KR20220012883A - Il-23 및 tnf 알파에 대한 항체의 병용요법으로 염증성 장질환을 치료하는 방법 - Google Patents
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Abstract
궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환을 치료하는 방법은 항-IL-23p19 항체(예를 들어, 구셀쿠맙)와 같은 IL-23 저해제와, 항-TNF-α 항체(예를 들어, 골리무맙)와 같은 TNF-α 저해제를 투여하는 것을 포함한다.
Description
전자문서로 제출된 서열목록에 대한 참조
본 출원은 2020년 5월 20일자 생성되고 크기가 18 kb이며 파일명이 "JBI6091WOPCT1SEQLIST.TXT"인 ASCII 형식 서열목록으로 EFS-Web을 통해 전자문서로 제출된 서열목록을 포함한다. EFS-Web을 통해 제출된 서열목록은 본 명세서의 일부이며, 그 전체가 본원에 참조로서 인용된다.
크론병(CD)과 궤양성 대장염(UC)을 포함하는 염증성 장질환(IBD)은, 특발성 장 염증, 상피 장벽의 파괴 및 미생물 군집붕괴(microbial dysbiosis)를 특징으로 한다. 항-TNFα 항체 요법과 같은 생물학적 제제의 사용이 IBD의 임상 관리에 혁신을 일으켰지만, 많은 환자들이 유도 요법으로 임상 반응을 달성하지 못하며, 단일요법으로 사용되는 생물학적 요법은 단기 관해율이 20% 미만이다. (2)
장 염증 촉진에 있어서 IL-23의 역할은, 항-IL-23p19 항체를 중화 처리한 마우스 또는 IL-23의 p19 서브유닛의 유전자가 결실된 마우스에서 약화된 대장염이 나타난 몇몇 마우스 모델에서 입증되었다. (