la presente invención para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. De preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son estériles y en forma adecuada para un método particular de administración a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas ?ß3 de integrina, y uno o varios agentes inmunomoduladores . En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable,- VITAXINMR, y uno o varios agentes inmunomoduladores. En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, VITAXIN*1, y metotrexato. En una modalidad específica, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina, y una o varias moléculas de unión de CD2. En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, VIT-A IN* o un fragmento de unión con antígeno del mismo, y una o varias moléculas de unión de CD2. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo, y MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo. En una modalidad específica, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas ctvp3 de integrina, y uno o varios antagonistas de TNF-oc. En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, VITAXIls1 o un fragmento de unión con antígeno del mismo, y uno o varios antagonistas de TNF-oc. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, VITAXINMR o un fragmento de unión de unión con antígeno del mismo, y un receptor de TNF-a soluble (por ejemplo, etanercept) o un anticuerpo que e une de manera inmunoespecifica a TNF- . En una modalidad especifica, una composición farmacéutica comprende un. vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas a?ß? de integrina, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, o un fragmento de unión con antígeno del mismo, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En una modalidad preferida, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, VITA IN"11 O un fragmento de unión con antígeno del mismo, y un fármaco antiinflamatorio esteroide o no esteroide. En una modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas ?ß3 de integrina, uno o varios agentes inmunomoduladores, y uno o varios antagonistas de TNF-a. En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas ?ß3 de integrina, una o varias moléculas de unión de CD2, y uno o varios antagonistas de TNF-a. En otra modalidad, una composición farmacéutica comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina, uno o varios agentes anti-inflamatorios, y uno o varios antagonistas de TNF-a. De conformidad con estas modalidades, de preferencia, por lo menos uno de los antagonistas ?ß3 de integrina es VIT-AXIN™ o un fragmento de unión con antigeno del mismo. Las composiciones y métodos descritos aquí son especialmente útiles para la prevención o tratamiento de artritis reumatoide, espondiloartropatías (por ejemplo, artritis psoriática) , espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter (a.k.a. artritis reactiva), artritis asociada con enfermedad intestinal inflamatoria, así como espondiloartropatía no diferenciado) , psoriasis, artropatía no diferenciada, y artritis. Ejemplos de los tipos de psoriasis que pueden ser tratados de conformidad con las composiciones y métodos de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, psoriasis en placas, psoriasis pustular, psoriasis eritrodérmica, psoriasis gutata así como psoriasis inversa. Las composiciones y métodos descritos aquí pueden también aplicarse a la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con osteolisis inflamatoria, otras enfermedades caracterizadas por una re-absorción ósea anormal, o bien trastorno caracterizado por perdida de hueso (por ejemplo, osteoporosis) . En una modalidad preferida, las composiciones y métodos descritos aquí se utilizan en protocolos profilácticos o terapéuticos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con artritis reumatoide. En otra modalidad preferida, las composiciones y métodos descritos aquí se utilizan en protocolos profilácticos o terapéuticos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con psoriasis o artritis psoriática. En otra modalidad preferida, las composiciones y métodos descritos aquí se utilizan en protocolos profilácticos o terapéuticos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de los síntomas - de osteoporosis que están asociados con artritis reumatoide, artritis psoriática o psoriasis, así como artritis crónica juvenil. La presente invención ofrece artículos manufacturados que-comprenden material de empaque y una composición farmacéutica de la invención en forma adecuada para su administración a un sujeto, contenida dentro de dicho material de empaque. En particular, la presente invención ofrece artículos manufacturados que comprenden material de empaque y una composición farmacéutica de la invención en forma adecuada para su administración a un sujeto, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende uno o varios antagonistas a?ß3 de integrina, uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas ?ß^ de integrina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los artículos manufacturados de la presente invención puede incluir instrucciones en cuanto al uso o administración de una composición farmacéutica, u otro material informativo que proporciona al medico, técnico o paciente instrucciones en cuanto a cómo prevenir o tratar apropiadamente la enfermedad o el padecimiento en cuestión. En una modalidad especifica, un articulo manufacturado comprende material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a u sujeto, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista ?ß3 de integrina, un agente anti-inflamatorio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un artículo manufacturado comprende material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia, un ser humano, y con mayor preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, que se encuentra dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista a?ß3 de integrina, un agente inmunomodulador y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un artículo manufacturado comprende material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia un ser humano, y con mayor preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, que se encuentra dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista a?ß3 de integrina, una molécula de unión de CD2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.- En una modalidad preferida, un artículo manufacturado comprende un área de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un ser humano, de preferencia un ser humano con alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende antagonista de VITAXIN", MEDI-507, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un artículo manufacturado comprende un material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia un ser humano, y con mayor preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde j dicha composición farmacéutica comprende un antagonista a?ß3 de integrina, un antagonista de TNF-ot, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, un artículo manufacturado comprende un material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un ser humano, de preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista ?ß3 de integrina, ENBREL1^ o REMICADE^, y un vehículo farmacéuticamente aceptable- 3.1 Terminología Como se emplean aquí, los términos "adjuntivos" y "conjunción" se emplean de manera intercambiable con "en combinación" o "combinatorio"'. Como se emplea aquí, el término "análogo" en el contexto de los polipéptidos se refiere a un polipéptido que posee una función similar o idéntica a un segundo polipéptido pero no comprende necesariamente una secuencia similar o idéntica de aminoácidos del segundo polipéptido, ni posee una estructura similar o idéntica al segundo polipéptido. Un polipéptido que tiene una secuencia similar de aminoácidos se refiere a un segundo polipéptido que cumple por lo menos uno de los siguientes: (a) un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de un segundo polipéptido; (b) un polipéptido codificado por una secuencia de nucleótidos que se híbrida bajo condiciones estrictas con una secuencia de nucleótidos que codifica un segundo polipéptido de por lo menos 5 residuos de aminoácidos contiguos,, por: lo menos 10 residuos de aminoácidos, contiguos, por lo menos. 15 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 20 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 25 residuos' de aminoácidos, contiguos, por lo menos 40 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 50 residuos de aminoácidos- contiguos, por lo menos 60 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 70 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 80 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 90 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 100 residuos de aminoácidos contiguos, po lo menos 125 residuos de aminoácidos contiguos, o por lo menos 150 residuos de aminoácidos contiguos; y (c) un polipéptido codificado por una secuencia de nucleótidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, "por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de nucleótidos. que codifica' un segundo polipéptido. Un polipéptido con una estructura similar a un segundo polipéptido se refiere a un polipéptido que tiene una estructura secundaria, terciaria o cuaternaria similar al segundo polipéptido. La estructura de un polipéptido puede ser determinada por métodos conocidos por parte del experto en la materia, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, secuenciamiento de péptido, cristalografía de rayos x, resonancia magnética nuclear, dicroísmo circular, y microscopía electrónica cristalográfica. Para determinar la identidad porcentual de dos secuencias de aminoácidos o de dos secuencias de ácido nucleico, las secuencias son alineadas para propósitos de comparación óptima (por ejemplo, se pueden introducir espacios en una secuencia de una primera secuencia de aminoácidos o ácido nucleico para alineación óptima con una segunda secuencia de aminoácidos o ácido nucleico) . Los residuos de aminoácidos o nucleótidos en las posiciones de aminoácidos o posiciones de nucleótidos correspondientes se comparan entonces» Cuando una posición en la primera secuencia está ocupada por el mismo residuo de aminoácido o nucleótido que la posición correspondiente en la segunda secuencia, entonces las moléculas son idénticas en esta posición. El porcentaje de identidad entre dos secuencias depende del número de posiciones idénticas compartidas por las secuencias (es decir, el porcentaje de identidad = número de posiciones que se empalman idénticas/número total de posiciones x 100%) . En una modalidad, las dos secuencias tienen la misma longitud, la determinación del porcentaje de identidad entre dos secuencias puede lograrse también empleando un algoritmo matemático. Un ejemplo no limitativo preferido de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de las secuencias es el algoritmo de karlin y Altschul, 1990, Proc. Nati- Acad. Sci. Estados Unidos de América 87:2264-2268, modificado de conformidad con Karlin y Altschul, 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 90:5873-5877. Dicho algoritmo está incorporado en los programas NBLAST y XBLAST de Altschul y colaboradores, J. Mol. Biol. 215:403. Se pueden llevar a cabo búsquedas de nucleótidos de conformidad con BLAST con los parámetros de programa de nucleótidos NBLAST establecidos, por ejemplo, para resultados = 100, longitud de palabra = 12 para obtener secuencias de nucleótidos homologas a una molécula de ácido nucleico de la presente invención. Búsquedas de proteina BLAST pueden efectuarse con los parámetros de programa XBLAST establecidos, por ejemplo, a resultado = 50, longitud de palabra = - 3, con el objeto de obtener secuencias de aminoácidos homologas a una molécula de proteina de la presente invención. Para obtener alineaciones espaciadas para propósitos de comparación, se puede utilizar Gapped BLAST de conformidad con lo descrito en Altschul y colaboradores, 1997, Nucleic Acids res. 25:3389-3402. Alternativamente, se puede utilizar PST-BLAST para efectuar una búsqueda interactiva que detecta relaciones distantes entre moléculas (Id) . Cuando se utilizan los programas BLAST, Gapped BLAST y PSI-Blast, se pueden utilizar los parámetros por omisión de los programas respectivos (por ejemplo, de XBLAST y NBLAST) (véase, por ejemplo, el sitio web NCBI) . Otro ejemplo preferido no limitativo de un algoritmo matemático utilizado para la comparación de secuencias es el algoritmo de Myers y Miller, 1988, CABIOS 4:11-17. Dicho algoritmo está incorporado en el programa ALIGN (versión 2.0) que es parte del paquete de programática de alineación de secuencias GCG. Cuando se utiliza' el programa ALIGN para comparar secuencias de aminoácidos, se puede utilizar una tabla de residuos ponderados PAM120, una penalidad de longitud de espacio de 12, y una penalidad de espacio de 4. El porcentaje de identidad entre dos secuencias puede determinarse empleando técnicas similares a las técnicas descritas arriba, permitiendo o no la presencia de espacios. En el cálculo de porcentaje de identidad, se cuentan típicamente solamente las correspondencias exactas. Como se emplea aguí, el término "análogo"' en el contexto de un análogo no proteináceo se refiere a una segunda molécula orgánica o inorgánica que posee una función similar o idéntica a la primera molécula orgánica o inorgánica y presenta una similitud estructural con la primera molécula orgánica o inorgánica. Como se emplean aquí, los términos "antagonista" y "antagonista" se refieren a cualquier proteína, polipéptido, péptido, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, molécula grande o molécula pequeña (menor que 10 kD9 que bloquea, inhibe, reduce o neutraliza la función, actividad y/o expresión de otra molécula. En varias modalidades, un antagonista reduce la función, actividad y/o expresión de otra molécula en por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%,.' por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con relación a un control, por ejemplo, una solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Como se emplean aquí, los términos "anticuerpo" y "anticuerpos" se refieren a anticuerpos monoclonales, anticuerpo muítiespecificos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, Fvs de cadena simple (scFv) , anticuerpos de cadena simple, fragmentos de Fab, fragmentos de F(ab'), Fvs unido por disulfuro (sdFv), y anticuerpos anti-idiotipicos (anti-Id) (incluyendo, por ejemplo anticuerpos anti-Id para anticuerpos de la invención) , y fragmentos de unión con epitopo de cualquiera de los anteriores. En particular, anticuerpo incluyen moléculas de inmunoglobulina asi como fragmentos inmunológicamente activos de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión con antigeno. Las moléculas de inmunoglobulina pueden ser de cualquier tipo, (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA, u IgY) , clase (por ejemplo, IgG, IgGi, IgG2, Ig 3, IgG / IgA, y IgA2) o subclases . Como se emplean aqui, los términos "agente anti-TNF-a", "antagonistas de TNF- ", y términos análogos se refieren a cualquier proteina, polipéptido, péptido, proteina de fusión, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, molécula grande, molécula pequeña que bloquea, reduce, inhibe o neutraliza la función, actividad y/o expresión del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-cc) . Ejemplos de antagonistas de TNF-ct-incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, REMICADErtK y ENBRELMR. En varias modalidades, un antagonista de TNF-ct reduce la función, actividad, y/o expresión de TNF-a en por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con relación a un control, por ejemplo una solución salina amortiguada con fosfato PBS) . Como se emplea aqui, el término "polipéptido de CD2" se refiere a una glicoproteina de CD2 (a.k.a. Til o LFA-2) o fragmentos de la misma. En una modalidad preferida, un polipéptido de CD2 es la glicoproteína de 50-55 kDa de superficie celular expresada por células inmunes tales como células T y células asesinas naturales ("NK") . El polipéptido de CD2 puede ser de cualquier especie. Las secuencias de nucleótidos y/o aminoácidos de polipéptidos de CD2 pueden encontrarse en la literatura o en bases de datos públicas, o bien la secuencia de nucleótidos y/o aminoácidos pueden ser determinadas empleando técnicas de clonación de secuenciamiento conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia. Por ejemplo, la secuencia de nucleótidos de CD2 de ser humano puede encontrarse en la base de datos GenBank (véase, por ejemplo, números de acceso X06143, AH002740, y M16445) . Como se emplea aqui, la expresión "modulador de receptor de citocina"' se refiere a un agente que modula la fosforilación de un receptor de citocina, la activación de una vía de transduccion de señales asociada con un receptor de citocina, y/o la expresión de una proteína particular, por ejemplo, una citocina. Dicho agente puede modular directa o indirectamente la fosforilación de un receptor de citocina, la activación de una vía de transición de señales asociada con un receptor de citocina, y/o la expresión de una proteína particular, por ejemplo una citocina. Así, ejemplos de moduladores de receptores citocina incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, citocinas, fragmentos de citocinas, proteínas de fusión y anticuerpos que se unen de manera inmunoespecífica con un receptor para citocina o un fragmento del mismo. Además, ejemplos de moduladores de receptores para citocinas incluyen, sin limitarse a ellos, péptidos, polipéptidos (por ejemplo, receptores para citocina solubles), proteínas de fusión y anticuerpos que se unen de manera inmunoespecífica a una citocina o fragmento de la misma. Como se emplea aquí, el término "agente dermatológico" y términos análogos se refieren a un agente que ayuda a tratar enfermedades y achaque cutáneos. De preferencia, un agente dermatológico se refiere a un agente tópico utilizado para prevenir, tratar o mejorar una condición cutánea, particularmente una condición cutánea asociada con una infiltración incrementada de células T, una activación incrementada de células T, y/o una presentación anormal de antígeno. En una modalidad particularmente preferida, un agente dermatológico se refiere a un agente tópico utilizado para prevenir, tratar o mejorar la psoriasis o uno o varios síntomas de la misma. Como se emplea aquí, el término "derivados" en el contexto de polipéptidos se refiere a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos que ha sido alterada por la introducción de sustituciones, deleciones, adiciones de residuos de aminoácidos. El término "derivado" como se emplea aquí se refiere también a un polipéptido que ha sido modificado, por ejemplo por fijación covalente de cualquier tipo de molécula al polipéptido. Por ejemplo, pero no para limitar, un anticuerpo puede ser modificado, por ejemplo, por glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivación pro , grupos protectores/bloqueo conocidos, disociación proteolitica, enlace con un ligando celular o otra proteina, etc. Un polipéptido de derivado puede ser producido por modificaciones químicas utilizando técnicas conocidas por parte de los expertos con conocimientos en la materia, que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, disociación química especifica, acetilación, formilación, síntesis metabólica de tunicamicina, etc. Además, un polipéptido derivado puede contener uno o varios aminoácidos no clásicos. Un derivado de polipéptido posee una función similar o idéntica al polipéptido a partir de cuál fue derivado . Como se emplea aquí, el término "derivado" en el contexto de un derivado no proteináceo se refiere a una segunda molécula orgánica o inorgánica la cuál es formada con base en la estructura de una primera molécula orgánica o inorgánica. Un derivado de una molécula orgánica incluye, pero sin limitarse a estos ejemplos, una molécula modificada, por ejemplo, por adición o deleción de un grupo hidroxilo, metilo, etilo, carboxilo o amina. Una moléculas carboxílica puede también estar esterificada, alquilada y/o fosforilada.

Como se emplean aqui, los términos "alteración"' y "enfermedad" se emplean de manera intercambiable para referirse' a una condición en un sujeto. En particular, el término "enfermedad autoinmune" se utiliza de manera intercambiable con el término "alteración autoinmune" para referirse a una condición en un sujeto que se caracteriza por una lesión celular, tisular y/o de órgano causada por una reacción inmunológica del sujeto para con sus propias células, sus propios tejidos y/o sus propios órganos. El término "enfermedad inflamatoria" se utiliza de manera intercambiable con el término "alteración inflamatoria" para referirse a una condición en un sujeto que se caracteriza por una inflamación, de preferencia inflamación crónica. Las alteraciones autoinmunes- pueden o no estar asociadas con inflamación. Además, la inflamación puede o no ser causada por una alteración autoinmune. Asi, ciertas alteraciones pueden ser caracterizadas tanto como alteraciones autoinmunes como alteraciones inflamatorias . Como se emplea aqui, el término "epitopos" se refiere a fragmentos de un polipéptido o proteina que tienen una actividad antigénica o inmunogénica en un animal, de preferencia en un mamífero, y con mayor preferencia en un ser humano. Un epítopo que tiene una actividad inmunogénica es un fragmento de un polipéptido o proteína que causa una respuesta de anticuerpo en un animal. Un "epítopo que tiene una actividad antigénica es un fragmento de un polipéptido o proteina al cuál se unen inmunoespecificamente un anticuerpo de conformidad con lo determinado por cualquier método bien conocido por parte de la persona con conocimientos en la materia, por ejemplo, por inmunoensayos . Epitopos antigénicos no tienen que ser necesariamente inmunogénicos . Como se emplea aquí, el término "fragmento" se refiere a un péptido o polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de por lo menos 5 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 10 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 15 residuos de aminoácidos. contiguos, por lo menos 20 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 25 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 40 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 50 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 60 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 70 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 80 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 90 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 100 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 125 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 150 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 175 residuos de aminoácidos contiguos , por lo menos 200 residuos de aminoácidos contiguos, o por lo menos 250 residuos de aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos de otro polipéptido . En una modalidad especifica, un fragmento de un polipéptido conserva por lo menos una función del polipéptido. Como se emplea aquí, el término "fragmento funcional" se refiere a un péptido o polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de por lo menos 5 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 10 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 15 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 20 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 25 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 40 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 50 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 60 residuos de aminoácidos contiguos, por lo . menos 70 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 80 residuos de aminoácidos contiguos , por lo menos 90 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 100 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 125 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 150 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 175 residuos de aminoácidos contiguos, por lo menos 200 residuos de aminoácidos contiguos , o por lo menos 250 residuos de aminoácidos contiguos de la secuencia de aminoácidos de un segundo polipéptido diferente, en donde dicho péptido o polipéptido conserva por lo menos una función del segundo polipéptido diferente. Como se emplea aquí, el término "proteína de fusión" se refiere a un polipéptido que comprende una secuencia de aminoácidos de una primera proteína o fragmento funcional, análogo o derivado de mamífero, y una secuencia de aminoácidos de una proteína heterologa (es decir, una segunda proteína o fragmento funcional, análogo o derivado de la misma diferente dé la primera proteína o fragmento funcional, análogo o derivado del mismo) . En una modalidad una proteína de fusión comprende un agente profiláctico o terapéutico fusionado sobre una proteína, polipéptido o péptido heterólogo. De conformidad con esta modalidad, la proteína, polipéptido o péptido heterólogo puede o no ser un tipo diferente de agente profiláctico o terapéutico. Por ejemplo, las proteínas, polipéptidos o péptidos diferentes con actividad inmunomoduladora pueden estar fusionados juntos para formar una proteína de fusión. En ciertas modalidades, una proteína de fusión incluye una proteíná, polipéptido o péptido con actividad antagonista a?ß3 de integrina, y una proteína, polipéptido o péptido heterólogo. En otras modalidades, una proteína de fusión comprende una proteína, polipéptido o péptido con actividad inmunomoduladora y una proteína, polipéptido o péptido heterólogo. En otras modalidades, una proteína de fusión comprende una molécula de unión de CD2 y una proteína, polipéptido o péptido heterólogo. En otras modalidades, una proteína de fusión comprende una proteína, polipéptido o péptido con actividad antagonista de TNF-a y una proteína, polipéptido o péptido heterólogo. En una modalidad preferida, las proteínas de fusión conservan o mejoran su actividad antagonista de integrina alfavbeta3, la actividad inmunomoduladora o la actividad antagonista de TNF-alfa con relación a la actividad de la proteína, polipéptido o péptido original antes de la fusión con una proteína heteróloga. Como se emplea aquí, el término "célula huésped" se refiere a la célula sujeto particular transfectada con una molécula de ácido nucleico y la progenie o la progenie potencial de dicha célula. La progenie de dicha célula puede no ser idéntica a la célula original transfectada con la molécula de ácido nucleico debido a mutaciones o influencias ambientales que pueden ocurrir en generaciones subsecuentes o integración de la molécula de ácido nucleico en el genoma de la célula huésped. Como se emplea aquí, el término "se híbrida bajo condiciones estrictas" describe condiciones para la hibridación y lavado en las cuales secuencias de nucleótidos que presentan un nivel de identidad de por lo menos 60% (65%, 70%, de preferencia 75%) ' entre · ellas permanecen típicamente hibridadas entre ellas. Tales condiciones estrictas son conocidas por parte de las personas con conocimientos en la materia y pueden encontrarse en Current Protocole in Molecular Bíology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6. En un ejemplo no limitativo, condiciones de hibridación estrictas son hibridación a 6X cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.1XSSC, 0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente de 68°C. En un ejemplo no limitativo preferido, condiciones de hibridación estricta son hibridación en 6XSSC en aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2XSSC, 0.1% SDS a 50-65°C (es decir, uno o varios lavados a 50°C, 55°C, 60°C ó 65°C) . Se entiende que los ácidos nucleicos de la presente invención no incluyen moléculas de ácido nucleico que se hibridan bajo estas condiciones solamente a .una secuencia de nucleótidos que consiste solamente de nucleótidos A ó T. Como se utiliza aquí, el término "agente inmunomodulador" y variaciones del mismo incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes inmunomoduladores, se refieren a un agente que modula el sistema inmune del huésped. En ciertas modalidades un agente inmunomodulador es un agente inmunosupresor . En otras modalidades, un agente inmunomodulador es un agente inmunoestimulador . De conformidad con la presente invención, un agente inmunomodulador utilizado en las terapias de combinación de la presente invención no incluye un antagonista de integrina alfavbeta3. Agentes inmunomoduladores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, moléculas pequeñas, péptidos, polipéptidos, proteínas de fusión, anticuerpos, moléculas inorgánicas, agentes miméticos y moléculas orgánicas. En ciertas modalidades un agente inmunomodulador utilizados en las terapias de combinación en la presente invención es una molécula de unión de CD2. En otras modalidades, un agente inmunomodulador utilizado en las terapias de combinación de la presente invención no es una molécula de unión de CD2. En otras modalidades, un agente inmunomodulador utilizado en las terapias de combinación de la presente invención es un antagonista de TNF-alfa. En otras modalidades, un agente inmunomodulador utilizado en las terapias de combinación de la presente invención no es un antagonista de TNF-alfa. En otras modalidades, un agente inmunomodulador utilizado en las terapias de combinación de la presente invención es metotrexato . En otras modalidades, un agente inmunomodulador utilizado en las terapias de combinación de la presente invención no es metotrexato . Como se emplea aquí, el término "se une inmunoespecíficamente con un antígeno" y términos análogos se refieren a péptidos, polipéptidos con proteínas de fusión y anticuerpos o fragmentos de los mismos que se unen específicamente a un antígeno o un fragmento y no se unen específicamente a otros antígenos. Un péptido o polipéptido que se une inmunoespecificamente a un antigeno puede unirse a otros péptidos o polipéptidos con afinidad menor de conformidad con lo determinado, por ejemplo, por inmunoensayos, vía BIAcore, u otros ensayos conocidos en la técnica. Anticuerpos o fragmentos que se unen inmunoespecificamente a un antigeno pueden reaccionar de manera cruzada con antígenos relacionados . De preferencia, anticuerpos o fragmentos que se unen de manera inmunoespecifica a un antigeno no reaccionan de manera cruzada con otros antigenos . En ciertas modalidades, el antigeno al cual se une inmunoespecificamente un péptido, polipéptido o anticuerpo es una citosina, un receptor para citosina o un receptor para células T. Como se emplea aqui, el término "se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2" y términos análogos se refieren a péptidos, polipéptidos, proteínas - de fusión y anticuerpos o fragmentos de los mismos que se unen específicamente a un polipéptido de CD2 o un fragmento del mismo y no se unen específicamente a otros polipéptidos. Un péptido o polipéptido que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 puede unirse a otros péptidos o polipéptidos con una afinidad menor de conformidad con lo determinado, por ejemplo, por inmunoensayos, BIAcore, u otros ensayos conocidos en la técnica. Anticuerpos o fragmentos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 pueden reaccionar de manera cruzada con antígenos relacionados. De preferencia, los anticuerpos o fragmentos que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 o fragmento del mismo no reaccionan de manera cruzada con otros antigenos. Anticuerpos o fragmentos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 pueden ser identificados, por ejemplo por inmunoensayos, BIAcore, u otras técnicas conocidas por parte de los expertos en la materia. Un anticuerpo o fragmento del mismo se une específicamente a un polipéptido de CD2 cuando se une a un polipéptido de CD2 con una afinidad mayor con cualquier antígeno que reacciona de manera cruzada de conformidad con lo determinado empleando técnicas experimentales, como por ejemplo radioinmunoensayos (RIA) y ensayos inmunoabsorbentes enlazados a enzimas (ELISAs) . Véase, por ejemplo Paul, Ed. , 1989, Fundamental Immunology [Inmunología Fundamental] Segunda Edición, Raven Press, Nueva York, en las páginas 332-336 para un comentario en cuanto a la especificidad de anticuerpos . Como se utiliza aquí, el término "se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3" y términos análogos se refieren a péptidos, polipéptidos, proteínas de fusión y anticuerpos o fragmentos de los mismos que se unen específicamente a un polipéptido de integrina alfavbeta3 o un fragmento de un polipéptido de integrina alfaybeta3 y no se unen específicamente a otros polipéptidos. De preferencia, anticuerpos o fragmentos que se unen de manera inmunoespecífica a un polipéptido de integrina alfavbeta3 o fragmento del mismo no reaccionan de manera cruzada con otros antigenos. Anticuerpos o fragmentos que se unen de manera inmunoespecífica con un polipéptido de integrina alfavbeta3 pueden ser identificados, por ejemplo, por inmunoensayos o bien por otras técnicas conocidas por parte de las personas con conocimientos en la materia. De preferencia, anticuerpos o fragmentos que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de integrina alfavbeta3 o fragmento del mismo antagonizan solamente la actividad de integrina alfavbeta3 y no antagonizan significativamente la actividad de otras integrinas . Como se emplea aquí, el término "en combinación" se refiere al uso de más que un agente profiláctico y/o terapéutico. El uso del término "en combinación" no restringe el orden en el cual los agentes profilácticos y/o terapéuticos son administrados a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. Un primer agente profiláctico o terapéutico puede ser administrado antes (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ó 12 semanas antes) , de manera concomitante o bien después, por ejemplo 5 minutos, 15, minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 horas, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 5 semanas, 8 semanas o bien 12 semanas después) de la administración de un segundo agente profiláctico o terapéutico a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria . Como se emplea aquí, el término "antagonista de integrina i alfavbeta3" y términos análogos se refiere a cualquier proteina, polipéptido, péptido, proteina de fusión, anticuerpo, fragmento de anticuerpo, molécula grande, o bien molécula pequeña (menos que 10 kD) que bloques, inhibe, reduce o neutraliza la función, actividad y/o expresión de integrina alfavbeta3. Un ejemplo preferido, no limitativo, de un antagonista de integrina alfaybeta3 es VITAXINMK. En varias modalidades, un antagonista de integrina alfa-beta3 reduce la función, actividad y/o expresión de integrina alfavbeta3 en pro lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con relación a un control, como por ejemplo PBS . Como se emplea aquí, el término "aislado" en el contexto de un péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo, se refiere a un péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo sustancialmente libre de material celular o proteínas contaminantes de la fuente de células o tejidos a partir de la cual se deriva, o bien sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos cuando se sintetiza químicamente. La expresión "sustancialmente libre de material celular", incluye preparaciones del péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo en donde el péptido, polipéptido, .proteína de fusión o anticuerpo está separada de componentes celulares de las células a partir de las cuales-se aisla o es producido recombinantemente . Así, un péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo sustancialmente libre de material celular incluye preparaciones de un péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo que tienen menos que aproximadamente 30%, 20%, 10% ó 5% (en peso seco) de proteína heteróloga (se conoce también aquí como "proteínas contaminantes") . Cuando el péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo es producido recombinantemente, es también de preferencia sustancialmente libre de medio de cultivo, es decir, el medio de cultivo representa menos que aproximadamente 20%, 10% ó 5% del volumen de la preparación de proteína. Cuando el péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo es producido por síntesis química, está de preferencia sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos, es decir, es separado de precursores químicos u otros químicos que están involucrados en la síntesis del péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo. Por consiguiente, tales preparaciones de un péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo tienen menos que aproximadamente 30%, 20%, 10% ó 5% (en peso seco) de precursores químicos o compuestos otros que el péptido, polipéptido, proteína de fusión o anticuerpo de interés. En una modalidad preferida, un antagonista de integrina alfavbeta3 es aislado. En otra modalidad preferida, se aisla un agente inmunomodulador . En 1 otra modalidad preferida, se aisla un antagonista de TNF-alfa. Como se emplea aquí, el término "aislado" en el contexto de moléculas de ácido nucleico se refiere a una molécula de ácido nucleico que es separada de otras moléculas de ácido nucleico que están presentes en la fuente natural de la molécula de ácido nucleico. Además, una molécula de ácido nucleico "aislado", por ejemplo una molécula de ADNc, puede estar sustancialmente libre de otro material celular, o medio de cultivo cuando es producida por técnicas recombinantes o sustancialmente libre de precursores químicos u otros químicos cuando es sintetizada químicamente. En una modalidad preferida, una molécula de ácido nucleico que codifica un antagonista de integrina alfavbeta3 es aislada. En otra modalidad preferida, se aisla una molécula de ácido nucleico que codifica un agente inmunomodulador . En otra modalidad preferida, se aisla una molécula de ácido nucleico que codifica un antagonista de TNF-alfa. Como se emplea aqui, la expresión "baja tolerancia"' se refiere a un estado en el cual el paciente adolece de efectos colaterales del tratamiento de tal manera que el paciente no se beneficia de una terapia continua y/o no continuará una terapia continua debido a los efectos colaterales. Como se emplea aquí, los términos "maneja" y "manejo" se refieren a los efectos benéficos que un sujeto aprovecha de un agente profiláctico terapéutico, que no resultan en la curación de la enfermedad. En ciertas modalidades, a un sujeto se le administra uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos para "manejar" una alteración con el objeto de evitar el avance o el empeoramiento de la alteración. Como se emplea aquí, la expresión "enfermedad leve" describe pacientes artríticos con por lo menos 2 articulaciones hinchadas pero no más que 10 articulaciones blandas. Como se emplea aquí, los términos "que no responden" y "refractarios" describen pacientes tratados con un agente profiláctico o terapéutico actualmente disponible para una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune (por ejemplo metotrexato solo o un agente anti-TNF-alfa) que no es clínicamente adecuado para aliviar uno o varios síntomas asociados con la alteración inflamatoria o autoinmune.

Típicamente, tales pacientes adolecen de una enfermedad severa, persistentemente activa y requieren de una terapia adicional para mejorar los síntomas asociados con su alteración inflamatoria o autoinmune. Como se emplean aquí, los términos "ácidos nucleicos" y "secuencias de nucleótidos" incluyen moléculas de ADN (por ejemplo ADN o ADN genómico) , moléculas de ARN (por ejemplo ARNm) , combinaciones de moléculas de ADN y ARN o bien moléculas híbridas de ADN/ARN y análogos de moléculas de ADN ó ARN. Tales análogos pueden ser generados empleando, por ejemplo, análogos de nucleótidos, que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, inosina o bases tritiladas . Tales análogos, pueden comprender también moléculas de ADN ó ARN que comprenden estructuras modificadas que proporcionan atributos benéficos a las moléculas, como por ejemplo resistencia a las nucleasas o una capacidad incrementada de atravesar membranas celulares. Los ácidos nucleicos o las secuencias de nucleótidos pueden ser de una sola cadena, de cadena doble, pueden contener tanto porciones de una sola cadena como porciones de dos cadenas, y pueden contener porciones de triple cadena, pero de preferencia es ADN de doble cadena. Como se emplea aquí, el término "potencia" se refiere a una mejora de la eficacia de un agente profiláctico o terapéutico en su dosis común o aprobada. Como se emplean aquí, los términos "agente profiláctico" y "agentes profilácticos" se refieren a cualquier agente que pueda utilizarse en la prevención de una alteración autoinmune o inflamatoria. En ciertas modalidades, el término "agente profiláctico" se refiere a un antagonista de integrina alfavbeta3 (por ejemplo VITAXIN^1) , En ciertas otras modalidades, el término "agente profiláctico" no se refiere a un antagonista de integrina alfavbeta3 (por ejemplo, VITAXINMR) . De preferencia, un agente profiláctico es un agente conocido por ser útil para prevenir o impedir el desarrollo, inicio o avance de una alteración autoinmune o inflamatoria o bien que ha sido o es utilizado actualmente para prevenir o impedir el desarrollo, inicio o avance de una alteración autoinmune o inflamatoria. Como se emplean aquí, los términos "prevenir", "previene" y "prevención" se refieren a la prevención de la recurrencia o del inicio de uno o varios síntomas de una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto que resulte de la administración de un agente profiláctico o terapéutico. Como se emplea aquí, el término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente profiláctico que es suficiente para resultar en la prevención de la recurrencia o inicio de uno o varios síntomas de una alteración . Como se emplea aquí, un "protocolo profiláctico" se refiere a un régimen para dosificar y programar la administración de uno o varios agentes profilácticos. Como se emplea aquí, un "protocolo" incluye esquemas de dosificación y regimenes de dosificación. Los protocolos aquí son métodos de uso e incluyen protocolos profilácticos y terapéuticos. Como se emplea aquí, la expresión "efectos colaterales" abarca efectos indeseados y adversos de un agente profiláctico o terapéutico. Efectos adversos son siempre indeseados, pero efectos indeseados no son necesariamente adversos. Un efecto adverso causado por un agente profiláctico o terapéutico puede ser dañino o incomodo o peligroso. Efectos colaterales causados por la administración de REMICADEMR, incluyen, sin limitarse a estos, riesgo de infección seria y reacciones de hipersensibilidad. Otros efectos colaterales se encuentran dentro de un rango de síntomas no específicos tales como fiebre o escalofríos, prurito o urticaria y reacciones cadiopulmonares tales como dolor de pecho, hipotensión, hipertensión o dispnea, hasta efectos tales como mialgia y/o artralgia, erupción, edema facial, de las manos o de los labios, dísfagia, dolor de garganta y dolor de cabeza. Otros efectos colaterales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, hernia abdominal, infarto esplénico, esplenomegalia, mareo, lesiones neuronales motrices superiores, síndrome de lupus eritematoso, nodulos reumatoides, ceruminosis, dolor abdominal, diarrea, úlceras gástricas, obstrucción intestinal, perforación intestinal, estenosis intestinal, náusea, pancreatitis, vómito, dolor de espalda, fractura de hueso, alteraciones o lesiones de los tendones, insuficiencia cardiaca, isqueraa del miocardio, linfoma, trombocitopenia, celulitis, ansiedad, confusión, delirio, depresión, somnolencia, intentos de suicidio, anemia, absceso, infecciones bacterianas y sepsis. Efectos colaterales de la administración de E BRELMR incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, riesgo de infección seria y sepsis, incluyendo fallecimientos. Efectos colaterales adversos incluyen desde infecciones serias tales como pielonefritis, bronquitis, artritis séptica, absceso abdominal, celulitis, osteomielitis, infección de heridas, neumonía, absceso "en los pies, .úlcera en las piernas, diarrea, sinusitis, sepsis, cefalea, náusea, rinitis, mareo, faringitis, tos, astenia, dolor abdominal, erupción, edema periférico, trastorno de la respiración, dispepsia, sinusitis, vómito, úlcera en la boca, alopecia y feumonitis hasta otros efectos adversos menos frecuentes tales como insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio, isquemia del miocardio, isquemia cerebral, hipertensión, hipotensión, colcistitis, pancreatitis, hemorragia gastrointestinal, bursitis, depresión, dispnea, trombosis de vena profunda, embolia pulmonar, glomerulonefropatía membranosa, polirrtiositis y tromboflebitis. Los efectos colaterales que resultan de la administración de metotrexato incluyen, sin limitarse a estos efectos, reacciones tóxicas serias que pueden ser fatales tales como supresión de la médula ósea inesperadamente severa, toxicidad gastrointestinal, hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis después de uso prolongado, enfermedades pulmonares, diarrea y estomatitis ulcerativa, linfomas malignos y reacciones cutáneas severas ocasionalmente fatales. Como se emplea aqui, el término "pequeñas moléculas" y términos análogos, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, péptidos, peptidomiméticos, aminoácidos, análogos de aminoácidos, polinucleótidos , análogos de polinucleótidos, nucleótidos, análogos de nucleótidos, compuestos orgánicos o inorgánicos (es decir, incluyendo compuestos hetero-orgánicos y organometálicos) que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 10,000 gramos por mol, compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 5,000 gramos por mol, compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 1,000 gramos por mol, compuestos orgánicos o inorgánicos que tienen un peso molecular inferior a aproximadamente 500 gramos por mol, y sales, ésteres y otras formas farmacéuticamente aceptables de tales compuestos . Como se emplean aqui, los términos "sujetos" y "pacientes" se utilizan de manera intercambiable. Como se emplean aqui, los términos "sujeto" y wsujetos" se refieren a un animal, de preferencia un mamífero incluyendo un no primate (por ejemplo, vaca, cerdo, caballo, gato, perro, rata y ratón) y un primate (por ejemplo mono, como por ejemplo mono cynomolgous y ser humano), y con mayor preferencia un ser humano. En una modalidad, el sujeto no es un mamífero inmunocomprometido ni inmunosuprimído, de preferencia un ser humano (por ejemplo un paciente con VIH) . En otra modalidad, el sujeto no es mamífero, de preferencia un ser humano, con un conteo de linfocitos debajo de aproximadamente 500 células/mnr1. En otra modalidad, el sujeto es un mamífero, de preferencia un ser humano, que ha sido tratado previamente o es tratado con uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, el sujeto es un mamífero, de preferencia un ser humano, que ha sido tratado previamente o bien es tratado con uno o varios antagonistas de TNF-alfa y metotrexato. En otra modalidad, el sujeto es un mamífero, de preferencia un ser humano, que no está siendo tratado actualmente con un antagonista de TNF-alfa o metotrexato. En otra modalidad, el sujeto es un mamífero, de preferencia un ser humano, con una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune que es refractaria al tratamiento con un antagonista de TNF-alfa, un agente anti-inflamatorio no esteroide o metotrexato solo. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano. En otra modalidad, el sujeto es un ser humano con artritis reumatoide, una espondiloartropatia (por ejemplo artritis psoriática, espondilitis anquilosante, síndrome de Reiter (a.k.a., artritis reactiva), artritis asociada con enfermedad intestinal inflamatoria, o bien espondiloartropatia no diferenciada, artropatia no diferenciada o psoriasis. En una modalidad preferida, el sujeto es un ser humano, artritis reumatoide, artritis psoriática o psoriasis. Como se emplea aquí, el término "sinérgico"' se refiere a una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos que es más efectiva que los efectos aditivos de dos o más agentes individuales . Un efecto sinérgico de una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos permite el uso de dosificaciones menores de uno o varios de los agentes y/o una administración de dichos agentes a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. La capacidad de utilizar dosificaciones menores de agentes- profilácticos o terapéuticos y/o de administrar dichos agentes con menor frecuencia reduce la toxicidad asociada con la administración de tales agentes a un sujeto sin reducir la eficacia de dichos agentes en la prevención o tratamiento de alteraciones autoinmunes o inflamatorias. Además, un efecto sinérgico puede resultar en una eficacia mejorada de agentes en la prevención o el tratamiento de alteraciones autoinmunes o inflamatorias. Finalmente, un efecto sinérgico de una combinación de agentes profilácticos o terapéuticos puede evitar o reducir efectos colaterales adversos o indeseados asociados con el uso de cualquier terapia individual. Como se emplea aquí, el término "modulador de receptor de células T" se refiere a un agente que modula la fosforilación de un receptor de células T, la activación de una vía de transducción de señales asociada con un receptor de células T, y/o la expresión de una proteína particular como por ejemplo una citosina. Dicho agente puede modular directa o indirectamente la fosforilación de un receptor de células T, la activación de una vía de transducción de señales asociada con un receptor de células T, y/o la expresión de una proteína particular, como por ejemplo una citosina. Así, ejemplos de moduladores de receptores de células T incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, péptidos, polipéptidos, proteínas de fusión y anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un receptor de células T o un fragmento del mismo. Además, ejemplos de moduladores de receptores de células T incluyen, pero sin limitarse a estos ejemplo, péptidos, polipéptidos (por ejemplo, receptores de células T solubles) , proteínas de fusión y anticuerpos que se unen de manera inmunoespecífica a un ligando para un receptor de células T o un fragmento del mismo . Como se emplea aquí, los términos "agente terapéutico" y "agentes terapéuticos" se refieren a cualquier agente que pueda ser utilizado en la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas de alteración autoinmune o inflamatoria. En ciertas modalidades, el término "agente terapéutico" se refiere a un antagonista de integrina alfavbeta3 (por ejemplo VITAXINMR) . En Otras modalidades, el término "agente terapéutico" no se refiere a un antagonista de integrina alfa„beta3 (por ejemplo VITAXIt ) . De preferencia, un agente terapéutico es un agente que es conocido por ser útil para el tratamiento o la mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria o bien que ha sido utilizado o es utilizado actualmente para el tratamiento o la mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria . Como se emplea aquí, el término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del agente terapéutico que es suficiente para resultar en una mejora de uno o varios síntomas de una alteración. Con relación al tratamiento de la psoriasis, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere de preferencia a la cantidad de un agente terapéutico que reduce un resultado de área de psoriasis e índice de severidad (PASI) de un ser humano en por lo menos 20%, por lo menos 35%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80% o por lo menos 85%. Alternativamente, con relación al tratamiento de la psoriasis, una cantidad terapéuticamente efectiva se refiere de preferencia a la cantidad de un agente terapéutico que mejora un resultado de evaluación global de ser humano en por lo menos 25%, por lo menos 35%, por lo menos 30%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo. menos 90% o por lo menos 95%. Como se emplea aquí, el término "protocolo terapéutico" se refiere a un régimen para dosificar y programar la administración de uno o varios agentes terapéuticos . Como se emplean aquí, los términos "tratar", "tratamiento" y "tratando" se refieren a la mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria que resulta de la administración de uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos. En ciertas modalidades, tales términos se refieren a una reducción de la hinchazón de una o varias articulaciones o una reducción del dolor asociado con una alteración autoinmune o inflamatoria que resulta de la administración de uno varios agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto que presenta dicha alteración. En otras modalidades, tales términos se refieren a una reducción del resultado de PASI de un ser humano. En otras modalidades, tales términos se refieren a una mejora del resultado de la evaluación global del ser humano. 4. DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figuras 1A-1B: La secuencia de nucleótidos y aminoácidos descritos de la región variable del anticuerpo VITAXIK . La Figura 1A muestra la secuencia de nucleótidos y aminoácidos deducida para la región variable de cadena pesada de VITAX?NMR (SEQ ID NO: 7 y SEQ ID NO: 8, respectivamente) . La Figura IB muestra la secuencia de nucleótidos y aminoácidos deducidos para la región variable de cadena ligera de VI AXINMR (SEQ ID NO: 9 y SEQ ID NO: 10, respectivamente) . 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca protocolos de tratamiento que proporcionan mejores perfiles profilácticos y terapéuticos que las terapias actuales con agentes individuales para alteraciones autoinmunes y/o inflamatorias. La invención ofrece terapias de combinación para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichas terapias de combinación comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. En particular, la invención ofrece terapias de combinación para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichas terapias de combinación comprenden la administración a dicho sujeto de antagonista de integrina alfavbeta3/ de preferencia VITAXIN^ y por lo menos otro agente profiláctico o terapéutico que tiene un mecanismo de acción diferente del mecanismo de acción del antagonista de integrina alfavbeta3. La combinación de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3 produce un mejor efecto profiláctico o terapéutico en un sujeto que cualquier tratamiento individual. En ciertas modalidades, la combinación de un antagonista de integrina alfavbeta3 y un agente profiláctico o terapéutico otro que un antagonista de integrina alfavbeta3 logra un efecto profiláctico o terapéutico mejor en un 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ó 98% en un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria que cualquier tratamiento individual. En modalidades particulares, la combinación de un antagonista de integrina alfavbeta3 con un agente profiláctico o terapéutico otro que un antagonista de integrina alfavbeta3 logra una reducción mayor en un 20%, de preferencia un 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ó 98% de la inflamación de un órgano, tejido o articulación particular en un sujeto con una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune asociada con inflamación que cualquier tratamiento individual. En otras modalidades, la combinación de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos . o terapéuticos otros que antagonistas de integrina · alfavbeta3 tiene un efecto más que aditivo o un efecto sinérgico en un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. Las terapias de combinación de la presente invención permiten dosificaciones menores de antagonistas de integrina alfavbeta3 y/o una administración menos frecuente de antagonistas de integrina alfavbeta3, de preferencia VITAXI R, a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria para lograr un efecto profiláctico o terapéutico. Las terapias de combinación de la presente invención permiten disminuir las dosificaciones de los agentes profilácticos o terapéuticos utilizados en combinación con antagonistas de integrina alfavbeta3 para la prevención o el tratamiento de una alteración autoinmune o inflamatoria y/o una administración menos frecuente de tales agentes profilácticos o terapéuticos a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria para lograr un efecto profiláctico o terapéutico. Las terapias de combinación de la presente invención reducen o evitan los efectos colaterales no deseados o adversos asociados con la administración de terapias actuales con un solo agente y/o terapias de combinación existentes para alteraciones autoinmunes o inflamatorias, lo que mejora a su vez el cumplimiento del paciente con el protocolo de tratamiento.

Los agentes profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación de la presente invención pueden administrarse de manera concomitante, concurrente o secuencia. Los agentes, profilácticos o terapéuticos de las terapias de combinación de la presente invención pueden también administrarse de manera cíclica. Una terapia de ciclo incluye la administración de un primer agente profiláctico o terapéutico durante un período de tiempo, seguido por administración de un segundo agente profiláctico o terapéutico durante un período de tiempo y la repetición de esta administración secuencial, es decir, el ciclo, con el objeto de reducir el desarrollo de la resistencia a uno de los agentes, para evitar o reducir los efectos colaterales de uno de los agentes, y/o para mejorar la eficacia del tratamiento. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3 dichos agentes profilácticos o terapéuticos se están utilizando actualmente, han sido utilizado o bien se conocen por ser útiles en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria. Véase, por ejemplo, Sección 5.2 de ejemplos no limitativos de agentes profilácticos o terapéuticos que pueden ser administrados a un sujeto en combinación con uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes inmunomoduladores. De preferencia, los agentes inmunomoduladores no son administrados a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria cuyo conteo de linfocitos absoluto es inferior a 500 células/mm3, inferior a 550 células/mm3, inferior a 600 células/mm3, inferior a 650 células/mm3, inferior a 700 células/mm3, inferior a 750 células/mm3, inferior a 800 células/mm3, inferior a 850 células/mm3 o inferior 900 células/mm3. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha- administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 o uno o varios antagonistas de CD2. En particular, la presente invención proporciona un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXIN"11 o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de CD2. La presente invención ofrece también métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de unión con CD2 (por ejemplo péptidos, polipéptidos, proteínas, anticuerpos (MEDI-507) y proteínas de fusión que se unen de manera inmunoespecífica a un polipéptido de CD2 y median, directa o indirectamente, el agotamiento de los linfocitos de sangre periférica) . De preferencia, las moléculas de unión de CD2 no son administradas a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria cuyo conteo absoluto de linfocitos es inferior a 500 células/mm'3, inferior a 550 células/mnr3, inferior a 600 células/mm3, inferior a 650 células/mm3, inferior a 700 células/mía3, inferior a 750 células/mm3, inferior a 800 células/mm3, inferior a 850 células/mm3 o inferior a 900 células/mm3. En particular, la presente invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o de uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXIN^ o un fragmento de unión con antigeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o un fragmento de unión con antigeno del mismo. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas del mismo, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes anti-angiogénicos . En particular, la presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con. antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-angiogénicos . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, tales métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En particular, la presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VI AXIN^ o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. La presente invención ofrece también métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha ' administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 o de uno o varios agentes anti-inflamatorios. En particular, la presente invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXIIsf111 o un fragmento de unión con antigeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes antiinflamatorios . La presente invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa y uno o varios agentes inmunomoduladores . En particular, la presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, tales métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINHR, una .cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato o ciclosporina .

La presente invención ofrece también métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios sintonías de la misma, dichos métodos comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa y una o varias moléculas de unión de CD2. En particular, la presente invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o de uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VIT XIN"*, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o fragmento de unión con antígeno del mismo. La presente invención ofrece métodos para prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3/ uno o varios antagonistas de TNF-alfa, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En particular,- la presente invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de una alteración autoinmune o inflamatoria o de uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITXXIN^, una cantidad profiláctica o terapéuticamente . efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa y una cantidad profiláctica o terapéuticamente de un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esteroide. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa, uno o varios agentes inmunomoduladores, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En particular, la presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VI AXIN1"^, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio esferoide o no esferoide. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración 'de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de · unión con CD2 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-inflamatorios . En particular, la presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar una alteración autoinmune o inflamatoria o bien uno o varios síntomas de la misma, dichos métodos comprenden la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o bien un fragmento de unión con antigeno del mismo, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esferoide. La presente invención ofrece composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable, uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3- Cualquier agente profiláctico o terapéutico actualmente utiliz-ado, que ha sido utilizado o del cual se sabe que es útil para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria puede ser combinado con uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 para formar una composición farmacéutica la cual es adecuada para su administración a un sujeto. La sección 5.2 proporciona ejemplos no limitativos de agentes profilácticos y/o terapéuticos que pueden ser combinados con uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 para formar una composición farmacéutica la cual es adecuada para su administración a un sujeto. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser utilizadas de conformidad con los métodos de la invención para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. De preferencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención son estériles y en forma adecuada para un método particular de administración a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. Las composiciones y métodos de la presente invención descritos aqui son útiles para la prevención y/o el tratamiento de alteraciones autoinmunes y/o alteraciones inflamatorias. Ejemplos de alteraciones autoinmunes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la alopecia areata, espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípidos, enfermedad autoinmune de Addison, enfermedades autoinmunes de la glándula adrenal, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, ooforitis y orquitis autoinmunes, trombocitopenia autoinmunes, enfermedad de Behcet, penfigoide buloso, cardiomiopatía, espru celiac-dermatitis, síndrome de disfunción inmune de fatiga crónica (CFIDS), polineuropatía desmielinante inflamatoria crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide de cicatriz, síndrome de CREST, enfermedad de aglutinina fría, enfermedad de Crohn, lupus discoide, crioglobulinemia mixta esencial, fibromialgia-fibromiositis, glomerulonefritis, enfermedad de Graves, Guillain-Barre, tiroiditis de Hashimoto, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura de trombocitopenia idiopática (ITP) , neuropatía de IgA, artritis juvenil, lichen planus, lupus eritematoso, enfermedad de Méniére, enfermedad de tejido conectivo mixto, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo I o mediada por el sistema inmune, diastenia grave, pénfigo vulgar anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policronditis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiositis y dermatomiositis, agamaglobulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, fenómeno de Raynauld, ' síndrome de Reiter, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjógren, síndrome' de rigidez, lupus eritematoso sistémico, lupus eritematoso, arteritis de takayasu, arteritis temporal/arteritis de células gigantes, colitis ulcerativa, uveítis, vasculítidos tales como vasculitis erpetiforme, dermatitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener. Ejemplos de alteraciones inflamatorias incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, asma, encefilitis, enfermedad de intestino inflamatorio, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , alteraciones alérgicas, choque séptico, fibrosis pulmonar, espondiloartropatía no diferenciada, artropatía no diferenciada, artritis, osteolisis inflamatoria, e inflamación crónica que resulta de infecciones virales o bacterianas crónicas. Las composiciones y métodos de la invención pueden utilizarse con una o varias terapias convencionales que se utilizan para prevenir, manejar o tratar las enfermedades antes mencionadas. Las composiciones y métodos descritos aquí son especialmente útiles para la prevención o el tratamiento de artritis reumatoide, espondiloartropatias (por ejemplo, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, Síndrome de eiter (a.k.a., artritis reactiva), artritis asociada con enfermedad intestinal inflamatoria, y espondiloartropatia no diferenciada) , psoriasis, artropatia no diferenciada, y artritis. Las composiciones y métodos descritos aquí pueden aplicarse a la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con osteolisis - inflamatoria, otros trastornos caracterizados por una reabsorción a normal de hueso, o bien trastorno caracterizado por pérdida ósea (por ejemplo, osteoporosis) . La presente invención ofrece artículos manufacturados que comprenden un material de empaque y una composición farmacéutica de la invención en una forma adecuada para su administración a un sujeto. Contenida dentro de dicho material de empaque. En particular, la presente invención ofrece artículos manufacturados que comprenden material de empaque y ¦ una composición farmacéutica de la presente invención en forma adecuada para su administración a un sujeto contenida dentro de dicha botella de empaque en donde dicha composición farmacéutica comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, o uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los artículos manufacturados de la presente invención pueden incluir instrucciones en cuanto al uso o administración de una composición farmacéutica, u otro material informativo que aconseja al médico, técnico o paciente en cuanto a cómo prevenir o tratar apropiadamente la alteración o padecimiento en cuestión. 5.1 Antagonistas de Integrina alfavbeta3 Cualquier antagonista de integrina alfavbeta3 bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia puede utilizarse en los métodos y composiciones de la invención. La invención abarca el uso de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 en las composiciones y métodos de la invención. Ejemplos de antagonistas de integrina alfavbeta3 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes proteináceos tales como fragmentos de metaloproteinasa no recatalitica, péptidos de RGD, péptido miméticos, proteínas de fusión, disintegrinas o derivados o análogos de los mismos, y anticuerpos que se unen inmunoespecíticamente a moléculas de ácido nucleico de integrina alfavbeta3, moléculas orgánicas y moléculas inorgánicas. Ejemplos no limitativos de péptidos de RGD reconocidos por integrina alfavbeta3 incluyen Triflavina. Ejemplos de anticuerpos que se unen inmunoespecíticamente con integrina alfavbeta3 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, 11D2 (Searle), LM609 (Scripps) , y VITAXIN (Medlmmune, Inc.). Ejemplos no limitativos de antagonistas de integrina alfavbeta3 peptidomiméticos de pequeñas moléculas incluyen, S836 (Searle) . y S448 (Searle) . Ejemplos de desintegrinas incluyen, sin limitarse a este ejemplo, Acuttin. La invención abarca también el uso de cualquiera de los antagonistas de integrina alfavbeta3 divulgados en las siguientes patentes norteamericanas en las composiciones y métodos de la invención: 5,149,780; 5,196,511; 5,204,445; 5,262,520; 5,306, 620; 5,478=,725; 5, 498, 694; 5,523,209; 5,578,704; 5,589, 570; 5, 652,109; 5, 652,110; 5,693, 612; 5,705,481; 5,767,071; 5,770,565; 5,780,426; 5,817,457; 5,830,678; 5,849,692; 5,955,572; 5,985,278; 6,048,861; 6,090,944;· 6,096,707; 6,130,231; 6,153,628; 6,160,099; y 6,171,588, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En ciertas modalidades, un antagonista de integrina alfavbeta3 es una molécula orgánica pequeña. En otras modalidades, un antagonista de integrina alfavbeta3 no es una molécula orgánica pequeña. En una modalidad preferida, un antagonista de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo que se une de manera inmunoespecífica a integrina alfaYbeta3. En otra modalidad preferida, un antagonista de integrina alfavbeta3 es VITAXINMR, un derivado, análogo o fragmento de unión con antigeno del mismo. En una modalidad preferida, los antagonistas de integrina alfavbeta3 inhiben o reducen la angiogénesis .

En una modalidad preferida, proteínas, polipéptidos o péptidos (incluyendo anticuerpos y proteínas de fusión) que se utilizan como antagonistas de integrina alfavbeta3 son derivados de la misma especia que el receptor de las proteínas, polipéptidos o péptidos con el objeto de reducir la probabilidad de una respuesta inmune a estas proteínas, polipéptidos o péptidos. En otra modalidad preferida, cuando el sujeto es un ser humano, las proteínas, polipéptidos o péptidos que son utilizados como antagonistas de integrina alfavbeta3 son humanos o humanizados. De conformidad con la invención, uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 se administran a un sujeto con una alteración inflamatoria o autoinmune antes, después o de manera concomitante con uno o varios otros agentes profilácticos o terapéuticos que han sido utilizados, son actualmente utilizados o son conocidos por ser útiles en la prevención o el tratamiento de dicha alteración inflamatoria o autoinmune. Moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de integrina alfavbeta3, o proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de integrina alfabeta3 pueden administrarse a un sujeto con una alteración inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la presente invención. Además, moléculas de ácido nucleico que codifican derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de integrina alfavbeta3, o derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de integrina alfavbeta3 pueden administrarse a un sujeto con una alteración inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la presente invención. De preferencia, tales derivados, análogos, variantes o fragmentos conservan la actividad antagonista de integrina alfavbeta3 de la proteína, polipéptido o péptido de tipo silvestre de longitud completa. 5.1.1 Anticuerpos que se unen Inmunoespecíficántente a Integrina alfavbeta3 Se reconocerá que anticuerpos que se unen inmunoespecífreamente a integrina alfavbeta3 y funcionan como antagonistas son conocidos en la técnica. Ejemplos de anticuerpos conocidos que se unen inmunoespecífreamente a integrina alfavbeta3, incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, 11D2 (Searle) , LM609 (Scripps) , LM609 monoclonal de murino (Número de Publicación Internacional WO 89/015155, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad) y el anticuerpo monoclonal humanizados MEDI-522 (a.k.a. VI AXIN'^, Medlmmune, Inc., Gaithersburg, MD Wu y colaboradores, 1998, PNAAS 95(11): 6037-6042; Publicación Internacional No. WO 90/33919 y WO 00/78815; y patente norteamericana No. 5, 753,230, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, anticuerpos monoclonales, anticuerpos multiespecificos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, Fvs de cadena simple (scFv) , anticuerpos de cadena simple, fragmentos Fab (fragmentos F(ab'), Fvs unido a disulfuro (sdFv) , y anticuerpos anti-idiotipicos (anti-Id) (incluyendo por ejemplo anticuerpos anti-Id hasta anticuerpos de la invención) , y fragmentos de unión con epitopo de cualquiera de los anteriores. En particular, los anticuerpos de la presente invención incluyen moléculas de inmunoglobulina asi como porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulinas, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión con antígeno que se une de manera inmunoespecifica a integrina alfavbeta3. Las moléculas de inmunoglobulina de la presente invención pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY) , clase (por ejemplo, IgGi, IgG2, IgG3, IgG4, IgAx y IgA2) o subclase de molécula de inmunoglobulina. En una modalidad preferida, los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 son antagonistas de integrina alfavbeta3. En otra modalidad preferida, los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 inhiben o -reducen la angiogénesis . Los anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente a integrina alfavbeta3 pueden ser de cualquier origen animal, incluyendo aves y mamíferos (por ejemplo, ser humano, murino, mono, oveja, conejo, cabra, conejillo de la india, camello, caballo o pollo) . De preferencia, los anticuerpos que se unen inmunoespecífreamente a integrina alfavbeta3 son anticuerpos monoclonales humanos o humanizados. Como se emplean aquí, anticuerpos "humanos" incluyen anticuerpos que tienen la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana e incluyen anticuerpos aislados de bibliotecas de inmunoglobulina humana o bien de ratones que expresan anticuerpos provenientes de genes humanos. i Los anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a la integrina alfavbeta3 pueden ser monoespecífieos, biespecíficos, triespecíficos o bien de multiespecificidad mayor. Los anticuerpos multiespecificos pueden ser específicos para diferentes epitopos de integrina alfavbeta3 o bien pueden ser específicos tanto para un epítopo de integrina alfavbeta3 así como para un epítopo heterólogo, como por ejemplo un polipéptido heterólogo o un material de soporte sólido. Véase, por ejemplo, publicaciones PCT WO 93/17715, WO 92/08802, WO 91/00360, y WO 92/05793; Tutt y colaboradores, J. Immunol. 147:60-69 (1991); patentes norteamericanas Nos. 4,474,893, 4,714,681, 4,925,648, 5,573,920 y 5,601,819; Kostelny y colaboradores, J. Immunol. 148:1547-1553 ..(1992) . La presente invención ofrece anticuerpos que tienen una alta afinidad de enlace para integrina alfavbeta3. En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 tiene una. constante de velocidad de asociación, o bien velocidad kon (anticuerpo (Ab) +antígeno Agf°" - Ab-Ag) de por lo menos 105 M-1s"1, por lo menos 5 X 105 M^s'1, por lo menos 106 M_1s_1, por lo menos 5 X 10s M_1s_1, por lo menos .107 M^s"1, por lo menos 5 X 107 M_1s_1, o por lo menos 10s M^s"1. En una modalidad preferida, un-anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 tiene un kon de por lo menos 2 X 105 M^s"1, por lo menos 5 X 105 M_1s_1, por lo menos 10s M^s"1, por lo menos 5 X 10d M^s"1, por lo menos 107 M^s"1, por lo menos 5 X 107 M_1s" 1, o por lo menos 10a M_1s_1. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 tiene una velocidad koff (anticuerpo (Ab) +antígeno {Ag)K°ff ^-Ab-Ag) inferior a 10"1 s"1, inferior a 5 X 10_1 s"1, inferior a 10-2 s" inferior a 5 X 10"2 s"1, inferior a 10"3 s_1, inferior a 5 X 10"3 s_1, inferior a 10~4 s"1, inferior a 5 X 10"4 s-1, inferior a 10~3 s-1, inferior a 5 X 10-5 s"1, inferior a 10"d s_1, inferior a 5 X 10~d s~ , inferior a 10"' s-1, inferior a 5 X 10" ' s-1, inferior a 10"8 s"1, inferior a 5 X 10"s s"1, inferior a 10"9 s"1, inferior a 5 X 10-9 s"1 o bien inferior a ÍCT10 s"1. En una modalidad preferida, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 tiene un kon inferior a 5 X 10~4 s"1, inferior a 10~5 s"1, inferior a 5 X 10" 5 s"1, inferior a 10"6 s""1, inferior a 5 X 10"6 s"1, inferior a 10~7 s"1, inferior a 5 X 10~7 s_i, inferior a 10"8 s"1, inferior a 5 X 10~8 s_1, inferior a 10~9 s~l , inferior a 5 X 10" y s"1, o bien inferior a 10"10 s"1. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 tiene una constante de afinidad o bien Ka (k0n/k0ff) de por lo menos 102 M"1, por lo menos 5 X 102 M"1, por lo menos 103 M"1, por lo menos 5 X 103 M"1, por lo menos 104 M"1, por lo menos 5 X 104 M"1, por lo menos 105 M"1, por lo menos 5 X 105 M"1, por lo menos 106 M"1, por lo menos 5 X 106 M"1, por lo menos 107 M"1, por lo menos 5 X 107 M"1, por lo menos 108 M"1, por lo menos 5 X 108 M"1, por lo menos 109 M_1, por lo menos 5 X 109 M"1, por lo menos 1010 M"1, por lo menos 5 X 10i0 M"1, por lo menos 1011 M"1, por lo menos 5 X 1011 M"1, por lo menos 1012 M"1, por lo menos 5 X 1012 M"1, por lo menos 1013 M"1, por lo menos 5 X 1013 M"1, por lo menos 1014 M"1, por lo menos 5 X 1014 M"1, por lo menos 10l3 M"1 o por lo menos 5 X 1013 M"1. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 tiene una constante de disociación o ¾ ík0ff/k3n) inferior a 10"£ M, inferior a 5 X 10"2 M, inferior a 10_i M, inferior a 5 X 1CT3 M, inferior a 10~4 M, inferior a 5 X 10"4 M, inferior a 10-5 M, inferior a 5 X 10~5 M, inferior a 10"6 M, inferior a 5 X 10~6 M, inferior a 1CT7 M, inferior a 5 X 1CT7 M, inferior a 10~8 M, inferior a 5 X 10"8 M, inferior a 10~9 M, inferior a 5 X 10"9 M, inferior a ÍCT10 M, inferior a 5 X 10-10 M, inferior a 10"11 M, inferior a 5 X 10"11 M, inferior a 10-12 M, inferior a 5 X ICT12 M, inferior a 10-13 M, inferior a 5 X 10~13 M, inferior a ICT14 M, inferior a 5 X ICT14 M, inferior a ICT15 M, o inferior a 5 X ICT15 M. En una modalidad especifica, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 es LM609 o un fragmento de unión con antigenos del mismo, por ejemplo (una o varias regiones determinantes de complementariedad (CDRs) de LM609) . LM609 tiene la secuencia de aminoácidos divulgada, por ejemplo, en la publicación internacional No. WO 89/05155 (que se incorpora aquí por referencia en su. totalidad) o bien la secuencia de aminoácidos del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante la American Type Culture Collection (ATCC©) , 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 Número de Acceso HB 9537. En una modalidad alternativa, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 no es LM609 o un fragmento de unión con antigeno de LM609. En una modalidad preferida, el anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 es VITAXINHK o un fragmento de unión con anticuerpo del mismo (por ejemplo una o varias CDRs de VITAXINMR) . ??????1^ se divulga, por ejemplo, en las publicaciones internacionales Nos» WO 98/33919 WO 00/78815, en la Solicitud de patente norteamericana No. de Serie 09/339,922 y en la patente norteamericana No. 5,753,230, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad alternativa, un . anticuerpo que se une inmunoespecifreamente con integrina alfavbeta3 no es VITAXINMR ni un fragmento de unión con antigeno de VITAXINMR. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente con integrina alfavbeta3, dichos anticuerpos comprenden un dominio pesado variable ("VH") que tiene una secuencia de aminoácidos del dominio VH para LM60 o VITAXINMR. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3, dichos anticuerpos comprenden una CDR de VH que tiene una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las CDRs de VH listadas en la Tabla 1. Tabla 1 Secuencias de CDR de LM609 CDR Secuencia SEQ ID NO: VH1 SYDMS 1 VH2 KVSSGGG 2 VH3 HNYGSFAY 3 VL1 QASQSISNHLH 4 VL2 YRSQSIS 5 VL3 QQSGSWPHT 6 En una modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 comprenden una CDR1 de VH que tiene una secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 comprenden una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2. En otra- modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con integrina alfav-beta3 comprenden una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. En una modalidad preferida, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 comprenden una CDR1 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1, una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2, y una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen de manera inmunoespecifica a integrina alfavbeta3/ dichos compuestos comprenden un dominio ligero variable ("VL") que tiene una secuencia de aminoácidos del dominio VL para LM609 de VITA INMR. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen de manera inmunoespecifica a integrina alfavbeta3/ dichos anticuerpos comprenden una CDR de VL que tiene una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las CDRs de VL listadas en la Tabla 1. En una modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 comprenden una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 4. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente con integrina alfavbeta3 comprenden una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprenden una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. En una modalidad preferida, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprenden una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4, una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5 y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3, dichos anticuerpos comprenden un dominio VH divulgado aquí combinado con un dominio VL divulgado aquí, u otro dominio VL. La presente invención ofrece además anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3, dichos anticuerpos comprenden un dominio VL divulgado aquí combinado con un domino VH divulgado aquí, u otro dominio VH. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3/ dichos anticuerpos . comprenden una o varias CDRs de VH y una o varias CDRs de VL listadas en la Tabla 1. En particular, la invención ofrece un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende una CDRl de VH y una CDRl de VL, una CDRl de VH y una CDR2 de VL, una CDRl de VH y una CDR3 de VL, una CDR2 de VH y una CDRl de VL, una CDR2 de VH y una CDR2 de VL, una CDR2 de VH y una CDR3 de VL, una CDR3 de VH y una CDRl de VH, una CDR3 de VH y una CDR2 de VL, una CDR3 de VH y una CDR3 de VL o cualquier combinación de las CDRs de VH y CDRs de VL listadas en la Tabla 1. En una modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina . alfavbeta3 comprende una CDRl de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una CDRl de VL que tiene la secuencia de aminoácido de SEQ ID NO: 4. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una CDRl de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 1 y una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO-: 5. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfa-^betaa comprende una CDRl de VH que tiene la secuencia de aminoácidos, de SEQ ID NO: 1 y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6.

En otra modalidad, un - anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En otra modalidad, el anticuerpo que se una inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NOi 2 y una CDR2 de VL que tiene- la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2 y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfaybeta3 comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 y una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 4. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3'-y una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 5. En una modalidad preferida, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 3 y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 6. La presente invención ofrece también una molécula de ácido nucleico, generalmente aislada, que codifica un anticuerpo que se une de manera inmunoespecifica con integrina alfavbeta3. En una modalidad específica, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se unen inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo tiene la secuencia de aminoácidos de LM609 o VITAXINMR. En una modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina alfaybeta3, dicho anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VH de LM609 o VITAXINMR. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VH del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante ATCCíD como Número de Acceso HB 9537. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina alfabeta3, dicho anticuerpo comprende una CDRl de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDRl de VH listada en la Tabla 1. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR2 de VH listada en la Tabla 1. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une de manera inmunoespecifica a integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR3 de VH listada en la Tabla 1. En una modalidad,, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende un dominio VL que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VL de LM609 o VIT¾XINMK. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfabeta3, dicho anticuerpo comprende un dominio VL que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VL del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC® como Número de Acceso HB 9537. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende una CDRl de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDRl de VL listada en la Tabla 1. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfa-.-beta3, dicho anticuerpo comprende una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR2 de VL listada en la Tabla 1. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR3 de VL listada en la Tabla 1. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VH de LM609 o VITAXINMR y un dominio VL que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VL de LM609 o ?????? . En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3, dicho anticuerpo comprende una CDRl de VH, una CDR1 de VL, una CDR2 de VH, una CDR2 de VL,, una CDR3 de VH, una CDR3 de VL, o cualquier combinación de las mismas que tiene una secuencia de aminoácidos listada en la Tabla 1. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3, dichos anticuerpos comprenden derivados de los dominios VH, CDRs de VH, dominios VL o CDRs de VL descritos aquí que se unen inmunoespecificamente con integrinas alfavbeta3. Técnicas estándares conocidas por parte de los expertos en la materia pueden utilizarse para introducir mutaciones en la secuencia de nucleótidos que codifica un anticuerpo de la invención, -incluyendo, por ejemplo, mutagénesis dirigida por sitio y mutagénesis . mediada por Reacción en Cadena de Polimerasa (PCR) lo que resulta en sustituciones de aminoácidos. De preferencia, los derivados incluyen menos que 25 sustituciones de aminoácidos, menos que 20 sustituciones de aminoácidos, menos que 15 sustituciones de aminoácidos, menos que 10 sustituciones de aminoácidos, menos que 5 sustituciones de aminoácidos, menos que 4 sustituciones de aminoácidos, menos que 3 sustituciones de aminoácidos, o menos que 2 sustituciones de aminoácidos con relación a la molécula original. En una modalidad preferida, los derivados tienen sustituciones conservadoras de aminoácidos efectuadas en uno o varios residuos de aminoácidos no esenciales predichos (es decir, residuos de aminoácidos que no son críticos para que el anticuerpo se una inmunoespecífreamente con integrina alfavbeta3) . Una "sustitución conservadora de aminoácidos"' es una sustitución en la cual el residuo de aminoácido es reemplazado por un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral con una carga similar. Familias de residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales con cargas similares han sido definidos en la técnica. Estas familias incluyen aminoácidos con cadenas laterales básicas (por ejemplo, lisina, arginina, histidina) , cadenas laterales ácidas (por ejemplo, ácido aspártico, ácido glutámico , cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteina) , cadenas laterales, no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano) , cadenas laterales ramificadas en posición beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina) . Alternativamente, mutaciones pueden ser introducidas de manera aleatoria en una parte o en la totalidad de. la . secuencia codificadora, como por ejemplo por mutagénesis por saturación y los mutantes resultantes pueden ser tamizados para determinar la actividad biológica con el objeto de identificar mutantes que conservan la actividad. Después de la. mutagénesis, el anticuerpo codificado puede ser expresado y se puede determinar la actividad del anticuerpo. La presente invención ofrece anticuerpos que se unen inmunoespecíticamente a integrina alfavbeta3/ dichos anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de LM609 o VITAXINMA con una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos en el dominio ligero variable (VL) y/o en el dominio pesado variable (VH) . La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente a integrina alfa-„beta3, dichos anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de LM609 o VITAXINMR con una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos en una o varias CDRs de VL y/o una o varias CDRs de VH. El anticuerpo generado por la introducción de sustituciones en el dominio VH, CDRs de VH, dominio VL y/o CDRs de VL de LM609 o VITAXINMR puede ser probado in vitro e in vivo como por ejemplo, por su capacidad para unirse con integrina alfaYbeta3 (por ejemplo mediante inmunoensayos que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, ELISAs y BIAcore) , o bien para determinar su capacidad de prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoxnmune o inflamatoria. En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfaYbeta3 comprende una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica el anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada -ante ATCC© con Número de Acceso HB 9537 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6X cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones estrictas de hibridación que son conocidas por parte del experto en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, eds . , 1989, Current Protocols in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Vol. 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York en las páginas 6.3.1-6.3.6. y 2.10.3) . En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integraría alfavbeta3 comprende una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica LM609 o VITAXINm bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación a ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, como por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido, por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo condiciones de hibridación estrictas diferentes que son conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, eds. 1989, Current Protocole in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Vol. 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York en las páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3). En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VH o una secuencia de aminoácidos de un dominio VL codificado por una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica los dominios VH o VL de LM609 o VITAXINMR bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, como por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones estrictas de hibridación que son conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, eds . 1989, Current Protocols ín Molecular Biology [Protocolos' Actuales en Biología Molecular], Vol. 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York en las páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3) . En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de VH o una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica cualquiera de las CDRs de VH o CDRs de VL listadas en la Tabla 1 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, como por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones estrictas de hibridación que son conocidas por parte de los expertos en la materia. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3 comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de VH o una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica cualquiera de las CDRs de VH o CDRs de VL del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante ATCC® como Número de Acceso HB 9537 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, como por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68 °C, o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3 comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de VH y una secuencia deaminoácidos de una CDR de VL codificada por una secuencia de nucleótidos que se híbrida con las secuencias de nucleótidos que codifican cualquiera de las CDRs de VH y CDRs de VL listadas en la Tabla 1 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, como por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbetas comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de W y una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por secuencias de nucleótidos que se híbrida con las secuencias de nucleótidos que codifican el anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante ATCC® como Número de Acceso HB 9537 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6X cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas como por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por ¦ parte de los expertos en la materia. En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina alfavbeta3 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 751, por lo menos 80¾, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC® con Número de Acceso HB 9537. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con integrina av$3 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de VITAXINR. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina a?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VH que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con el dominio VH de VITAXINMR. En otra modalidad, un anticuerpo inmunoespecificamente con integrina a?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VH que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50 , por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por -lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio VH del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC® como número de acceso HB 9537. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a integrina ?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos da una o varias CDRs de VH que tiene un nivel de identidad de por lo menos el 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con cualquiera de las CDRs de VH listadas en la tabla 1. En otra modalidad, el anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina a?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de una o varias CDRs de VH que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 99 con cualquiera de las CDRs de VH del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC® como número de acceso HB 9537. En otra modalidad, el anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina a?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VL que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 55%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio VL de VITiXINriR. En otra modalidad, el anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a integrina a?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VL que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio VL del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante ATCC® como número de acceso HB 9537. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente, a integrina a?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de una o varias CDRs de VL que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70*, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con cualquiera de las CDRs de VL listadas en la tabla 1. En otra modalidad, un anticuerpo que. se une inmunoespecificamente con integrina ?ß3 comprende una secuencia de aminoácidos de una o varias CDRs de VL que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos" 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con las CDRs de VL del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC® como número de acceso HB 9537. La presente invención abarca anticuerpos que compiten con un anticuerpo descrito aquí para unión con integrina ?ß3· En una modalidad especifica, la presente invención abarca anticuerpos que compiten con LM609 o un fragmento de unión con antigeno del mismo para unión con integrina a?ß3. En una modalidad preferida, la presente invención abarca anticuerpos que compiten con VITJAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo para unión con integrina a?ß3· La presente invención abarca también dominios VH que compiten con el dominio VH de LM609 o VITAXINMR para unión con integrina ?ß3. La presente invención abarca también dominios VL que compiten con un dominio VL LM609 o VIT7AXINMR para unión con integrina ?ß3. La presente invención abarca también CDRs de VH que compiten con un CDR de VH listada en la tabla 1 para unión con integrina ?ß3, o una CDR de VH del anticuerpo "monoclonal producido por la linea de célula depositada ante ATCC como número de acceso HB 9537 para unión con integrina a?ß3. La presente invención abarca también CDRs de VL que compiten con una CDR de VL listada en la tabla 1 para unión con integrina ?ß3, o una CDR de VL del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC como número de acceso HB 9537 para unión con integrina a.?ß3. Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con integrina ?ß3 incluyen derivados que son modificados, es decir, por la sujeción covalente de cualquier tipo de molécula con el anticuerpo, por ejemplo, mediante fijación covalente. Por ejemplo, pero no para limitar, los derivados de anticuerpo incluyen anticuerpos que han sido modificados, por ejemplo, por glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivación por grupos protectores/de bloqueo conocidos, disociación proteolitica, enlace a un ligando celular u otra proteina, etc. Cualquiera de numerosas modificaciones químicas puede efectuarse a través de métodos conocidos incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, disociación química específica, acetilación, formulación, síntesis metabólica de tunicamicina, etc. Además, el derivado puede contener uno o varios aminoácidos no clásicos. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a integrina < v 3, dichos anticuerpo comprenden una región de estructura por parte de las personas con conocimientos en la materia. De preferencia, la región de fragmento del anticuerpo de la invención es humana. En una modalidad especifica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con integrina ? 3 comprende una región de estructura de VITAXINMR. La presente invención abarca también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente con a?ß3, dichos anticuerpos comprende la secuencia de aminoácidos de VITAXIlí"* con una o varias mutaciones (por ejemplo, una o varias sustituciones de aminoácidos) en las regiones de estructura. En ciertas modalidades, los anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente con integrina ?ß3 comprenden la secuencia de aminoácidos de VITA IN'V,R con una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos en las regiones y estructuras de los dominios de VH y/o VL. La presente invención abarca también anticuerpos que se unen de manera inmunoespecíficas con ?ß3, tales anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de VITAXINMR con una o varias mutaciones (por ejemplo, una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos) en las regiones variables y de estructura . La presente invención ofrece también proteínas de fusión que comprenden un anticuerpo que se unen inmunoespecíficamente con a?ß3 y un polipéptido heterologo. De preferencia, el polipéptido heterologo al cuál esta fusionado el anticuerpo es útil para encontrar el anticuerpo hacia plaquetas, monocitos, células endoteliales, y/o células B. 5.1.1.1 Anticuerpos que tienen vidas medias incrementadas que se unen inmunoespecificamente con integrina avj33 La presente invención ofrece anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina ?ß3 que tienen una vida media extendida in vivo. En particular, la presente invención proporciona anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a integrina a?ß3 que tienen una vida media en un animal, de preferencia en un mamífero y especialmente en un ser humano de más de 3 días, más de 7 días, más de 10 días, con preferencia más de 15 días, más de 25 días, más de 30 días, más de 35 días, más de 40 días, más de 45 días, más de 2 meses, más de 3 meses, más de 4 meses o más de 5 meses. Para prologar la circulación sérica de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos de cadena simple y fragmentos Fab) in vivor por ejemplo, moléculas de polímero inertes tales como polietilenglicol de ato peso molecular (PEG) pueden unirse a los anticuerpos con o sin un enlazador multifuncional ya sea a través de una conjugación específica por sitio de PEG en el extremo -C de los anticuerpos o bien a través de grupos epsilon-amino presentes en · residuos de lisina. Una derivación polimérica lineal o ramificada que resulta en una pedida mínima de actividad biológica se utilizará. El grado de conjugación puede ser monitoreado estrechamente por SDS-PAGE y espectrometría de masa para asegurar una conjugación apropiada de moléculas de PEG a los anticuerpos. PEG sin reaccionar puede ser separado de conjugados anticuerpo-PEG por exclusión por tamaños o por cromatografía de intercambio de iones. Los anticuerpos derivados de PEG pueden ser probados para actividad de enlace así como para eficacia in vivo utilizado métodos conocidos por parte de las personas cono conocimientos en la materia, por ejemplo, a través de inmunoensayos descritos aquí. Anticuerpos que tienen una vida media incrementada in vivo pueden también ser generadas introduciendo una o varias modificaciones de aminoácidos (es decir, sustituciones, inserciones o deleciones) en un dominio constante de IgG o bien fragmentos de unión FcRn de los mismos (de preferencia un fragmento de dominio Fe o dominio articulación-Fc) . Véase, por ejemplo, publicación internacional WO 98/23289; publicación internacional No. WO 97/34631; y patente norteamericana No. '6,277, 375, cada una de las cuales incorporándose aquí por referencia en su totalidad. 5.1.1.2. Conjugado de anticuerpos La presente invención abarca anticuerpos o fragmentos de unión con antígeno de los mismos que se unen inmunoespecíticamente con integrina ·,-ß3 fusionada recombinantemente o conjugada químicamen~e (incluyendo tanto conjugaciones covalentes como no covalentes) con un polipéptido heterólogo (o fragmentos del mismo, de preferencia de por lo menos 5, por lo menos 10, por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 o por lo menos 100 aminoácidos contiguos del polipéptido) para generar proteínas de fusión. La fusión no requiere necesariamente de ser directa, sino que puede ocurrir a través de secuencias de enlazadores. Por ejemplo, anticuerpos pueden ser utilizados para enfocar polipéptidos eterólogos. hacia tipos particulares de células (por ejemplo, plaquetas, células endoteliales, células B, o monocitos) ya sea in vitro o in vivo, mediante la fusión o conjugación de los anticuerpos sobre anticuerpos específicos para receptores de superficies celulares particulares tales como CDllc, CD14, CD17, CD19, CD25, CD36, CD41, CD42, CD51, CD61, CD70, y CD78. La presente invención abarca también anticuerpos o fragmentos de unión con antígeno de los mismos que se unen inmunoespecíficamente a integrina ?ß3 fusionada con secuencias de marcador, por ejemplo, un péptido para facilitar la purificación. En modalidades preferidas, las secuencias de aminoácidos de marcador es un péptido de hexa-histidina, por ejemplo, la etiqueta proporcionada por un vector pQE (QIAGEN, Inc. 9259 Eton Avenue, Chatswort, CA, 91311), entre otros, muchos de los cuales están comercialmente disponibles. De conformidad con lo descrito en Gentz y colaboradores, 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 86:821-824, por ejemplo, la hexa-histidina ofrece una purificación conveniente de la proteína de fusión. Otras etiquetas de péptido útiles para purificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la etiqueta de hemaglutinina "HA" que corresponde a un epítopo derivados de la proteína de hemaglutinina de influenza (Wilson y colaboradores, 1984, Cell 34:767) y la etiqueta "bandera". La presente invención abarca además anticuerpos o fragmentos de unión con antígeno de los mismos que se unen inmunoespecífreamente con integrina ?ß conjugada a un agente que tiene un efecto terapéutico, benéfico potencial. Un anticuerpo o un fragmento de unión con antígeno del mismo que se une inmunoespecíficamente a integrina a?ß3 puede ser conjugada con una porción terapéuticas, por ejemplo, una citocina, por ejemplo, un agente citostático o citocida, un agente que tiene un beneficio terapéutico potencial, o un ion de metal radioactivo, por ejemplo emisores de rayos alfa. Una citotoxina o un agente citotóxico incluye cualquier agente perjudical para células. Ejemplos de una citotoxina o de un agente citotóxico incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, paclitaxol, citocalasina B, gramidicina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxi antracin diona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaina, tetracaina, lidocaina, propranolol, y puromicina y análogos u homólogos de los mismos . Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, '6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbazina) , agentes- de alquilación (por ejemplo, mecloretamina, tioepa clorambucilo, melfalano, carmustina (BSNU) y lomustina (CC U) , ciclotosfamida, busulf no, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cisplatina de cisdiclorodiamina platino (II) (DDP) ) , antraciclina (por ejemplo, daunorubicina (antes daunomicina) y doxorubicina), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (antes actinomicina) , bleomicina, mitramicina, y antramicina (AMC) ) , y agentes anti-mitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina) . Además, un antigeno o un fragmento de unión con antigeno del mismo que se une inmunoespecificamente a integrina -ß3 puede estar conjugado con un agente terapéutico o una porción farmacológica que modifica una respuesta biológica dada. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial o porciones farmacológicas no deben considerarse como limitados a gentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, la porción farmacológica puede ser una proteina o polipéptido que posee una actividad biológica deseada. Dichas proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina, por ejemplo abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas o bien toxina de difteria; una proteína por ejemplo factor de necrosis tumoral, interferon-a ("IEN-a"), interferon-ß ("IFN-ß") , factor de crecimiento nervioso ( ( NGF") , factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") , activador de plasminogen tisular ("TPA") , un agente apoptótico, por ejemplo, TNF-a, TNF-ß, AIM I (véase, publicaciones internacional No. WO 97/33899), AIM II (véase, publicación internacional No. WO 97/34911), ligando Fas (Takahashi y colaboradores, 1994, J. Immunol . , 6:1567-1574), y VEGF (véase, publicación internacional No. WO 99/23105) , un agente trombótico o un agente anti-angiogénico, por ejemplo, angiostatina o endostatina; o, modificador de la respuesta biológica, por ejemplo, una linfocina (por ejemplo, interleucina-1 ("IL-l") , IL-2, IL-6, IL-10, factor de estimulación de colonias de macrofagos de granulocitos ("GM-CSF") , y factor de estimulación de colonias de granulocitos ("G-CSF") ) , o bien un factor de crecimiento (por ejemplo, hormona de crecimiento ("GH") ) . Técnicas para la conjugación de tales porciones terapéuticas con anticuerpos son bien conocidas, por ejemplo, véase Arnon y colaboradores, "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cáncer Therapy" [Anticuerpo monoclonales para inmunoenfocar fármacos en terapia contra el cáncer] , in Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy [Anticuerpos monoclonales y terapia contra el cáncer], Reisfeld y colaboradores (eds), páginas 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985) Hellstrom y colaboradores, "Antibodies For Drug Delivery" [Anticuerpos para administración de fármacos], in Controlled Drug Delivery [Administración controlada de fármacos] (segunda edición) , Robinson y colaboradores (eds) , páginas 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cáncer Therapy: A Review" [Portadores de anticuerpos de agentes citotóxicos en terapia contra el cáncer: una reseña], in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications [Anticuerpos monoclonales '84: Aplicaciones biológicas y clínicas], Pinchera y colaboradores (eds.), páginas 475-506 (1985), "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use OF radiolabeled Antibody In Cáncer Therapy" [Análisis, resultados y perspectivas futuras del uso terapéutico de anticuerpos radiomarcados en terapia contra el cáncer] , in Monoclonal Antibodies For Cáncer Detectíon And Therapy [Anticuerpos monoclonales para detección y · terapia del cáncer], Baldwin y colaboradores (eds.), páginas 303-16 (Academic Press 1985) ; y Thorpe y colaboradores, 1982, Immunol. Rev. 62:119-58.. Un anticuerpo o fragmento de unión con antígeno del mismo que se une inmunoespecificamente con integrina a?ß3 puede ser conjugado con un segundo anticuerpo para formar una heteroconjugado de anticuerpo de conformidad con lo descrito por Segal en patente norteamericana No. 4,676,980, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Anticuerpos o fragmentos de unión con antigeno de los mismos que se unen inmunoespecificamente con integrina a?ß3 pueden estar unidos a soportes sólidos, que son particularmente útiles para la purificación de células, por ejemplo, plaquetas y. células endoteliales . Tales soporte sólidos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, vidrio, celulosa, -poliacrilamida, nylon, poliestireno, cloruro de polivinilo, o bien polipropileno. 5.2 Agentes utilizados en combinación con antagonistas de integrina avfe La presente invención ofrece composiciones que comprenden uno o varios antagonistas de integrina a?ß3 y uno o varios agentes profilácticos otros que antagonistas de integrina a?ß3, y métodos para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o autoinmune en un sujeto que comprende la administración dicho sujeto de una o varias de . dichas composiciones. Agentes terapéuticos o profilácticos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, péptidos, polipéptidos, proteínas de fusión, moléculas de ácido nucleico, pequeñas moléculas, agentes miméticos, 133 fármacos sintéticos, moléculas inorgánicas, y moléculas orgánicas. Cualquier agente conocido por ser útil, o que ha sido utilizado o esta siendo utilizado actualmente para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o autoinmune puede ser utilizado en combinación con un antagonista de integrina ?ß3 de conformidad con la presente invención descrita aquí. Ejemplos de tales agentes incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes dermatológicos para erupciones e hinchazones (por ejemplo, fototerapia (es decir, radiación B ultravioleta), fotoquimioterapia (por ejemplo, PUVA) , y agentes tópicos tales como emolientes, ácido salicilico, alquitrán de carbón, esferoides tópicos, corticosteroides tópicos, análogos tópicos de vitamina D3 (por ejemplo, calciproteina) , tazaroteno, y retinoides tópicos), agentes anti-inflamatorios (por ejemplo, corticosteroides, (por ejemplo, prednisona y hidrocortisona) , glucocorticoides, esferoides, fármacos anti-inflamatorios no esferoides (por ejemplo, aspirina, ibuprofeno, diclofenac, asi como inhibidores de COX-2), beta-agonistas, agentes anticolinérgicos y metil xantinas) , agentes inmunomoduladores (por ejemplo, moléculas orgánicas pequeñas, moduladores de receptor de células T, moduladores de receptor de citocina, agentes de agotamiento de células T, antagonistas de citocina, antagonistas de monocina, inhibidores de linfocitos, o bien agentes anti-cáncer) , inyecciones de oro, sulfasalazina, penicilamina, agentes anti-angiogénicos (por ejemplo, angiostatina, antagonistas de TNF- (por ejemplo anticuerpos anti-TNF-ot) , y endostatina) , dapsona, psoralenos (por ejemplo, metoxaleno y trioxsaleno) , agente anti-malaria (por ejemplo, hidroxicloroquina) , agentes anti-virales, y antibióticos (por ejemplo, eritromicina y penicilina) . 5.2.1. Agentes inmunomoduladores Cualquier agente inmunomodulador bien conocido de una persona con conocimientos en la materia puede ser utilizada en los métodos y composiciones de la invención. Agentes inmunomoduladores pueden afectar uno o varios o todos los aspectos de la respuesta inmune en un sujeto. Aspectos de la respuesta inmune incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la respuesta inflamatoria, la cascada de complementos, la diferenciación de linfocitos. y leucocitos, proliferación y/o función efectora, conteos de monocitos y/o basófilos, y la comunicación celular entre células del sistema inmune. En ciertas modalidades de la invención, un agente inmunomodulador modula un aspecto de la respuesta inmune. En otras modalidades, un agente inmunomodulador modula más que un aspecto de la respuesta inmune. En una modalidad preferida de la invención, la administración de un agente inmunomodulador a un sujeto inhibe o reduce uno o varios aspectos de las capacidades de respuesta inmune del sujeto.

En una modalidad especifica de la invención, el agente inmunomodulador inhibe o suprime la respuesta inmune en un sujeto. De conformidad con la presente invención, un agente inmunomodulador no es un antagonista de integrina a?-ß3. En ciertas modalidades, un agente inmunomodulador no es un agente anti-inflamatorio. En otras modalidades, un agente inmunomodulador no es un antagonista de CD2. En otras modalidades, un agente inmunomodulador no es una molécula de unión con CD2. En otras modalidades, un agente inmunomodulador no es MEDI-507. Un agente inmunomodulador' puede ser seleccionado para interferir con las interacciones entre subconjuntos auxiliares de T (THl o TH2) y células B para inhibir la formación de anticuerpos neutralizantes. Un agente inmunomodulador puede ser seleccionado para inhibir la interacción entre células THl y CTLs con el objeto de reducir la ocurrencia de muerte mediada por CTL. Un agente inmunomodulador puede ser seleccionado para alterar (por ejemplo, inhibir o suprimir) la proliferación, diferenciación, actividad y/o función de las células T CD4"1" y/o CD3". Por ejemplo, anticuerpos específicos para células T pueden ser utilizadas como agentes inmunomoduladores para agotar o alterar la proliferación, diferenciación, actividad y/o función de células T CD4+ y/o CD8÷. Ejemplos de agentes inmunomoduladores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, agentes proteináceos tales como citocinas, péptidos miméticos, y anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fvs, ScFvs, fragmentos Fab ó F(ab)2 o bien fragmentos de unión con epitopos), moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de ácido nucleico de antisentido y hélices triples), pequeñas moléculas, compuestos orgánicos, y compuestos inorgánicos. En particular, agentes inmunomoduladores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, citoxano, immurano, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos (por ejemplo, FK506 (tacrolismo) ) , metilprednisolona (MP) , corticosteroides, esteroides, micofenolato mofetil, rapamicina (siroimo) , mizoribina, desoxipergualina, brequinar, malononitroloamidas (por ejemplo, leflunamida) , moduladores de receptor de células T, y moduladores de receptor de citocinas. Para aclaración en cuanto a los moduladores de receptores de células T y moduladores de receptor de citocinas, véase sección 3.1. Ejemplos de moduladores de receptores de células T incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, anticuerpos anti-receptores de células T (por ejemplo, anticuerpos anti-CD4 (por ejemplo, CM-T412 (Boeringer) , IDEC-CD9.1® (IDEC y S B) , mAB 4162W94, Orthoclone y OKTcdr4a ( Jannsen-Cilag) ) , anticuerpos anti-CD3, anticuerpos anti-CD5 (por ejemplo, un inmunocon ugado enlazado a ricina anti-CD5) , anticuerpos anti-CD7 (por ejemplo, CHH-380 (Novartis) ) , anticuerpos anti-CD8, anticuerpos monoclonales anti-ligando de CD40, anticuerpos CD52 (por ejemplo, GñMPATH 1H (Ilex)), anticuerpos monoclonales anti-CD2) y CTLA4-inmunoglobulina . En una modalidad especifica, un modulador de receptor de células T es un antagonista de CD2. En otras modalidades, un modulador de receptor de células T no es un antagonista de CD2. En otra modalidad específica, un modulador de receptor de células T es una molécula de unión con CD2, de preferencia MEDI-507. En otras modalidades, un modulador de receptor de células T no-es una molécula de unión con CD2. Ejemplos de moduladores de receptores de citocinas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, receptores de citocinas solubles (por ejemplo, el dominio extracelular de un receptor de TNF- o un fragmento del mismo, el dominio extracelular de un receptor de IL-?ß o un fragmento del mismo, y el dominio extracelular de un receptor de IL-6 o un fragmento del mismo), citocinas o fragmentos de las mismas (por ejemplo, interleucina (IL)-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7; IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-15, TNF-a, TNF-ß, inferieron (IFN)-a, IFN-ß, IFN-?, y GM-CSF) , anticuerpos anti-receptores de citocinas (por ejemplo, anticuerpos anti-receptor de IL-2, anticuerpos anti-receptor de IL-4, anticuerpos anti-receptor de IL-6, anticuerpos anti-receptor de IL-10, y anticuerpos de anti-receptor de IL-2) , anticuerpos anti-citocina (por ejemplo, anticuerpos anti-receptor de IFN, anticuerpos anti-TNF-a, anticuerpos anti-???ß, anticuerpos anti-IL-6, y anticuerpos anti-IL-12) . En una modalidad especifica, un modulador de receptor para citocina es IL-4, IL-10, o un fragmento de la misma. En una modalidad, un modulador de receptor de citocina es un anticuerpo anti-IL-?ß, anticuerpo anti-IL-6, anticuerpo anti-IL-12, anticuerpo anti-TNF-a. En otra modalidad, un modulador de receptor de citocina es el dominio extracelular de un receptor de TNF-a o un fragmento del mismo. En ciertas modalidades, un modulador de receptor de citocina no es un agonista de TNF-a. En una modalidad preferida, proteínas, polipéptidos, o péptidos (incluyendo anticuerpos), que se utilizan como agentes inmunomoduladores se derivan de la misma especie que el receptor de las proteínas, polipéptidos o péptidos con el objeto de reducir la probabilidad de una respuesta inmune a estas proteínas, polipéptidos o péptidos. En otra modalidad preferida, cuando el sujeto es un ser humano, las proteínas, polipéptidos o péptidos .que se utilizan como agentes inmunomoduladores son de seres humanos o humanizados. De conformidad con la presente invención, uno o varios agentes inmunomoduladores se administran a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune antes, después o de manera concomitante con los agentes terapéuticos y/o profilácticos de la invención. De preferencia, uno o varios agentes inmunomoduladores son administrados' a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune para reducir o inhibir uno o varios aspectos de la respuesta inmune según lo necesario. Cualquier técnica bien conocida por parte de una persona con conocimientos en la materia puede utilizarse para medir uno o varios aspectos de la respuesta inmune en un sujeto particular, y determinar de esta forma cuando es necesario administrar un agente inmunomodulador a dicho sujeto. En una modalidad preferida, un conteo absoluto de linfocitos de aproximadamente 500 células/mmJ, de preferencia 600 células/ itim3, con mayor preferencia 700 células/mm3, y especialmente 800 células/mm3, se mantiene en un sujeto. En otra modalidad preferida, un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria no recibe un agente inmunomodulador si su conteo absoluto de linfocitos es de 500 células/mirr1 o menos, 550 células/mm3 o menos, 600 células/mm3 o menos, 650 células/mm3 o menos, 700 células/mm3 o menos, 750 células/mm'3 o menos o bien 800 células/mm3 o menos. En una modalidad preferida, uno o varios agentes inmunomoduladores son administrados a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune para reducir o inhibir de manera pasajera uno o varios aspectos de la respuesta inmune. Dicha inhibición o reducción pasajera de uno o varios aspectos del sistema inmune puede durar horas, días, semanas o meses. De preferencia, la inhibición o reducción pasajera de uno o varios aspectos de la respuesta inmune tienen una duración de algunas horas (por ejemplo, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 8 horas, 12 horas, 14 horas, 16 horas, 18 horas, 24 horas, 36 horas, o 48 horas), algunos días (por ejemplo, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, o 14 días), o bien algunas semanas (por ejemplo, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas o 6 semanas) . La. reducción o inhibición pasajera de uno o varios aspectos de la respuesta inmune incrementa las capacidades profilácticas y/o terapéuticas de un antagonista de integrina ?ß3· En una modalidad de la invención, un agente inmunomodulador que reduce o agota las células T, de preferencia las células T con memoria, se administra a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune según los métodos de la invención. Véase, por ejemplo, patente norteamericana No. 4,658,019. En otra modalidad de la invención, un agente inmunomodulador que desactiva células T CD8+ se administran a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la invención. En una modalidad especifica, anticuerpos anti-CD8 son utilizados para reducir o agotar células T CD8". Anticuerpos que interfieren con las interacciones necesarias para la activación de células B por células TH (T auxiliar) , o bloquean las interacción necesarias para la activación de las células B por las células TH (T auxiliar) y bloquean por consiguiente la producción de anticuerpos neutralizantes son útiles como agentes inmunomoduladores en los métodos de la presente invención. Por ejemplo, la activación de células B por células T requiere que ocurran ciertas interacciones (Durie y colaboradores, Immunol . Today, 15 (9) : 406-410 (1994)), por ejemplo, la unión e ligando de CD40 en la células T auxiliar con al antigeno para CD40 en la célula B, y la unión de los ligandos CD28 y/o CTLA4 en la célula T con el antigeno para B7 en la célula B. Sin ambas interacciones, la. célula B no puede ser activada para que induzca la producción del anticuerpo neutralizante. La interacción ligando para CD40 (CD40L)~CD40 es un punto deseable para bloquear la respuesta inmune debido a su amplia actividad tanto en activación y función de células T auxiliares como en ausencia de redundancia en su vía de señalización. Asi, en una modalidad especifica de la invención, la interacción de CD40L con CD40 es bloqueada de manera pasajera al momento de la administración de uno o varios agentes inmunomoduladores. Esto puede lograrse mediante el tratamiento con agente que bloquea el ligando para CD40 en la célula TH e interfiere con la unión normal de ligando para CD40 en la célula T auxiliar con el antigeno para CD40 en la células B. Un anticuerpo para ligando para CD40 (anti-CD40L) (disponible en Bristol-Myers Squibb Ce; véase, por ejemplo, solicitud de patente europea 555,880, publicada el 18 de Agosto de 1993) o bien una molécula de CD40 soluble pueden seleccionarse y utilizarse como un agente inmunomodulador de conformidad con los métodos de la presente invención. En otra modalidad, un agente inmunomodulador que reduce o inhibe una o varias actividades biológicas (por ejemplo, la diferenciación, proliferación, y/o funciones efectoras) de los subgrupos THO, TH1, y/o TH2 de células T auxiliares CD4÷ se administran a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la presente-invención. Un ejemplo de un agente inmunomodulador de este tipo es IL-4. IL-4 incrementa la actividad especifica para antigeno de las células TH2 a costas de la función de células Thl (véase, por ejemplo, Yokota y colaboradores, 1986 Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 83:5894-5898; y patente norteamericana No. 5,017,691). Otros ejemplos de agentes inmunomoduladores que afectan la actividad biológica (por ejemplo, proliferación, diferenciación y/o funciones efectoras) de células T auxiliares (en particular, células TH1 y/o TH2). incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, IL-6, 11-10, IL-12, e interferon (IFN)-v. En otra modalidad, un agente inmunomodulador administrado a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con métodos de la presente invención es una citocina que impide la presentación de antigenos. En una modalidad preferida, un agente inmunomodulador empleado en los métodos de la presente invención es IL-10. IL-10 reduce también o inhibe la acción macrófagos que incluye la eliminación bacteriana. Otros aspectos de agentes inmunomoduladores que pueden utilizarse de conformidad con la invención incluyen, sin limitarse a ellos, corticosteroides, azatioprina, micofenolato mofetil, ciclosporina, A, hidrocortisona, FK506, metotrexato, leflunomida, y ciclofosfamida . Un curso corto de ciclofosfamida interrumpe exitosamente tanto la activación de células T CD4+ y CD8÷ para proteina de péptido adenoviral (Jooss y colaboradores, 1996, Hum. Gene Ther. 7:1555-1566), y una dosis más fuertes, se impidió la formación de anticuerpos neutralizantes. Un tratamiento con hidrocortisona o ciclosporina A ha sido utilizado exitosamente para disminuir la inducción de citocinas, algunas de las cuales pueden estar involucradas en la depuración de infecciones bacterianas. Moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad inmunomoduladora o proteínas, polipéptidos, péptidos, con actividad inmunomoduladora pueden administrarse a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la invención. Además, moléculas de ácido nucleico que codifican derivados análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos , o péptidos con actividad inmunomoduladora, o derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos, péptidos con actividad inmunomoduladora, pueden administrarse a un sujeto a través de enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la presente invención. De preferencia, tales derivados, análogos, variantes y fragmentos conservan la actividad inmunomoduladora de la proteína, polipéptido, o péptido de tipo silvestre de longitud completa. Proteínas, polipéptidos, o péptidos que pueden ser utilizados como agentes inmunomoduladores pueden ser producidos por cualquier técnica bien conocida o descrita aquí. Véase, por ejemplo, capítulo 16 Ausubel y colaboradores (eds.), 1999, Short Protocols in Molecular Biology [Protocolos cortos en biología molecular] , cuarta edición, John Wiley & Sons, Nueva York, que describen métodos para la producción de proteínas, polipéptidos, o péptidos y que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Anticuerpos que pueden ser utilizados como agentes inmunomoduladores pueden ser producidos, por ejemplo, a través de los métodos descritos en la patente norteamericana No. 6,245,527 y en Harlow y Lañe Antibodies: A Laboratory Manual, Cold, Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, Nueva York, 1988, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. De preferencia, agentes comercialmente disponibles y conocidos por funcionar como agentes inmunomoduladores son utilizados en las composiciones y métodos de la presente invención. La actividad inmunomoduladora de un agente puede ser determinada in vitro y/o in vivo por cualquier técnica bien conocida por parte de los expertos en la materia incluyendo, por ejemplo, por ensayos CTL, ensayos de proliferación, e inmunoensayos (por ejemplo, ELISAs) para la expresión de proteínas particulares tales como moléculas o estimuladoras y citocinas . 5.2.2. Antagonistas de CD2 En ciertas modalidades, antagonistas de CD2 fomentan directa o indirectamente el agotamiento de linfocitos de sangre periférica, de preferencia linfocitos T y/o células NK. En otras modalidades, un antagonista de CD2 inhibe la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí, o conocidos por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otras modalidades, un antagonista de CD2 induce la citolisis de células T. En otras modalidades, un antagonista de CD2 inhibe la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por io menos 50%f por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e induce la citolisis de células T de sangre periférica en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, un antagonista de unión con CD2 inhibe la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona- con conocimientos en la materia. En ciertas modalidades, un antagonista de CD2 inhibe o reduce la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí (por ejemplo, un ensayo ELISA) o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otras modalidades, un antagonista de CD2 no inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3. En otras modalidades, un antagonista de CD2 inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en menos que 20%, menos que 15%, menos que 10%, o menos que 5%. En ciertas modalidades, un antagonista de CD2 no induce ni reduce la expresión de citocina y/o liberación de citocina en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad especifica, un antagonista de CD2 no induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo interferon-? ¦ ("IFN-?") , interleucina-2 ("IL-2") , interleucina-4 PIL-4"), interleucina-6 pIL-6") , interleucina-9 ("IL-9") interleucina-12 ("IL-12") , e interleucina-15 ("IL-15") en un suero de un sujeto que recibe un antagonista de CD2. En modalidades alternativas, un antagonista de CD2 induce la expresión de citocinas y/o la liberación de citocinas en un ensayo in vitro -o in vivo descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad especifica, un antagonista de CD2 induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo IFN-y, IL-2, IL-4, IL-6, interleucina-7 ("IL-7") , IL-9, interleucina-10 ("IL-10") , y factor de necrosis tumoral ("TNF-a") en suero de un sujeto que recibe una molécula de unión con CD2. Las concentraciones séricas de citocinas pueden ser medidas por cualquier técnica bien conocida por parte de una persona con conocimientos en la materia tales como inmunoensayos, incluyendo, por ejemplo, ELISA. En ciertas modalidades, un antagonista de CD2 induce la anergia de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito aguí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En modalidades alternativas, un antagonista de CD2 no induce la anergia de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito o conocido por parte de una persona con-' conocimientos en la materia. En otras modalidades, un antagonista de CD2 provoca un estado de ausencia de respuesta o hiporespuesta especifica para antigeno durante por lo menos 30 minutos, por lo menos 1 hora, por lo menos 2 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 12 horas, por lo menos 24 horas, por lo menos 2 dias, por lo menos 5 dias, por lo menos 7 dias, por lo menos 10 días o más en un ensayo in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otras modalidades, un antagonista de CD2 inhibe la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e inhibe la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75¾, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98%, en un ensayo in vivo o in vitro descrito aqui o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En ciertas modalidades, un antagonista de CD2 no es una molécula orgánica pequeña. En otras modalidades, un antagonista de CD2 no es una molécula de ácido nucleico de antisentido ni una hélice triple. En una modalidad preferida, un antagonista de CD4 es una molécula de enlace con CD2. En una modalidad preferida, proteínas, polipéptidos, o péptidos (incluyendo anticuerpos y proteínas de fusión) que se utilizan como antagonistas de CD2 se derivan de las mismas especies que el receptor de la proteínas, polipéptidos o péptidos con el objeto de reducir la probabilidad de una respuesta inmune a estas proteínas, polipéptidos o péptidos. En otra modalidad preferida, cuando el sujeto es un ser humano, las proteínas, polipéptidos o péptidos que son utilizados como antagonistas de CD2 so-n seres humanos o bien humanizados. Moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de CD2, o proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de CD2 pueden administrarse a un sujeto con una alteración inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la presente invención. Además, moléculas de ácido nucleico que codifican derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de CD2 o derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos o péptidos que funcionan como antagonistas de CD2 pueden administrarse a un sujeto con una alteración inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la invención. De preferencia, tales derivados, análogosr variantes y fragmentos conservan la actividad antagonista para CD2 de la proteína, polipéptido o péptido de tipo silvestre de longitud completa. 5.2.3. Moléculas de unión con CD2 El término "molécula de unión con CD2" y términos análogos, como se emplean aquí, se refieren a una molécula bioactiva que se une de manera inmunoespecífica con un polipéptido de CD2 y modula de manera directa o indirecta una actividad de función de linfocitos, en particular, células T de sangre periférica. En una modalidad específica, moléculas que se unen con CD2 median directa o indirectamente el agotamiento de linfocitos, en particular de células T de sangre periférica. De preferencia, la molécula de unión con CD2 se une a un polipéptido de CD2 y media de preferencia el agotamiento de células T de memoria (es decir, células T CD45 O÷) y no células T naive. En una modalidad especifica, una molécula de unión con CD2 se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 expresado por una célula inmune, por ejemplo, célula T o célula NK. En una modalidad preferida, una molécula de unión con CD2 se une inmunoespecífreamente con un polipéptido de CD2 expresado por una célula T y/o células NK. Moléculas de unión con CD2 pueden ser identificadas, por ejemplo, por inmunoensayos o por otras técnicas bien conocidas por parte de las personas con conocimientos en. la materia. Moléculas de unión con CD2 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, péptidos, polipéptidos, proteínas, de fusión, pequeñas moléculas, agentes miméticos, fármacos sintéticos, moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y anticuerpos. En una modalidad, una molécula de unión con CD2 media el agotamiento de células T periférica mediante la inhibición de la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo ín vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 media el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inducción de la citolisis de células T. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 media al agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición de la proliferación_ de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e induce la citolisis de células T de sangre periférica en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad especifica, una moléculas de unión con CD2 de une de manera inmunoespecifica a un polipéptido de CD2 y no se une de manera no especifica a otro polipéptido. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 se une inmunoespecificamente aun polipéptido de CD2 y tiene una reactividad cruzada con otros antigenos. En una modalidad preferida, una molécula de unión con CD2 se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 y no reacciona de manera cruzada con otros antigenos. En una modalidad, una molécula de unión con CD2 inhibe o reduce la interacción entre un polipéptido de CD2 y un socio de unión de CD2 que ocurre naturalmente in vivo (por ejemplo, una molécula de LFA-3) en aproximadamente 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 981 en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de la persona con conocimientos en la materia. En una modalidad alternativa, una molécula de unión con CD2 no inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y un socio de unión con CD2 que ocurre naturalmente in vivo (por ejemplo, una molécula de LFA-3) en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en menos que 20%, menos que 15%, menos que 10 o menos que 5%. Un socio de unión con CD2 que ocurre naturalmente in vivo incluye, sin limitarse a estos ejemplos, un péptido, un polipéptido, una molécula orgánica que se une a un polipéptido de CD2. De preferencia, un socio de unión con CD2 que ocurre naturalmente in vivo se une al dominio extracelular o a un fragmento del mismo de un polipéptido de CD2. En una modalidad específica, una molécula de unión con CD2 inhibe la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad específica, una molécula de unión con CD2 no induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo interferon-? ("IFN-?") , interleucina-2 ("IL-2") , interleucina-4 ("IL-4") , ' interleucina-6 piL-6") , interleucina-9 PIL-9") , interleucina-12 ("IL-12") e interleucina-15 ("IL-15") en el suero de un sujeto que recibe una molécula de unión con CD2. En una modalidad alternativa, una molécula de unión con CD2 induce la expresión y/o liberación de citocinas en un ensayo in vitro o in vivo descrito aquí o .· conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad especifica, una molécula de unión con CD2 induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo, IFN-?, IL-2, IL-4, IL-6, interleucina-7 ("IL-7") , IL-9, interleucina-10 ("IL-10") y factor de necrosis tumoral a ("TNF-a") en el suero de un sujeto que recibe una molécula de unión con CD2. Las concentraciones séricas de citocina pueden medirse por técnicas bien conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia tales como inmunoensayos, incluyendo, por ejemplo, ELISA. En una modalidad especifica, una molécula de unión con CD2 induce la anergia de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad alternativa, una molécula de unión con CD2 no induce la anergia de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 provoca un estado de falta de respuesta o hiporespuesta especifica para antigeno durante por lo menos 30 minutos, por lo menos 1 hora, por lo menos 2 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 12 horas, por lo menos 24 horas, por lo menos 2 días, por lo menos 5 días, por lo menos 7 días, por lo menos 10 días, o más en un ensayo in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 inhibe una activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e inhibe la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia . En una modalidad, una molécula de unión con CD2 es un anticuerpo o un fragmento de unión con antígeno del mismo que se une inmunoespecíticamente a un polipéptido de CD2. En una modalidad preferida, una molécula de unión con CD2 es un anticuerpo o un fragmento de unión con antígeno del mismo que se une inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2 expresado por una célula inmune, por ejemplo, una célula T o célula NK. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 es un péptido, un agente mimético, una molécula inorgánica o una molécula orgánica que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 es un péptido de LFA-3, polipéptido, derivado o análogo del mismo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2. En otra modalidad, una molécula de unión con CD2 es una proteina de ' fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2. En una modalidad preferida, una molécula de unión con CD2 es una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 expresado por una célula inmune, por ejemplo, una célula T, o una célula NK. En ciertas modalidades, una molécula de unión con CD2 es una molécula orgánica pequeña. En otras modalidades, una molécula de unión con CD2 no es una molécula orgánica. 5.2.3.1. Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a polipéptidos de CD2 Se reconocerá que anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 son conocidos en la técnica. Ejemplos de anticuerpos conocidos que se unen. inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, el anticuerpo monoclonal de murino producido por la linea de células UMCD2 (Ancell Immunology Research Products, Bayport, MN; Kozarsky y colaboradores, 1993, Cell. Immunol. 150:235-246), el anticuerpo monoclonal de murino producido por la linea de células RPA2.10 (Zymed Laboratories, Inc. San Francisco, CA; Rabino itz y colaboradores, Clin. Immunol. & Immunopathol . 76 (2) : 148-154) , el anticuerpo monoclonal de rata L0-CD2b (publicación, internacional No. WO 00/78814 A2) , el anticuerpo monoclonal de rata LO-CD2a/BTI-322 (Latinne y colaboradores,-1996, Int. Immunol. 8 (7) : 1113-1119) , y e-1 anticuerpo monoclonal humanizado MEDI-507 (Medlmmune, Inc., Gaithersburg, MD Branco y colaboradores, 1999, Transplantation 68 (10) : 1588-1596) . La presente invención ofrece anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 expresado por una célula inmune, por ejemplo, una célula T o una célula NK, y dichos anticuerpos modulan una actividad o función de linfocitos, de preferencia células T de sangre periférica. En una modalidad específica, anticuerpos que se unen de manera inmunoespecífica a un polipéptido de CD2 median directa o indirectamente el agotamiento de los linfocitos, de preferencia células T de sangre periférica. En particular, la presente invención ofrece anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD expresado por una célula T y/o una célula NK, y dichos anticuerpos median el agotamiento de células T de sangre periférica. En una modalidad especifica, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben o reducen la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en aproximadamente 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, o 98% en un ensayo in vivo o in vítro descrito aquí, o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad alternativa, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido CD2 no inhiben la interacción un polipéptido CD2 y LFA-3 en un ensayo in vivo o in vítro descrito aquí conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia'. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en menos que 20%, menos que 15%, menos que 10% o menos que 5%. En una modalidad específica, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98%, en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no inducen ni reducen la expresión y/o liberación de citocinas en un ensayo in vivo o in vitro descrito aqui o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad especifica, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no inducen un incremento de la concentración de citocina, por ejemplo, IF -?, IL-2, 11-4, 11-6, IL-9, IL-12, y IL-15 en el suero de un sujeto que recibe una molécula de unión con CD2. En una modalidad alternativa, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inducen expresión y/o liberación de citocinas en un ensayo in vivo o in vitro descrito aqui o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad especifica, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo, IFN-?, IL-2, IL-4, IL-ß, IL-7, IL-9, IL-10, y TNF- en el suero de un sujeto que recibe una molécula de unión con CD2. Concentraciones séricas de una citocina pueden medirse por cualquier técnica conocida por parte de un experto en la materia, por ejemplo, ELISA. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente, a un polipéptido de CD2 inducen la anergía de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad alternativa, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no inducen la anergía de células T en un ensayo in vivo in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en 'la materia. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 provocan un estado de falta de respuesta o hiporespuesta especifica a antígeno durante por lo menos 30 minutos, por lo menos 1 hora, por lo menos 2 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 12 horas, por lo menos 24 horas, por lo menos 2 días, por lo menos 5 días, por lo menos 7 días, por lo menos 10 días o más en un ensayo in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición de la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 98% en ensayos' n vivo o in vitro descritos aquí o conocidos por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición de la proliferación de células T mediante la inducción de citolisis de células T. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición de la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e inducen la citolisis de células T de sangre periférica en un ensayo ín vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 98% e inhiben la proliferación de células T en por lo menos 25',, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 50%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 8?%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, el dominio Fe de un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 se une a un receptor de Fe ("FcR") expresado por una célula inmune, como por ejemplo una célula NK, un monocito, y macrófago. En una modalidad preferida, el dominio Fe de un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 se une a un FCYRIII expresado por una ©lula inmune como por ejemplo una célula NK, un monocito, y un macrófago. En otra modalidad, un fragmento del dominio Fe (por ejemplo, la región CH2 y/o CH3 del dominio Fe) de un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 se une a un FcR expresado por una célula inmune como por ejemplo una célula NK, un monocito y un macrófago. Anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, anticuerpos monoclonales, anticuerpos multiespecificos, anticuerpos humanos, anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, Fvs de cadena simple (scFv), anticuerpos de cadena simple, fragmentos Fab, fragmentos F(ab')/ Fvs enlazado por disulfuro (sdFv) y anticuerpos anti-idiotipicos (anti-Id) (incluyendo, por ejemplo, anticuerpos anti-Id para anticuerpos de la invención) y fragmento de unión con epitopo de cualquiera de los anteriores. En particular, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 incluyen moléculas de inmunoglobulina asi como porciones inmunológicamente activas de moléculas de inmunoglobulina, es decir, moléculas que contienen un sitio de unión con antigeno que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2. Las moléculas de inmunoglobulina de la presente invención pueden ser de cualquier tipo (por ejemplo, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA e IgY) , clase (por ejemplo, IgGi, IgG , IgGa, IgGj, IgAi e IgA;-) o subclase de la molécula de - inmunoglobulina. En una modalidad especifica, los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 y median el agotamiento de células T comprenden un dominio Fe o un fragmento del mismo (por ejemplo, las regiones CH2, CH3, y/o de bisagra de un dominio Fe) . En una modalidad preferida, los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 y median el agotamiento de células T, comprenden un dominio Fe o fragmento del mismo que se une a una FcR, de preferencia un FcyRIII, expresado por una éiula inmune . Los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 pueden ser de cualquier origen animal, incluyendo aves y mamíferos (por ejemplo, ser humano, murino, mono, asno, oveja, conejo, cabra, conejillos de la india, camello, caballo o pollo) . De preferencia, los anticuerpos de la presente invención son anticuerpos monoclonales humanos o humanizados. Anticuerpos humanos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 incluyen anticuerpos que tienen la secuencia de aminoácidos de una inmunoglobulina humana y anticuerpos aislados a partir de bibliotecas de inmunoglobulina humana o a partir de ratones que expresan anticuerpos que provienen de genes humanos. Los anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 pueden ser monoespecífieos, biespecífieos, triespecífieos o bien de una multiespecificidad mayor. Anticuerpos multiespecificos pueden ser específicos para diferentes epítopos de un polipéptido de CD2 o pueden ser específicos tanto para un polipéptido de CD2 como para un epítopo heterólogo, como por ejemplo un polipéptido heterólogo o un material de soporte sólido. Véase, por ejemplo Publicaciones PCT WO 93/17715, WO 92/08802, WO 91/00360, y WO 92/05793; Tutt y colaboradores, J. Immunol. 147:60-69 (1991); patentes norteamericanas Nos. 4,474,893, 4,714,681, 4.925,648, 5,573,920 y 5,601,819; y Kostelny y colaboradores, J. Immunol. 148:1547-1553 (1992). La presente invención ofrece anticuerpos que tienen una alta afinidad de unión para un polipéptido de' CD2. En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 tiene una constante de velocidad de asociación o velocidad kon (anticuerpo (Ab) +antígeno {Agfm -Ab-Ag) de por lo menos 10° M^s-1, por lo menos 5 X 105 M_1s_1, por lo menos 10s M_1s_1, por lo menos 5 X 106 M_1s_1, por lo menos 107 M-1s_1, por lo menos 5 X 107 M_1s_1, o por lo menos .108 M-1s-1. En una modalidad preferida, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 tiene una kon de por lo menos 2 X 105 M^s"1, por lo menos 5 X 105 M_1s_1, por lo menos 10s M^s"1, por lo menos 5 X 106 M^s-1, por lo menos 107 ^s-1, por lo menos 5 X 107 M^s-1, o por lo menos 108 M_1s_1. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 tiene una velocidad koff (anticuerpo (Ab) +antigeno {Agf°M -Kb-Aq) inferior a 1CT1 s"1, inferior a 5 X 10_1 s-1, inferior a 10"2 s"1, inferior a 5 X 10~2 s_1, inferior a 10~3 s"1, inferior a 5 X 10~3 s"1, inferior a 10"4 s"1, inferior a 5 X 10"4 s"1, inferior a 10~5 s-1, inferior a 5 X 10"5 s"1, inferior a 10_s s-1, inferior a 5 X 10"6 s"1, inferior a 10"7 s-1, inferior a 5 X 10"7 s_I, inferior a 10"8 s"1, inferior a 5 X 10"8 s"1, inferior a 10~9 s"1, inferior a 5 X 10"9 s"1 o bien inferior a 10"10 s"1. En una modalidad preferida, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 tiene una k_-;. inferior a 5 X 10~4 s-1, inferior a 10~5 s_1, inferior a 5 X 1CT5 s-1, inferior a 10~6 s-1, inferior a 5 X 10"s s_1, inferior a 10~7 s"1, inferior a 5 X 10~7 s~\ inferior a 1CT8 s"1, inferior a 5 X 1CT8 s"1, inferior a 10""9 s"1, inferior a 5 X 10"9 s"1, o bien inferior a 10"10 s"1. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 tiene una constante de afinidad o Ka (kon/k0ff) de por lo menos 102 ?-±, por lo menos 5 X 102 M-1, por lo menos 103 M-1, por lo menos 5 X 103 M-1, por lo menos 104 M"1, por lo menos 5 X 104 M-1, por lo. menos 105 M"1, por lo menos 5 X 105 M-1, por lo menos 106 M-1, por lo menos 5 X 10° M~~ , por lo menos 107 M"1, por lo menos 5 X 107 M"1, por lo menos 108 M_1, por lo menos 5 X 10a M_1, por lo menos 109 M-1, por lo menos 5 X 109 M-1, por lo menos 1010 M-1, por lo menos 5 X 1010 M"1, por lo menos ÍO11 M"1, por lo menos 5 X 1011 M"1, por lo menos 1012 M"1, por lo menos 5 X 1012 M-1, por lo menos 1013 M_i, por lo menos 5 X 1013 M_1, por lo menos 1014 M"1, por lo menos 5 X 1014 M"1, por lo menos 1015 M"1 o por lo menos 5 X 1013 M"1. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 una constante de disociación o ¾ (k0ff/kon) inferior a 10"2 M, inferior a 5 X 10"2 M, inferior a 10"3 M, inferior a 5 X 10"3 M, inferior a 10"4 M, inferior a 5 X 10"4 M, inferior a 10"5 M, inferior a 5 X 10-5 M, inferior a 10"5 M, inferior a 5 X 10"5 M, inferior a 10"7 M, inferior a 5 X 10~" M, inferior a 1CT8 M, inferior a 5 X 10"8 M, inferior a 10~9 M, inferior a 5 X 10"9 M, inferior a 10"10 M, inferior a 5 X 10~10 M, inferior a 10"11 M, inferior a 5 X 1CT11 M, inferior a 10~12 M, inferior a 5 X 10"12 M, inferior a 10"13 M, inferior a 5 X ÍCT1 M, inferior a 10~14 M, inferior a 5 X 10~14 M, inferior a 1CT15 M, o inferior a 5 X 10"15 M. En una modalidad especifica, un anticuerpo que se une inmunoespecífreamente a un polipéptido de CD2 es LO-CD2a/BTI-322 o un fragmento de unión por antigeno del mismo, por ejemplo (una o varias regiones de determinación de complementariedad (CDRs) de LO-CD2a/BTI-322) . LO-CD2a/BTI-322-tiene la secuencia de aminoácidos divulgada, por ejemplo, en las patentes norteamericanas Nos. 5,730,979, 5,817,311 y 5,951,983; y en las solicitudes de patente norteamericanas No. de Serie 09/056,072 y 09/460,140 (que se incorporan aquí por referencia en su totalidad) o la secuencia de aminoácidos del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante la 7American Type Culture Collection (ATCC©) , 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 el día 28 de Julio de 1993 como Número de Acceso HB 11423. En una modalidad alternativa, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no es LO-CD2a/BTI-322 ni un fragmento de unión con antigeno de LO-CD2a/BTI-322. En otra modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 es L0-CD2b o un fragmento de unión con antígeno del mismo (por ejemplo, una o varias CDRs de L0-CD2b) . L0-CD2b tiene la secuencia de aminoácidos del anticuerpo producido por la línea de células depositada ante la ATCC©, 10801 University Boulevard, Manassas, Virginia 20110-2209 el día 22 de Junio de 1999 como Número de Acceso PTA-802, o divulgada por ejemplo en Dehoux y colaboradores, 2000, Transplantation 69(12): 2622-2633 y Publicación internacional No. WO 00/78814 (que se incorporan aquí por referencia en su totalidad) . En una modalidad alternativa, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 no es L0-CD2b ni un fragmento de unión con antígeno de LO-CD2b. En una modalidad preferida, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 es MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo (por ejemplo, una o varias CDRs de MEDI-507) . MEDI-507 es divulgado, por ejemplo en la publicación PCT No. WO 99/03502 y en la solicitud norteamericana No. de Serie 09/462,140, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad alternativa, un anticuerpo de la presente invención no es MEDI-507 ni un fragmento de unión con antígeno de MEDI-507. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden un dominio pesado variable ("VH") que tiene una secuencia de aminoácidos del dominio VH para LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden un CDR de VH que tiene una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las CDRs de VH listadas en la Tabla 2. Tabla 2. Secuencias de CDR de LO-CD2a/BTI-322 CDR Secuencia SEQ ID NO: VHl EYYMY 11 VH2 RIDPEDGSIDYVEKFK 12 VH3 GKFNYRFAY 13 VL1 RSSQSLLHSSGNTLNW 14 VL2 LVSKLES 15 VL3 QFTHYPYT 16 En una modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con un polipéptido* de CD2 comprenden una CDR1 de VH que tiene, la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11. En otra modalidad, anticuerpos se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprenden una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12. En otra modalidad, los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprenden una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13. En una modalidad preferida, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR1 dé VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11, una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12, y una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden un dominio ligero variable ("VL") que tiene una secuencia de aminoácidos del dominio VL para L0-CD2a/BTI-322 o MEDI-507. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden una CDR de VL que tiene una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las CDRs de VL listadas en la Tabla 2. En una modalidad, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de ' CD2 comprenden una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14. En otra modalidad anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprenden una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15. En otra modalidad, anticuerpos que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprenden una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ .ID NO: 16. En una modalidad preferida, anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprenden una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos . SEQ ID NO: 14, una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15, y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden un' domino de VH divulgado aquí combinado con un .dominio de VL divulgado aquí, u otro dominio de VL. La presente invención ofrece además anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden un dominio de VL divulgado aquí combinado con un dominio de VH divulgado aquí, u otro dominio de VH. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2, tales anticuerpos comprenden una o varias CDRs de VH y una o varias CDRs de VL listadas en la Tabla 2. En particular, la invención ofrece un anticuerpo que se une inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR1 de VH y una CDR1 de VL, una CDR1 de VH y una CDR2 de VL, una CDR1 de VH y una CDR3 de VL, una CDR2 de VH y una CDR1 de VL, una CDR2 de VH y una CDR2 de VL, una CDR2 de VH y una CDR3 de VL, una CDR3 de VH y una CDR1 de VH, una CDR3 de VH y una CDR2 de VL, una CDR3 de VH y una CDR3 de VL, o cualquier combinación de las CDRs de VH y CDRs de VL listadas en la Tabla 2. En una modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDRl de VH que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 11 y una CDRl de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDRl de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una' CDRl de VH que tiene secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 11 y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. En una modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2 y una CDRl de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR2 de VH. que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12 y una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15. En otra modalidad, el anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR2 de VH que tiene secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 12 y una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. En una modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 13 y una CDR1 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 14. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 15. En una modalidad preferida, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una CDR3 de VH que tiene secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 13 y una CDR3 de VL .que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16. La presente invención ofrece también una molécula de ácido nucleico, generalmente aislada, que codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2. En una modalidad especifica, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo tiene la secuencia de aminoácidos de LO-CD2a/BTI-322, LO-CD2b, o MEDI-507. En una modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende un dominio de VH que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio de VH de LO-CD2a/BTI322 o MEDI-507. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 y dicho anticuerpo comprende un dominio VH que tiene la secuencia de aminoácidos del · dominio VH del anticuerpo monoclonal producido por ia 1 linea de células depositada ante la ATCC© como Número de Acceso HB 11423. En otra modalidad, la molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR1 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR1 de VH listada en la Tabla 2. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR2 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR2 de VH listada en la Tabla 2. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a. un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR3 de VH que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR3 de VH listada en la Tabla 2. En una modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende un dominio de VL que tiene una secuencia de aminoácidos del dominio VL de LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende un dominio de VL que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VL del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC© como Número de Acceso HB 11423. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDRl de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDRl de VL listada en la Tabla 2. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR2 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR2 de VL listada en la Tabla 2. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR3 de VL que tiene la secuencia de aminoácidos de la CDR3 de VL listada en la Tabla 2. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende un dominio de VL que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VH de Lo-CD2a/BTI-322 o MEDI-507 y un dominio de VL que tiene la secuencia de aminoácidos del dominio VL de LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507. En otra modalidad, una molécula de ácido nucleico aislada codifica un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2, dicho anticuerpo comprende una CDR1 de VH, una CDR1 de VL, una CDR2 de VH, una CDR2 de VL, una CDR3 de VH, una CDR3 de VL o cualquier combinación de las mismas que tengan una secuencia de aminoácidos listada en la Tabla 2. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden derivados de los dominios de VH, CDRs de VH, dominios de VL o CDRs de VL descritos aquí que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2. Técnicas estándares conocidas por parte de los expertos en la materia pueden utilizarse para introducir mutaciones en la secuencia de nucleótidos que codifica un anticuerpo de la invención, incluyendo, por ejemplo, mutagénesis dirigida por sitio y mutagénesis mediada por reacción en cadena de polimerasa que resultan en sustituciones de aminoácidos. De preferencia, los derivados incluyen menos que 25 sustituciones de aminoácidos, menos que 20 sustituciones de aminoácidos, menos que 15 sustituciones de "aminoácidos, menos que 10 sustituciones de aminoácidos, menos que 5 sustituciones de aminoácidos, menos que 4 sustituciones de aminoácidos, menos que 3 sustituciones de aminoácidos, o menos que 2 sustituciones de aminoácidos con relación a la molécula original. En una modalidad preferida, los derivados tienen sustituciones conservadoras de aminoácidos que se efectúan y no son críticos para el anticuerpo para que se una inmunoespecífreamente con un polipéptido de CD2) . Una vsustitución de aminoácido conservado" es una sustitución en la cual el residuo de aminoácido es reemplazado por un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral de una carga similar. Familias de residuos de aminoácidos que tienen cadenas laterales con cargas similares han sido definidas en la técnica. Estas familias incluyen aminoácidos con cadenas laterales básicas (por ejemplo lisina, arginina, histidina) , cadenas laterales acidas (por ejemplo ácido aspártico, ácido glutámico) , cadenas laterales polares no cargadas (por ejemplo, glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína) , cadenas laterales no polares (por ejemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina, metionina, triptófano) , cadenas laterales ramificadas en posición beta (por ejemplo, treonina, valina, isoleucina) y cadenas laterales aromáticas (por ejemplo, tirosina, fenilalanina, triptófano, histidina) . Alternativamente, mutaciones pueden ser introducidas aleatoriamente en parte o la totalidad de la secuencia codificadora, como por ejemplo por mutagénesis por saturación y los mutantes resultantes pueden ser tamizados para actividad biológica con el objeto de identificar imitantes que conservan actividad. Después de la mutagénesis, el anticuerpo codificado puede ser expresado y se puede determinar la actividad del anticuerpo · La presente invención ofrece anticuerpos que se unen inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de L0-CD2a/BTI-322 o MÉDI-507 con una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos en el dominio ligero variable (VL) y/o dominio pesado variable (VH) . La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507 con una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos en una o varias CDRs VL y/o una o varias CDRs de VH. El anticuerpo generado con la introducción de sustituciones en el dominio VH, CDRs de VH, dominio VL y/o CDRs de VL de L0-CD2a/BTI-322 o MEDI-507 puede ser probado in vitro y in vivo, por ejemplo por su capacidad para unirse con un polipéptido de CD2, o por su capacidad de inhibir la activación de células T, o por su capacidad de inhibir la proliferación de células T, o por su habilidad para inducir la lisis de células T, o por su capacidad para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria.

En una modalidad especifica, un anticuerpo que se une de manera inmunoespecifica a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica el anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante la ATCC® como Número de Acceso HB 11423 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación en ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a un temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, -hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo Ausubel, F.M. y colaboradores, eds . , 1989, Current Protocole in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Vol . 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York en las páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3) . En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica MEDI-507 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a un temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo Ausubel, F.M. y colaboradores, eds . , 1989, Current Protocole in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Vol . 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York en las páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3). En una modalidad específica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos y un dominio de VH o una secuencia de aminoácidos y un dominio de VL codificado por una secuencia de nucleótidos que se híbrida con una secuencia de nucleótidos que codifica los dominios VL o VH de LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1 SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de un experto en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, eds., 1989, Current Protocols in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Vol. 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York en las páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3). En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de VH o una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica cualquiera de las CDRs de VH o CDRs de VL listadas en la Tabla 2 bajo condiciones estrictas, por ejemplo hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a un temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de una. CDR de VH o una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por una secuencia de nucleótidos que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica cualquiera de las CDRs de VH o CDRs de VL del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante ATCC® como Número de Acceso HB 11423 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a un temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia. en otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de VH y una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por secuencias de nucleótidos que se hibridan con la secuencia de nucleótidos que codifican cualquiera de las CDRs de VH y CDRs de VL listadas en la Tabla 2 bajo condiciones estrictas, por ejemplo hibridación, ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 5°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a un temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C, o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de las personas con conocimientos en materia. en otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de una CDR de VH y una secuencia de aminoácidos de una CDR de VL codificada por secuencia de nucleótidos que se hibridan con la secuencia de nucleótidos que codifican el anticuerpo raonoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC© como Número de Acceso HB 11423 bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación, ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a un temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68°C o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas conocidas por parte de los expertos .en la materia. en una modalidad especifica, un anticuerpo que se une-inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante ATCC© como Número de Acceso HB 11423. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos el 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de MEDI-507. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 comprende la secuencia de aminoácidos de un dominio VH que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo" menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio de VH de MEDI-507. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VH que tiene un nivel de identidad de por lo menos el 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio de VH del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante la ATCC© como Número de Acceso HB 11423. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2, comprende una secuencia de aminoácidos de una o varias CDRs de VH que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con cualquiera de las CDRs de VH listadas en la Tabla 2. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de una o varias CDRs' de VH que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con cualquiera de las CDRs . de VH del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante la ATCC© como Número de Acceso HB 11423. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecí reamente a un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VL que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75¾, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio de VL de MEDI-507. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de un dominio VL que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con el dominio de VL del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante la ATCC® como Número de Acceso HB 11423. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos con una o varias CDRs de VL que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con cualquiera de las CDRs de VL listadas en la Tabla 2. En otra modalidad, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende una secuencia de aminoácidos de una o varias CDRs de VL que tienen un nivel de identidad de por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95% o por lo menos 99% con cualquiera de las CDRs de VL del anticuerpo monoclonal producido por la linea de células depositada ante la ATCC® como Número de Acceso HP 11423. La presente invención abarca anticuerpos que compiten con un anticuerpo descrito aquí para unión con un polipéptido de CD2. En una modalidad específica, la presente invención abarca anticuerpos que compiten con LO-CD2a/BTI-322 o un fragmento de unión con antígeno del mismo para unión con el polipéptido de CD2. En una modalidad específica, la presente invención abarca anticuerpos que compiten con L0-CD2b o un fragmento de unión con antígeno para unión con un polipéptido de CD2. En una modalidad preferida, la presente invención abarca anticuerpos que compiten con MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo que se une con un polipéptido de CD2. La presente invención abarca también dominios de VH que compiten- con el dominio VH de LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507 para unión un polipéptido de CD2. La presente invención abarca también dominios de VL que compiten con un dominio de VL de LO-CD2a/BTI-322 o MEDI-507 para unión con un polipéptido de CD2. La presente invención abarca también CDRS de VH que compiten con una CDR de VH listada en la Tabla 2 para unión con un polipéptido de CD2 o una CDR de VH del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante la ATC como Número de Acceso HB 11423 para unión con un polipéptido de CD2. La presente invención abarca también CDRs de VL que compiten con una CDR de VH listada en la Tabla 2 para unión con un polipéptido de CD2, o una CDRs de VL del anticuerpo monoclonal producido por la línea de células depositada ante la ATCC como Número de Acceso HB 11423 para unión con un polipéptido de CD2. Los anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 incluyen derivados que son modificados por la unión covalente de cualquier tipo de molécula con el anticuerpo para formar la unión covalente. Por ejemplo, pero no a título de limitación, los derivados de anticuerpo-incluyendo anticuerpos que han sido modificados por ejemplo por glicosilación, acetilación, pegilación, fosforilación, amidación, derivación por grupos de protección/grupos de bloqueo conocidos, disociación proteolítica, unión con un ligando celular u otra proteína, etc. Cualquiera de numerosas modificaciones químicas pueden llevarse a cabo a través de técnicas conocidas, incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, disociación química específica, acetilación, formilación, síntesis metabólica de tunicamicina, etc. Además, el derivado puede contener uno o varios aminoácidos no clásicos. La presente invención ofrece también anticuerpos que se unen inmunoespecífreamente a un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden una región de estructura conocida por parte de. las personas con conocimientos en la materia. De preferencia, la región de fragmento de un anticuerpo de la presente invención es humana. En una modalidad especifica, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende la región de estructura de MEDl-507. La presente invención abarca también anticuerpos que se unen inmunoespecíticamente con un polipéptido de CD2, dichos anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de MEDl-507 con mutaciones (por ejemplo, una o varias sustituciones de aminoácidos) en las regiones de estructura. En ciertas modalidades, anticuerpos que se unen inmunoespecífreamente con un polipéptido de CD2 comprenden la secuencia de aminoácido de MEDl-507 con una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos en las regiones de estructura de los dominios VH y/o VL. La presente invención abarca también anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2, tales anticuerpos comprenden la secuencia de aminoácidos de MEDl-507 con mutaciones (por ejemplo, una o varias sustituciones de residuos de aminoácidos) en las regiones variables y de estructura. La presente invención ofrece también proteínas de fusión que comprenden, un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 y un polipéptido heterólogo. De preferencia, el polipéptido heterólogo sobre el cual el anticuerpo está fusionado es útil para enfocar el anticuerpo hacia células T y/o células NK. 5.2.3.1.1 Anticuerpos que tienen unas Vidas Medias Incrementadas que se unen Inmunoespecificamente con Polipéptidos de CD2 La presente invención proporciona anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 que tienen una vida media extendida in vivo. En particular, la presente invención ofrece anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 que tienen una vida media en un animal, de preferencia un mamífero y especialmente un ser humano, mayor que 3 días, mayor que 7 días, mayor que 10 días, con preferencia aún mayor que tienen vidas medias mayores que 15 días, mayores que 25 días, mayores que 30 días, mayores que 35 días, mayores que 40 días, mayores que 45 días, mayores que 2 meses, mayores que 3 meses, mayores que 4 meses o mayores que 5 meses. Para prolongar la circulación sérica de los anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, anticuerpos de cadena simple y fraqmentos de Fab) in vivo, por ejemplo moléculas poliméricas inertes tales como polietilenglicol de alto peso molecular (PEG) pueden unirse a los anticuerpos con o sin un enlazador multifuncional ya sea a través de conjugación específica para sitio de PEG con el extremo - o C de los anticuerpos o a' través de grupos epsilon-amino presenten er: residuos de lisina. Se empleará la derivación de polímeros lineales o ramificados que resultan en una pérdida mínima de actividad biológica. El grado de conjugación será monitoreado estrechamente por SDS-PAGE y espectrometría de masa para asegurar una conjugación apropiada de las moléculas de PEG ¦con los anticuerpos. PEG sin reaccionar puede separarse de conjugados anticuerpos PEG por cromatografía de exclusión de tamaños o por cromatografía de intercambio de iones. Anticuerpos derivados de PEG pueden ser probados para determinar su actividad de enlace así como para determinar su eficacia in vivo utilizando métodos bien conocidos por parte de la persona con conocimientos en la materia, por ejemplo, por inmunoensayos descritos aquí. Anticuerpos que tienen una vida media incrementada in vivo pueden también ser generados introduciendo una o varias modificaciones de aminoácidos (por ejemplo, sustituciones, inserciones o deleciones) en un dominio constante de IgG, o bien fragmento de unión de FcRn de los mismos (de preferencia un fragmento de dominio Fe o bisagra-Fc) . Veáse, por ejemplo, Publicación Internacional No. WO 98/23289; Publicación Internacional No. WO 97/34631; y Patente Norteamericana No. 6, 277,375, cada una de las cuales se incorpora aquí por referencia en su totalidad. 5.2.3.1.2. Conjugados de Anticuerpo La presente invención abarca anticuerpos o fragmentos de unión con antigenos de los mismos que se unen inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 fusionado recombinantemente o conjugado químicamente (incluyendo tanto conjugaciones covalentes como no covalentes) con un polipéptido heterólogo (o fragmento del mismo, de preferencia por lo menos 5, por lo menos 10, por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 o por lo menos 100 aminoácidos contiguos del polipéptido) para generar proteínas de fusión. La fusión no tiene que ser necesariamente directa, sino que puede ocurrir a través de secuencias de enlazador. Por ejemplo, anticuerpos pueden ser utilizados para enfocar polipéptidos heterólogos hacia tipos particulares de células (por ejemplo, células T) , ya sea in vitro o in vivo, mediante la fusión o conjugación de los anticuerpos a anticuerpos específicos para receptores particulares de superficie de célula, por ejemplo, CD4 y CD8. La presente invención abarca también anticuerpos o fragmentos de unión con antígeno de los mismos que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 fusionado con secuencias de marcador, como por ejemplo un péptido para facilitar la purificación. En modalidades preferidas, la secuencia de aminoácidos de marcador es un péptido de exa-histidina, como por ejemplo la etiqueta proporcionada en un vector pQE (QIAGEN, Inc. 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311) , entre otros, muchos de los cuales están comercialmente. disponibles . De conformidad con lo descrito en Gentz y colaboradores, 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 86:821-824, por ejemplo, la hexa-histidina proporciona una purificación conveniente de la proteina de fusión. Otras etiquetas de péptidos útiles para purificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la etiqueta de hemaglutinina "HA", que corresponde a un epitopo derivado de la proteina de hemaglutinina de influenzas (Wilson y colaboradores, 1984, Cell 37:767) y la etiqueta "bandera". La presente invención abarca además anticuerpos o fragmentos-de unión con antigeno de los mismos que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 conjugado con un agente que tiene un beneficio terapéutico potencial. Un anticuerpo o un fragmento de unión con antigeno del mismo que se une inmunoespecificamente con un polipéptido CD2 puede estar conjugado con una porción terapéutica como por ejemplo citotoxina, por ejemplo, un agente citostático o citocidal, un agente que tiene un beneficio potencial terapéutico, o un ion de metal radioactivo, por ejemplo, emisor de radiaciones alfa. Un agente citotóxico o citotoxina incluye cualquier agente perjudicial para las células. Ejemplos de citotoxina o agente citotóxico incluye, sin limitarse a estos ejemplos, paclitaxol, citocalasina B, gramacidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colc icina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxi antracin diona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaina, tetracaína, lidocaina, propranolol, y puromicina y análogos u homólogos de los mismos. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial incluye, sin limitarse a estos ejemplos, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6- mercaptopurina, ß-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbacina) agentes de alquilación (por ejemplo, mecloretamina, tioepa clorambucilo, melfalano, carmustina (BSNU) y lomustina (CC U) , ciclotosfamida, busulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cisplatina de cisdiclorodiamina platino (II) (DDP) ) , antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina (antes daunomicina) y doxorubicina) , antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (antes • actinomicina) , ¦ bleomicina, mitranmicina, y antramicina (AMC) , y agentes anti-iaitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina) . Además, un anticuerpo o fragmento de unión con antígeno del mismo que se une inmunoespecífreamente a un polipéptido de CD2 puede estar conjugado con un agente terapéutico o porción farmacológica que modifica una respuesta biológica dada. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial o porciones farmacológicas no deben considerarse como limitados a los agentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, la porción farmacológica puede ser una proteina o un polipéptido que posee una actividad biológica deseada. Tales proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina como por ejemplo abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas, o toxina de difteria; una proteina como por ejemplo factor de necrosis tumoral, interferon-alfa ("IFN-alfa") , interferon-beta {"IFN-beta") , factor de crecimiento nervioso ("NGF") , factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") , activador de plasminógeno tisular. ("TPA") , un agente apoptótico, por ejemplo, TNF-alfa, TNF-beta, AIM I (véase, Publicación Internacional No. WO 97/33899), AIM II (véase, Publicación internacional No. WO 97/34911), Ligando de Fas (Takahashi y colaboradores, 1994, J. Immunol. 6:1567-1574), y VEGF (véase, Publicación Internacional No. WO 99/23105), un agente trombótico o un agente anti-angiogénico, por ejemplo, angiostatina o endostatina; o, un modificador de respuesta biológica como por ejemplo, una linfocina (por ejemplo, interleucina-1 ("IL") , IL-2, IL-6, IL-10, factor de estimulación de colonias de macrófagos de granulocitos ("GM-CSF"") , y factor de estimulación de colonias de granulocitos ("G-CSF") ) , o un factor de crecimiento (por ejemplo, hormona de crecimiento ("GH") ) . Técnicas para conjugar tales porciones terapéuticas con anticuerpos son bien conocidas, véase, por ejemplo, Arnon y colaboradores, "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Gf Drugs In Cáncer Therapy" [Anticuerpos Monoclonales Para Inmunoenfocar Fármacos En Terapia Contra El Cáncer] , en Monoclonal Antibodies And Cáncer Therapy [Anticuerpos Monoclonales Y Terapia Contra El Cáncer] , Reisfeld y colaboradores (eds) , páginas 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985) ; Hellstrom y colaboradores, "Antibodies For Drug Delivery" [Anticuerpos Para Administración de Fármacos] en Controlled Delivery [Administración Controlada de Fármacos] (2a Edición), Robinson y colaboradores (eds.)/' páginas 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987) ; Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agentes In Cáncer Therapy: A Review" [Vehículos De Anticuerpos de Agentes Citotóxicos En Terapia Contra El Cáncer: Una Reseña], en Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications [Anticuerpos Monoclonales '84: Aplicaciones Biológicas y Clínicas], Pinchera y colaboradores (eds.), páginas 475-506 (19.85); "Analysis, Results And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cáncer Therapy" [Análisis, Resultados Y Perspectivas Futuras Del Uso Terapéutico De Anticuerpos Radiomarcados en Terapia Contra El Cáncer], en Monoclonal Antibodies For Cáncer Detection And Therapy [Anticuerpos Monoclonales Para La Detección Y Terapia Del Cáncer] , Baldwin y colaboradores, (eds.), páginas 303-16 (Academic Press 1985); y Thorpe y colaboradores, 1982, Immunol . Rev. 62:119-58. Un anticuerpo o un fragmento de unión con antígenos del mismo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 puede ser conjugado con un segundo anticuerpo para formar un heteroconjugado de anticuerpo de conformidad con lo descrito por Segal en la Patente Norteamericana No. 4,676,980, que se incorpora aqui por referencia en su totalidad. Anticuerpos o fragmentos de unión con antigeno de los mismos que se unen inmunoespecíficamente con el polipéptido de CD2 pueden estar fijados sobre soportes sólidos, lo que es particularmente útil para la purificación de células inmunes CD2÷ tales como células T. Tales soportes sólidos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, vidrio, celulosa, poliacrilamida, nylon, poliestireno, cloruro de polivinilo o polipropileno . 5.2.3.2. Polipéptidos De LFA-3 Que Se Unen De Manera Inmunoespecífica Con Polipéptidos de CD2 La presente invención abarca péptidos de LFA-3, polipéptidos, derivados y análogos de los mismos que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. De preferencia, los polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecíficamente a una molécula de unión con CD2 comprenden por lo menos 5, de preferencia por lo menos 10, por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 o por lo menos 100 residuos de aminoácidos contiguos de LFA-3. Péptidos de LFA-3, polipéptidos, derivados y análogos de los mismos que se unen inmunoespecificamente a una molécula de unión CD2 pueden derivarse de cualquier especie. Las secuencias de nucleótidos y/o aminoácidos de LFA-3 pueden encontrarse en la literatura o en base de datos públicas o bien las secuencias de ácido nucleico y/o aminoácidos pueden ser determinados empleando técnicas de clonación y secuenciamiento bien conocidas por parte de un experto en la materia. Por ejemplo, las secuencias de nucleótidos y aminoácidos de LFA-3 de ser humano pueden encontrarse en las bases de datos GenBank (véase, por ejemplo, Números de Acceso E12817 y CAA29622. En una modalidad especifica, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 consiste en un dominio extracelular de LFA-3 que ocurre naturalmente o residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEO ID NO: 17. En otra modalidad, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID NO: 17) . En una modalidad especifica, un polipéptido LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido CD2 inhibe o reduce la interacción entre un polipéptido CD2 y LFA-3 en aproximadamente 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% ó 98% en un ensayo ín vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de un experto en la materia. En una modalidad alternativa, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en menos que 20%, menos que 15%, menos que 10%, o menos que 5%. En una modalidad específica, polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, polipéptidos de LFA-3 solubles que. se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben la proliferación de células T en por menos que 25%, por menos que 30%, por menos que 35%, por menos que 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos -90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% ' en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con experiencia en la materia. En otra modalidad, polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 inhiben la proliferación de células T en por menos que 25%, por menos que 30%, por menos que 35%, por menos que 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia e inhiben la proliferación de células T en por menos que 25%, por menos que 30%, por menos que 35%, por menos que 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra, modalidad, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no induce ni reduce la expresión de citocina y/o la liberación de citocinas en un ensayo in vivo o in vi tro descrito aquí o bien o bien conocido por parte de la persona con conocimientos en la materia. En una modalidad específica, polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no induce un incremento de la concentración de citocinas tales como, por ejemplo, IFN-?, IL-2, 11-4, IL-6, IL-9, IL-12 e IL-15 en el suero de un sujeto que recibió una molécula de unión con CD2. En una modalidad alternativa, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 induce la expresión y/o liberación de citocinas en un ensayo in vitro o in vivo descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad específica, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo, IFN-?, IL-2, 11-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, y TNF-alfa en el suero de un sujeto que recibió una molécula de unión con CD2. Concentraciones séricas de una citocina pueden medirse por cualquier técnica bien conocida por parte de la persona con conocimientos en la materia, como por ejemplo, ELISA.

En otra modalidad, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 induce la anergía de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 no induce la anergía de células T en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de un experto en la materia. En otra modalidad, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 provoca un estado de falta de respuesta o hipo-respuesta específica antígeno durante un período de por lo menos 30 minutos, por lo menos "1 hora, por lo menos 2 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 12 horas, por lo menos 24 horas, por lo menos 2 días, por lo menos 5 días, por lo menos 7 días, por lo menos 10 días o más en un ensayo in vitro descrito aquí o conocido por parte de un experto en la materia. En una modalidad específica, polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inducción de histolisis de células T. En otra modalidad preferida, polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición de proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e inducen la histolisis de células T de sangre periférica en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de las personas con conocimientos en la materia . La presente invención ofrece polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2-que tienen una vida media extendida in vivo. En particular, la presente invención ofrece polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecif camente a un polipéptido de CD2 que tiene una vida media en un animal, de preferencia un mamífero y con mayor preferencia un ser humano de más de 3 dias, más 7 dias, más de 10 dias, de preferencia más de 15 dias, más de 25 dias, más de 30 días, más de 35 días, más de 40 días, más de 45 días, más de 2 meses, más de 3 meses, más de 4 meses, o más de 5 meses. Para prolongar la circulación sérica de los polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecifxcamente con un polipéptido de CD2 in vivo, por ejemplo, moléculas de polímeros inertes tales como polietilenglicol de alto peso molecular (PEG) pueden unirse sobre los anticuerpos con o sin enlazador multifuncional ya sea a través de conjugación especifica para sitio del PEG con la terminal -o C de los polipéptidos de LFA-3 solubles o bien a través de grupos epsilon-amino presentes en residuos de lisina. La derivación de polímeros lineales o ramificados que resulta en una pérdida mínima de actividad biológica será utilizada. El grado de conjugación será monitoreado estrechamente por SDS-PAGE y espectrometría de masa para asegurar una conjugación apropiada de las moléculas de PEG con los polipéptidos de LFA-3 solubles. PEG sin reaccionar pueden prepararse a partir de conjugados de polipéptido de LFA-3-PEG por cromatografía de intercambio de iones o exclusión de tamaños. Los polipéptidos de LFA-3 derivados de PEG pueden ser probados para determinar la actividad de enlace así como para eficacia in vivo utilizando métodos bien conocidos por parte los expertos en la materia, por ejemplo, por inmunoensayos descritos aquí. 5.2.3.2.1. CONJUGADOS DE LFA-3 La presente invención abarca también péptidos de LFA-3 solubles y polipéptidos que se unen inmunoespécíficamente a un polipéptido de CD2 fusionados sobre secuencias de marcadores, como por ejemplo péptido para facilitar la purificación. En modalidades preferidas, la secuencia de aminoácidos de marcador es un péptido de hexa-histidina, como por ejemplo etiqueta proporcionada en un vector pQE (OIAGEN, Inc., 9259 Eton Avenue, Chatsworth, CA, 91311), entre otros, muchos de los cuales están comercialmente disponibles. De conformidad con lo descrito en Gentz y colaboradores, 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 86:821-824, por ejemplo, la hexa-histidina ofrece la purificación conveniente del polipéptido LFA-3 soluble. Otras etiquetas de péptidos útiles para purificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la etiqueta de hemaglutinina "H " que corresponde a un epitopo derivado de la proteina de hemaglutinina de influenza (Wilson y colaboradores, 1984, Cell 37:767) y la etiqueta "bandera". La presente invención abarca además péptidos y polipéptidos de LFA-3 solubles que se unen inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 conjugado con un agente terapéutico. Un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 puede estar conjugado con una porción terapéutica como por ejemplo citotoxina, por ejemplo, un agente citostático o citocida, un agente que tiene un beneficio terapéutico potencial, o un ion de metal radioactivo, por ejemplo, emisor de radiaciones alfa. Una citotoxina o agente citotóxico incluye cualquier agente que perjudica las células. Ejemplos de una citotoxina o agente citotóxico incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, paclitaxol, citocalasina B, gramicidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxi antracin diona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides , procaina, tetracaina, lidocaína, propanolol, y puromicina y análogos u homólogos de los mismos. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil de decarbacina) , agentes de alquilación (por ejemplo, mecloretamina, tioepa clorambaucilo, melfalan, carmustina (BS U) y lomustina (CCNU) , ciclotosfamida, busulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cisplatina de cisdiclorodiamina platino (II) (DDP) ) , antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina (antes daunomicina) y doxorubicina) , antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (antes actinomicina) , bleomicina, mitramicina, y antramicina (AMC) ) , y agentes anti-mitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina) . Además, un polipéptido de LFA-3 soluble que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 puede estar conjugado con un agente terapéutico o porción farmacéutica que modifica una respuesta biológica dada. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial o porciones farmacológicas no deben considerarse como limitados a agentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, la porción farmacológica puede ser una proteína o un polipéptido que .posee una actividad biológica deseada. Dichas proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina por ejemplo abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas, o toxina de difteria; una proteína como por ejemplo factor de necrosis tumoral, IFN-alfa, IFN-beta, factor de crecimiento nervioso ("NGF"), factor de crecimiento derivado de plaquetas ("PDGF") , activador de plasminógeno tisular ("TPA"), un agente apoptótico, por ejemplo, TNF-alfa, TNF-beta, AIM I (véase, Publicación Internacional No. WO 97/33899}, AIM II (véase, Publicación Internacional No. WO 97/34911), Ligando de Fas (Takahashi y colaboradores, 1994, J. Immunol . 6:1567-1574), y VEGF (véase, Publicación Internacional No. WO 99/23105) , un agente trombótico o un agente anti-angiogénico, por ejemplo, angiostatina o endostatina; o, bien un modificador de la respuesta biológica, como por ejemplo, una linfocina (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, GM-CSF, y GSF) , o un factor de crecimiento (por ejemplo, GH) . 5.2.3.3. Proteínas de Fusión que se Unen Inmunoespecíficamente a polipéptidos de CD2 La presente invención ofrece proteínas de fusión que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 y modulan una actividad o función de linfocitos, de preferencia células T de sangre periférica para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con. alteración autoinmune o una alteración inflamatoria. De preferencia, tales proteínas de fusión median directa o indirectamente el agotamiento de linfocitos, en particular células T de sangre periférica. En particular, la presente invención ofrece proteínas de fusión que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 expresado por una célula inmune, como por ejemplo una célula T o una célula NK y median el agotamiento de linfocitos, en particular células T de sangre periférica. En una modalidad específica, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 inhibe o-reduce ' la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en aproximadamente 25%, 30%, 35%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 98%, en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de un experto en la materia. En una modalidad alternativa, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 no inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de un experto en la materia. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 inhibe la interacción entre un polipéptido de CD2 y LFA-3 en menos que 20%, menos que 15%, menos que 10%, o menos que 5%. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 no induce ni reduce la expresión de citocinas y/o la liberación citocinas en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad específica, la proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 no induce un incremento de la concentración de citocinas como por ejemplo, IFN-?, IL-2, 11-4, IL-6, IL-9, IL-12 e IL-15 en el suero de un sujeto que recibió una molécula de unión con CD2. En una modalidad alternativa, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 induce la expresión de citocinas y/o liberación de citocinas en un ensayo in vitro o in vivo descrito aquí o conocido por parte de una persona con conocimientos, en la materia. En una modalidad específica, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 induce un incremento de la concentración de citocinas, por ejemplo, IFN-?, IL-2, 11-4, IL-6, IL-7, IL-9, IL-10, y TNF-alfa en el suero de un sujeto que recibió una molécula de unión con CD2. Concentraciones séricas de una citocina pueden medirse a través de cualquier técnica bien conocida por parte de la persona con conocimientos en la materia, como por ejemplo, ELISA. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 induce la anergia de células T en un ensayo in vitro o in vivo descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad alternativa, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 no induce la anergia de células T en un ensayo in vitro o in vivo descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, una . proteína de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 provoca un estado de falta de respuesta o hipo-respuesta específica para antígeno durante por lo menos 30 minutos, por lo menos 1 hora, por lo menos 2 horas, por lo menos 6 horas, por lo menos 12 horas, por lo menos 24 horas, por lo menos 2 días, por lo menos 5 días, por lo menos 7 días, por lo menos 10 días, o más, en un ensayo in vitro o in vivo descrito aquí o bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia. En una modalidad específica, proteínas de fusión que se unen inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición de la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%-, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de las personas con conocimientos en la materia. En una modalidad preferida, proteínas de fusión que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inducción de citolisis de células T . En otra modalidad preferida, las proteínas de fusión que se unen inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 median el agotamiento de células T de sangre periférica mediante la inhibición y la proliferación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% e inducen la histolisis de células T de sangre periférica en un ensayo in vivo o in vitro descrito aquí o bien conocido por parte de la persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, proteínas de fusión que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 inhiben la activación de células T en por lo menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98* e inhiben la proliferación de células T en por lo menos 25% por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 98% en un ensayo in vivo o in vitxo descrito aquí o bien conocido por parte de la persona con conocimientos en la materia. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 se une a una Fc expresada por una célula inmune como por ejemplo una célula N , un monocito, y macrófago. En una modalidad preferida, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 se une a una FCYRIII expresado por una célula inmune como por ejemplo una célula NK un monocito y un macrófago. En una modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 comprende una molécula bioactiva fusionada con el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento de la misma. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende una molécula bioactiva fusionada sobre la región CH2 y/o CH3 del dominio de Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 comprende una molécula bioactiva fusionada sobre las regiones CH2, CH3 y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulína . e conformidad con estas modalidades, la molécula bioactiva se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2. Moléculas bioactivas que se unen inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, péptidos, polipéptidos, pequeñas moléculas, agentes miméticos, fármacos sintéticos, moléculas inorgánicas, y moléculas orgánicas. De preferencia, una molécula bioactiva que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 es un polipéptido que comprende por lo menos 5, de preferencia por lo menos 10, por lo menos 20, por lo menos 30, por lo menos 40, por lo menos 50, por lo menos 60, por lo menos 70, por lo menos 80, por lo menos 90 o por lo menos 100 residuos de aminoácidos contiguos, y es heteróloga con la secuencia de aminoácidos del dominio de Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento de la misma. En una modalidad especifica, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende LFA-3 o fragmento del mismo que se une inmunoespecificamente a un polipéptido CD2 fusionado sobre el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulína o un fragmento de la misma. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende LFA-3 o fragmento- del mismo que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2 fusionado sobre la región CH2 y/o CH3 del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2 comprende LFA-3 o fragmento del mismo que se une inmunoespecifreamente a un polipéptido de CD2 fusionado sobre las regiones de CH2, CH3 y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulin . En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecífreamente con un polipéptido de CD2 comprende un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) fusionado sobre el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento de la misma. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2 comprende un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) fusionado sobre la región CH2 y/o CH3 del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad una proteina de fusión que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2 comprende un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) fusionado sobre las regiones CH2, CH3 y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina.

En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un. polipéptido de CD2 comprende un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, los residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o bien residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID NO: 17} fusionado con el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento de la misma. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o bien residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID NO: 17) fusionado sobre la región CH2 y/o CH3 del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CE>2 comprende un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID NO: 17) fusionado sobre las regiones CH2, CH3 y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En una modalidad especifica, una molécula de enlace con CD2 es LFA-3TIP (Biogen, Inc., Cambridge, MA) . En una modalidad alternativa, una molécula de enlace CD2 no es LFA-3TIP. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente a un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que . tiene de por o menos una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de LFA-3 o un fragmento de la misma fusionada sobre el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o u fragmento de la misma. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de LFA-3 o un fragmento de la misma fusionada sobre la región CH2 y/o CH3 del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de LFA-3 o un fragmento de la misma fusionada sobre las regiones CH2, CH3, y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, la- proteina de fusión que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos del dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, los residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) fusionados sobre el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento de la misma fusionada. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de un/ dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) fusionado con la región CH2 y/o CH3 del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, una proteína de fusion-que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) fusionada sobre la región CH2, CH3 y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina. En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID NO: 17) fusionado sobre el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o fragmento de la misma. En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecifxcamente a un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de por lo menos 35%. por, lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70% por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID NO: 17) fusionado con la región. CH2 y/o CH3 del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina, En otra modalidad, una proteina de fusión que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2 comprende un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos que tiene un nivel de identidad de por lo menos 35%. por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con la secuencia de aminoácidos de un fragmento de un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, residuos de aminoácidos i a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 1 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o residuos de aminoácidos 1 a 60 de SEQ ID RO: 17) fusionado, con la regiones CH2, CH3, y de bisagra del dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o fragmento de la misma. La presente invención ofrece proteínas de fusión que se unen inmunoespecifícamerite con un polipéptido de CD2 que comprende el dominio Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento del mismo fusionado con un polipéptido codificado por una molécula de ácido nurj e Leo que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica LFA-3 o fragmento del mismo.

En una modalidad especifica, una proteina de fusión que se une initiunoespecificamente con un polipéptido de CD2 comprende el dominio de Fe de una molécula de inmunoglobulina o fragmento del mismo fusionado con un polipéptido codificado por una molécula de ácido nucleico que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica LFA-3 o fragmento del mismo bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a "filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45C, seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2 SDS a una temperatura de aproximadamente 68 °C, o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, Eds., 1989, Current Protocole in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Volumen 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3) . En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2 comprende un dominio de Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento del mismo fusionado con un polipéptido codificado por una molécula de ácido nucleico que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, los residuos de aminoácidos 1 a 187 de SEQ ID NO: 17) bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°c. seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación con ácido nucleico unido a filtro en 6xSSC a una temperatura de aproximadamente 45C, seguido por uno o varios lavados en O.lxSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68 °C, o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de las personas con conocimientos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, Eds . , 1989, Current Protocols in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], Volumen 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3) . En otra modalidad, una proteína de fusión que se une inmunoespecífreamente a un polipéptido de CD2 comprende el dominio de Fe de una molécula de inmunoglobulina o un fragmento del mismo fusionado sobre un polipéptido codificado por una molécula de ácido nucleico que se híbrida con la secuencia de nucleótidos que codifica un dominio extracelular de LFA-3 (por ejemplo, los residuos de aminoácidos 1 a 92, residuos de aminoácidos 1 a 85, residuos de aminoácidos 1 a 80, residuos de aminoácidos 12 a 75, residuos de aminoácidos 1 a 70, residuos de aminoácidos 1 a 65, o bien residuos de aminoácidos 2 a 60 de SEQ ID NO: 17) bajo condiciones estrictas, por ejemplo, hibridación con ADN unido a filtro en 6x cloruro de sodio/citrato de sodio (SSC) a una temperatura de aproximadamente 45°C seguido por uno o varios lavados en 0.2xSSC/0.1% SDS a una temperatura de aproximadamente 50-65°C, bajo condiciones altamente estrictas, por ejemplo, hibridación a ácido nucleico unido a filtro en GxSSC a una temperatura de aproximadamente 45°C, seguido por uno o varios lavados en 0.1xSSC/0.2% SDS a una temperatura de aproximadamente 68 °C, o bien bajo otras condiciones de hibridación estrictas que son conocidas por parte de los expertos en la materia (véase, por ejemplo, Ausubel, F.M. y colaboradores, Eds., 1989, Current Protocole in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular] , Volumen 1, Green Publishing Associates, Inc. y John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, páginas 6.3.1-6.3.6 y 2.10.3). 5.2.3.3.1. Conjugados de Proteína de Fusión La presente invención abarca también proteínas de fusión que se unen inmunoespecífreamente a un polipéptido de CD2 fusionado sobre secuencias de marcador, como por ejemplo un péptido para facilitar la purificación. En modalidades preferidas, la secuencia de aminoácidos de marcador es un péptido de hexa-histidina, por ejemplo la etiqueta proporcionada en un vector pQE (QIAGEN, Inc. 9259 Eton Avenue, Chats orth, CA, 91311) , entre otros, muchos de los cuales están disponibles en el comercio. De conformidad con lo descrito en Gentz y colaboradores, 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 86:821-824, por ejemplo, la hexa-histidina proporciona una purificación conveniente de la proteina de fusión. Otras etiquetas de péptidos útiles para purificación incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la etiqueta de hemaglutinina "HA", que corresponde a un epitopo derivado de la proteina de hemaglutinina de influenza (Wilson y colaboradores, 1984, Cell 37:767) y la etiqueta VNbandera" . La presente invención abarca además proteínas de fusión que se unen inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 conjugado con un agente terapéutico. Una proteína de fusión que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2 puede estar conjugado con una porción terapéutica como por ejemplo citotoxina, por ejemplo, un agente citostático o citocida, un agente que tiene un beneficio terapéutico potencial, o un ion de metal radioactivo, por ejemplo, emisores de radiación alfa. Una citotoxina o un agente citotóxico incluye cualquier agente que es perjudicial para las células. Ejemplos de una citotoxina o un agente citotóxico incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, paclitaxol, citocalasina B, gramacidina D, bromuro de etidio, emetina, mitomicina, etopósido, tenopósido, vincristina, vinblastina, colchicina, doxorubicina, daunorubicina, dihidroxi antracin diona, mitoxantrona, mitramicina, actinomicina D, 1-deshidrotestosterona, glucocorticoides, procaína, tetracaína, lidocaína, propranolol, y puromicina asi como análogos u homólogos de los mismos. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbacina) agentes de alquilación (por ejemplo, mecloretamina, tioepa clorambucilo, melfalano, carmustina (BSNU) y lomustina (CCNU) , ciclotosfamida, busulfano, dibromomanitol, estreptozotocina, mitomicina C, y cisplatina de cisdiclorodiamina platino (II) (DDP) ) , antraciclinas (por ejemplo, daunorubicina (antes daunomicina) y doxorubicina), antibióticos (por ejemplo, dactinomicina (antes actinomicina) , bleomicina, mitranmicina, y antramicina (AMC)), asi como agentes anti-mitóticos (por ejemplo, vincristina y vinblastina) . Además, una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un polipéptido de CD2 puede estar conjugada con un agente terapéutico o porción farmacológica que modifica una respuesta biológica dada. Agentes que tienen un beneficio terapéutico potencial o porciones farmacológicas no se consideran como limitados a los agentes terapéuticos químicos clásicos. Por ejemplo, la porción farmacológica puede ser una proteína o polipéptido que posee una actividad biológica deseada. Tales proteínas pueden incluir, por ejemplo, una toxina como por ejemplo abrina, ricina A, exotoxina de pseudomonas, o toxina de difteria; una proteína como por ejemplo factor de necrosis tumoral, IFN-alfa, IFN-beta, NGF, PDGF, TPA, un agente apoptótico, por ejemplo, TNF-alfa, TNF-beta, AIM 1 (véase, Publicación Internacional No. WO 97/33899), AIM II (véase, Publicación internacional No. WO 97/34911) , Ligando de Fas (Takahashi y colaboradores, 1994, J. Immunol . 6:1567-1574), y VEGF (véase, Publicación Internacional No. WO 99/23105), un agente trombótico o un agente anti-angiogénico, por ejemplo, angiostatina o endostatina; o bien, un modificador de respuesta biológica como por ejemplo, una linfocina (por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, GM-CSF, y G-CSF") ) , o un factor de crecimiento (por ejemplo, GH) . 5.2.4. Agentes anti-angiogénícos Cualquier agente anti-angiogénico bien conocido por parte de un experto en la materia puede utilizarse en las composiciones y métodos de la invención. Ejemplos no limitativos incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, proteínas de fusión, anticuerpos, anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fvs, ScFv, fragmentos Fab, fragmentos F(ab)2/ asi como fragmentos de unión con antígeno de los mismos) tales como anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a TNF-a, moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de antisentido o triple hélices) , moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas y pequeñas moléculas que reducen o inhiben o neutralizan la angiogénesis . En particular, ejemplos de agentes anti-angiogénicos incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, endostatina, angiostatina, apomigren, antitrombina anti-angiogénica III, fragmentos proteolíticos de termina N de 29 kDa y de terminal C de 40 kDa de fibronectina, un antagonista de receptor iPA, el fragmento proteolítico de 16 kDa de prolactina, el fragmento proteolítico de 7.8 kDa de factor plaquetario-4, el fragmento de 24 aminoácidos anti-angiogénico de factor plaquetal-4, el factor anti-angiogénico designado 13.40, el fragmento de péptido de 22 aminoácidos anti-angiogénico de trombospomdína I, el fragmento de péptido de 20 aminoácidos anti-angiogénico de SPARC, RGD, y GR que contiene péptidos, los péptidos anti-angiogénicos pequeños de laminina, fibronectina, procolagena y EGF, antagonistas de integrina a?ß3 (por ejemplo, anticuerpos anti-integrina aß3) , antagonistas de factor de crecimiento de fibroblastos de ácido (aFGF) , antagonistas de factor de factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) , antagonistas de factor de crecimiento endotelial muscular (VEGFR) y antagonistas de receptor de VE.GF (VEGFR) (por ejemplo, anticuerpos anti-VEGFR) . En una modalidad especifica de la presente invención, un agente anti-angiogénico es endostatina. Una endostatina que ocurre naturalmente consiste de los ~180 aminoácidos de terminal C de colágena XVIII (ADNcs que codifican dos forman empalmadas de colágena XVIII tienen los números de acceso GenBank AF18081 y AF18082) . En otra modalidad de la invención, un agente anti-angiogénico es un fragmento de plasminógeno (la secuencia codificadora para plasminógeno puede encontrarse en los números de acceso GenBank M_000301 y A33096) . Péptidos de angiostatina incluyen naturalmente los cuatro dominios kringle de plasminógeno, kringle 1 a kringle 4. Se ha demostrado que kringle 1, 2 y 3 recombinantes poseen las propiedades anti-angiogénicas del péptido nativo mientras que kringle 4 no tiene dicha actividad (Cao y colaboradores, 1996, J. Biol. Chem. 271:29461-29467). Por consiguiente, los péptidos de angiostatina comprende por lo menos uno y de preferencia más que un dominio kringle seleccionado dentro del grupo que consiste de kringle 1, kringle 2 y kringle 3. En una modalidad especifica, el péptido anti-angiogénico es la isoforma de 40 kDa de la molécula de angiostatina humana, la isoforma de 42 kDa de la molécula de angiostatina humana, la isoforma de 45 kDa de la molécula de angiostatina humana, o una combinación de los mismos. En otra modalidad, el agente anti-angiogénico es el dominio kringle 5 de plasminógeno que es un inhibidor más potente de la angiogénesis que la angiostatina (la angiostatina comprende los dominios kringle 1-4) . En otra modalidad de la invención, al agente anti-angiogénico es antitrombina III. La antitrombina III, que se conoce a continuación como antitrombina, comprende un dominio de unión con heparina que sujeta la proteina sobre las paredes vasculares y un bucle de sitio activo que interactúa con la trombina. Cuando la trombina está sujetara sobre la heparina, la proteina provoca un cambio de conformación que permite que el bucle activo interactúe con la trombina, lo que resulta en una disociación proteolítica de dicho bucle por la trombina. El evento de disociación proteolítica resulta en otro cambio de conformación de antitrombina que (i) altera la interfaz de interacción entre trombina y antitrombina y (ii) libera el complejo de la heparina (Carreill, 1999, Science 285:1861-1862 y referencia ahí). O'Reilly y colaboradores (1999, Science 285:1926-1928) han descubierto que la antitrombina disociada tiene una actividad anti-angiogénica potente. Por consiguiente, en una modalidad, el agente anti-angiogénico es la forma angiogénica de antitrombina. En otra modalidad de la invención, el agente anti-angiogénico es el fragmento proteolítico de 40 kDa y/o 29 kDa de fibronectina . En otra modalidad de la invención, un agente anti-angiogénico es un antagonista de receptor de activador de plasminógeno de uroquinasa (uPA) . En una modalidad, el antagonista es el mutante negativo dominante de uPA (véase, por ejemplo, Crowley y colaboradores, 1993, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 90:5021-5025). En otra modalidad, el antagonista es un antagonista de péptido o una proteina de fusión del mismo (Goodson y colaboradores, 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 91:7129-7133) . En otra modalidad, el antagonista es un receptor de uPA soluble negativo (Min y colaboradores, 1996, Cáncer Res. 56:2428-2433) . En otra modalidad de la invención, una molécula terapéutica de la invención es el fragmento N-terminal de 16 kDa de prolactina, que comprende aproximadamente 120 aminoácidos, o un fragmento biológicamente activo del mismo (la secuencia codificadora para la prolactina puede encontrarse en GenBank, número de acceso NM_000948) . En otra modalidad de la invención, el agente anti-angiogénico es un fragmento de factor plaquetario 4 de 7.8 kDa. En otra modalidad de la invención, una molécula, terapéutica de la presente invención es un pequeño péptido que corresponde al fragmento de 13 aminoácidos anti-angiogénico de factor plaquetario 4, el factor anti-angiogénico designado 13.40, el fragmento de péptido de ¦ 22 aminoácidos anti-angiogénicc de trombospondina I, el fragmento de péptido' de 20 aminoácidos anti-angiogénico de SPARC, los pequeños péptidos anti-angiogénicos de laminina, fibronectina, procolagena o EGF, o antagonistas de pequeños péptidos de integrina a?ß3 o del receptor de VEGF. En otra modalidad, el péptido pequeño comprende un motivo RGD o NGR. En ciertas modalidades, al agente anti-angiogénico es un antagonista de TNF-a. En otras modalidades, el agente anti-angiogénico no es un antagonista de TNF-a. 5.2.5. Antagonistas de TNF-g Cualquier antagonista de TNF-a bien conocido por parte de un experto en la materia puede utilizarse en las composiciones y métodos de la invención. Ejemplos no limitativos de antagonistas TNF-a incluyen proteínas, polipéptidos, péptidos, proteínas de fusión, anticuerpos (por ejemplo, humanos, humanizados, quiméricos, monoclonales, policlonales, Fvs, ScFv, fragmento de Fab, fragmentos F(ab)2, y fragmentos de unión con antígeno de los mismos) , tales como anticuerpos que se unen inmunoespecífreamente con TNF-a, moléculas de ácido nucleico (por ejemplo, moléculas de antisentido o triple hélice) , moléculas orgánicas, moléculas inorgánicas, y pequeñas moléculas que bloquean, reducen, inhiben o neutralizan la función, actividad y/o expresión de TNF-a. En varias modalidades, un antagonista de TNF-a reduce la función, actividad y/o expresión de TNF-a en por lo menos 10%, por lo menos 15%, por lo menos 20%, por lo .menos 25%, por lo menos 30%, por lo menos 35%, por lo menos 40%, por lo menos 45%, por lo menos 50%, por lo menos 55%, por lo menos 60%, por lo menos 65%, por lo menos 70%, por lo menos 75%, por lo menos 80%, por lo menos 85%, por lo menos 90%, por lo menos 95%, o por lo menos 99% con relación a un control, por ejemplo solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . Ejemplos de anticuerpos que se unen inmunoespecificamente a TNF-cc incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, infliximab (REMICADEMR; Centacor) , D2E7 (Abbott laboratories/ noll Pharmaceuticals Co., Mt. Olive, N.J.), CDP571 que se conoce también como HUMICADEMR y CDP-870 (ambos de Celltech/Pharmacia, Slough, Reino Unido), y TN3-19.12 (Williams y colaboradores, 1994, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 91:2762-2766; Thorbecke y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 89:7375-7379). La presente invención abarca también el uso de anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con TNF-a divulgados en las siguientes patentes norteamericanas en las composiciones y métodos de la invención: 5,136,021; 5,147, 638; 5,223.,395; 5, 231,024; 5,334,380; 5,360,716; 5,426,181; 5,436,154; 5, 610,279; 5, 644, 037; 5, 656,272; 5, 658,746; 5, 698,195; 5, 736, 138; 5,741,488; 5, 808, 029; 5,919,452; 5,958,412; 5,959,087; 5,968,741; 5,994,510; 6,036,978; 6,114,517; y 6,171,787; cada una de estas patentes se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Ejemplos de receptores de .TNF-a solubles incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, TNF-R1 (Amgen) , etanercept (ENBRELMR; Immunex), y su homólogo de rata RENBRELMR, inhibidores solubles de TNF-a derivados de TNFrI, TNFrII ( ohno y colaboradores, 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 87:8331-8335), y TNF-a Inh (Seckinger y colaboradores, 1990, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 87:5188-5192). En una modalidad, un antagonista de TNF-a utilizada en las composiciones y métodos de la presente invención es un receptor de TNF-a soluble. En una modalidad especifica, un-antagonista de TNF-a utilizado en las composiciones y métodos de la presente invención es etanercept (ENBREL'"a; Immunex) o un fragmento, derivado o análogo del mismo. En otra modalidad, un antagonista de TNF-a utilizado en las composiciones y métodos de la invención es un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a TNF-a. En una modalidad específica, un antagonista de TNF-a utilizado en las composiciones y métodos de la invención es infliximab (REMICADE^ Centacor) , un derivado, análogo o fragmento de unión con antígeno del mismo. Otros antagonistas de TNF-a abarcados por la presente invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, IL-10 que se conoce por bloquear la producción de TNF-a a través de macrófagos activados por interferon-? (Oswald y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 89:8676-8680; TNR-IgG (Ashkenazi y colaboradores, 1991, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América (88:10535-10539), el producto de murino TBP-1 (Serono/Yeda) , la vacuna CytoTAb (Protherics) , la molécula de antisentido 104838 (ISIS), el péptido de RDP-58 (SanStat) , talidomida (celgene) , CDC-801 (Celgene) , DPC-333 (Dupont) , VX-745 (Vértex), AGIX-4207 (AtíieroGenics) , ITF-2357 (Italfarmacq) , NPI-13021-31 (Nereus) , SCIO-469 (Scios), enfocador de TACE (Immunix/AHP) , CLX-120500 (Calyx) , tiazolopirim (Dynavax) , auranofina (Ridaura) (SmithKline Beecham Pharmaceuticals) , quinacrina (diclorohidrato de mepacrina) , tenidap (Enablex) , Melanin (large Scale Biological) , y agentes MAPK anti-p38 por Uriach. Moléculas de ácido nucleico que codifican proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad antagonista de TNF- o proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad antagonista de TNF-a pueden administrarse a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la presente invención. Además, moléculas de ácido nucleico que codifican, derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad antagonista de TNF-a o derivados, análogos, fragmentos o variantes de proteínas, polipéptidos, o péptidos con una actividad antagonista de TNF-a pueden administrarse a un sujeto con una enfermedad inflamatoria o autoinmune de conformidad con los métodos de la invención. De preferencia, tales derivados, análogos, variantes y fragmentos conservan la actividad antagonista de TNF-a de proteínas, polipéptido o péptido de longitud completa de tipo silvestre. Proteínas, polipéptidos o péptidos que pueden emplearse como antagonistas de TNF-a. pueden ser producidos por cualquier técnica bien conocida o bien descrita aquí. Proteínas, polipéptidos o péptidos con actividad antagonista TNF-cc pueden ser manipulados con el objeto de incrementar la vida media in vivo de tales proteínas, polipéptidos o péptidos utilizando técnicas bien conocidas o descritas aquí. De preferencia, agentes comercialmente disponibles o conocidos por funcionar como antagonistas de TNF-cc se utilizan en las composiciones y métodos de la invención. La actividad antagonista TNF-a de un agente puede determinarse in vitro y/o in vivo por cualquier técnica bien conocida por parte de una persona que tiene conocimientos en la materia. 5.2.6. Agentes anti-inflamatorios Agentes anti-inflamatorios han presentado éxito en el tratamiento de alteraciones inflamatorias y autoinmunes y son ahora un tratamiento común y estándar para tales padecimientos. Cualquier agente anti-inflamatorio bien conocido por parte de una persona con conocimientos en la materia puede utilizarse en las composiciones y métodos de la invención. Ejemplos no limitativos de agentes antiinflamatorios incluyen fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAIDs) , fármacos anti-inflamatorios esferoides, beta-agonistas, agentes anti-colinérgicos, y metil xantinas. Ejemplos de NSAIDs incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, aspirina, ibuprofeno, celecoxib (CELEBREX1 ) , diclofenac (VOLTAREN^) , etodolac (LODINEMR) , fenoprofeno (NALFON^) , indometacina (INDOCINMR) , quetoralac (TORADOLm) , oxaprozina (DAYPROMR) , nabumentona (RELAFEN*4*) , sulindaco (CLINORILMR) , tolmentina (TOLECTINMR) , rofecoxib (VIOXXfR) , naproxeno (ALEVEMR, NAPROSYIS") , quetoprofeno (ACTRON1™) y nabumetona (RELAFENMR) . Tales NSAIDs funcionan la inhibición de una enzima ciclooxigenasa (por ejemplo, COX-1 y/o COX-2) . Ejemplos de fármacos esteroides anti-inflamatorios incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, glucocorticoides, dexametasona (DECADRON"} , cortisona, hidrocortisona, prednisona, (DELTASONEMR) , prednisolona, triamcinolona, azulfidina, y eicosanoides, por ejemplo prostanglandinas, tromboxanos, y leucotrienas. 5.3, Usos profilácticos y terapéuticos de terapia de combinación La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina a?ß3 y uno o varios agente profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina a?ß3, dichos agentes profilácticos o terapéuticos son utilizados actualmente, han sido utilizados o bien son conocidos por ser útiles en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración anti-inflamatoria. La sección 5.2 ofrece ejemplos no limitativos de los agentes profilácticos o terapéuticos pueden ser utilizados en combinación con antagonistas de integrina a?ß3 para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria . En una modalidad específica, la presente invención, ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto. Dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina a?ß3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina a?ß3, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina a.?ß3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecíficamente a integrina ?ß3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinraune o inflamatoria en un sujeto/ dicho., método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina a?ß3 y u o o varios' agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina ?ß3/ en donde por lo menos uno de los antagonistas ?ß3 es el monoclorial humanizado MEDI-522 (conocido bajo el nombre comercial ????¾??1???) o un fragmento de unión con antigeno- del mismo. Ejemplos de alteraciones autoinmunes que pueden prevenirse, manejarse o tratarse de conformidad con los métodos de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, alopecia,' areata, espondilitis anquilosante, síndrome de antifosfolípidos, enfermedad autoinmune de Addison, enfermedades autoinmunes de la glándula, adrenal, anemia hemolítica autoinmune, hepatitis autoinmune, oforitis autoinmune y orquitis, trombocitópenla autoinmune, enfermedad de Behcet, penfigoide buloso, cardiomiopatía, esprue celiaca dermatitis, síndrome de disfunción inmune de fatiga crónica (CFIDS) , polineuropatia de desmielinación inflamatoria crónica, síndrome Churg-Strauss, penfigoide de cicatriz, síndrome de CREST, enfermedad de aglutinina fría, enfermedad de Crohn, lupus discoide, crioglobulinemia mixta esencial, fibromialgia-fibromiostitis, glomerulonefritis, enfermedad de Graves, Guillian-Barre, tiroides de hashimoto, fibrosis pulmonar idiopática, purpura de trombocitopenia idiopática (ITP) , neuropatía de IgA, artritis juvenil, lic en planus, lupue eritomatoso, enfermedad de Meniere, enfermedad mixta de tejido conectivo, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo 1 o mediado por inmunidad, miastemia grave, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, poliarteritis nodosa, policondritis, síndromes poliglandulares, polimialgia reumática, polimiostitis y dermatomiositis, agamaglobulinemia primaria, cirrosis biliar primaria, psoriasis, artritis psoriática, fenómeno de Raynauld, síndrome de Reiter, artritis reumatoide, sarcoidosis, escleroderma, síndrome de Sjogren, síndrome de rigidez, lupus eritomatoso sistémico, lupus eritomatoso, takayasu arteritis, arteritis temporal/artritis de células gigantes, colitis ulcerativa, uveitis, vasculitidos, por ejemplo, dermatitis herpetiformis vasculitis, vitíligo, y granulomatosis de Wegener. Ejemplos de enfermedades inflamatorias que pueden ser prevenidas, tratadas o manejadas de conformidad con los métodos de la invención incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, asma, encefalitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , trastornos alérgicos, choque séptico, fibrosis pulmonar, espondiloartropatia no diferenciada, artropatía no diferenciada, artritis, osteolisis inflamatoria, así como inflamación crónica que resulta de infecciones virales o bacterianas crónicas . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina a?ß3 y uno o varios agentes inmunomoduladores · De preferencia, los agentes inmunomoduladores no se administran a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria cuyo conteo absoluto de linfocítos es inferior a 500 células/mnr1, inferior a 550 células/mm3, inferior a 600 células/mm3, inferior a 650 células/mm3, inferior a 7Q0 células/mm3f inferior a 750 células/mm3, inferior a 800 células/mm3, inferior a 850 células/mm3, o inferior a 900 células/mm3.. Asi, en una modalidad preferida, antes o después de la administración de una o varias dosificaciones de uno o varios agentes inmunomoduladores a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria, el conteo absoluto de linfocitos de dicho sujeto es determinado por técnicas bien conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia incluyendo, por ejemplo, citometría de flujo o conteo de azul tripano. La sección 5.2 ofrece ejemplos no limitativos de agentes inmunomoduladores que pueden ser utilizados de conformidad con los métodos de la invención. En una .modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina a?ß3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores . En otra modalidad,- la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, .manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una . alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina ?ß3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina a? 3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecíficamente a una integrina a?ß3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas 'asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina av y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina a·.· 3 es VITAXIN^ o un fragmento de unión, con antigeno del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente · efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores . En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina ?ß3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato o ciclosporina . En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar, o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato o ciclosporina. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina v 3f una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de ciclosporina. La presente ixivención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina -,-ß3 y una o varias moléculas de unión con CD2 (por ejemplo, péptidos, polipéptidos , proteínas, anticuerpos (MEDI-507 ) , y proteínas de fusión que se unen inmunoespecífreamente a un polipéptido de CD2 y median directa o indirectamente, el agotamiento de linfocitos de sangre periférica) . De preferencia, moléculas de unión con CD2 no son administradas a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria cuyo conteo absoluto de linfocitos es inferior a 500 células/mirr1, inferior a 600 células/mía5, inferior a 650 células/mía3, inferior a 700 células/mm3, inferior a 750 células/mm3, inferior a 800 células/mm3, inferior a 850 células/mm3, o inferior a 900 células/mirr1. Así, en una modalidad preferida, antes o después de la administración de una o varias dosificaciones de una o varias moléculas de unión con CD2 a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria, el conteo absoluto de linfocitos de dicho sujeto es determinado por técnicas bien conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia, incluyendo, por ejemplo, citometria de flujo, o conteo de azul tripano . En una modalidad especifica, el porcentaje de polipéptido de CD2 unidos por moléculas de unión con CD2 se evalúa después de la administración de una primera dosis de una o varias moléculas de unión con CD2 a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria y antes de la administración de una o varias dosis subsecuentes de una o varias moléculas de unión con CD2. En otra modalidad, el porcentaje de polipéptidos de CD2 unidos a moléculas de unión con CD2 es evaluado de manera regular (por ejemplo, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas, cada cuatro semanas, cada cinco semanas, cada ocho semanas o cada doce semanas) después de la administración de una o varias dosis de moléculas de unión con CD2 a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. De preferencia, un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria recibe una dosificación subsecuente de una o varias moléculas de unión con CD2 si el porcentaje de polipéptidos de CD2 unidos por moléculas de unión con CD2 es inferior a 80%, de preferencia inferior a 75%, inferior a 70%, inferior a 65%, inferior a 50%, inferior a 45%, inferior a 40%r- inferior a 35%, inferior a 30%, inferior a 25%, o inferior a 20%.. El porcentaje de polipéptido de CD2 unidos a moléculas de unión con CD2 puede evaluarse utilizando técnicas bien conocidas por parte de una persona con conocimientos en la materia o descritas aquí . En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejora uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho - método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecíficamente a integrina alfavbeta3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método- para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es VITAXINMK o un fragmento de unión con antígeno del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXIN" o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde por lo menos una de las moléculas de unión con CD2 es un polipéptido de LFA-3 soluble o LFA-3TIP . En otra, modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de" una "cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos una de las moléculas de unión con CD2 es un anticuerpo o un fragmento del mismo que se une inmunoespecíficamente con un polipéptido de CD2. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde por lo menos una de las moléculas de unión" con CD2 es MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir,...tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatori de un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecífreamente a una integrina alfavbeta3, y en donde por lo menos una de las moléculas de unión con CD2-es un polipéptido de LFA-3 soluble o LFA3TIP. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente, efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es VITAXINKK o un fragmento de unión con antígeno del mismo y en donde por lo menos una de las moléculas de unión con CD2 o fragmento de unión con antígeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VIT¾XIN1¾ÍR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde, por lo menos una de las moléculas de unión con CD2 o fragmentos de unión con antígeno de las mismas. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITi\XIN'IR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o fragmento de unión con antígeno . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o alteración autoinmune asociada con una inflamación en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios antagonistas de TNF-alfa. La sección 5.2 ofrece ejemplos no limitativos de antagonistas de TNF-alfa que pueden ser utilizados de conformidad con los métodos de la invención. En una modalidad especifica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende administrar a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente - efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto,- dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios., antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecíficamente a una integrina alfavbeta3. En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavb'eta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas TNF-alfa en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece .un método para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas de TNF-alfa es un receptor de TNF-alfa soluble, por ejemplo etanercept (E BRELMR; Immunex) o un fragmento, derivado o análogo " del mismo, o un anticuerpo que se une inmunoespecificamente a TNF-alfa como por ejemplo infliximab (REMICADMR; Centacor) un derivado, análogo o fragmento de enlace con antígeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria e un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas TNF-alfa, en donde por lo " menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecificamente a integrina alfavbeta3, y en donde por lo menos uno de los antagonistas de TNF-alfa es un receptor de TNF-alfa soluble, por ejemplo etanercept (ENBRELhK; Immunex) o un fragmento, derivado o análogo del mismo, o un anticuerpo que se une inmunoespecificamente con TNF-alfa, como por ejemplo infliximab (REMICADEMR; Centacor) un derivado, análogo o fragmento de unión con antígeno del mismo . En una modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, mane ar p mejorar uno o varios síntomas. asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina- alfavbeta3 es VITA IN'VIR o un fragmento de unión con antigeno, y en donde por lo menos uno de los antagonistas de TNF-alfa es . un receptor, de TNF-alfa soluble, por ejemplo etanercept (ENBRELMR; Immunex) o un frame to, derivado o-análogo del mismo, o un anticuerpo que se une inmunoespecifreamente a TNF-alfa como por ejemplo infliximab (REMIC )EMR; Centacor) un derivado, análogo o fragmento de unión con antigeno del mismo. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune asociada con inflamación en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes antiinflamatorios. La sección 5.2 ofrece ejemplos no limitativos de agentes anti-inflamatorios que pueden ser utilizados de conformidad con los métodos de la presente invención. En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método' para prevenir, tratar, mane ar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria" en un sujeto, dicho método comprende la ¦administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes antiinflamatorios. Eri otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes antiinflamatorios, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfavbeta3 es un. anticuerpo o fragmento del mismo que se une inmunoespecífreamente a integrina alfavbeta3. En . una modalidad pre erida, la presente invención o rece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes antiinflamatorios, en donde por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfaTbeta3 es VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo. En otra modalidad preferida, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende; la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-inflamatorios . La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa y uno o varios agentes inmunomoduladores . En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITA INMK, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF-alfa soluble (por ejemplo, etanercept) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a TNF-alfa (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho_ sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa y una o varias moléculas de unión con CD2. En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR, una cantidad profiláctica c terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF-alfa soluble (por ejemplo,, entanercept) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o fragmento de unión con antigeno del mismo. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente . efectiva de VITAXIN", una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con TNF-alfa (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o fragmento de unión con antígeno del mismo. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa y uno o varios agentes anti-inflamatorios. En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF-alfa soluble (por ejemplo, entanercept) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco antiinflamatorio esferoide o no esferoide. En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAIN*^, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con TNF-alfa (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismo) , y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esferoide o no esferoide. La presente invención ofrece métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios antagonistas de TNF-alfa, uno o varios agentes inmunomoduladores, y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En una modalidad específica, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF-alfa soluble (por ejemplo entanercept) o un anticuerpo que se une inmunoespecífreamente a TNF-alfa (por ejemplo, infliximab o un fragmento de unión con antigeno del mismo) , una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esteroide . En otra modalidad, la presente invención ofrece un método para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria, dicho método comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un receptor de TNF-alfa soluble (por ejemplo entanercept) o un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a TNF-alfa (por ejemplo infliximab o un fragmento de unión con antígeno del mismos), una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una molécula de unión con CD2 (por ejemplo MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo) y ' una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio esteroide o no esteroide . La presente invención ofrece, métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. La presente invención ofrece también métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprende la administración a dicho sujeto de una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. La presente invención ofrece además métodos para prevenir, tratar, manejar o mejorar uno varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. Los métodos de la presente invención son especialmente útiles para la prevención o tratamiento de artritis reumatoide, espondiloartropatías (por ejemplo, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, Síndrome de Reiter (a.k.a., artritis reactiva) , artritis asociada con enfermedad intestinal inflamatoria, así como espondiloartropatía no diferenciada), psoriasis, artropatía no diferenciada y artritis. Los métodos de la presente invención pueden también aplicarse para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con la osteolisis inflamatoria, otros trastornos caracterizados por una reabsorción ósea anormal, o bien una alteración caracterizada por pérdida de hueso (por ejemplo, osteoporosis ) . En una modalidad preferida, la invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con artritis reumatoide, artritis, artritis psoriática o psoriasis. En otra modalidad preferida, la invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de uno o varios síntomas asociados con psoriasis o artritis psoriática. En otra modalidad preferida, la invención ofrece métodos para la prevención, tratamiento, manejo o mejora de los síntomas de osteoporosis que se relacionan con artritis reumatoide, artritis psoriática o psoriasis y artritis crónica juvenil. La invención abarca métodos para el tratamiento o la mejora de uno o varios síntomas de alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto refractario a terapias convencionales para dicho trastorno, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 o una composición farmacéutica que comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3. La invención abarca también métodos, para tratar o mejorar uno o varios síntomas de una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto refractario a terapias de agentes individuales existentes para dicho padecimiento, dichos métodos comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. Además, la invención abarca métodos para tratar o mejorar uno o varios síntomas de una alteración autoinmune o inflamatoria en un sujeto refractario a terapias existentes de agentes individuales para dicha alteración, tales métodos comprenden la administración a dicho sujeto de una composición farmacéutica que comprende uno o varios antagonistas de integrina alfa-,-beta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfaybeta3. En una modalidad específica, la invención ofrece métodos para tratar una alteración autoinmune o inflamatoria que comprende la administración de un antagonista de integrina alfa-.-beta y un agente profiláctico o terapéutico otro que un antagonista de integrina alfavbeta3 a dichos sujetos comprobados como refractarios a otros tratamientos pero ya no en estos tratamientos. En una modalidad preferida, la invención ofrece métodos para tratar artritis reumatoide, artritis, psoriasis o artritis psoriática que comprende la administración de un antagonista de integrina alfavbeta3 y un agente profiláctico o terapéutico otro que un antagonista de integrina alfavbetas a sujetos que han sido refractarios a otros tratamientos pero ya no se encuentran bajo estos tratamientos. La invención ofrece métodos para el tratamiento de una alteración autoinmune o inflamatoria, que comprende la administración de un antagonista de integrina alfavbeta¿ a sujetos que están tratados con metotrexato y un antagonista de TNF-alfa. Entre estos sujetos se encuentran los sujetos con una enfermedad activa persistente (es decir, pacientes refractarios), y los sujetos con una actividad de enfermedad leve a pesar del tratamiento con metotrexato y un antagonista de TNF-alfa. La invención ofrece también métodos para prevenir la recurrencia de uno o varios síntomas de una alteración autoinmune o inflamatoria, que comprende la administración de un antagonista de integrina alfavbeta3 a sujetos que han sido tratados con metotrexato y un antagonista de integrina TNF-alfa (por ejemplo REMICADEMR o ENBRELM ) y no tienen actividad de enfermedad. La invención ofrece métodos para el tratamiento de una alteración autoinmune o inflamatoria, que comprende la administración de una antagonista de integrina alfavbeta3 a sujetos que toman metotrexato que no ha recibido un antagonista de TNF-alfa. Entre estos sujetos, se encuentran los sujetos sin actividad de enfermedad, sujetos con una enfermedad activa persistentes, y sujetos con una actividad de enfermedad leve. Entre estos sujetos se encuentran también sujetos concurrentemente tratados con otros agentes profilácticos y/o terapéuticos pero no con un antagonista de TNF-alfa. Entre estos sujetos se encuentran también sujetos que están tratados solamente con metotrexato . La invención ofrece métodos para tratar una alteración autoinmune o inflamatoria que comprende la administración de un antagonista de integrina alfavbeta3 a sujetos tratados con un agente profiláctico o terapéutico otro que metotrexato. Entre estos sujetos se encuentran sujetos ¦ tratados con antagonistas TNF-alfa (por ejemplo, REMICADEMR o ENBRELMR) y sujetos que no están tratados con antagonistas de TNF-alfa sino con otro agente profiláctico o terapéutico. La invención abarca métodos para prevenir la ocurrencia de una alteración autoinmune o inflamatoria, o bien uno o varios síntomas de la misma en un sujeto predispuesto a dicha alteración, dichos métodos comprende la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfa,-beta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. En una modalidad especifica, la invención ofrece métodos para prevenir la ocurrencia de artritis renmatoide, artritis psoriática o psoriasis, o bien uno o varios síntomas del mismo en un sujeto predispuesto a dicha alteración, tales métodos comprenden la administración a dicho sujeto de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. La invención abarca métodos para prevenir la ocurrencia de una alteración autoinmune o inflamatoria, o bien de uno o varios síntomas de la misma, en un sujeto predispuesto a dicha alteración, dichos métodos comprenden la administración a dicho sujeto de una composición farmacéutica de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. En una modalidad específica, la invención ofrece métodos para prevenir la ocurrencia de artritis reumatoide, artritis psoriática o psoriasis, o bien uno o varios síntomas de la misma en un sujeto predispuesto a dicha alteración, tales métodos comprenden la administración a dicho sujeto de una composición farmacéutica de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o. terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3. 5.4 Composiciones ? Métodos de Admin stración de Terapia de Combinación La presente invención ofrece composiciones para el tratamiento/ profilaxis y mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. En una modalidad específica, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3. En otra modalidad, una composición comprende una o varias moléculas de ácido nucleico que codifica uno o varios antagonistas de integrina alfa-v-beta3. En otra modalidad, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3, dichos agentes profilácticos o terapéuticos son conocidos por ser útiles, por haber sido usados o bien por utilizarse en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. En otra modalidad, una composición comprende una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3, dichos agentes profilácticos o terapéuticos conocidos por ser útiles, por haber sido utilizados o por ser ' utilizados actualmente en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. En otra modalidad, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfa-v-beta3, dichos agentes profilácticos o terapéuticos son conocidos por ser útiles, por haber sido utilizados o por utilizarse actualmente para la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. En otra modalidad, una composición comprende una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3, tales agentes profilácticos o terapéuticos son conocidos por ser útiles o por haber sido utilizados o por ser utilizados actualmente en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria. En una modalidad específica, una composición comprende una o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes inmunomoduladores . En otra modalidad, una composición comprende VITi¾XINMK y uno o varios agentes inmunomoduladores. En otra modalidad, una composición comprende VITiXINMS y metotrexato. En otra modalidad, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfabeta3 y uno o varios antagonistas de CD2. En otra modalidad, la composición comprende VITAXINMR y uno o varios antagonistas de CD2. En otra modalidad, u na composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una o varias moléculas de unión con CD2. En otra modalidad, una composición comprende VITA INMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo y una o varias moléculas de unión con CD2. En una modalidad preferida, una composición comprende VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y MEDI-507 o un fragmento de unión con antigeno del mismo. En una modalidad especifica, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes anti-angiogénicos . En otra modalidad, una composición comprende VIT¾XINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo y uno o varios agentes anti-angiogénicos. En una modalidad especifica, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, una composición comprende VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo y uno o varios antagonistas TNF-alfa. En una modalidad preferida, una composición comprende VITAXIN^ o un fragmento de unión con antigeno del mismo y un receptor de TNF-alfa soluble (por ejemplo, etanercept) o n anticuerpo que se une inmunoespecifreamente a TNF-alfa. En una modalidad especifica, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y uno o varios agentes anti-inflamatorios . En otra modalidad, una composición comprende VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo y uno o varios agentes anti-inflamatorios. En una modalidad preferida, una composición comprende VITA IN1^ o un fragmento de unión con antigeno del mismo y un fármaco anti-inflamatorio esferoide o no esferoide. En una modalidad, una composición comprende uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios agentes inmunomoduladores, y uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, una composición comprende uno o varios-antagonistas de integrina alfavbeta3/ una o más moléculas de unión con CD2 y uno o varios antagonistas de TNF-alfa. En otra modalidad, una composición comprende uno o más antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios agentes anti-inflamatorios, y uno o varios antagonistas TNF-alfa. De conformidad con estas modalidades, de preferencia, por lo menos uno de los antagonistas de integrina alfabeta3 es VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo.' En una modalidad preferida, una composición de la invención es una composición farmacéutica. Tales composiciones comprenden una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos (por ejemplo, un antagonista de integrina alfavbeta3 u otros agentes profiláctico o terapéutico) , y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad especifica, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere al hecho que es aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o de un gobierno estatal o bien está listado en la farmacopea norteamericana u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales, y más particularmente en seres humanos. El término M ehículo" se refiere a un diluyente, adyuvante (por ejemplo, adyuvante de Freund (completo e incompleto)), excipiente o vehículo con el cual se administra el agente terapéutico. Tales vehículos farmacéuticos pueden ser líquidos estériles tales como agente y aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético tales como aceite de cacahuate, aceite de soya, aceite mineral, aceite de ajonjolí y similares. El agua es un vehículo preferido cuando la composición farmacéutica es administrada de manera intravenosa. Soluciones salinas y soluciones acuosas de dextrosa y glicerol pueden también emplearse como vehículos líquidos, particularmente para soluciones inyectables. Excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, gis, gei de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche descremada seca, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. La composición, si se desea, puede contener también cantidades menores de agentes humectantes o emulsificantes, o agentes de regulación del pH. Estas composiciones pueden tomar la forma de soluciones, suspensiones, inyecciones, tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, formulaciones de liberación sostenida y similares . Una formulación oral puede incluir vehículos estándares tales como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa, carbonato de magnesio, etc. Ejemplo de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en "Remington' s Pharmaceutical Sciences" por E.W. Martin. Tales composiciones contienen una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un agente profiláctico o terapéutico de preferencia en forma purificada, junto con una cantidad adecuada de vehículo con el objeto de proporcionar la forma para la administración apropiada al paciente. La formulación debe ser adecuada para el modo de administración. En una modalidad preferida, las composiciones farmacéuticas son estériles y en forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia un sujeto animal, con mayor preferencia un mamífero y muy especialmente un ser humano. En una modalidad, puede ser deseable administrar las composiciones farmacéuticas de la presente invención localmente al área que requiere de tratamiento; esto puede lograrse por ejemplo, a título de ejemplo y no a título de limitación, a través de infusión local, por inyección, o por medio de un implante, dicho implante elaborándose de ur. material poroso, no poroso o gelatinoso, incluyendo membranas, por ejemplo membranas sialásticas o fibras. De preferencia, cuando se administra uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos, se debe tomar precaución en el sentido de utilizar materiales en los cuales los agentes profilácticos o terapéuticos no se absorben. En otra modalidad, la composición puede ser administrada en una vesícula, en- particular un liposoma (véase Langer, Sciencie 249:1527-1533 (1990); Treat y colaboradores, en Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cáncer [Liposomas en la Terapia de Enfermedades Infecciosas y Cáncer], Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York, páginas 353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., páginas 317-327; véase generalmente ibid.). En otra modalidad, la composición puede ser administrada en un sistema de liberación controlada o en un sistema de liberación sostenida. En una modalidad, se puede utilizar una bomba para lograr una liberación controlada o sostenida (véase Langer, supra; Sefton, 1987, CRS Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:20; Buchward y colaboradores, 1980, Surgery 88:507; Saudek y colaboradores, 1989, N. Engl . J. Med. 321:574). En otra modalidad, materiales poliméricos pueden ser utilizados para lograr una liberación controlada o sostenida de los anticuerpos de la invención o fragmentos de los mismos (véase por ejemplo, Medical Applications of Controlled Reléase [Aplicaciones Médicas de Liberación Controlada], Langer y Wise (eds.), CRC Pres . , Boca Ratón, Florida (1974); Controlled Drug Bloavailability, Drug Product Design and Performance [Bio-disponibilidad Farmacológica Controlada, Diseño y Desempeño de Producto farmacológico] , Smolen y Ball (eds.)/ Wiley, Nueva York (1984); Ranger y Peppas, 1983, J., Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; véase también Levy y colaboradores, 1985, Science 228:190; During y colaboradores, 1989, Ann. Neurol . 25:351; Howard y colaboradores, 1989, J. Neurosurg. 71:105); patente norteamericana No. 5,679,377; patente norteamericana No. 5,916,597; patente norteamericana No. 5,912,015; patente norteamericana No. 5,989,463; patente norteamericana No. 5,128,326; Publicación PCT No. WO 99/15154; y publicación PCT No. WO 99/20253. Ejemplos de polímeros utilizados en formulaciones de liberación sostenida incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, poli (metacrilato de 2-hidroxi etilo), poli (metacrilato de metilo), poli (ácido acrílico) , poli (etileno-co-acetato de vinilo) , poli (ácido metacrílico) , poliglicólidos (PLG) , polianhídridos, poli (N-vinil pirrolidona) , poli (alchol vinílico) , poliacrilamida, poli (etilenglicol) , poliláctidos (PLA) , poli (láctido-co-glicólidos) (PLGA) , y poliortoésteres . En una modalidad preferida, el polímero utilizado en una formulación de liberación sostenida es inerte, libre de impurezas que pueden ser lavadas, estable en almacenamiento, estéril, y biodegradable . En otra modalidad, un sistema de liberación controlada o liberación sostenida puede colocarse en la cercanía del blanco terapéutico, por ejemplo los pulmones, requiriendo así solamente de una fracción de dosis sistémica (por ejemplo, Goodson, en Medical Applications of Controlled Reléase [Aplicaciones Médicas de la Liberación Controlada] , supra, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Los sistemas de liberación controlada se comentan en la reseña de Langer (1990, Science 249:1527-1533) . Cualquier técnica conocida por parte de la persona con conocimientos en la materia puede utilizarse para producir formulaciones de liberación prolongada que comprenden uno o varios anticuerpos de la invención o fragmentos de los mismos. Véase, por ejemplo, patente norteamericana No. 4,526,938, publicación PCT WO 91/05548, publicación PCT WO 96/20698, Ning y colaboradores, 1996, "Intratumoral Radioimmunotheraphy of a Human Colon Cáncer Xenograft Using a Sustained-Release Gel" [Radioinmunoterapia intratumoral de un Xenoinjerto de Cáncer de Colon Humano utilizando un Gel de Liberación Sostenida] , Radiotherapy & Oncology 39:179-189, Song y colaboradores, 1995, "Antibody Mediated Lung Targeting of Long-Circulating Emulsions" [Enfoque Pulmonar mediado por Anticuerpos de Emulsiones de Circulación Larga] , PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 50:372-397, Cleek y 231 colaboradores, 1997, "Biodegradable Polymeric Carriers for a bFGF Antibody for Cardiovascular Application" [Vehículos Poliméricos Biodegradables para un Anticuerpo de bFGF para Aplicación Cardiovascular], Pro. Int'l. Symp. Control. Reí. Bioact. Mater. 24:853-854, y Lam y colaboradores, 1997, "Microencapsulation of Recombinant Humanized Monoclonal Antibody for Local Delivery" [Microencapsulación de Anticuerpos Monoclonales Humanizados Recombinantes para Administración Local], Proc. Int'l. Symp. Control Reí. Bioact. Mater. 24:759-760, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. En una modalidad específica, en donde la composición de la invención es una o varias moléculas de ácido nucleico que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos, el ácido nucleico puede ser administrado in vivo para promover la expresión de sus agentes profilácticos o terapéuticos codificados, mediante su construcción como parte de un vector de expresión de ácido nucleico apropiado y su administración de tal manera que e vuelva intracelular, por ejemplo, mediante el uso de un vector retroviral (véase, patente norteamericana No. 4,980,286), o bien mediante inyección directa o bien mediante el uso de bombardeo con micropartículas (por ejemplo, pistola génica; Biolistic, Dupont) o bien recubriendo con lípidos o receptores de superficie de célula o agente de transfección, o bien mediante su administración unido con un péptido de tipo homeobox que se sabe que penetra en el núcleo (véase, por ejemplo, Joliot y colaboradores, 1991, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 88:1864-1868), etc. Alternativamente, un ácido nucleico puede ser introducido de manera intracelular e incorporarlo dentro de ADN de célula huésped para expresión por recombinación homologa. Una composición farmacéutica de la presente invención es formulada para que sea compatible con su vía de administración contemplada. Ejemplos de vías de administración incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, administración parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral (por ejemplo, inhalación) , intranasal, transdérmica (tópica), trasmucosal y rectal. En una modalidad específica, la composición es formulada de conformidad con procedimientos de rutina como una composición farmacéutica adaptada ¦ para administración intravenosa, subcutánea, intramuscular, oral, intranasal o tópica a seres humanos. En una modalidad preferida, una composición farmacéutica es formulada de conformidad con procedimientos de rutina para administración subcutánea a seres humanos. Típicamente, composiciones para administración intravenosa son soluciones en amortiguador acuoso isotónico estéril. En caso necesario, la composición puede incluir también un agente de solubilización y un anestésico local, por ejemplo, lignocaina para mitigar el dolor en el sitio de la inyección. Si las composiciones de la presente invención deben ser administradas tópicamente, las composiciones pueden ser formuladas en forma por ejemplo de un ungüento, crema, parche transdérmico, loción, gel, champú, rocío, aerosol, solución, emulsión, u otras formas bien conocidas por parte de la persona con conocimientos en la materia. Véase, por ejemplo, Remington' s Pharmaceutical Sciences and Introduction to Pharmaceutical Dcsage Forms, 4a Ed, Lea & Febiger, Filadelfia, PA (1985) . En el caso de formas de dosificación tópicas no rociables, formas viscosas a semi-sólidas a sólidas que comprenden un vehículo o bien uno o varios recipientes compatibles con la aplicación tópica y que tienen una viscosidad dinámica de preferencia mayor que el agua se emplean típicamente. Formulaciones adecuadas incluyen, sin limitación, soluciones, suspensiones, emulsiones, cremas, ungüentos, polvos, linimentos, y similares, si se desea, esterilizadas o mezcladas con agentes auxiliares (por ejemplo, conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, amortiguadores o sales) para influenciar varias propiedades, por ejemplo presión osmótica. Otras formas de dosificación tópica adecuadas incluyen preparaciones de tipo aerosol rociables en donde el ingrediente activo, de preferencia en combinación con un vehículo inerte sólido o líquido está empacado en una mezcla con un agente volátil bajo presión 234 (por ejemplo un impelente gaseoso como por ejemplo freón) , o bien en una botella de expulsión a presión. Humectantes pueden también agregarse a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación si se desea. Ejemplos de tales ingredientes son bien conocidos en la técnica. Si las composiciones de la invención son administradas de manera intranasal, las composiciones pueden ser formuladas en forma de aerosol, roció, neblina o en forma de gotas. En particular, agentes profilácticos o terapéuticos para su uso de conformidad con la presente invención pueden administrados convenientemente en forma de una presentación de roció de tipo aerosol a partir de empaques bajo presión o atomizador, con el uso .de un impelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol bajo presión, la unidad de dosificación puede ser determinada proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Cápsulas y cartuchos por ejemplo, de gelatina para su uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla de polvo del compuesto y una base de polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Si las composiciones de la invención deben ser administradas oralmente, las composiciones pueden ser formuladas oralmente en forma por ejemplo de, tabletas, cápsulas, grageas, soluciones, suspensiones y similares. Tabletas y cápsulas pueden ser preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes de enlace (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa) ; rellenadores (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o idrogen fosfato de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice) ; desintegrantes (por ejemplo, almidón de papa o bien glicolato de almidón de sodio) ; o bien agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) . Las tablétas pueden ser revestidas por métodos bien conocidos en la técnica. Preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma por ejemplo de jarabes o suspensiones, o bien pueden tener la presentación de un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de uso. Tales preparaciones líquidas pueden ser preparadas por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa, o bien grasas comestibles hidrogenadas) ; agentes emulsificantes (por ejemplo, lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de almendra, ésteres aceitosos, alcohol etílico o bien aceites vegetales fraccionados); y conservadores (por ejemplo, p-hidrobenzoatos de metilo o propilo o bien ácido sórbico) . Las preparaciones pueden contener también sales reguladoras, saborizantes, colorantes, agentes endulzantes según lo apropiado. Las preparaciones para administración oral pueden estar formuladas de manera adecuada para liberación lenta, liberación controlada o liberación prolongada de un agente profiláctico o terapéutico o de varios agentes profilácticos o terapéuticos. Las composiciones de la presente invención pueden ser ¦ formuladas para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección de bolos o por infusión continua. Formulaciones para inyección pueden estar presentadas en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampolletas o en recipientes para dosis múltiples, con un conservador agregado. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos no acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilización y/o dispersión. Alternativamente, el ingrediente activo puede tener una forma de un polvo para constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de uso. Las composiciones de la presente invención pueden también ser formuladas en composiciones rectales tales como supositorios, o enemas de retención, por ejemplo, gue contienen bases convencionales para supositorios, tales como manteca de cocoa u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas previamente, las composiciones de la invención pueden también ser formuladas como una preparación de tipo depósito. Tales formulaciones de acción prolongada pueden ser administradas mediante implante (por ejemplo subcutánea o intramuscularmente) o bien por inyección intramuscular. Asi, por ejemplo, las composiciones pueden ser formuladas con materiales poliméricos o hidrofóbicos adecuados (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o bien resinas de intercambio de iones, o bien como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble. Las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas como formas de sales o formas neutras. Sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales formadas con aniones tales como las derivadas de ácidos clorhídrico, fosfórico, acético, oxálico, tartárico, etc., y las formas con cationes tales como las derivadas de sodio, potasio, amonio, calcio, óxidos férricos, isopropilamina, trietilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína, etc. En términos generales, los ingredientes de composiciones de la presente invención se suministran ya sea separadamente o bien mezclados juntos en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en forma de un polvo seco liofilizado o en un concentrado anhidro en un recipiente herméticamente sellado como por ejemplo una ampolleta o un sobre en donde se indica la cantidad de agente activo. Cuando la composición debe administrarse por infusión, puede ser surtida con una botella para infusión que contiene agua de grado farmacéutico estéril o solución salina. Cuando la composición debe administrarse por inyección, se puede proporcionar una ampolleta de agua estéril para inyección o solución salina de tal manera que los ingredientes puedan ser mezclados antes de la administración . En particular, la invención permite que uno o varios de los agentes profilácticos o terapéuticos, o composiciones farmacéuticas de la invención, estén empacados en un recipiente herméticamente sellado como por ejemplo ampolleta o sobre en donde se indica la cantidad del agente. En una modalidad, uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos, o composiciones farmacéuticas de la presente invención se suministra en forma de un polvo liofilizado esterilizado seco o concentrado anhidro en un recipiente herméticamente, sellado y puede ser reconstituido como por ejemplo con agua o solución salina en la concentración apropiada para la administración en un sujeto. De preferencia, uno o varios de los agentes profilácticos o terapéuticos, o composiciones farmacéuticas de la presente invención se suministra en forma de un polvo liofilizado estéril seco en un recipiente herméticamente sellado en forma de una dosificación unitaria de por lo menos 5 mg, con mayor preferencia de por lo menos 10 mg, por lo menos 15 mg, por lo menos 25 mg, por lo menos 35 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos 75 mg, o por lo menos 100 mg. Los agentes profilácticos o terapéuticos liofilizados o composiciones terapéuticas de la presente invención deben almacenarse a una temperatura comprendida entre 1 y 8°C en su recipiente original y los agentes profilácticos o terapéuticos o composiciones terapéuticas de la presente invención deben administrarse dentro de 1 semana, de preferencia dentro de 5 dias, dentro de 72 horas, dentro de 48 horas, dentro de 24 horas, dentro de 12 horas, dentro de 6 horas, dentro de 5 horas, dentro de 3 horas, o dentro de 1 hora después de su reconstitución. En una modalidad alternativa, uno o varios de los agentes profilácticos o terapéuticos o composiciones farmacéuticas de la presente invención se suministra en forma líquida en un recipiente herméticamente sellado que indica la cantidad de concentración del agente. De preferencia la forma líquida de la composición administrada se suministra en un recipiente herméticamente sellado en una concentración de por lo menos 0.25 mg/ml, con mayor preferencia de 0.5 mg/ml, por lo menos 1 mg/ml, por lo menos 2.5 mg/ml, por lo menos 5 mg/ml, por lo menos 8 mg/ml, por lo menos 10 mg/ml, por lo menos 15 mg/ml, por lo menos 25 mg/ml, por lo menos 50 mg/ml, por lo menos 75 mg/ml, o por lo menos 100 mg/ml. La forma líquida debe estar almacenada a una temperatura comprendida entre 2°C y 8°C en su recipiente original.

En una modalidad preferida de la presente invención/ se suministra B.EMICADEMK en forma de un polvo liofilizado para infusión intravenosa para su reconstitución con 10 mi de agua estéril para inyección. Cada frasco de uso único de REMICADE'MR contiene 100 mg de infliximab, 500 mg de sucrosa, 0.5 mg de Polisorbato 80, 2.2 mg de fosfato de sodio monobásico y 6.1 mg de fosfato de sodio dibásico. De conformidad con The Physician' Desck Referencia (edición 55, 2001), la dosis total del producto reconstituido debe ser diluida adicionalmente hasta 250 mi con Inyección de Cloruro de Sodio a 0.9% USP, con la concentración de infusión ubicándose dentro de un-rango de 0.4 mg/ml y 4 mg/ml. En otra modalidad preferida de la invención, se suministra ENBRELIR en forma de un polvo liofilizado, sin conservador, estéril para administración parenteral después de reconstitución con 1 mi de Agua Bacteriostática Estéril para Inyección, ÜSP (que contiene 0.9% de alcohol bencílico). De conformidad con The Physician' Desck Referencia (edición 55, 2001) , cada frasco de un solo uso de ENBRELMR contiene 25 mg de etanercept, 40 mg de manitol, 10 mg de sucrosa, y 1.2 mg de trometamina . En otras modalidades preferidas de la invención, VITAXINMR es formulado a razón de 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, y 25 mg/ml para inyecciones intravenosas y a 5 mg/ml, 10 mg/ml, 80 mg/ml o 100 mg/ml para administración subcutánea repetida.

En otras modalidades preferidas de la presente invención, el metotrexato es formulado a 25 mg/ml y suministrado en frasco, por ejemplo a 1 mL, 2 mL y 10 mL. El metotrexato para inyección contiene metotrexato sódico equivalente a 50 mg y 250 mg de metotrexato, respectivamente, con 90% peso/volumen de alcohol bencílico como conservador y 0.260% peso/volumen de cloruro de sodio y agua para inyección. El metotrexato puede ser administrado por inyección mediante inyección intramuscular, intravenosa, intraarterial empleando la formulación de conservador que contiene Alcohol Bencílico. El metotrexato puede ser administrado por vía intratecal utilizando la vía formulación sin conservador. En otras modalidades de la invención, el metotrexato puede ser suministrado en forma de una tableta con una dosis unitaria de 2.5 mg de metotrexato sódico. En otras modalidades preferidas, la invención indica que MEDI-507 está empacado en un recipiente herméticamente sellado como por ejemplo ampolleta o sobre en donde se indica la cantidad de MEDI-507. En una modalidad, se suministra MEDI-507 en forma de un polvo liofilizado esterilizado seco o concentrado anhidro en un recipiente herméticamente sellado y puede ser reconstituido, por ejemplo con agua o solución salina hasta la concentración apropiada para su administración a un sujeto. De preferencia, MEDI-507 se suministra en forma de un polvo liofilizado estéril seco en un recipiente herméticamente sellado en forma de una dosificación unitaria de por lo menos 5 mg, con mayor preferencia por o menos 10 mg, por lo menos 15 mg, por lo menos 25 mg, por lo menos 35 mg, por lo menos 45 mg, por lo menos 50 mg, por lo menos 75 mg, o por lo menos 100 mg. En una modalidad alternativa, se suministra MEDI-507 en una forma líquida en un recipiente herméticamente sellado que indica la cantidad de concentración de MEDI-507. De preferencia, la forma líquida de MEDI-507 es suministrada en un recipiente herméticamente sellado en por lo menos 0.25 mg/ml, con mayor preferencia de 0.5 mg/ml, por lo menos 1 mg/ml, por lo menos 2.5 mg/ml, por lo menos 5 mg/ml, por lo menos 8 mg/ml, por lo menos 10 mg/ml, por lo menos 15 mg/ml, por lo menos 25 mg/ml, por lo menos 50 mg/ml, por lo menos 75 mg/ml, o por lo menos 100 mg/ml. Las composiciones, si se desea, pueden estar presentadas en un empaque o dispositivo surtidor que puede contener una o varias formas de dosificación unitarias que contienen el ingrediente activo. El empaque puede comprender por ejemplo una hoja de metal o de plástico, como por ejemplo un empaque de tipo blister. El empaque o dispositivo surtidor puede estar acompañado por instrucciones para administración. En ciertas modalidades preferidas, el empaque o surtidor contiene una o varias formas de dosificación unitarias que contienen no más que 25 mg de E BREL, 2.5 mg de METOTREXATO, 100 mg de REMICADEMR y 5 mg/mL de VITAXINKR. En general, los ingredientes de las composiciones de la invención son derivados de un sujeto que es de la misma especie que el receptor de tales composiciones, Asi, en una modalidad preferida, anticuerpos humanos o humanizados son administrados a un paciente humano para terapia o profilaxis. La cantidad de la composición de la presente invención que será efectiva en el tratamiento, prevención o mejora de uno o varios síntomas asociados con una enfermedad inflamatoria o alteración autoinmune puede determinarse a través de técnicas clínicas estándares. La dosis precisa empleada en una formulación dependerá también de la vía de administración y de la severidad de la condición, y será determinada según el juicio del médico y las circunstancias de cada paciente. Dosis efectivas pueden ser extrapoladas a partir de curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de prueba de modelo de animal o in vitro . Para anticuerpos, proteínas, polipéptidos, péptidos y proteínas de fusión abarcadas dentro del marco de la presente invención, la dosificación administrada a un paciente es típicamente de 0.0001 mg/kg hasta 100 mg/kg de peso corporal del paciente. De preferencia, la dosificación administrada a un paciente se encuentra entre 0.0001 mg/kg y 20 mg/kg, entre 0.0001 mg/kg y 10 mg/kg, entre 0,0001 mg/kg y 5 mg/kg, entre 0.0001 y 2 mg/kg, entre 0.0001 y 1 mg/kg, entre 0.0001 mg/kg y 0.75 mg/kg, entre 0.0001 mg/kg y 0.5 mg/kg, entre 0.0001 mg/kg y 0.25 mg/kg, entre 0.0001 mg/kg a 0.15 mg/kg, entre 0.0001 mg/kg y 0.10 mg/kg, entre 0.001 mg/kg y 0.5 mg/kg, entre 0.01 mg/kg y 0.25 mg/kg, o bien entre 0.01 mg/kg y 0.10 mg/kg del peso corporal del paciente. En general, anticuerpos humanos tienen una vida media más larga en el cuerpo humano que anticuerpos de otras especies debido a la respuesta inmune contra los. polipéptidos foráneos. Por consiguiente, es frecuentemente posible utilizar dosificaciones menores de anticuerpos humanos y una administración menos frecuente. Además, la dosificación y frecuencia de administración de anticuerpos de la invención o fragmentos de los mismos puede reducirse mediante el incremento de la absorción o penetración en tejidos de los anticuerpos por modificaciones como por ejemplo, lipidación. En una modalidad especifica, la dosificación de la composición de la invención o un agente profiláctico o terapéutico administrado para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o inflamatoria en un paciente en 150 µg/kg o menos de preferencia 125 g/kg o menos, 100 g/kg o menos, 95 µg/kg o menos, 90ug/kg o menos, 85 µg/kg o menos, 80 µg/kg o menos, 75 µg/kg o menos, 70 µg/kg o menos, 65 µg/kg o menos, 60µg/kg o menos, 55 µg/kg o menos, 50 g/kg o menos, 45 g/kg o menos, 40 g/kg o menos, 35 µg/kg o menos, 30 µg/kg o menos, 25 g/kg o menos, 20 µg kg o menos, 15 ug/kg o menos, 10 µg/kg o menos, 5 µg/kg o menos, 2.5 µg/kg o menos, 2 µg/kg o menos, 1.5 g/kg o menos, 1 µg/kg o menos, 0.5 µg/kg o menos, 0 bien 0.5 µg/kg o menos del peso corporal de un paciente. En otra modalidad la dosificación de la composición de la invención o agente profiláctico o terapéutico, administrado para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una' alteración autoinmune o inflamatoria en un paciente que es una dosis unitaria de 0.1 mg a 20 mg, de 0.1 mg a 15 mg, de 0.1 mg a 12 mg, de 0.1 mg a 10 mg, de 0.1 mg a 8 mg, de 0.1 mg a 7 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 2.5 mg,-de 0.25 mg a 20 mg, de 0.25 mg a 15 mg, de 0.25 mg a 12 mg, de 0.25 mg a 10 mg, de 0.25 mg a 8 mg, de 0.25 mg a 7 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 2.5 mg, de 1 mg a 20 mg, de 1 mg a 15 mg, de 1 mg a 12 mg, de 1 mg a 10 mg, de 1 mg a 8 mg, de 1 mg a 7 mg, de 1 mg a 5 mg, o bien de 1 mg a 2.5 mg. En una modalidad, la dosificación recomendable de ENBRELMR es de 0.01 a 10 mg/kg, de preferencia de 0.1 a 10 mg/kg, con mayor preferencia de 0.1 a 5 mg/kg, y con preferencia aún mayor de 0.5 a 2 mg/kg. En otra modalidad de la invención, la dosificación recomendable de ENBRELMR es de 0.01 a 10 mg/kg/semana, con mayor preferencia de 0.1 a 5 mg/kg/semana, con preferencia aún mayor de 0.5 a 2 mg/kg/semana. En una modalidad preferida, la dosis semanal no debe rebasar 50 mg/semana. En modalidades preferidas, se administra ENBREL':~ por inyección subcutánea dos veces por semana. En una modalidad preferida de la invención, se administra ENBRELMR en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 40 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 30 mg. En ciertas modalidades, un antagonista de integrina alfavbeta3 se administra en combinación con la administración de 0.1 mg a 1 mg, de 1 mg a 5 mg, de 5 mg a 10 mg, de 10 mg a 15 mg, de 15 mg a 20 mg, de 20 mg a 25 mg, de 25 mg a 30 mg, de 30 mg a 35 mg, de 35 mg a 40 mg, de 40 mg a 45 mg, de 45 mg 50 mg, de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 65 mg, de 65 mg a 70 mg, de 70 mg a 75 mg, de 75 mg a 80 mg, de 80 mg a 85 mg, de 85 mg a 90 mg, de 90 mg a 95 mg, de 90 mg a 100 mg, de 100 mg a 105 mg, de 105 mg a 110 mg, de 110 mg a 115 mg, o bien de 115 mg a 120 mg de ENBRELMR por semana. De preferencia, se administra ENBRELMR dos veces por semana como inyección subcutánea. De preferencia, las inyecciones son administradas espaciadas por 72 a 96 horas. En una modalidad, las inyecciones son administradas a un intervalo de tiempo de 36 a 132 horas, de preferencia a un intervalo de tiempo de 48 a 114 horas, con mayor preferencia a un intervalo de tiempo de 72 a 96 horas, con preferencia aún mayor a un intervalo de tiempo de 84 horas. En una modalidad preferida, las cantidades de dosificación de ENBRELKR son inferiores a las cantidades típicas cuando se administra solo. Véase Physicians' Desk Reference (edición 55, 2001) . Por consiguiente, en una modalidad preferida, la administración de un antagonista de integrina alfavbeta3 se combinan con la administración de no más de 25 mg de ENBRELMR. En modalidades preferidas, menos que 25 mg, menos que 20 mg, menos que 15 mg, menos que 10 mg, menos que 5 mg de ENBRELMR se administran por dosis. De conformidad con ios métodos de la invención se administra ENBRELMR en dosis de 1 mg, de 1 mg a 5 mg, de 5 mg a 10 mg, de 10 mg a 15 mg, de 15 mg a 20 mg, de 20 mg a 25 mg, o 25 mg, dos veces por semana. De preferencia, el antagonista de integrina alfavbeta3 es VITAXINMR. En otras modalidades de la invención, un antagonista de integrina alfavbeta3 se administra en combinación con anticuerpos anti-TNF-alfa. De preferencia, el anticuerpo anti-TNF-alfa es Infliximab (REMICADEMR) . En una modalidad de la invención, una dosis recomendada de REMICADEMR es de 0.12 a 10 mg/kg, con raauro preferencia de 1 a 7 mg/kg, con preferencia aún mauro de 2 a 6 mg/kg, y con mayor preferencia de 3 a 5 mg/kg. En una modalidad especialmente preferida, la dosis no rebasa 3 mg/ kg. En ciertas modalidades preferidas, REMICADEMR se administra por infusión intravenosa seguida por una dosis adicional a las 2 semanas y 6 semanas después de la primera infusión y después cada 8 semanas . En una modalidad preferida de la invención, REMICADE5 se administra en una dosis de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 600 mg, con mayor preferencia a una dosis de aproximadamente 100 mg a 500 mg, y especialmente a una dosis de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 400 mg. En ciertas modalidades de la invención, se administra un antagonista de integrina alfavbeta3 en combinación con de 1 mg a 10 mg, de 10 mg a 50 mg, de 50 mg a 100 mg, de 100 mg a 150 mg, de 150 mg a 200 mg, de 200 mg a 250 mg, de 250 mg a 300 mg, de 300 mg a 350 mg, de 350 mg a 400 mg, de 400 mg a 450 mg, de 450 mg a 500 mg, de 500 mg a 550 mg, de 550 mg a 600 mg, de 600 mg a 650 mg, de 650 mg a 700 mg, de 700 mg a 750 mg, de 750 mg a 800 mg, de 800 mg a 850 mg, de 850 mg a 900 mg, de 900 mg a 950 mg, de 950 mg a 1000 mg de REMICADEMR, inicialmente, y a las 2 y 6 semanas después de la primera dosis, y después cada 8 semanas. En modalidades preferidas, las cantidades de dosificación para REMICADEMR son inferiores a las cantidades típicas cuando se administra solo. Véase Physicians' Desk Reference (edición 55, 2001) . Por consiguiente, en una modalidad preferida, no se administra más que 600 mg de REMICADEMR como infusión intravenosa seguido por dosis adicionales a las 2 y 6 semanas después de la primera infusión y después cada 8 semanas. En otras modalidades, las dosis adicionales son administradas a las 1 a 12 semanas, de preferencia 4 a 12 semanas, con mayor preferencia 6 a 12 semanas, con preferencia mayor 8 a 12 semanas. De preferencia, el antagonista de integrina alfavbeta3 es VITAXINMR. En ciertas modalidades de la invención, se administra un antagonista de integrina alfavbeta3 en combinación con la administración de metotrexato solo o en combinación con otros agentes profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas modalidades, la dosis recomendada de metotrexato es de 0.01 a 3 mg/kg, con mayor · preferencia de 0.1 a 2 mg/kg y muy especialmente de 0.5 a 1 mg/kg. En ciertas modalidades preferidas, la dosis recomendada de metotrexato es de 0.01 a 3 mg/kg/semana, con mayor preferencia de 0.1 a 2 mg/kg/semana, y con mayor preferencia aún de 0.5 a 1 mg/kg/semana. En una modalidad muy especialmente preferida, la dosis semanal no rebasa 20 g/semana. En una modalidad preferida, se administra metotrexato en una dosis de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 70 mg, de preferencia de aproximadamente 1 mg a 60 mg, con mayor preferencia de aproximadamente 10 mg a 60 mg. El metotrexato es administrado a una dosis de 0.5 mg a 1 mg, de 1 mg a 1.5 mg, de 1.5 mg a 2 mg, de 2 mg a 2.5 mg, de 2.5 mg a 3 mg, de 3 mg a 3.5 mg, de 3.5 mg a 4 mg, de 4 mg a 4.5 mg, de 4.5 mg a 5 mg, de 5 mg a 5.5 mg, de 5.5 mg a 6 mg, de 6 mg a 6.5 mg, de 6.5 mg a 7 mg, de 7 mg a 7.5 mg, de 7.5 mg a 8 mg, de 8 mg a 8.5 mg, de 8.5 mg a 9 mg, de 9 mg a 9.5 mg, de 9.5 mg a 10 mg, de 10 mg a 10.5 mg, de 10.5 mg a 11 mg, de 11 mg a 12 mg, de 12 mg a 13 mg, de 13 mg a 14 mg, de 14 mg a 15 mg, de 15 mg a 20 mg, de 20 mg a 25 mg, de 25 mg a 30 mg, de 30 mg a 35 mg, de 35 mg a 40 mg, de 40 mg, a 45 mg, de 45 mg a 50 mg, "de 50 mg a 60 mg, de 60 mg a 70 mg, de 70 mg a 80 mg. En una modalidad preferida, las cantidades de dosificación de metotrexato que se administra son inferiores a las cantidades típicas cuando se administra solo. Véase Physicians' Desk Reference (edición 55, 2001) . Por consiguiente, en una modalidad preferida de la invención, se administra un antagonista de integrina alfavbeta3 en combinación con la administración oral o intramuscular concurrente de más de 57 mg de metotrexato una vez por semana, o no más de 2.5 mg cada 12 horas en 3 dosis/semana. En una modalidad preferida de la invención, un antagonista de integrina alfavbeta3 es administrado en combinación con la administración oral o intramuscular concurrente de no más de 20 mg de metotrexato por semana. En ciertas modalidades de la invención, se administra metotrexato a un intervalo de tiempo de 6 a 12 horas, a un intervalo de tiempo de 12 a 18 horas, a un intervalo de tiempo de 18 a 24 horas, a un intervalo de tiempo de 24 a 36 horas, a un intervalo de tiempo de 36 a 48 horas, a un intervalo de tiempo de 48 a 52 horas, a un intervalo de tiempo de 52 a 60 horas, a un intervalo de tiempo de 60 a 72 horas, a un intervalo de tiempo de 72 a 84 horas, a un intervalo de tiempo de 84 a 96 horas, o a un intervalo de tiempo de 96 a 120 horas. En una modalidad más preferida de la invención, un antagonista de integrina alfavbeta3 es administrado en combinación la administración oral concurrente de no más que 15-20 mg de metotrexato en forma de una dosis por semana. En otras modalidades, el metotrexato es administrado no más que una vez por semana, una vez cada dos semanas, una vez cada 3 semanas, o una vez al mes . En ciertas modalidades, la dosis de VITAXINMK que se administra a un sujeto es de 0.1 a 10 mg/kg, de preferencia de 1 a 9 mg/kg, con mayor preferencia de 2 a 8 mg/kg, con preferencia aún mayor de 3 a 7 mg/kg, y muy especialmente de 4 a 6 mg/kg. En otras modalidades preferidas, la dosis de VITAXINMR que se administra a un sujeto es de 0.1 a 10 mg/kg/semana, de preferencia de 1 a 9 mg/kg/semana, con mayor preferencia de 2 a 8 mg/kg/semana, con preferencia aún mayor de 3 a 7 mg/kg/semana, y muy especialmente de 4 a 6 mg/kg/semana . En otras modalidades, a un sujeto se le administra una o varias dosis de 200 g/kg o menos, 150 g/kg o menos, de preferencia 125 pg/kg o menos, 100 g/kg o menos, 95 g/kg o menos, 90 µg/kg o menos, 85 µg/kg o menos, 80 g/kg o menos, 75 ug/kg o menos, 70 µg/kg o menos, 65 µg/kg o menos, 60 µg/kg o menos, 55 µg/kg o menos, 50µg/kg o menos, 45 µg/kg o menos, 40 g/kg o menos, 35 µg/kg o menos, 30 µg/kg o menos, 25 pg/kg o menos, 20 pg/kg o menos, 15 pg/kg o menos, 10 pg/kg o menos, 5 pg/kg o menos, .2.5 g/kg o menos, 2 pg/kg o bien 0.4 pg/kg o menos de MEDI-507 para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria. De preferencia, tales dosis se administran de manera intravenosa a un sujeto con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria. En una modalidad específica, a un sujeto se le administra una 0 varias dosis unitarias de 0.1 mg a 20 mg, de 0.1 mg a 15 mg, de 0.1 mg a 12 mg, de 0.1 mg a 10 mg, de 0.1 mg a 8 mg, de 0.1 mg a 7 mg, de 0.1 mg a 5 mg, de 0.1 mg a 2.5 mg, de 0.25 mg a 20 mg, de 0.25 mg a 15 mg, de 0.25 mg a 12 mg, de 0.25 mg a 10 mg, de 0.25 mg a 8 mg, de 0.25 mg a 7 mg, de 0.25 mg a 5 mg, de 0.5 mg a 2.5 mg, de 1 mg a 20 mg, de 1 mg a 15 mg, de 1 mg a 12 mg, de 1 mg a 10 mg, de 1 mg a 8 mg, de 1 mg a 7 mg, de 1 mg a 5 mg, o bien de 1 mg a 2.5 mg de MEDI-507 para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria. En otra modalidad, a un sujeto se le administra una o varias dosis unitarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7, mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, ó 16 mg de MEDI-507 para prevenir, tratar o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración autoinmune o una alteración inflamatoria. De preferencia, las dosis unitarias de MEDI-50" se administran subcutáneamente a un sujeto con una alteración autoinmune o inflamatoria. En otra modalidad, a un sujeto se le administra una o varias dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507, en donde la cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva no es la misma para cada dosis. En otra modalidad, un sujeto, de preferencia un ser humano, recibe la administración de una o varias dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507, en donde la dosis de una cantidad profiláctica o l terapéuticamente efectiva de MEDI-507 administrada a dicho sujeto es incrementado, por ejemplo, 0.01 µ?/?^, 0.02 g/kg, 0.04 g/kg, 0.05 g/kg, 0.06 g/kg, 0.08 µg/kg,0.1 µg/kg, 02 g/kg, 0.25 µg/kg, 0.5 µg/kg, 0.75 µg/kg, 1 µg/kg, 1.5 µg/kg, 2 g/kg, 4 µg/kg, 5 µg/kg, 10 pg/kg, 15 µg/kg, 20 µg/kg, 25 ug/kg, 30 pg/kg, 35 g/kg, 40 g/kg, 45 pg/kg, 50 g/kg, 55 pg/kg, 60 µ?/kg, 65 µg/kg, 70 µg/kg, 75 µg/kg, 80 µg/kg, 85 g/kg, 90 µg/kg, 95 µg/kg, 100 µg/kg/ o bien 125 µg/kg/ conforme avanza el tratamiento. En otra modalidad, un sujeto, de preferencia un ser humano recibe una administración de una o varias dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507, en donde la dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva ¦ de MEDI-507 administrada dicho sujeto es disminuida en, por ejemplo, 0.01 g/kg, 0.02 µg/kg/ 0.04 µg/kg, 0.05 yg/kg, 0.06 g/kg, 0.08 ug/kg, 0.1 ug/kg, 0.2 ug/kg, 0.25 pg/kg, 0.5 g/kg, 0.75 g/kg, 1 ug/kg, 1.5 Ug/kg, 2 µg/kg, 4 g/kg, 5 g/kg, 10 µg/kg, 15 pg/kg, 20 µg kg/ 25 µg/kg/ 30 µg/kg/ 35 µg/kg/ 40 µg/kg, 45 µg/kg, 50 µg/kg, 60 µg/kg, 65µg/kg/ 70 µg/kg, 75 µg/kg, 80 µg/kg, 85 µg/kg, 90 g/kg, 95 µg/kg, 100 µg/kg, o bien 125 µg/kg, conforme avanza el tratamiento. En otra modalidad, a un sujeto se le administra una o varias dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores, en donde la dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de dicho agente o de dichos agentes que se administra a dicho sujeto logra en dicho sujeto un conteo absoluto medio de linfocitos de aproximadamente 500 células/mnr1 a menos que 1500 células/mnr1, de preferencia menos 1400 células/mm3, menos que 1300 células/mm3, menos que 1250 células/mm3, menos que 1200 células/mm3, menos que 1100 células/mm3 o menos que 1000 células/mm3. En otra modalidad, a un sujeto se le administra una dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde la administración de la dosis a dicho sujeto logra un conteo absoluto medio de linfocitos de aproximadamente 500 células/mm", a menos que 1500 células/mm3, de preferencia menos que 1400 células/mm", menos que 1300 células/mm", menos que 1250 células/mm2, menos que 1200 células/mm3, menos que 1100 células/mm3, o menos que 1000 células/mm3. En una modalidad preferida, a un sujeto se le administra una dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507, en donde la administración de la dosis de MEDI-507 a dicho sujeto logra en dicho sujeto un conteo absoluto medio de linfocitos de aproximadamente 500 células/mm3 a menos que 1500 células/mmJ, de preferencia menos que 1400 células/mm3, menos que 1300 células/mm3, menos que 1250 células/mm3, menos que 1200 células/mm3, menos que 1100 células/mm3, o menos que 1000 células/mm3. En otras modalidades, a un sujeto se le administra una o varias dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2, en donde la dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de dichas moléculas de unión con CD2 administradas logra que por lo menos 20% a 25%, 25% a 30%, 30% a 35%, 35% a 40%, 40% a 45%, 45% a 50%, 50% a 55%, 55% a 60%, 60% a 65%, 65% a 70%, 70% a 75%, 75% a 80%, y hasta por lo menos 80% de polipéptido de CD2 esté unido por moléculas de unión con CD2. En otras modalidades, a un sujeto se le administra una o varias dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507, en donde la dosis de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-50"7 administrada logra que por lo menos de 20% a 25%, de 25* a 30%, de 30% a 35%, de 35% a 40%, de 40% a 45%, de 45% a 50%, de 50% a 55%, de 55% a 60%, de 60% a 65%, de 65% a 70%, de 70% a 75%, de 75% a 80%, hasta por lo menos 80% de polipéptido de CD2 esté unido por moléculas de unión con CD2. 5.4.1 Terapia Génica En una modalidad especifica, ácidos nucleicos que comprenden secuencias que codifican uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos, se administran para tratar, prevenir o mejorar uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o autoinmune, a través de una terapia génica. Una terapia génica se refiere a una terapia efectuada por la administración a un sujeto de un ácido nucleico expresado o que puede expresarse. En esta modalidad de la invención, los ácidos nucleicos producen su agente profiláctico o terapéutico codificado que media un efecto profiláctico o terapéutico . Cualquiera de los métodos para terapia génica disponibles en la técnica pueden ser utilizados de conformidad con la presente invención. Métodos ejemplares se describen abajo. Para reseñas generales de los métodos de terapia génica, véase Goldspiel y colaboradores, 1993, Clinical Pharmacy 12:488-505; Wu y Wu, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 32:573-596; Mulligan, Science 260:926-932 (1993); y Morgan y Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62:191-217; mayo de 1993, TIBTECH 11(5) :155-215. Métodos comúnmente utilizados en la técnica de tecnología de ADN recombinante que pueden ser utilizados se describen en Ausubel y colaboradores (eds.)/ Current Protocols in Molecular Biology [Protocolos Actuales en Biología Molecular], John Wiley & Sons, NY (1993); y Kriegler, Gene Transfer and Expresión, A laboratory Manual [Transferencia y Expresión de Genes, Un Manual de Laboratorio], Stockton Press, NY (1990). En un aspecto preferido, una composición de la presente invención comprende ácidos nucleicos que codifican un agente profiláctico o terapéutico, dichos ácidos nucleicos son parte de un vector de expresión que expresa el agente profiláctico o terapéutico en un huésped adecuado. En particular, tales ácidos nucleicos tienen promotores, de preferencia promotores heterólogos, enlazados operativamente a la región codificadora de anticuerpo, dicho promotor es inducible o constitutivo y, opcionalmente, específico para tejido. En otra modalidad particular, moléculas de ácido nucleico se utilizan en las cuales las secuencias codificadoras de agente profiláctico o terapéutico y cualquier otra secuencia deseada están flanqueadas por regiones que promueven la recombinación homogénea en un sitio deseado en el genoma, proporcionando así una expresión intracromosómica de los ácidos nucleicos que codifican el anticuerpo (Koller . y Smithies, 1989, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 86:8932-8935; Zijlstra y colaboradores, 1989, Nature 342: 435-438). En ciertas modalidades, el agente profiláctico o terapéutico es expresado. En otras modalidades, el agente terapéutico o profiláctico expresado es un agente conocido por ser útil, por haber sido utilizado o por ser utilizado actualmente en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o autoinmune. En una modalidad preferida, el agente profiláctico o terapéutico expresado es VITAXINMR. La administración de los ácidos nucleicos en un sujeto puede ser ya sea directa, en dicho caso el sujeto es expuesto-directamente a los vectores que llevan ácido nucleico o al ácido nucleico o bien de una manera indirecta, en dicho caso las células son transformadas primero con los ácidos nucleicos in vitro, y después transplantadas en el sujeto. Estos dos enfoques son conocidos, respectivamente como terapia génica in vivo o ex vivo. En una modalidad específica, las secuencias de ácido nucleico son administradas directamente in vivo, en donde son expresadas para producir el producto codificado. Esto puede lograrse a través de cualquiera de numerosos métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, por medio de su construcción como parte de un vector de expresión de ácido nucleico apropiado y su administración para que se vuelvan intracelulares, por ejemplo, por infección, utilizando retrovirales defectuosos o atenuados u otros vectores virales, (véase, patente norteamericana No. 4,980,286), o bien mediante inyección directa de i¾DN desnudo, o bien mediante el uso de bombardeo con microparticulas (por ejemplo, una pistola génica; Biolistic, Dupont) , o bien por una matriz con andamiaje in si tu, en donde la secuencia de ácido nucleico está contenida (véase, por ejemplo, patente Europea No. EP 0 741 785 Bl y patente Norteamericana No. 5,962,427), o bien mediante revestimiento con lipidos o receptores de superficie de célula o agente de transfección, encapsulación en liposomas, microparticulas o microcápsulas, o bien por su administración en enlace con un péptido del cual se sabe que penetra en el núcleo, por su administración en enlace con un ligando a un sujeto con endocitosis mediada por receptor (véase, por ejemplo, Wu y Wu, 1987, J. Biol. Chem. 262:4429-4432) (que puede emplearse para enfocar tipos de células que expresan específicamente los receptores), etc. En otras modalidades, se pueden formar complejos ácido nucleico-ligando en donde el ligando comprende un péptido viral fusogénico para trastornar los endosomas, permitiendo que el ácido nucleico evite la degradación lisosomal. En otra modalidad, el ácido nucleico puede ser enfocado in vivo para absorción especifica y expresión en células, mediante el hecho de enfocar un receptor especifico (véase, por ejemplo, publicaciones PCT WO 92/06130; O 92/22635; WO 92/203 16; WO 93/14188, WO 93/20221) . Alternativamente, el ácido nucleico puede ser introducido de manera intracelular e incorporado dentro del ADN de célula huésped para expresión, por recombinación homologa (Koller y Smithies, 1989, Proc. Nat. Acad. Sci. EUA 86:8932-8935; y Zijlstra y colaboradores, 1989, Nature 342: 435-438). En una modalidad especifica, vectores virales que contienen secuencias de ácido nucleico que codifican un agente profiláctico o terapéutico se utilizan. Por ejemplo, un vector retroviral puede ser utilizado (véase Miller y colaboradores, 1993, Meth. Enzymol . 217:581-599) . Estos vectores retrovirales contienen los componentes necesarios para el empaque correcto del genoma viral y su integración en el ADN de célula huésped. Las secuencias de ácido nucleico que codifican el anticuerpo a utilizar en terapia génica son clonadas en uno o varios vectores, lo que facilita la administración del gen en un sujeto. Más detalles en cuando a vectores retrovirales pueden encontrarse en Boesen y colaboradores, 1994, Biotherapy 6:291-302, en donde se describe el uso de un vector retroviral para administrar el gen mdrl a células madres hematopoyéticas con el objeto de hacer que las células madres se vuelvan más resistentes a la quimioterapia. Otras referencias que ilustran el uso de vectores retrovirales en la terapia génica son: Clowes y colaboradores, 1994, J. Clin. Invest. 93:644-651; Klein v colaboradores, 1994, Blood 83:1467-1473; Salmons y Gunzberg, 1993, Human Gene Therapy 4:129-141; y Grossman y Wilson, 1993, Curr. Opin. en Genetics and Devel. 3:110-114. Los adenovirus son otros vectores virales que pueden ser utilizados en terapia génica. Los adenovirus son vehículos especialmente atractivos para la administración de genes al epitelio respiratorio. Los adenovirus infectan naturalmente el epitelio respiratorio en donde causan una enfermedad leve. Otros blancos para los sistemas de administración basados en adenovirus son el hígado, el sistema nervioso central, las células endoteliales, y los músculos. Los adenovirus tienen la ventaja de poder infectar células que no es están dividiendo. Kozarsky y Wilson, 1993, Current Opinión in Genetics and Development [Opinión Actual en Genética y Desarrollo] 3:499-503 presentan una reseña de una terapia génica basada en adenovirus. Bout y colaboradores, 1994, Human Gene Therapy [Terapia Génica Humana] 5:3-10 demostraron el uso de vectores de adenovirus para transferir genes al epitelio respiratorio de monos rhesus . Otros casos del uso de adenovirus en terapia génica pueden encontrarse en Rosenfeld y colaboradores, 1991, Science 252:431-434; Rosenfeld y colaboradores, 1992, Cell 63: 143-155; Matrangeli y colaboradores, 1993, J. Clin. Invest. 91: 225-234; publicación PCT WO 94/12649; y Wang y colaboradores, 1995, Gene Therapy 2: 775-783. En una modalidad preferida, se utilizan vectores de adenovirus . Se ha propuesto también un virus adeno-asociado (AAV) para su uso en terapia génica (Walsh y colaboradores, 1993, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 204: 289-300; y patente norteamericana No. 5, 436, 146) . Otro enfogue para la terapia génica incluye la transferencia de un gen a células en cultivo tisular por métodos tales como electroporación, lipofección, transfección mediada por fosfato de calcio, o infección viral. Habitualmente, el método de transferencia incluye la transferencia de un marcador seleccionable a las células. Las células son después colocadas bajo selección para aislar las células que están expresando el gen transferido. Estas células son después suministradas a un sujeto. En esta modalidad, el ácido nucleico es introducido en la célula antes de la administración ín vivo de la célula recombinante resultante. Dicha introducción puede llevarse a cabo a través de cualquier método conocido en la técnica, incluyendo sin limitarse a estos ejemplos, transfección, electroporación, microinyección, infección con un vector viral o bacteriófago que contiene las secuencias de ácido nucleico, fusión de células, transferencia de gen mediada por cromosoma, transferencia de gen mediada por microcélulas , fusión de esferoplasto, etc. Numerosas técnicas son conocidas para la introducción de genes foráneos en células (véase, por ejemplo, Loeffler y Behr, 1993, Meth. Enzymol. 217: 599-618; Cohén y colaboradores, 1993, Meth. Enzymol. 217: 618-644; Clin. Pharma. Ther. 29: 69-92 (1985)) y pueden emplearse de conformidad con la presente invención, a condición que las funciones de desarrollo y fisiológicas necesarias de las células receptoras no sean afectadas . La técnica debe proporcionar una transferencia estable del ácido nucleico a las células, de ' tal manera que el ácido nucleico pueda expresarse a través de la célula y pueda ser heredado de preferencia y puede expresarse a través de la progenie de la célula. Las células recombinantes resultantes pueden ser administradas a un sujeto a través de varios métodos conocidos en la técnica. Células sanguíneas recombinantes (por ejemplo, células madres hematopoyéticas o células progenitoras) se administran de preferencia de manera intravenosa. La cantidad de células que se contempla para su uso depende del efecto deseado, del estado del paciente, etc., y puede determinarse por parte de un experto en la materia. Células en ácido nucleico pueden ser introducidos para propósitos de terapia génica incluyen todos los tipos de células disponibles deseados e incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, células epiteliales, células endoteliales, queratinocitos, fibroblastos, células musculares, hepatocitos; células sanguíneas tales como linfocitos T, linfocitos B, células asesinas naturales (NK) , monocitos, macrófagos, neutrófilos, eosinófilos, megacariocitos, granulocitos ; varias células madres o progenitoras, en partículas células hematopoyéticas o células progenitoras, por ejemplo, de conformidad con lo obtenido a partir de la médula ósea, sangre del cordón umbilical, sangre periférica, hígado fetal, etc. En una modalidad preferida, la célula utilizada para terapia génica es autóloga para el sujeto. En una modalidad en donde las células recombinantes son utilizadas en terapia génica, secuencias de ácido nucleico que codifican un agente profiláctico o terapéutico son introducidas en las células de . tal manera que pueden expresarse a través de las células o su progenie y las células recombinantes son después administradas in vivo para efecto profiláctico o terapéutico. En una modalidad específica, se utilizan células madres o progenitoras. Cualquier células madre y/o progenitora que pueda ser aislada y mantenida in vivo puede ser utilizada potencialmente de conformidad con esta modalidad de la presente invención (véase, por ejemplo, publicación PCT WO 94/08598; Stemple y Anderson, 1992, Cell 7 1: 973-985; Rheinwald, 1980, Meth. Cell Bio. 21A: 229; y Pittelkow y Scott, 1986, Mayo Clinic Proc. 61:771) .

En una modalidad especifica, el ácido nucleico a introducir para propósitos de terapia génica comprende un promotor consecutivo, especifico para tejido o inducible unido operativamente a la región codificadora. En una modalidad preferida, el ácido nucleico a introducir para propósitos de terapia génica comprende un promotor inducible unido operativamente a la región codificadora de tal manera que la expresión del ácido nucleico pueda ser controlada mediante el control de la presencia o ausencia del inductor apropiado de transcripción. 5.5 Caracterización y Demostración de la Utilidad Profiláctica o Terapéutica de una Terapia de Combinación Varios aspectos de composiciones farmacéuticas o agentes profilácticos o terapéuticos de la invención se prueban de preferencia in vitro en un sistema de cultivo celular, y en un organismo de modelo animal, como por ejemplo un sistema de modelo animal de roedor, para la actividad terapéutica deseada antes de su uso en seres humanos. Por ejemplo, ensayos que pueden ser utilizados para determinar si la administración de una composición farmacéutica específica es indicada, incluyen ensayos de cultivo celular en donde una muestra de tejido de paciente es cultivada, y expuesta o bien puesta en contacto de otra manera con una composición farmacéutica, y el efecto de dicha composición sobre la muestra de tejido se observa. La muestra de tejido puede ser obtenido a partir de biopsia de un paciente. Esta prueba permite la identificación de la molécula profiláctica o terapéutica más efectiva o de las moléculas profiláctica o terapéuticamente más efectivas para cada paciente individual. En varias modalidades especificas, ensayos in vitro pueden efectuarse con células representativas de tipos de células involucrados en una alteración autoinmune o inflamatoria (por ejemplo, células T) , para determinar si una composición farmacéutica de la invención tiene un efecto deseado sobre dichos tipos de células. Combinaciones de agentes profilácticos y/o terapéuticos pueden probarse en sistemas adecuados de modelos de animales antes de su uso con seres humanos. Tales sistemas de modelos de animales incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, ratas, ratones, pollos, vacas, monos, cerdos, perros, conejos, etc. Cualquier sistema de animal bien conocido en la técnica puede emplearse. En una modalidad especifica de la invención, combinaciones de agentes profilácticos y/o terapéuticos son probadas en un sistema de modelo de ratón. Tales sistemas de modelo son ampliamente utilizados y bien conocidos por parte del experto en la materia. Agentes profilácticos y/o terapéuticos pueden ser administrados repetidamente. Varios aspectos del procedimiento puede variar. Tales aspectos incluyen el régimen temporal de administración de los agentes profilácticos y/o terapéuticos, y si tales agentes son administrados separadamente o en forma de una mezcla. La actividad anti-inflamatoria de las terapias de combinación de la presente invención puede ser determinada mediante el uso de varios modelos de animales experimentales de artritis inflamatoria que se conocen en la técnica y se conocen en Crofford L.J. y Wilder R.L., "Arthritis and Autoimmunity in Animáis" [Artritis y Autoinmunidad en Animales], en Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology [Artritis y Condiciones Semejantes: Un Libro de Texto sobre Reumatologia] , McCarty y colaboradores (eds.), Capitulo 30 (Lee y Febiger, 1993) . Modelos de animales experimentales y espontáneos de artritis inflamatoria asi como de enfermedades reumáticas autoinmunes puede también emplearse para evaluar la actividad anti-inflamatoria de las terapias de combinación de la invención. Los siguientes son algunos ensayos proporcionados a titulo de ejemplos y no limitativos. Los modelos de animales principales para artritis o enfermedad inflamatoria conocidos en la técnica y ampliamente utilizados incluyen: modelos de rata de artritis inducida por adyuvante, modelos de rata y de ratón de artritis inducida por colágena y modelos de rata, conejo y hámster de artritis inducida por antigeno, todos descritos en Crofford L.J. y Wilder R.L., "Arthritis and Autoimmunity in Animáis" [Artritis y Autoinmunidad en Animales] , en "Arthritis and Allied Conditions: A Textbook of Rheumatology" [Artritis y Condiciones Similares: Un Libro de Texto sobre Reumatologia] , McCarty y colaboradores (eds.), Capitulo 30 (Lee y Febiger, 1993), que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. La actividad anti-inflamatoria de las terapias de combinación de la invención puede ser evaluada empleando un modelo de rata de artritis inducida por carragenano. La artritis inducida por carragenano ha sido también utilizada en conejo, perro y cerdo en estudios de artritis crónica o inflamación. Una evaluación histomorfométrica cuantitativa se utiliza para determinar la eficacia terapéutica. Los métodos para utilizar dicho modelo de artritis inducida por carragenano se-describen en Hansra P. y colaboradores, "Carrageenan-Induced Arthritis in the Rat" [Artritis Inducida por Carragenano en la Rata], Inflammation, 24(2}: 141-155, (2000). Se utilizan también comúnmente los modelos de animales de inflamación inducida por zymosano como se sabe y se describe en la técnica. La actividad anti-inflamatoria de las terapias de combinación de la invención puede también evaluarse mediante la medición de la inhibición de edema de pata inducido por carragenano en la rata, utilizando una modificación del método descrito en Winter C.A. y colaboradores, "Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Anti-inflammatory Drugs" [Edema Inducido por Carragenano en la Pata Trasera de la Rata como Ensayo para Fármacos Anti-inflamatorios] , Proc. Soc.

Exp. Biol Med. 111, 544-547, (1992) . Este ensayo ha sido utilizado como tamiz primario in vivo para la actividad antiinflamatoria de la mayoría de los NSAIDs y se considera como predictivo de eficacia en seres humanos. La actividad anti-inflamatoria de los agentes profilácticos o terapéuticos de prueba se expresa como porcentaje de inhibición del incremento del peso de la pata posterior del grupo de prueba con relación al grupo de control que recibió el vehículo. En una modalidad específica de la presente invención en donde el modelo de animal experimental utilizado es un modelo de rata de artritis inducida por adyuvante, se puede medir el peso corporal con relación a un grupo de control para determinar la actividad anti-inflamatoria de las terapias de combinación de la presente invención. Las terapias de combinación probadas pueden incluir, sin limitarse a estos ejemplos, combinaciones que comprenden cualquier antagonista de integrina alfavbeta3 homólogo funcionalmente con VITAXINMR, un inhibidor de TNF-alfa, y un agente quimioterapéutico. RENBRELMR el homólogo de rata ENBRELm, que funciona como inhibidor de TNF-alfa, puede también ser probado en terapias de combinación en modelos de rata. Alternativamente, la eficacia de las terapias de combinación de la presente invención puede evaluarse utilizando ensayos que determinan la pérdida de hueso. Modelos de animales tales como modelos de ratones, ratas, y conejos de resorción ósea inducida por ovariectomia son conocidos en la técnica para obtener parámetros dinámicos de la formación de hueso. Utilizando métodos tales como los descritos por Yoshitake y colaboradores o Yamamoto y colaboradores, se mide el volumen de hueso in vivo por análisis de tomografia microcomputarizada y análisis, de histomorfometria de hueso. Yoshitake y colaboradores, "Osteopontin-Deficient Mice Are Resistant to Ovariectomy-Induced Bone Resorption" [Ratones Deficientes en Osteopontina son Resistentes a la Resorción Ósea Inducido por Ovariectomia], Proc. Nati. Acad. Sci. 96: 8156-8160, (1999) ) ; Yamamoto y colaboradores, "The Integrin Ligand Echistatin Prevents Bone Loss in Ovariectomized Mice and Rats" [El Ligando de Integrina Equistatina impide la Pérdida Ósea en Ratones y Ratas Ovariectomizadas] , Endocrinology 139(3): 1411-1419, (1998), ambos incorporándose aquí por referencia en su totalidad. Además, modelos de animales para enfermedad intestinal inflamatoria pueden también ser utilizados para evaluar la eficacia de las terapias de combinación de la invención (Kim y colaboradores, 1992, Scand. J. Gastroentrol . 27: 529-537; Strober, 1985, Dig. Dis . Sci. 30 (12 Suppl) ; 3S-10S) . La colitis ulcerativa y la enfermedad de Crohn son enfermedades intestinales inflamatorias humanas que ' pueden ser inducidas en animales. Polisacáridos sulfatados que incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, amilopectina, carragenano, sulfato de amilopectina, y sulfato de dextrano o irritantes químicos incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos ácido trinitrobencensulfónico (TNBS) y ácido acético, pueden administrarse a animales oralmente con el objeto de inducir enfermedades intestinales inflamatorias. Modelos de animales para asma pueden también ser utilizados para evaluar la eficacia de las terapias de combinación de la invención. Un ejemplo de un modelo de este tipo es el modelo de transferencia adoptivo de murino en donde una provocación con aeroalérgeno de ratones receptores de TH1 ó TH2 resulta en la migración de células efectoras TH hacia las vías respiratorias y se relaciona con una respuesta inflamatoria mucosal pulmonar neutrofílica (TH1) y eosinofílica (TH2) intensa (Cohn y colaboradores, 1997, J. Exp. Med. 1861737-1747) . Modelos de animales para trastornos autoinmunes pueden también ser utilizados para evaluar la eficacia de las terapias de combinación de la invención. Modelos de animales para trastornos autoinmunes tales como diabetes de tipo 1, autoinmunidad tiroide, lupus eritematoso sistémico y glomerulonefritis han sido desarrollados (Flander y colaboradores, 1999, Autoimmunity 29: 235-246; Krogh y colaboradores, 1999, Biochimie 8: 511-515; Foster, 1999, Semin. Nephrol . 19: 12-24) . Además, cualquier ensayo conocido por parte de los expertos en la materia puede utilizarse para evaluar la utilidad profiláctica y/o terapéutica de las terapias de combinación divulgadas aquí para enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias . El efecto de las terapias de combinación de la presente invención sobre los conteos de linfocitos de la sangre periférica puede ser monitoreado/evaluado empleando técnicas estándares conocidas por' parte de una persona experta en la materia. Conteos de linfocitos de sangre periférica en un sujeto pueden ser determinados, por ejemplo, mediante la obtención de una muestra de sangre periférica de dicho sujeto, separando los linfocitos de los demás componentes de la sangre periférica como por ejemplo plasma, empleando, por ejemplo, centrifugación de gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) y contando los linfocitos utilizando azul tripano. Los conteos de células T de sangre periférica en un sujeto pueden ser determinados por ejemplo mediante la separación de los linfocitos de otros componentes de la sangre periférica, por ejemplo plasma, utilizando, por ejemplo, una centrifugación de gradiente Ficoll-Hypaque (Pharmacia) , marcando las células T con un anticuerpo dirigido contra un antigeno de células T como por ejemplo CD3, CD4, CD8 que está conjugado con FITC o ficoeritrina, inhibiendo el número de células T por FACS . El porcentaje de polipéptido de CD2 expresados en células T de sangre periférica unidas por moléculas de unión con CD2 antes o después, o bien tanto antes como después de la administración de una o varias dosis de moléculas de unión CD2 y/o una o varias dosis de uno o varios otros agentes profilácticos o terapéuticos puede evaluarse empleando técnicas estándares conocidas por parte de una persona experta en la materia. El porcentaje de polipéptido de CD2 expresados por células T de sangre periférica unidas por moléculas de unión con CD2 puede ser determinado, por ejemplo, mediante la obtención de una muestra de sangre periférica a partir de un sujeto, separando los linfocitos de-otros componentes de la sangre periférica, como por ejemplo plasma empleando, por ejemplo, centrifugación de gradiente Ficoll-Hypaque {Pharmacia) y marcando las células T con un anticuerpo de molécula de unión anti-CD2 conjugado con FITC y un anticuerpo dirigido contra un antigeno de células T, como por e emplo CD3, CD4, CD4 conjugado con ficoeritrina y determinando el número de células T marcadas con un anticuerpo anti-molécula de unión con CD2 con relación al número de células T marcadas con un anticuerpo dirigido contra un antigeno de células T empleando FACS . La toxicidad y/o eficacia de los protocolos profilácticos y/o terapéuticos de la presente invención pueden determinarse por procedimientos farmacéuticos estándares en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la LD5o (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED5 (la dosis terapéuticamente efectiva del 50% de la población) . La proporción de dosis entre los efectos tóxicos y los efectos terapéuticos es el índice terapéutico y puede expresarse como la proporción LD50/ED50. Agentes profilácticos y/o terapéuticos que presentan grandes índices terapéuticos son preferidos. Mientras los agentes profilácticos y/o terapéuticos que presentan efectos colaterales tóxicos pueden utilizarse, se debe cuidar de diseñar un sistema de administración que enfoca tales agentes al sitio del tejido afectado con el objeto de minimizar el daño potencial a células no infectadas y, por consiguiente, reducir los efectos colaterales. Los datos obtenidos a partir de ensayos de cultivo celulares y estudios con animales . pueden emplearse en la formulación de una gama de dosificación de los agentes profilácticos y/o terapéuticos para su uso en seres humanos. La dosificación de tales agentes se encuentra de preferencia dentro de un rango de concentraciones circulantes que incluyen la EDS0 con poca o ninguna toxicidad. La dosificación puede variar dentro de este rango según la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. Para cualquier agente utilizado en el método de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Una dosis puede ser formulada- en modelo de animales para lograr un rango de concentración plasmática circulante que incluye la IC5o (es decir, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición semi-máxima de los síntomas) de conformidad con lo determinado en cultivo de células . Dicha información puede ser utilizada para determinar con mayor precisión las dosis útiles en seres humanos. Los niveles plasmáticos pueden ser medidos, por ejemplo, por cromatografía líquida de alto desempeño . 5.6 Métodos para la producción de anticuerpos Los anticuerpos que se unen inmunoespecíficamente a un antígeno pueden ser producidos por cualquier método conocido en la técnica para la síntesis de anticuerpos, en particular por síntesis química o de preferencia por técnicas de expresión recombinante . Anticuerpos policlonales inmunoespecíficos para un antígeno pueden ser producidos por varios procedimientos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un antígeno humano puede ser administrado a varios animales huéspedes incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, conejos, ratones, ratas, etc., para inducir la producción de sueros que contienen anticuerpos policlonales específicos para el antígeno humano. Varios adyuvantes pueden ser utilizados para incrementar la respuesta inmunológica, según las especies del huésped, e incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, adyuvante de Freund (completo e incompleto) geles minerales tales como hidróxido de aluminio, sustancias tensoactivas, por ejemplo, lisolecitina, polioles plurónicos, polianiones, péptidos, emulsiones en aceite, hemocianinas de lapa, dinitrofenol, y adyuvantes humanos potencialmente útiles tales como BCG (bacilo Calmette-Guerin) y corinebacterium parvum. Tales adyuvantes son bien conocidos en la técnica. Anticuerpos monocionales pueden ser preparados empleando una amplia gama de técnicas conocidas incluyendo el uso de hibridoma, tecnologías de despliegue de fagos, recombinantes, o una combinación de los mismos. Por ejemplo, anticuerpos monocionales pueden ser producidos empleando técnicas de hibridoma incluyendo las conocidas en la técnica y enseñadas, por ejemplo, en Harlow y colaboradores, Antibodies : A lajoratory Manual [Anticuerpos: Un Manual de Laboratorio]^ (Cold Spring Harbor Laboratory Press, segunda edición, 1988); hammerling y colaboradores, in: Monoclonal Antibodies and T-Cell Hybridomas [Anticuerpos monocionales e hibridomas de células T 563-681] (Elsevier, Nueva York, 1981) (dichas referencias se incorporan por referencia en su totalidades) . El término "anticuerpo monoclonal" como se emplea aquí no se limita a anticuerpos producidos a través ¦ de tecnología de hibridoma. El término "anticuerpo monoclonal" se refiere a un anticuerpo derivado de un clon individual, incluyendo cualquier clon eucariótico, procariótico, o de fago y no al método mediante el cuál se produce. Métodos para la producción y tamizado de anticuerpo específicos empleando tecnología de hibridoma son rutinarios y bien conocidos en la técnica. En resumen, ratones pueden ser inmunizados con un antígeno no de murino y una vez que se detecta una respuesta inmune, por ejemplo, anticuerpos específicos para el antígeno son detectados en el suero de ratón, el bazo del ratón es cosechado y se aislan los esplenocitos . Los esplenocitos son después fusionados por técnicas bien conocidas con cualquier célula de mieloma adecuada, por ejemplo, células de la línea de células SP20 disponible en ATCC. Los hibridomas son seleccionados y clonados por dilución limitada. Los clones de hibridoma son después ensayados por métodos conocidos en la técnica para determinar la presencia de células que secretan anticuerpos capaces de unirse con polipéptidos de la presente invención. Fluidos de ascitis que contienen habitualmente altos niveles de anticuerpos, pueden ser generados mediante la inmunización de ratones con clones de hibridomas positivos. Por consiguiente, la presente invención ofrece métodos para generar anticuerpos monoclonales así como anticuerpos producidos por el método que comprende el cultivo de una célula de hibridoma que secreta un anticuerpo de la invención en donde, de preferencia, el hibridoma es generado por la fusión de esplenocitos aislados de un ratón inmunizado con un antigeno no murino con células de mieloma y después mediante el tamizado de los hibridomas que resultan de la fusión para clones de hibridoma que secretan un anticuerpo que puede unirse al antígeno. Fragmentos de anticuerpo que reconocen epítopos particulares específicos pueden ser generados por cualquier técnica bien conocida por parte de los expertos en la materia. Por ejemplo, fragmentos Fab y F(ab)2 de la invención pueden ser producidos por disociación proteolítica de moléculas de inmunoglobulina empleando enzimas, por ejemplo, papaína (para producir fragmentos ( Fab) o pepsina (para producir fragmentos. F(ab')2). Fragmentos F(ab')2 contienen la región variable, la región constante de cadena ligera y el dominio CHl de la cadena pesada. Además, los anticuerpos de la presente invención pueden ser también generados empleando varios métodos de despliegue de fagos conocidos en la técnica. En métodos de despliegue de fagos, dominios de anticuerpo funcionales son desplegados en la superficie de partículas de fago que llevan las secuencias de polinucleótidos que los codifican. En " particular, secuencias de ADN que codifican dominios VH y VL son amplificadas a partir de bibliotecas de ADNc de animales (por ejemplo, bibliotecas de ADNc de ser humano o de murino de tejidos afectados) . El ADN que codifica los dominios de VH y VL son recombinados juntos con un enlazador scFv por reacción en cadena de polimerasa y clonados en un vector de fagemido. El vector es sometido a electroporación en E. coli y E. coli es infectado con fago auxiliar. El fago utilizado en estos métodos es típicamente un fago filamentoso que incluye fd y MI3 y los dominios VH y VL son habitúaluiente fusionados recombínantemente ya sea con el gen III o con el gen VIII de fago. La expresión de fagos en dominios de unión con antígeno que se une a un antígeno particular puede' ser seleccionada o identificada con antígeno, por ejemplo, empleando un antígeno marcado o un antígeno unido o capturado en una superficie sólida o perla. Ejemplos de métodos de despliegue de fago que pueden ser utilizados para elaborar los anticuerpos de la presente invención incluyen los ejemplos divulgados en Brinkman y colaboradores, 1995, J. Immunol. Methods 182:41-50; Ames y colaboradores, 1995, J. Immunol. Methods 184:177-186; Kettleborough y colaboradores, 1994, Eur. J. Immunol. 24:952-958; Persic y colaboradores, 1997, Gene 187:9-18; Burton y colaboradores, 1994, Advances in Immunology [Avances en Inmunología] 57:191-280; solicitud PCT No. PCT/GB91/01 134; solicitud PCT Nos. WO 90/02809, WO 91/10737, WO 92/01047, WO 92/18619, WO 93/1 1236, WO 95/15982, WO 95/20401, y WO 97/13844; Patentes norteamericanas Nos. G5, 698, 426, 5,223,409, 5,403,484, 5,581,717, 5,427,908, 5,750,753, 5, 821, 047, 5,571, 698, 5,427,908, 5,516, 637, 5, 780,225, 5,658,727, 5,733,743 y 5,969,108; todas incorporándose aquí por referencia en su totalidad. De conformidad con lo descrito en las referencias anteriores, después de la selección de fagos, las regiones codificadoras de anticuerpo a partir del fago pueden ser aisladas y utilizadas para generar anticuerpos enteros, incluyendo anticuerpos humanos, o cualquier otro fragmento de unión con antigeno deseado, y expresadas en cualquier huésped deseado, incluyendo células de mamífero, células de insecto, células vegetales, levadura y bacteria, por ejemplo, de conformidad con lo descrito abajo. Técnicas para producir de manera recombinante fragmentos Fab, Fab' y F(ab')2 pueden también emplearse utilizando métodos conocidos en la técnica tales como los divulgados en la publicación PCT No. WO 92/22324; Mullinax y colaboradores, 1992, BioTechniques 12 ( 6) : 864-869; Sawai y colaboradores, 1995, AJRI 34:26-34; y Better y colaboradores, 1988, Science 240:1041-1043 (dichas referencias incorporándose por referencia en su totalidad) . Para generar anticuerpos enteros, cebadores de reacción en cadena de polimerasa incluyendo secuencias de nucleótidos de VH . o VL, un sitio de restricción, y una secuencia de flanco para proteger 'el sitio de restricción pueden utilizarse para amplificar la secuencias de VH o VL en clones scFv. Mediante la utilización de técnicas de clonación conocidas por parte de los expertos en la materia, los dominios VH amplificados por reacción en cadena de polimerasa pueden ser clonados en vectores que expresan una región constante VH, por ejemplo, la región constante gamma 4 de ser humano, y los dominios VL amplificados por reacción en cadena de polimerasa pueden ser clonados en vectores que expresan una región constante VL, por ejemplo, regiones constantes kappa o lambda de seres humanos. De preferencia, los vectores para la expresión de los dominios VH y VL comprenden un promotor de EF-loc, una señal de secreción, un sitio de clonación para el dominio variable, dominios constantes, y un marcador de selección, por ejemplo neomicina . Los dominios VH y VL pueden también ser clonados en un vector que expresa las regiones constantes necesarias. Los vectores de conversión de cadena pesada y los vectores de conversión de cadena ligera son co-transfectados en lineas de células para generar lineas de células estables o transientes que expresan anticuerpos de longitud completa, por ejemplo, IgG, utilizando técnicas conocidas por parte de un experto en la materia. Para algunos usos, incluyendo el uso in vivo de anticuerpos en seres humanos y ensayo de detección in vitro puede ser preferible utilizar anticuerpos humanos o quiméricos. Anticuerpos totalmente humanos son especialmente deseables para tratamiento terapéutico de sujetos humanos. Anticuerpos humanos pueden ser elaborados a través de varios métodos conocidos en la técnica incluyendo métodos de despliegue de fagos descritos arriba utilizando bibliotecas de anticuerpos derivadas de secuencias de inmunoglobulina humana. Véase también patentes norteamericanas Nos. 4,444,887 y 4,716,111; y publicación PCT O 98/46645, WO 98/50433, WO 98/24893, WO 98/16654, WO 96/34096, WO 96/33735, y WO 91/10741; cada una de la cuál es incorporándose aquí por referencia en su totalidad. Anticuerpos humanos pueden también ser producidos empleando ratones transgénicos que son incapaces de expresar inmunoglobulinas endógenas funcionales pero que pueden expresar genes de inmunoglobulina humana. Por ejemplo, complejos de genes de inmunoglobulina humana de cadena pesada y cadena ligera pueden ser introducidos de manera aleatoria o bien por recombinación homologa en células madres embriónicas de ratón. Alternativamente, la región variable humana, la región constante y la región de diversidad pueden ser introducidas en células madres embriónicas de ratón además de los genes humanos de cadena pesada ligera. Los genes de inmunoglobulina de ratón de cadena pesada y de cadena ligera pueden ser tornados no funcionales separadas o simultáneamente con la introducción de loci de inmunoglobulina humana por recombinación homologa. En particular, la deleción homocigótica de la región 3H impide la producción de anticuerpos endógenos. Las células madres embriónicas modificadas son expandidas y microinyectadas en blastocistos para producir ratones quiméricos. Los ratones quiméricos son después criados para producir crias homocigóticas que expresan , anticuerpos humanos. Los ratones transgénicos son inmunizados en forma normal con un antigeno seleccionado, por ejemplo, la totalidad o una parte de un polipéptido de la invención. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antigeno pueden ser obtenidos a partir de los ratones transgénicos inmunizados utilizando tecnología de hibridoma convencional. Los transgenes de inmunoglobulina humanos contenidos en los ratones transgénicos se reacomodan durante la diferenciación de células B y son sometidos subsecuentemente a cambio de clase y mutación somática. Así, utilizando dicha técnica, es posible producir anticuerpos IgG, IgA, IgM, e IgE terapéuticamente útiles. Para una reseña de esta tecnología para la producción de anticuerpos humanos, véase Lonberg y Huszar (1995, Int. Rev. Immunol . 13:65-93). Para un comentario detallado de esta tecnología para la producción de anticuerpos humanos y anticuerpos monoclonales humanos y protocolos para la producción de tales anticuerpos, véase, publicaciones PCT Nos. WO 98/24893, WO 96/34096, y WO 96/33735; y patentes norteamericanas Nos. 5,413,923, 5, 625,126, 5, 633, 425, ,5,569, 825, 5, 661, 016, 5,545, 806, 5,814,318, y 5,939,598, que se incorporan por referencia aquí en su totalidad. Además, compañías tales como Abgenix, Inc. (Freemont, CA) y Genpharm (San José, CA) pueden ser contratadas para proporcionar anticuerpos humanos dirigidos contra un antígeno seleccionado empleando una tecnología similar a la tecnología descrita arriba. ün anticuerpo quimérico es una molécula en donde diferentes porciones del anticuerpo se derivan de diferentes moléculas de inmunoglobulina tales como anticuerpos que tienen una región variable de un anticuerpo humano y una región constante de inmunoglobulina no humana. Métodos para la producción de anticuerpos quiméricos son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Morrison, 1985, Science 229:1202; Oi y colaboradores, 1986, BioTechnique 4:214; Gillies y colaboradores, 1989, J. Immunol . Methods 125:191-202; y patentes norteamericanas Nos. 5,807,715, 4,516,567, y 4,816 397, que se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Anticuerpos quiméricos que comprenden una o varias CDRs provenientes de especies humanas y regiones de estructura de una molécula de inmunoglobulina no humana pueden producirse empleando varias técnicas conocidas incluyendo, por ejemplo, CDR-injerto (EP 239,400; publicación PCT No. O 91/09967; y patentes norteamericanas Nos. 5,225, 539, 5,230, 101, y 5, 585,089), aplicación de revestimiento o remodulación de superficie (EP 592,106; EP 519,596; Padlan, 1991, Molecular Immunology 28 (4/5) : 489-498 ; Studnicka y colaboradores, 1994, Proteína Engineering 7 (6) :805-814; y Roguska y colaboradores, 1994, PNAS 91:969-973), y desplazamiento de cadena (patentes norteamericana No. 5,565,332). En una modalidad preferida, anticuerpcs quiméricos comprenden una CD3 de ser humano que tiene una secuencia de aminoácidos de cualquiera de las CD3 listadas en la tabla 1 o en la tabla 2 y regiones de estructura no humanas. Frecuentemente, residuos de estructura en las regiones de estructura serán sustituidos por ei residuo correspondiente del anticuerpo donador de CDR para alterar, de preferencia mejorar, la unión con antigeno. Estas sustituciones de estructura son identificadas por métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, por modelado de las interacciones de la CDr y residuos de estructura para identificar residuos de estructura importantes para la unión de antigeno y comparación de secuencias para identificar residuos de estructura no habituales en posiciones particulares. (Véase, por ejemplo, Queen y colaboradores, patente norteamericana No. 5,585,089; y Riechmann y colaboradores, 1988, Nature 332:323, que se incorporan aqui por referencia en su totalidad) . Además, los anticuerpos que se unen inmunoespecificamente con un antigeno (por ejemplo, polipéptido de CD2) pueden, a su vez, ser utilizados para generar anticuerpos anti-idiotipo que "imitan" un antigeno empleando técnicas bien conocidas por parte de los expertos en la materia. (Véase, por ejemplo, Greenspan & Bona, 1989, FASEB J. 7 (5) : 37-444; y Nissinoff, 1991, J. Immunol. 147 (8) :2429-2438) . 5.6.1 Secuencias de polinucleótidos eme codifican un anticuerpo La invención ofrece polinucleótidos que comprenden una secuencia de nucleótidos que codifica un anticuerpo o fragmentos del mismo que se une inmunoespecifreamente a un antigeno. La invención abarca también polinucleótidos que se hibridan bajo condiciones de alta estrictez, estrictez intermedia o estrictez baja, por ejemplo, de conformidad con lo definido supra, con polinucleótidos que codifican un anticuerpo de la invención. Los polinucleótidos pueden ser obtenidos y la secuencia de nucleótidos de los polinucleótidos puede ser determinada a través de cualquier método conocido en la técnica. Las secuencias de nucleótidos de anticuerpos inmunoespecificos para un antigeno deseado puede obtenerse, por ejemplo, a partir de la literatura o bien una base de datos como por ejemplo GenBank. Puesto que la secuencia de aminoácidos de VITAXINMk se conocen, secuencias de nucleótidos que codifican este anticuerpo pueden ser determinadas empleando métodos bien conocidos en la técnicas, es decir, codones de nucleótidos conocidos por codifican aminoácidos particulares son ensamblados de tal manera que se genere un ácido nucleico que codifica el anticuerpo. Dicho polinucleótido que codifica el anticuerpo puede estar ensamblado a partir de oligonucleótidos sintetizados químicamente (por ejemplo, de conformidad con lo descrito en Kut eier y colaboradores, 1994, BioTechniques 17:242), que, en resumen, incluye la síntesis de oligonucleótidos que se empalmen que contienen porciones de la secuencia que codifica el anticuerpo, fusión y ligación de estos oligonucleótidos, y después amplificación de los oligonucleótidos ligados por reacción en cadena de polimerasa . Alternativamente, un polinucleótido que codifica un anticuerpo puede ser generado a partir de ácido nucleico proveniente de una fuente adecuada. Si un clon que contiene un ácido nucleico que codifica un anticuerpo particular no está disponible, pero si la secuencia de la molécula de anticuerpo es conocida, un ácido nucleico que codifica la inmunoglobulina puede ser sintetizado químicamente u obtenido a partir de una fuente adecuada, por ejemplo, una biblioteca de TADNc de anticuerpo, o una biblioteca de ADNc generada a partir de cualquier tejido o células que expresan el anticuerpo, por ejemplo, células de hibridoma seleccionados para expresar un anticuerpo de la invención o bien un ácido nucleico, de preferencia poli A - ARN, aislado de cualquier tejido o células que expresan el anticuerpo, por ejemplo, células de hibridomas seleccionadas para expresar un anticuerpo de la invención) por amplificación por reacción en cadena de polimerasa empleando cebadores sintéticos que pueden hibridarse e los extremos 3' y 5' de la secuencia o bien por clonación utilizando una sonda de oligonucleótidos especifica para la secuencia de gen particular con el objeto de identificar, por ejemplo, un clon de ADNc a partir de una biblioteca de ADNc que codifica el anticuerpo. Ácidos nucleicos amplificados generados por reacción en cadena de polimerasa pueden ser clonados en vectores de clonación replicables empleando cualquier método bien conocido en la técnica . Una vez determinada la secuencia de nucleótidos de anticuerpo, la secuencia de nucleótidos del anticuerpo puede ser manipulada empleando métodos bien conocidos en la técnica para la manipulación de secuencias de nucleótidos, por ejemplo, técnicas de ADN recombinante, mutagénesis dirigida hacia sitio, reacción en cadena de polimerasa, etc., véase, por ejemplo, las técnicas descritas ' en Sambrook y colaboradores, 1990, Molecular Cloning, A Laboratory Manual [Clonación Molecular, un manual de laboratorio] , segunda edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, Nueva York y Ausubel y colaboradores, eds . , 1998, Current Protocols in Molecular Biology [Protocolos actuales en biología molecular], John Wiley & Sons, Nueva York, ambos incorporándose aquí por referencia en sus totalidades), para generar anticuerpos que tienen secuencias de aminoácidos diferentes, por ejemplo, para crear sustituciones, deleciones y/o inserciones de aminoácidos.

En una modalidad especifica, una o varias de las CDRs es insertada en regiones de estructura empleando técnicas de ADN recombinante de rutina. Las regiones de estructura pueden ser regiones que ocurren naturalmente o bien regiones de estructura de consenso, y de preferencia regiones de estructura de ser humano (véase, por ejemplo, Chothia y colaboradores, 1998, J. Mol. Biol. 278:457-479 para una lista de las regiones de estructura de ser humano) . De preferencia, el polinucleótido generado por la combinación de las regiones de estructura y CDRs codifica un anticuerpo que se une específicamente a un antígeno particular. De preferencia, de conformidad con lo comentado supra, una o varias sustituciones de aminoácidos pueden efectuarse dentro de las regiones de estructura y, de preferencia, las sustituciones de aminoácidos mejoran la unión del anticuerpo con su antígeno. Además, se pueden utilizar también métodos para crear sustituciones o deleciones de · aminoácidos de uno o varios residuos de cisteína de región variable que participan en un enlace disulfuro íntracadena para generar moléculas de anticuerpo que no tienen uno o varios enlaces disulfuro íntracadena. Otras alteraciones el polinucleótido se contemplan dentro del marco de la presente invención y dentro de la capacidad de una persona con conocimientos en la materia . 5.6.2 Expresión recombinante de un anticuerpo La expresión recombinante de un anticuerpo que se une iniaunoespecificamente a un antigeno requiere de la construcción de un vector de expresión que contiene un polinucleótido que codifica el anticuerpo. Una vez obtenido un polinucleótido que codifica una molécula de anticuerpo de la invención, e vector para la producción de la molécula de anticuerpo puede ser producida por tecnología de ADN recombinante empleando técnicas bien conocidas . Véase, por ejemplo, patente norteamericana No. 6,331,415, que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. Así, métodos para la preparación de una proteína por expresión de un polinucleótido que contiene una secuencia nucleótidos que codifican un anticuerpo se describen ahí. Métodos bien conocidos por parte de los expertos en la materia pueden utilizarse para construir vectores de expresión que contienen secuencias codificadoras de anticuerpos y señales de control de transcripción y traducción apropiadas. Estos métodos incluyen, por ejemplo, técnicas de ADN recombinantes in vi tro, técnicas sintéticas, así como recombinación genética in vivo. La invención ofrece por consiguiente vectores replicables que comprenden una secuencia de nucleótidos que codifican una molécula de anticuerpos de la invención, una cadena pesada o ligera de un anticuerpo, un dominio variable de cadena pesada o ligera de un anticuerpo o una porción del mismo, o una CDR de cadena pesada o ligera, unida operativamente a un promotor. Tales vectores pueden incluir la secuencia de nucleótidos que codifican la región constante de la molécula de anticuerpo (véase, por ejemplo, publicación PCT WO 86/05807; publicación PCT O 89/01036; y patente norteamericana No. 5,122,464) y el dominio variable del anticuerpo puede estar clonado en un vector de este tipo para expresión de la cadena pesada entera, de la cadena ligera entera o bien tanto de la cadena pesada como de la cadena ligera entera. El vector de expresión es transferido a una célula huésped por técnicas convencionales y las células transfectadas son después cultivadas por técnicas convencionales para producir un anticuerpo de la invención. Asi, la invención incluye células huéspedes que contienen un polinucleótido que codifica un anticuerpo de la invención o fragmento del mismo, o una cadena pesada o una cadena ligera del mismo, o una porción del mismo, o un anticuerpo de cadena simple de la invención, enlazado operativamente a un promotor heterólogo. En modalidades preferidas para la expresión de anticuerpos de doble cadena, vectores gue codifican tanto la cadena pesada como la cadena ligera pueden ser co-expresados en una células huésped para la expresión de la células de inmunoglobulina entera, de conformidad con lo presentado con detalles abajo. Varios sistemas de vector de expresión-huésped pueden ser utilizados para expresar las moléculas de anticuerpo de la invención (véase, por ejemplo, patente norteamericana No. 5,807,715). Tales sistemas de huésped-vectores de expresión representan vehículos a partir de los cuales las secuencias codificadoras de interés pueden ser producidas y subsecuentemente purificadas, pero representan también células que pueden, cuando son transformadas o transfectadas con las secuencias apropiadas de codificación de nucleotidos, expresar una molécula de anticuerpo de la invención in situ. Estos sistemas incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, microorganismos tales como bacterias (por ejemplo, E. coli y B. subtllís) transformadas con- vectores de expresión de ADN de bacteriófago recombinante, ADN de plásmido o ADN de cósmido que contienen secuencias codificadoras de anticuerpos; levadura (por ejemplo, Saecharo yces Pichia) transformada con vectores de expresión de levadura recombinante que contienen secuencias codificadoras de anticuerpos; sistemas de células de insecto infectados con vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, baculovirus) que contienen secuencias codificadoras de anticuerpos; sistemas de células vegetales infectados con vectores de expresión de virus recombinante (por ejemplo, virus del mosaico de la coliflor, CaMV; virus de mosaico del tabaco, TMV) o bien, transformados con vectores de expresión de plásmido recombinante (por ejemplo, plásmido de Ti) que contienen secuencias codificadoras de anticuerpos; o bien sistemas de células de mamífero (por ejemplo, células COS, CHO, BHK, 293, NSO, y 3T3) que contienen constructos de expresión recombinante que contienen promotores derivados del genoma de células de mamífero (por ejemplo, promotor de metalotioneína) , o bien de virus mamífero (por ejemplo, el' promotor tardío de adenovirus; el promotor de 7.5K de virus de vaccinia) . De preferencia, las células bacterianas tales como Eschexichía coll r y con mayor preferencia células eucarióticas, especialmente para la expresión de molécula de anticuerpo recombinante entera, se utilizan para la expresión para una molécula de anticuerpo recombinante. Por ejemplo, células de mamífero, por ejemplo, células de ovario de hámster chino (CHO) , en combinación con un vector, por ejemplo el elemento promotor de gen temprano intermedio mayor del citomegalovirus humano es un sistema de expresión efectivo para anticuerpos (Foecking y colaboradores, 1986, Gene 45:; 101; y Cockett y colaboradores, 1990, Bio/Technology 8:2). En una modalidad específica, la expresión de secuencias de nucleótidos que codifican anticuerpos que unen inmunoespecífreamente a uno o varios antígenos es regulada por un promotor constitutivo, promotor inducible o promotor específico para tejido. En sistemas bacterianos, numerosos vectores de expresión pueden ser seleccionados de manera provechosa según el uso contemplado para la molécula de anticuerpo que se esta expresando. Por ejemplo, cuando una gran cantidad de dicha proteína debe ser producida, para la generación de composiciones farmacéuticas de una molécula de anticuerpo, vectores que dirigen la expresión de altos niveles de productos de proteína de fusión ya purificados pueden ser deseables. Tales vectores incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, el vector de expresión de E. coli pUR278 (Ruther y colaboradores, 1983, EMBO 12:1791), en donde la secuencia codificadora de anticuerpos puede estar ligada individualmente en el vector en cuadro con la región codificadora lac Z dé tal manera que se produzca una proteina de fusión; vectores pIN (Inouye & Inoyue, 1985, Nucleic Acids Res. 13:3101-3109; Van Heeke & Schuster, 1989, J. Biol . Chem. 24:5503-5509) y similares. Vectores pGEX pueden también ser utilizados para expresar polipéptidos foráneos, como proteínas de fusión con glutationa 5-transferasa (GST) . En general, tales proteínas de fusión están solubles y pueden ser fácilmente purificadas a partir de células lisadas por adsorción y unión con perlas de agarosa glutationa de matriz seguido por elusión en presencia de glutationa libre. Los vectores de pGEX son diseñados para incluir sitios de disociación de factor Xa proteasa o trombina de tal manera que el producto de gen blanco clonado pueda ser liberado de la porción GST. En un sistema de insecto, se utiliza el virus de polihedrosis nuclear autógrafa californica (AcNPV) como vector para expresar genes foráneos. El virus crece en células Spodoptera frugiperda. La secuencia codificadora de anticuerpos puede ser clonada individualmente en regiones no esenciales (por ejemplo, el gen de poli edrina) del virus y colocado bajo el control de un promotor de AcNPV (por ejemplo, el promotor de polihedrina) . En células huéspedes de mamífero, numerosos sistemas de expresión basados en virus pueden emplearse. En casos en los cuales se utilice un adenovirus como vector de expresión, la secuencia codificadora de anticuerpo de interés puede estar ligada a un complejo de control de transcripción/traducción de adenovirus, por ejemplo, en un promotor tardío y la secuencia líder tripartita. Este gen quimérico puede ser después insertado en el genoma de adenovirus por recombinación in vitro o in vivo. La inserción en una región no esencial del genoma viral, (por ejemplo, región El o E3) resultará en un virus recombinante viable y capaz de expresar la molécula de anticuerpo en huéspedes infectados (por ejemplo, véase Logan & Shenk, 1984, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 8 1:355-359) . Señales de inicio específicas pueden también ser requeridas para una traducción eficiente de secuencias codificadoras de anticuerpo insertadas. Estas señales incluyen el codón de inicio ATG y secuencias adyacentes. Además, el codón de inicio debe estar en fase con el cuadro de lectura de la secuencia codificadora deseada para asegurar la traducción del inserto entero. Estas señales de control de traducción exógenas y codones de inicio pueden ser de varios orígenes, tanto naturales como sintéticos. La eficiencia de expresión puede ser realizada por la inclusión de los elementos apropiados de realzador de transcripción, terminadores de transcripción, etc., (véase, por ejemplo, Bittner y colaboradores, 1987, Methods in Enzymol. 153:51-544). Además, una cepa de células huéspedes puede seleccionarse la cuál modula la expresión de las secuencias insertadas o modifica y procesa el producto génico en la forma especifica deseada. Tales modificaciones (por ejemplo, glicosilación) y procesamiento (por ejemplo, disociación) de productos y proteínas pueden ser importantes para la función de la proteína. Diferentes células huéspedes tienen características y mecanismos específicos para el procesamiento post-transnacional y la modificación de proteínas y productos génicos. Líneas de células apropiadas o sistemas de huéspedes apropiados pueden seleccionarse para asegurar la modificación y el procesamiento correctos de las proteínas foráneas expresada. Para este propósito, células huéspedes eucarióticas que poseen la maquina de célula para un procesamiento apropiado del transcrito primario, glicosilación y fosforilación del producto génico pueden emplearse. Tales células huéspedes de mamífero incluyen, sin limitarse a estas, CHO, VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293, 3T3, WI38, BT483, Hs578T, HTB2 , BT20 y T47D, JSfSO (una linea de células de mieloma de marino que no produce de manera endógena ninguna cadena de imminoglobulina) , CRL7030 y HsS78Bst . Para la producción de largo plazo con alto rendimiento de proteínas recombinantes, se prefiere una expresión estable. Por e emplo, lineas de células que expresan de manera estable la molécula de anticuerpo pueden ser manipuladas. En vez de utilizar vectores de expresión que contienen orígenes virales de replicación, células huéspedes pueden ser transformadas con ADN controlado por elementos de control de expresión apropiados (por ejemplo, promotor, realzador, secuencias, terminadores de transcripción, sitios de poliadenilación, etc.), y un marcador seleccionado. Después de la introducción del ADN foráneo, células manipuladas pueden ser cultivadas durante 1-2 días en un medio enriquecido, y después transferidas a un medio selectivo. El marcado seleccionable en el plásmido recombinante confiere resistencia a la selección y permite que las células se integren establemente el plásmido en sus cromosomas y crezcan para formar foci que a su vez pueden ser formados y expandidos en lineas de células. Este método puede ser provechoso para manipular líneas de células que expresan la molécula de anticuerpo.

Tales lineas de células manipuladas pueden ser particularmente útiles en el tamizado y la evaluación de composiciones que interactúan directa o indirectamente con la molécula de anticuerpo. Numerosos sistemas de selección pueden ser utilizados, incluyendo, pero sin limitarse a estos ejemplos, los genes de timidina quinasa de virus de herpes simplex ( igler y colaboradores, 1977, Cell 1 1:223), hipoxantinguanina fosforibosiltransferasa (Szybalska & Azybalski, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci . Estados Unidos de América 48:202), y adenina fosforibosiitransferasa (Lowy y colaboradores, 1980, Cell 22:8-17) pueden emplearse en células tk-, hgprt- ó aprt-, respectivamente. Asi mismo se puede utilizar la resistencia a los antimetabólieos como la base de la selección de los genes siguientes: dhfr, que proporciona resistencia al metotrexato (Wigler y colaboradores, 1980, Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 77:357; O'Hare y colaboradores, 1981, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 78:1527); gpt, que confiere resistencia al ácido micofenólico (Mulligan & Berg, 1981, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 78:2072); neo, que proporciona resistencia al aminoglicósido G-418 (Wu y u, 1991, Biotherapy 3:87-95; Tolstoshev, 1993, Ann. Rev. Pharmacol . Toxicol. 32:573-596; Mulligan, 1993, Science 260:926-932; y Morgan y Anderson, 1993, Ann. Rev. Biochem. 62: 191-217; Mayo, 1993, TIB TECH 11 (5) : 155-245) ; y hygro, que confiere resistencia a la higromicina (Santerre y colaboradores, 1984, Gene 30:147) . Métodos comúnmente conocidos en la técnica de tecnología de ABN recombinante pueden ser aplicados de manera rutinaria para seleccionar el clon recombinante deseado y tales métodos son descritos, por ejemplo, en Ausubel y colaboradores, (eds.), Current protocols in Molecular Biology [Protocolos actuales en biología molecular], John Wiley & Sons, Nueva York (1993); Kriegler, Gene Transfer and Expression, A Laboratory Manual [Transferencia y expresión de genes, un manual de laboratorio], Stockon Press, Nueva York (1990); y en los capítulos 12 y 13, Dracapoli y colaboradores (eds), Current Protocols in Human Genetics [Protocolos actuales en genética humana], John Wiley & Sons, Nueva York (1994); Colberre-Garapin y colaboradores, 1981, J. Mol. Biol . 150:1, que se incorporan por referencia en sus totalidades . Los niveles de expresión de una molécula de anticuerpo pueden ser incrementados por amplificación por vectores (para una reseña, véase Bebbington y Hentschel, The use of vectors based on gene amplification for the expression of clones genes in mammalian cells in DNA cloning [El uso de vectores basados en amplificación de genes para la expresión de genes clonados en células de mamífero en clonación de ADN] , Vol. 3. (Academic Press, Nueva York, 1987) ) . Cuando un marcador en el sistema de vector que expresa un anticuerpo puede amplificarse, una elevación del nivel de inhibidor presente en cultivo de células huésped elevará el número de copias del gen de marcador. Puesto que la región amplificada está asociada con el gen de anticuerpo, la producción del anticuerpo se elevará también (Crouse y colaboradores, 1983, Mol. Cell. Biol. 3:257) . La células huésped puede ser co-transfectada por dos vectores de expresión de la invención, el primer vector codificando un polipéptido derivado de cadena pesada y el segundo vector codificando un polipéptido derivado de cadena ligera. Los dos vectores pueden contener marcadores seleccionables idénticos que permiten una expresión igual de polipéptidos de cadena pesada y de cadena ligera. Alternativamente, se puede utilizar un solo vector que codifica y puede expresar tanto polipéptidos de cadena pesada como polipéptidos de cadena ligera. En situaciones de este tipo, la cadena ligera debe colocarse antes de la cadena pesada para evitar un exceso de cadena pesada libre tóxica (Proudfoot, 1986, Nature 322:52; y Kohler, 1980, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 77: 2 197). Las secuencias codificadoras para las cadenas pesadas y ligeras pueden comprender ADNc o ADN genómico . Una vez producida la molécula de anticuerpo de la presente invención por expresión recombinante, puede ser purificado por cualquier método conocido en la técnica para la purificación de una molécula de inmunoglobuiina, por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo, intercambio de iones, afinidad, particularmente por afinidad para el antígeno específico después de proteína A, y cromatografía por columna de tamaños) , centrifugación, solubilidad diferencial, o bien por cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas. Además, los anticuerpos de la presente invención o fragmentos de los mismos pueden estar fusionados con secuencias de polipéptidos heterólogas descritas aquí o bien conocidas de otra forma en la técnica para facilitar la purificació . 5.7. Métodos para la producción de polipéptidos y proteínas de fusión Polipéptidos y proteínas de fusión pueden ser producidos por técnicas estándares de ADN recombinante o bien por técnicas sintéticas de proteina, por ejemplo, mediante el uso de un sintetizador de péptidos . Por ejemplo, una molécula de ácido nucleico que codifica un polipéptido o una proteína de fusión puede ser sintetizada por técnicas convencionales incluyendo sintetizadores de ADN automatizados. Alternativamente, una amplificación por reacción en cadena de polimerasa de fragmentos de gen puede efectuarse utilizando cebadores de ancla que proporcionan salientes complementarias entre dos fragmentos de gen consecutivos que pueden ser subsecuentemente fusionados y reamplificados para generar una secuencia de gen quimérica (véase, por ejemplo, Current Protocols in Molecular Biology [Protocolos actuales en biología molecular], Ausubel y colaboradores, eds . , John Wiley & Sons, 1992) . Además, un ácido nucleico que codifica una molécula bioactiva puede ser clonada en un vector de expresión que contiene el dominio Fe o un fragmento del mismo de tal manera que la molécula bioactiva esté unida en cuadro al dominio Fe o fragmento del dominio Fe. Métodos para fusionar o conjugar polipéptidos en las regiones constantes de anticuerpo son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, patentes norteamericanas Nos. 5,336,603, 5,622, 929, 5,359, 046, 5,349, 053, 5,447, 851, 5, 723,125, 5,783, 181, 5, 908, 626, 5, 844, 095, y 5,112,946; EP 307,434; EP 367,166; EP 394,827; publicaciones PCT WO 91/06570, O 96/04388, WO 96/04388, WO 96/22024, WO 97/34631, y WO 99/04813; Ashkenazi y colaboradores, 1991, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 88: 10535-10539; Traunecker y colaboradores, 1988, Nature, 331:84-86; Zheng y colaboradores, 1995, J. Immunol. 154:5590-5600; y Vil y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 89:11337-11341, que se incorporan aquí por referencia en sus totalidades. Las secuencias de nucleótidos que codifican una molécula bioactiva y un dominio Fe o fragmento del mismo pueden obtenerse a partir de cualquier información disponible para los expertos en la materia (es decir, de Genbank, la literatura, o bien por clonación de rutina) . La secuencia de nucleótidos que codifica un péptido, una proteina de fusión puede ser insertada en un vector de expresión apropiados, es decir, un vector que contiene los elementos necesarios para la transcripción y traducción de la secuencia de codificación de proteina insertada. Varios sistemas de huéspedes-vector pueden ser utilizados en la presente invención para expresar la secuencia codificadora de proteina. Estos sistemas incluyen, sin limitarse a estos ' ej emplos, sistemas de células de mamífero infectados con virus (por ejemplo, virus de vaccina, adenovirus, etc.); sistemas de células de insecto infectada por virus (por e emplo, baculovirus) ; microorganismos, por ejemplo, levadura que contiene vectores de levadura; o bien bacterias transformadas por bacteriófagos, £DN, ??? de plásmido o ADN de cósmido. Los elementos de expresión de vectores varían en cuanto a sus fuerzas y especificidades. Según el sistema huésped-vector utilizado, se puede emplear cualquiera de varios elementos adecuados de transcripción y traducción. La expresión de un polipéptido o una proteína de fusión puede ser controlada por cualquier promotor o realzador conocido en la técnica. Promotores que pueden ser utilizados para controlar la expresión del gen que codifica una proteína de fusión incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, la región promotora temprana de SV40 (Bernoist y Chambón, 1981, Nature 290:304-310), el promotor contenido en la repetición de terminal larga 3' de virus de Rous sarcoma (Yamamoto y colaboradores, 1980, Cell 22:787-797), el promotor de timidina quinasa de herpes (Wagner y colaboradores, 1981, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 78:1441-1445) , las secuencias reguladoras del gen de metalotioneina (Brinster y colaboradores, 1982, Nature 296:39-42), el promotor de tetraciclina (Tet) (Gossen y colaboradores, 1995, Proc. Nat. Acad. Sci. Estados Unidos de América 89:5547-5551); los vectores de expresión procarióticos, por ejemplo, promotor de ß-lactamasa (Viila-Kamaroff y colaboradores, 1978, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 75:3727-3731), o el promotor tac (DeBoer y colaboradores, 1983, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 80:21-25; véase también "Useful proteins from recombinant bacteria" [Proteínas útiles para bacterias recombinantes] en Scientific American, 1980 242:74-94); vectores de expresión vegetales que comprenden la región promotora de nopalina sintetasa (Herrera-Estrella y colaboradores, Nature 303; 209-213) o bien el promotor 35S RNA del virus de mosaico de la coliflor (Gardner y colaboradores, 181, Nucí. Acids . Res. 9:2871), y el promotor de la enzima fotosintética ribulosa bifosfato carboxilasa (Herrera-Estrella y colaboradores, 1984, Nature, 310:115-120); elementos promotores de levadura u otros hongos, por ejemplo el promotor Gal 4, el promotor ADC (alcohol deshidrogenasa) , el promotor PGK (fosfoglicerol quinasa) , el promotor de fosfatasa alcalina, y las regiones de control transcripcional de animales siguientes que presentan especificidad tisular y han sido utilizadas en animales transgénicos : región de control de gen de elastasa I, que es activa en células acinares pancreáticas (Swift y colaboradores, 1984, Cell. 38:639-646; Ornitz y colaboradores, 1986, Cold Spring Harbor Symp. Quant . Biol. 50:399-409; MacDonald, 1987, Hepatology 7:425-515); región de control de gen de insulina que es activa en células pancreáticas beta (Hanahan, 1985, Nature 315:115-122), región de control de gen de inmunoglobulina que es activa en células iinfoides (Grosschedl y colaboradores, 1984, Cell. 35:647-658; Adames y colaboradores, 1985, Nature 318:533-538; Alexander y colaboradores, 1987, Mol. Cell. Biol. 7:1436-1444) ; región de control de virus de .tumor mamario de ratón que es activa en células testiculares, de mama, Iinfoides y mastocitos (Leder y colaboradores, 1986, Cell 45:485-495), región de control de gen de albúmina que es activa en higado (Pinkert y colaboradores, 1987, Genes y Devel . 1:268-276), región de control de gen de alfa-fetoproteina que es activa en higado (Krumlauf y colaboradores, 1985, Mol. Cell. Biol. 5:1639-1648; Hammer y colaboradores, 1987, Science 235:53-58) ; región de control de gen de alfa 1-antitripsina que es activa en el hígado (Kelsey y colaboradores, 1987, Genes y Devel . 1:161-171), región de control de gen de beta-globina que es activa en células mieloides (Mogram y colaboradores, 1985, Nature 315:338-340; Kollias y colaboradores, 1986, Cell 46:89-94); región de control de gen de proteína básica de mielina que es activa en células oligodendrocito en el cerebro (Readhead y colaboradores, 1987, Cell. 48:703-712), región de control de gen de cadena ligera 2 de miocina que es activa en músculo esqueletal (Sani, 1985, Nature 314:283-286); enolasa especifica para neurona ( SE) que es activa en células neuronales (Morelli y colaboradores, 1999, Gen. Virol . 80:571-83); región de control de gen de factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) que es activa en células neuronales (Tabuchi y colaboradores, 1998, Biochem, Biophysic. Res. Com. 253:818-823); promotor de proteína acida fibrilar glial (GFAP) que es activo en astrocitos (Gomes y colaboradores, 1999, Braz J Med Biol Res 32(5): 619-631; Morelli y colaboradores, 1999, Gen. Virol. 80:571-83) así como región de control de gen de hormona de liberación gonadotrófica que es activa en el hipotálamo (Masón y colaboradores, 1986, Science 234 : 1372-1378 ) . En una modalidad específica, la expresión de un polipéptido o una proteína de fusión es regulada por un promotor constitutivo. En otra modalidad, la expresión de una polipéptido o proteína de fusión es regulada por un promotor inducido. En otra modalidad, la expresión de una polipéptido o de una proteina de fusión es regulada por un promotor especifico para tejido. En una modalidad especifica, se utiliza un -vector que comprende un promotor enlazado operativamente a un ácido nucleico que codifica un polipéptido o una proteina de fusión, uno o varios orígenes de replicación y, opcionalmente, uno o varios marcadores seleccionables (por ejemplo, un gen de resistencia a antibiótico). En células de huésped de mamífero, se pueden utilizar numerosos sistemas de expresión basados en virus. En casos en los cuales se utiliza un adenovirus como vector de expresión, la secuencia codificadora de polipéptido o proteína de fusión puede estar ligada a un complejo de control de transcripción/traducción de adenovirus, por ejemplo, el promotor tardío y la secuencia líder tripartita. Este gen quimérico puede estar insertado en el genoma del adenovirus o recombinación in vivo o in vitro. La inserción en una región no esencial del genoma viral (por ejemplo, región El o E3) resultará en un virus recombinante que es viable y capaz de expresar la molécula de anticuerpo en huéspedes infectados (véase, por ejemplo, Logan & Shenk, 1984, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 81:355-359). Señales de inicio específicas pueden también ser requeridas para una traducción eficiente de secuencias codificadoras de proteínas de fusión insertadas. Estas señales incluyen el codón de inicio ATG y secuencias adyacentes. Además, el codón de inicio debe estar en fase con el cuadro de lectura de una secuencia codificadora deseada para asegurar una traducción de todo el inserto. Estas señales de control de traducción exógenas y codón de inicio pueden ser de "varios orígenes, tanto naturales como sintéticos. La eficiencia de expresión puede ser realzada por la inclusión de elementos apropiados de realzador de transcripción, terminador de transcripción, etc. (véase Bittner y colaboradores, 1987, Methods ±n Enzymol . 153: 51-544) . Vectores de expresión que contienen insertos de un gen que codifica un polipéptido o una proteína de fusión pueden ser identificados a través de tres enfoques generales: (a) hibridación de ácido nucleico, (b) presencia o ausencia de funciones de gen "marcador", y (c) expresión de secuencias insertadas. En el primer enfoque, la presencia de un gen que codifica un polipéptido o una proteína de fusión en el vector de expresión puede ser detectada por hibridación de ácido nucleico utilizando sondas que comprenden secuencias que son homologas con un gen insertado que codifica el polipéptido o la proteina de fusión, respectivamente. En el segundo enfoque, un sistema recombinante vector-huésped puede ser identificado y seleccionado con base en la presencia o ausencia de ciertas funciones de gen "marcador" (por ejemplo, actividad timidina quinasa, resistencia a los antibióticos, fenotipo de transformación, formación de cuerpo de oclusión en baculovirus, etc.) causadas por la inserción de una secuencia de nucleótidos que codifica un polipéptido o una proteina de fusión en el vector. Por ejemplo, si la secuencia de nucleótidos que codifica la proteina de fusión es insertada dentro de la secuencia de gen marcador del vector, recombinantes que contienen el gen que codifica el inserto de proteina de fusión pueden ser identificados por la ausencia de función de gen marcador. En el tercer enfoque, vectores de expresión recombinantes pueden ser identificados mediante el ensayo del producto génico (por ejemplo, proteina de fusión) expresado por el recombinante . Tales ensayos pueden ser basados, por ejemplo, en las propiedades físicas o funcionales de la proteína de fusión en los sistemas de ensayo in vitxo, unión con anticuerpo anti-molécula bioactiva. Además, una cepa de células huéspedes puede ser seleccionada la cuál modula la expresión de las secuencias insertadas o modifica y procesa el producto génico en forma específica deseada. La expresión a partir de ciertos promotores puede ser elevada en presencia de ciertos inductores; así, la expresión de una proteína de fusión genéticamente manipulada puede ser controlada. Además, diferentes células huéspedes tienen mecanismos característicos y específicos para el procesamiento y modificación de traducción y post-traducción (por ejemplo, glicosilación, fosforilación de proteínas) . Líneas de células apropiadas o sistemas huéspedes apropiados pueden ser seleccionados para asegurar la modificación y el procesamiento deseados de la proteína foránea expresada. Por ejemplo, la expresión en un sistema bacteriano produciré un producto no glicosilado y la expresión en levadura producirá un producto glicosilado. Células huéspedes eucarióticas que poseen la maquinaria celular para un procesamiento apropiado del transcrito primario, glicosilación y fosforilación del producto génico pueden emplearse. Tales células huéspedes de mamífero incluyen, sin limitarse a estos ejemplos, CHO, VERY, BHK, Hela, COS, MDCK, 293, 3T3, WI38, NSO, y especialmente líneas de células neuronales, por ejemplo, neuroblastomas humanos S -N-AS, SK-N-FI, SK-N-DZ (Sugimoto y colaboradores, 1984, J. Nati. Cáncer Inst. 73: 51-57), neuroblastoma humano SK-N-SH (Biochim. Biophys . Acta, 1982, 707: 450-460), meduloblastoma cereberal humano Daoy (He y colaboradores, 1992, Cáncer Res. 52:1144-1148), células de gliobastoma DBTRG-05MG (Kruse y colaboradores, 1992, In Vitro Cell. Dev. Biol. 28a: 609-614), neuroblastoma humano IMR-32 (Cáncer Res., 1970, 30:2110-2118), astrocitoma humano 1321N1 (Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América, 1977, 74:4816), astrocitoma humano MOG-G-CCM (Br. J. Cáncer, 1984, 49:269), gliobastoma-astrocitoma humano TJ87MG (Acta Pathol. Microbiol.

Scand., 1968, 74: 465-486), glioblastoma humano Al72 (Olopade y colaboradores, 1992, Cáncer res. 52:2523-2529), células de glioma de rata C6 (Benda y colaboradores, 1968, Science 161:370-371), neuroblastoma de ratón neuro-2a (Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América, 1970, 65:129-136), neuroblastoma de ratón NB41A3 (Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América, 1962, 48:1184-1190), plexo coroide de oveja SCP (Bolin y colaboradores, 1991, J. Virol. Methods 48:211-221), astrocito normal de gato G355-5, PG-4 (Haapala y colaboradores, 1985, J. Virol. 53:827-833), cerebro de hurón Mpf (Trowbridge y colaboradores, 1982, In Vitro 18:952-960), y lineas de células normales, por ejemplo cerebro de corteza normal de rata CTX TNA2 (Radany y colaboradores, 1992, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos de América 89:6467-6471), por ejemplo, CRL7030 y Hs578Bst. Además, diferentes sistemas de expresión vector/huésped pueden efectuar reacciones de procesamiento en magnitudes diferentes. Para la producción de largo plazo, de alto rendimiento, de proteínas recombinantes, se prefiere una expresión estable. Por ejemplo, líneas de células que expresan de manera estable un polipéptido - o una proteína de fusión pueden ser manipuladas. En vez de utilizar vectores de expresión que contienen orígenes virales de replicación, células huéspedes pueden ser transformadas con un ADN controlado por elementos de control de expresión apropiados (por ejemplo, promotores, realzadores, secuencias, terminadores de transcripción, sitios de poliadenilación, etc. ), y un marcador seleccionable . Después de la introducción de ADN foráneo, células manipuladas pueden ser cultivadas durante 1-2 días en un medio enriquecido, y después cambiada a un medio selectivo. El marcador seleccionable en el ' plásmido recombinante proporciona resistencia a la selección y permiten que células integren en forma estable el plásmido en sus cromosomas y crezcan para formar foci 'los cuales a su vez pueden ser clonados y expandidos en lineas de células. Este método puede ser utilizado ' de manera provechosa para manipular lineas de células que expresan un polipéptido o una proteina de fusión que se une inmunoespecíficamente a un polipéptido de CD2. Tales líneas de células manipuladas pueden ser particularmente útiles para tamizar y evaluar compuestos que afectan la actividad de un polipéptido o una proteína de fusión que une inmuno-específicamente a un polipéptido de CD2. Se puede utilizar numerosos sistemas de selección, incluyendo, sin limitación, a genes de timidina quinasa de virus de herpes simples (Wigler, y colaboradores, 1977, Cell 11:223), hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (Szybalska & Szybalski, 1962, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 48:2026), y genes adenina fosforibosiltransferasa (Lo y, y colaboradores, 1980, Cell 22:817) pueden emplearse en células tk, hgprt o aprt, respectivamente. Asimismo, la resistencia a antimetabolitos puede ser empleada como la base para la selección de gen de dhfr, que confiere resistencia al metotrexato {Wigler, y colaboradores, 1980, Nati. Acad Sci. EUA 77:3567; O' Haré, y colaboradores, 1981, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 78:1527); gen gpt, que confiere resistencia al ácido micofenólico (Mulligan & Berg, 1981, Proc. Nati. Acad Sci. EUA 78:2072); gen neo, que confiere resistencia al aminoglicósido G-418 (Colberre-Garapin, y colaboradores, 1981, J. Mol. Biol . 150:1); y gen hygro, que confiere resistencia a la higromicina (Santerre , y colaboradores, 1984, Gene 30:147) . Una vez que un polipéptido o una proteina de fusión de la presente invención han sido producido por expresión recombinante, puede ser purificado por cualquier método conocido en la técnica para la purificación de la proteina, por ejemplo, por cromatografía (por ejemplo, intercambio de iones, afinidad, especialmente por afinidad para el antígeno específico después de Protein A, y cromatografía de columna de tamaño) , centrifugación, solubilidad diferencial, o cualquier otra técnica estándar para la purificación de proteínas. 5.8 Artículos Manufacturados La presente invención abarca también un paquete terminado y un producto farmacéutico etiquetado. La presente invención ofrece artículos manufacturados que comprenden material de empaque y una composición farmacéutica de la invención en forma de adecuada para su administración a un sujeto, contenida dentro de dicho material de empaque. En particular, la presente invención ofrece artículos manufacturados que comprenden un material de empaque una composición farmacéutica de la invención en forma adecuada para su administración a un sujeto, contenida dentro de dicho material de empaque en donde dicha composición farmacéutica comprende -uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3, uno o varios agentes profilácticos o terapéuticos otros que antagonistas de integrina alfavbeta3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad específica, un artículo manufacturado comprende material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un sujeto, contenida en dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista de integrina alfavbeta3, un agente anti-inflamatorio, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un artículo manufacturado comprende el material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia un ser humano, y con mayor preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista de integrina alfa-betas, un agente inmunomodulador y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un artículo manufacturado comprende un material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia un ser humano, con mayor preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista de integrina alfabetas, una molécula de unión con CD2, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, un artículo manufacturado comprende material de empaque y una composición farmacéutica en una forma adecuada para su administración a un ser humano, de preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende antagonista de VIT-¾XINwR, MEDI-507, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En otra modalidad, un artículo manufacturado comprende un material de empaque y una composición farmacéutica en una forma adecuada para su administración a un sujeto, de preferencia un ser humano, y con mayor preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista de integrina alfavbeta3, un antagonista de TNF-alfa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, un artículo manufacturado comprende un material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un ser humano, de preferencia un ser humano con una alteración autoinmune o inflamatoria, contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende un antagonista de integrina alfavbeta3, un ENBRELMK o REMIC EMR, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Como en el caso de cualquier producto farmacéutico, el material de empaque y el recipiente de los artículos manufacturados de la presente invención son diseñados para proteger la estabilidad del producto durante el almacenamiento y el embarque. Más específicamente, la invención ofrece un artículo manufacturado que comprende un material de empaque, como por ejemplo, una caja, botella, tubo, frasco, recipiente, atomizador, insuflador, bolsa intravenosa (i.v.), sobre, y similares; y por lo menos una forma de dosificación unitaria de un agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de empaque. La invención ofrece también un artículo manufacturado que comprende un material de empaque, como por ejemplo, una caja, botella, tubo, frasco, contenedor, atomizador, insuflador, bolsa intravenosa (i.v.), sobre y similares; y por lo menos una forma de dosificación unitaria de cada agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de empaque. La invención ofrece además un articulo manufacturado que comprende material de empaque, como por ejemplo, una caja, botella, tubo, frasco, recipiente, atomizador, insuflador, bolsa intravenosa (i.v.), sobre y similares; y por lo menos una forma de dosificación unitaria de cada agente farmacéutico contenido dentro de dicho material de empaque. Este articulo manufacturado incluye la forma de dosificación unitaria apropiada en un recipiente o contenedor apropiado como por ejemplo un frasco de vidrio u otro recipiente sellado herméticamente. En el caso de formas de dosificación adecuadas para administración parenteral, el ingrediente activo es estéril y adecuado para su administración en forma de una solución libre de partículas. En otras palabras, la invención barca tanto soluciones parenterales como polvos liofilizados, cada uno presentado esterilidad y el último siendo adecuado para reconstitución anterior a inyección. Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede ser un sólido adecuado para administración oral, transdérmica, tópica o mucosal. En una modalidad preferida, la forma de dosificación unitaria es adecuada para administración intravenosa, intramuscular o subcutánea. Así, la invención abarca soluciones, de preferencia estériles, adecuadas para cada via de administración. Los artículos manufacturados de la presente invención pueden incluir instrucciones en cuanto al uso o la administración de una composición farmacéutica u otro material informativo que aconseja al médico, técnico o paciente cómo prevenir apropiadamente o tratar adecuadamente la alteración o el padecimiento en cuestión. En otras palabras, el artículo manufacturado incluye un instructivo que indica o sugiere un régimen de dosificación incluyendo, sin limitarse a estos ejemplos, dosis reales, procedimiento de monitoreo, conteos totales de linfocitos y células T y otra información de monitoreo . La presente invención ofrece que los efectos adversos que pueden ser reducidos o evitados por los métodos de la presente invención son indicados en material informativo adjunto a un artículo manufacturado para su uso en la prevención, tratamiento o mejoramiento de uno o varios síntomas asociados con una alteración inflamatoria o autoinmune. Efectos adversos que pueden ser reducidos o evitados por los métodos de la presente invención incluyen, sin limitarse a ellos, anormalidades de. los signos vitales (fiebre, taquicardia, bardicardia, hipertensión, hipotensión), eventos hematológicos (anemia, linfopenia, leucopenia, trombocitopenia) , cefalea, mareos, nausea, astenia, dolor de espalda, dolor de pecho (presión en el 36S pecho) , diarrea, mialgia, dolor, prurito, psoriasis, rinitis, sudor, reacción en el sitio de la inyección, y vasodilatación. Puesto que algunos agentes profilácticos o terapéuticos utilizados de conformidad con la presente invención pueden ser inmunosupresores, una inmunosupresión prolongada puede incrementar el riesgo de infección, incluyendo infecciones oportunitas . Una inmunosupresión prolongada y sostenida puede también resultar en un riesgo incrementado de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Además, el material informativo incluido en un articulo manufacturado para su uso en la prevención, tratamiento o mejora de uno o varios síntomas de una alteración autoinmune o inflamatoria puede indicar que proteínas foráneas pueden también resultar en reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxis, o síndrome de liberación de citosinas. El material informativo debe indicar que reacciones alérgicas pueden presentar solamente erupciones pruríticas leves o bien que pueden ser severas como por ejemplo eritroderma, síndrome de Stevens-Johnson, vasculitis o anafilaxis. El material informativo debe también indicar que las reacciones anafilácticas (anafilaxis) son reacciones de hipersensibilidad series y ocasionalmente fatales. Reacciones alérgicas incluyendo anafilaxis pueden ocurrir cuando una proteína foránea es insertada en el cuerpo. Pueden encontrarse dentro de un rango desde manifestaciones leves como por ejemplo urticaria o erupción hasta reacciones sistémicas letales. Reacciones anafilácticas ocurren pronto después de la exposición,, habitualmente dentro de 10 minutos. Pacientes pueden presentar parestesia, hipotensión, edema laríngeo, cambios de estado mental, angioedema facial o faríngeo, obstrucción de las vías respiratorias, broncoespasmo, urticaria y prurito, enfermedad sérica, artritis, nefritis alérgica, glomerulonefritis, artritis temporal o eosinofilia. El material informativo puede también indicar que el síndrome de liberación de citocinas es un síndrome clínico agudo, temporalmente asociado con la administración de ciertos anticuerpos anti-células T activantes. El síndrome de liberación de citocinas ha sido atribuido a la liberación de citosinas por linfocitos o monocitos activados. Las manifestaciones clínicas para el síndrome de liberación de citocinas se han ubicado dentro de un rango de una enfermedad leve autolimitada, de tipo resfriado/ muy frecuentemente reportado hasta una reacción de tipo choque, que pone la vida en peligro, severa, reportada con menos frecuencia, que puede incluir manifestaciones cardiovasculares, pulmonares y del sistema nervioso central severas. El síndrome empieza típicamente aproximadamente de 30 a 60 minutos después de la administración (pero puede ocurrir después) y puede durar varias horas. La frecuencia y severidad de este complejo de síntomas es habitualmente mayor con la primera dosis. Con cada dosis sucesiva, tanto la incidencia como la severidad del síndrome tienden a disminuir. Un incremento de la cantidad de una dosis o la reanudación del tratamiento después de un período sin tratamiento puede resultar en la reaparición del síndrome. De conformidad con lo mencionado arriba, la invención abarca métodos para el tratamiento y la prevención que evitan o reducen uno o varios de los efectos adversos comentados aquí. El ejemplo siguiente se presenta para ilustrar el alcance de la invención pero no para limitarlo. 6. EJEMPLO: TRATAMIENTO DE PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Un estudio de fase I, en etiqueta abierta, con incremento de dosis está diseñado para evaluar las características farmacocinéticas y la seguridad de VITi¾XINMR en pacientes con artritis reumatoide activa. La artritis reumatoide que es activa se define como la presencia de por lo menos dos articulaciones hinchadas incluyendo las manos, muñecas, rodillas o tobillos. Pacientes con artritis reumatoide reciben actualmente una terapia con metotrexato con o sin agentes anti-reumáticos adicionales tales como etanercept, infliximab, sulfasalacina, o hidroxicloroquina . Pacientes que reciben actualmente un tratamiento con dosis estables de fármacos anti-inflactatorios no esteroides o prednisona (< 10 mg/día) pueden seguir con sus tratamientos. Pacientes que reciben actualmente terapia con ciclosporina A, leflunómido, o sales de oro suspenden estos tratamientos por lo menos 4 semanas antes del inicio de la administración de VITAXINMR. A los pacientes se les administra una sola dosis IV y después, empezando 4 semanas después, los pacientes son analizados después de la administración de dosis IV semanales repetidas en la misma dosis durante un periodo de 12 semanas. La seguridad de VITAXINMR y los cambios potenciales en cuanto a la actividad de la enfermedad durante 26 semanas de administración IV se evalúan también. Diferentes grupos de pacientes son tratados y evaluados de manera similar pero reciben dosis de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 4 mg/kg, o bien 8 mg/kg. La VITAXINMk es formulada a 5 mg/ml y 10 irtg/ml para inyección IV. Una formulación de 80 mg/ml es requerida para administración subcutánea repetida. Cambios en cuanto a la actividad de la enfermedad son evaluados a través de conteos de articulaciones tiernas e hinchadas, calificaciones globales por parte de pacientes y médicos en cuanto a dolor y actividad de la enfermedad, y ESR/CRP. Se evalúan los avances de los daños estructurales a las articulaciones por calificación cuantitativa de rayos X de manos, muñecas, y pies (método Sharp) . Cambios en cuanto a estado funcional son evaluados utilizando el Health Assessment Questionnaire (HAQ) [Cuestionario para Evaluación de la Salud] , y los cambios en cuanto a la calidad de vida son evaluados con SF-36. El VITAX1NM puede prepararse y formularse de conformidad con la divulgación de la Solicitud Norteamericana No. de Serie 09/339, 922, presentada el día 24 de junio de 1999 que se incorpora aquí por referencia en su totalidad. La presente invención no se limita en cuanto a su alcance a las modalidades ejemplificadas que tienen el propósito de ilustrar aspectos individuales de la invención. De hecho, varias modificaciones a la invención además de las mostradas y descritas aquí serán evidentes a las personas con conocimientos en la materia a partir de la descripción anterior. Tales modificaciones se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Todas las patentes, solicitudes de patentes y publicaciones que no son patentes citadas aqui se incorporan por referencia en su totalidad en la misma medida que si cada patente individual, solicitud de patente individual o publicación individual que no sea patente estuviera específica e individualmente indicada como incorporado aquí por referencia .

LISTA DE SECUENCIAS <110> Medlmmune, Inc . <120> MÉTODOS DE PREVENCIÓN O TRATAMIENTO DE ALTERACIONES INFLAMATORIAS O AUTOINMUNES MEDIANTE LA ADMINISTRACIÓN DE ANTAGONISTAS DE INTEGRINA alfavbeta3 <130> 10271-053-228 <150> US 60/273,098 <151> 2001-08-31 <160> 17 <170> Patentln versión 3.1 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp . <400> 1 Ser Tyr Asp Met 1 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp . <400> 2 Lys Val Ser Ser Gly Gly Gly 1 5 <210> 3 <211> 8 <212> PRT <213> Mus sp. <40Q> 3 His Asn Tyr Gly Ser Phe Ala Tyr 1 5 <210> 4 <211> ll" <212> PRT <213> Mus sp.' <400> 4 Gln Ala Ser Gln Ser lie Ser Asn His Leu His 1 5 10 <210> 5 <211> 11 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 5 Tyr Arg Ser Gln Ser lie Ser Asn His Leu His 1 5 10 <210> 6 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 6 Gln Gln Ser Gly Ser Trp Pro His Thr 1 5 <210> 7 <211> 351 <212> 7ADN <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (351) <223> <400> 7 CdQ tg ag ctg g'-¾ gag t l gga ggc gtt e c cag ct cea sgg 48 Gln V l Glr, Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Va] val G r: Pro Gl Arg 1 5 10 15 tcc cal 3Q = etc tcc tac CCS c- tet gca ttc acc ttc agt age tat 96 Ser Kis Arg Leu Sc-r Cys Ala Ale. Scr Gly Phc Thr P e Ser Ser Tyr 20 25 30 gac 5-5 cl tgg r.t cgc cag gct ecc ggc aag ggt ctg cag tgg gtc 144 ?.-.? Kc Sei Trp Va '. Arg Gin A: a Pro G y Lys Gly Leu Glu rp Val 35 ¾ 0 45 gca S¿3 gil agí agí 99^ ce: ¦ggl age acc ate ata tte gsc act gtg 192 Al a Lys Val Ser Ser Gly Giy G, y Ser Thr lie H Leu As Thi Val 50 55 60 " cae ggc ttc a ce otC ICC 30?. gac aat ag aa a.i acc cta tac 240 Gln G y Arg ' e 7 r •le Sei Are sp Asn Ser Lys 7-.sr, Tn Leu Tyr 65 70 75 8C ctg c s a g aa tcl ctg ara gee cag gac ac?. ge gtg tat tac tgt 288 Leu Glr: !·:<.¦ i Asr, r Cys gca ag¿- C l ase tac q c agt' ttt gct tac tgg cgc cae 959 act acá 336 A) Ó Arg Hi 5- As:-. Ty; G-.y Ser ?:-¡r. Ala Tyr Trp G Glr. Gly Thr Thr 10C 105 210 gtg oct ¾'-- t t agí 351 Val T r Va » Ser Sor : Ib <210> 8 <211> 117 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 8 Gln VsJ Gln Le'J Val Giu Ser Gl y Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser His Arg leu Sor Cys A] 5 Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 2C 30 ftsp Met Ser Tro Val Aro Gln Ala ?ro Gly Lys Gly Leu G!u Trp Val 3b ' ·¾0 45 Ala Lys Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr lie lie Leu Asp Thr Val 5C 55 60 Gl!. Gly Ara Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn T r Leu Tyr 65 ' 70 * 75 ' 80 Leu Gln Kei Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tvr Cvs 85 SO" 95 Ala Are His Asn 7yr Gly Ser Phe Ala Tyr Trp Gly Gin Gl Thr Thr 100 105 · " 110 Val Thr Val Se Ser <210> 9 <211> 321 <212> 7ADN <213> Mus sp. <220> <221> CDS <222> (1) .. (321) <223> <400> 9 car,; 3'- ci ;i act cao te- cea g c acc ctc t cr ct c age. cea gga 48 Gl u Ile v,.: vTe> Gl n Sor Pro Ala Thr Loe Ser ee Ser Pro Gly 1 S 10 15 g-.ú ad C'_L t ce- tqc cae qcc age ga= 2c: att age- aac cac 96 GJ <: /A: c ·.:¾ Thr Lo.; Ser Cys Gln Ála Se: Gi J Sér He Ser Asn til s 20 25 30 Ct J cac tee tat caá C 5 agg ect ggt caá ecc CC5 agg ctt ctc ate 144 L u !!l ? Trp Tyr Gl n Gln Arg Pro Gjy Gln Ala Pr Aro leu Leu lie 3;= 40 45" aag tet cct t_cc c¾g tcc ate ta 959 sic ecc ecc age ttc agt ggc 192 I.ys Tyr A c Ser Gln Ser lie Ser Gly lie PreÁla Arg Phc Ser Gly 50 55 6C t 240 o gas 0£ t: l acá gtc tac tac tgt C33 cag ac gge age tgg ect cac 268 Gl 1:· Asp r.o Ala Ve] Tyr T r Cys Gln Gln Ser Gly Ser- Trp Pro HÍS 65 9C 95 acq Lr.c 9 ·'- ggg 5 e aao gtg gaa att aec 321 Thr Phe Gly Gly Thr Lys Val Glu He Lys 100 105 <210> 10 <211> 107 <212> PRT <213> . Mus <400> 10 Glu I'e Val Lee Tnr Gln Ser Pro Ala Thr Lee Ser e-j Ser Pro Gly 1 5 10 1 Glu Are Ai¿ Thr Leu Ser Cys Gln Ala Ser Glu Ser lie Ser Asn His 20 25 30 Leu :::s Tr . Tvr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie 35." ' ¿-0 45 Lvs Ivi Are Ser Gln Ser He Ser Gly He Pro Ala Arg Phe Ser Gly 5C " ' 55 60 Ser Giv Ser Gly Thr A.=p Phe Thr Leu Thr He Sei Ser Leu Glu Prc 65 ' 70 5 e o Glu Asp ?he Ala Val Tyr Tyr Cys Gl Gln Ser Gly Ser Trp Pro His 65 90 95 Thr r.'ie Gly Gly G Tnr Lys Val Glu He Lv5 00 1C5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 11 Glu Tyr Tyr Met Tyr 1 5 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 12 Arg lie Asp Pro Glu Asp Gly Ser lie Asp Tyr Val Glu Lys Phe 1 5 10 15 Lys Lys <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 13 Gly Lys Phe Asn Tyr Arg Phe Ala Tyr 1 ' 5 <210> 14 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 14 Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser Ser Gly Asn Thr Leu Asn 1 - 5 10 15 Trp <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 15 Leu val Ser Lys Leu Glu Ser 1 5 <210> 16 <211> 9 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 16 Met Gln Phe Thr His Tyr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 17 <211> 347 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 17 i u ms Cvs i'; ;iv Phe He Ser Cys P e Ser Gin Glri 20 25 30 As.-. Val Thr Phe K Va] Pro Ser Asr. 40 45 Lys Glu Val Leu Lys Lys Glr*. lys Ase Lys Va] Al a 60 Le.j Glu Asr: Ser lu Phe Arg Ala Phe Ser Ser Phe Lys Asn Arg 70 " 75 80 Thr Val Ser Gly Ser Leu Thr lie Tyr Asn Leu Thr 65 " 90 95 Gl Tyr G.i: Me: Glu Ser Pro Asn lie Thr Asp 200 105 110 :r.r !¦':¦: ! Lys Phe í' Leu T\ Val Asp Lys Thr Ki s 7hr Cys Pro Prc 120 125 '¿I al Ser H:s Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 165 170 175 s 1 y Val Glu Val His Asr. Ala Lys Thr Lys Pro Arg 1 B0 185 190 Glu Glu Leu Thr Val Leu His Gin Asp Tru Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 210 21 S 220 Asr¡ Lys Ais Leu Pro Ala Pro lie Glu Lys Thr lie Ser Lys Ale Lys 225 " 230 235 240 Giv Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp 245 250 255

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o bien uno o varios sintonías de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores . Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o bien uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-inflamatorios . Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes anti-inflamatorios . Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbetaa y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINM* o un fragmento de unión con antigeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de una o varias moléculas de unión con CD2. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de vTTAXINMK o un fragmento de unión con antigeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva . de una o varias moléculas de unión con CD2. El método de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, en donde por lo menos un agente inmunomodulador es una pequeña molécula orgánica. El método de conformidad con la reivindicación 1 o de conformidad con la reivindicación 2, en donde por lo menos un agente inmunomodulador es un modulador de receptor de células T o un modulador de receptor de citosina. El método de conformidad con la reivindicación 9, en donde la pequeña molécula orgánica es metotrexato, leflunomida, ciclofosfamida, ciclosporina A, FK506, micofenolato mofetil, rapamicina, mizoribina, desoxipergualina, brequinar, una malononitriloamida, un esferoide o un corticoesteroide . El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el modulador de receptor de células T es un anticuerpo, péptido o una proteina de fusión que se une inmunoespecificamente con un receptor de células T. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde el anticuerpo que se une inmunoespecificamente a un receptor de células T es un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión con antigeno del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal humano o humanizado. El método de conformidad con la reivindicación 13, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal anti-CD2, un anticuerpo monoclonal anti-CD4, un anticuerpo monoclonal anti-CD8 o un anticuerpo monoclonal anti-CD40. El método de conformidad con la reivindicación 12, en donde la proteína de fusión es CTLA4-Ig. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el modulador de receptor de citosina es una citosina, un fragmento de una citosina, una proteina de fusión o un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente con un receptor de citosina. El método de conformidad con la reivindicación 10, en donde el modulador de receptor de citosina es un péptido, polipéptido, proteina de fusión, o un anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a una citosina. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el anticuerpo que se une inmunoespecíficamente a un receptor de citosina es un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión con antígeno del mismo. El método de conformidad con la reivindicación 19, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal humano o humanizado. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-receptor de IL-2 y anticuerpos anti-receptor de IL-12. 22. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el anticuerpo que se une inmunoespecificamente a una citosina es un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión con antigeno del Ttiismo. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal humano o humanizado. 24. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el anticuerpo es un anticuerpo anti-TNF-alfa, un anticuerpo IL-lbeta o un anticuerpo anti-IL-6. 25. El método de conformidad con la reivindicación 17, en donde la citosina es IL-4 ó IL-10. 26. El método de conformidad con la reivindicación 18, en donde el polipéptido es un fragmento de un receptor de citosina que se une inmunoespecificamente a una citosina . 27. El método de conformidad con la reivindicación 26, en donde el fragmento es una porción del dominio extracelular de un receptor de TNF-alfa. 28. El método de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, en donde por lo menos un agente anti-inflamatorio es un fármaco anti-inflamatorio no esteroide. 29. El método de conformidad con la reivindicación 27, en donde el fármaco anti-inflamatorio no esteroide es aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, nabumetona, naproxeno o quetoproteno. 30. El método de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, en donde el antagonista TNF-alfa es ENBRELMR o REMICADEMB. 31. El método de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, que comprende además la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato . 32. El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde la molécula de unión con CD2 es un péptido, polipéptido, proteina de fusión o un anticuerpo que se une inmunoespecifreamente con un polipéptido de CD2. 33. El método de conformidad con la reivindicación 32, en donde la proteina de fusión es LFA-3TIP. 34. El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, que comprende además la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio no esteroide. 35. El método de conformidad con la reivindicación 34, en donde el fármaco anti-inflamatorio no esteroide es aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, -nabumetona, naproxeno, o quetoproteno. 36. El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, que comprende además la administración a un dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios agentes inmunomoduladores otros que una molécula de unión con CD2. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de integrina ~alfavbeta3 y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITAXINMR o de un fragmento de unión con antígeno del mismo y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de MEDI-507 o un fragmento de unión con antígeno del mismo . El método de conformidad con la reivindicación 37 ó 38 que comprende además la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa. El método de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, que comprende además la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato . El método de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, que comprende además la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de uno o varios antagonistas de TNF-alfa y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato. El método de conformidad con la reivindicación 37 ó 38, que comprende además la administración a dicho sujeto de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un fármaco anti-inflamatorio no esteroide. El método de conformidad con la reivindicación 39, en donde por lo menos un antagonista de TNF-alfa es ENBRELMR o REMICADEMR. El método de conformidad con la reivindicación 1, 3, 5, 7 ó 37, en donde por lo menos un antagonista de integrina alfavbeta3 es un anticuerpo anti-integrina alfavbetaó · El método de conformidad con la reivindicación 44, en donde el anticuerpo anti-alfavbeta3 es un anticuerpo monoclonal o un fragmento de unión con antígeno del mismo . 46. El método de conformidad con la reivindicación 45, en donde el anticuerpo monoclonal es un anticuerpo monoclonal humano o humanizado. 47. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 37 ó 38, en donde la alteración inflamatoria es asma, encefalitis, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) , artritis, o bien una alteración alérgica. 48. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 7, 8, 37 ó 38, en donde la alteración autoinmune es artritis reumatoide, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, Síndrome de Reiter, artritis asociada con enfermedad intestinal inflamatoria, una espondiloartropatía no diferenciada, psoriasis, o bien artropatia no diferenciada. 49. El método de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 37 ó 38, en donde el sujeto es un ser humano. 50. El método de conformidad con la reivindicación 5, 6, 7, 8, 37 ó 38, en donde el sujeto es un ser humano que está tratado o ha sido previamente tratado con uno o varios antagonistas de TNF-alfa. 51. El método de conformidad con la reivindicación 5, 6, 7, 8, 37 ó 38, en donde el sujeto es un ser humano tratado o que ha sido previamente tratado con uno o varios antagonistas de TNF-alfa y metotrexato. 52. El método de conformidad con la reivindicación 5, 6, 7, 8, 37 ó 38, en donde el sujeto es un ser humano no tratado actualmente con un antagonista de TNF-alfa ni metotrexato . 53. El método de conformidad con la reivindicación 5, 6, 7, 8, 37 ó 38, en donde el sujeto es un ser humano con una alteración inflamatoria refractaria al tratamiento con un antagonista TNF-alfa, un agente antiinflamatorio no esteroide o metotrexato solo. 54. El método de conformidad con la reivindicación 2, 4, 6, 8 ó 38, en donde VIX¾XINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo se administra de manera oral, tópica, intravenosa, intramuscular o subcutánea a dicho sujeto. 55. El método ce conformidad con la reivindicación 37 ó 38, en donde MEDI-507 o un fragmento de unión con - antigeno del mismo se administra de manera oral, tópica, intravenosa, intramuscular o subcutánea a dicho sujeto. 56. El método de conformidad con la reivindicación 1, 3, 5, 7 ó 37, en donde dichos antagonistas de integrina alfavbeta3 no son moléculas orgánicas pequeñas. 57. El método de conformidad con la reivindicación 1, 3, 5, 7 ó 37, en donde por lo menos un antagonista de integrina alfavbeta3 es una molécula orgánica pequeña. 58. El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde dichas moléculas de unión con CD2 no son moléculas orgánicas pequeñas. 59. El método de conformidad con la reivindicación 7 u 8, en donde por lo menos una molécula de unión con CD2 es una molécula orgánica pequeña. 60. Un método para tratar o mejorar una alteración inflamatoria o una alteración autoinmune o uno o varios síntomas de la misma, dicho método comprende la administración a un sujeto que requiere de dicha administración de una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de VITi¾XINMK o un fragmento de unión con antigeno del . mismo, una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de REMICADEMK o EWBRELMR, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de metotrexato. 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la cantidad de VITAXINMR o de un fragmento de unión con antígeno del mismo administrada a dicho sujeto es una dosificación de aproximadamente 0.1 mg/kg a 10 mg/kg. 62. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la cantidad de REMICi¾DEMR administrada a dicho sujeto es una dosificación de aproximadamente 0.1 mg/kg a 10 mg/kg. 63. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde la cantidad de E BRELMR administrada a dicho sujeto es una dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a 10 mg/kg. 64. El método de conformidad con la reivindicación 60, en donde el metotrexato administrado a dicho sujeto es una dosificación de aproximadamente 0.01 mg/kg a 3 mg/kg . 65. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista de integrina alfavbeta3, un antagonista de TNF-alfa, y un vehiculo farmacéuticamente aceptable. 66. Una composición farmacéutica que comprende un antagonista de integrina alfavbeta3, una molécula de unión con CD2, y un vehiculo farmacéuticamente aceptable . 67. La composición de conformidad con la reivindicación 65, que comprende además metotrexato. 68. La composición de la reivindicación 65 ó 67, en donde el antagonista de integrina alfavbeta3 es VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo. 69. La composición de conformidad con la reivindicación 65, en donde el antagonista TNF-alfa es REMICADE?* o ENBRELMR. 70. La composición de la reivindicación 66, en donde la molécula, de unión con CD2 es LFA3TIP, MEDI-507, o un fragmento de unión con antigeno de MEDI-507. 71. La composición de conformidad con la reivindicación 65 ó 66, en donde el antagonista de integrina alfavbeta3 no es una molécula orgánica pequeña. 72. La composición de conformidad con la reivindicación 65 ó 66, en donde el antagonista de integrina alfavbeta3 es una molécula orgánica pequeña. 73. La composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde la molécula de unión con CD2 no es una molécula orgánica pequeña. 74. La composición de conformidad con la reivindicación 66, en donde la molécula de unión con CD2 es una molécula orgánica pequeña. 75. Una composición farmacéutica que comprende VITi¾XINMK o un fragmento de unión con antigeno del mismo, MEDI-507 o un fragmento de unión con antigeno del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 76. Un artículo manufacturado que comprende un material de empaque y una composición farmacéutica en forma adecuada para su administración a un ser humano contenida dentro de dicho material de empaque, en donde dicha composición farmacéutica comprende VITAXINMR o un fragmento de unión con antigeno del mismo, MEDI-507 o un fragmento de unión con antigeno del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 77. El artículo manufacturado de conformidad con la reivindicación 73, gue comprende además instrucciones contenidas en dicho material de empaque que sugieren un régimen de dosificación para la prevención o el tratamiento de una alteración inflamatoria o de una alteración autoinmune.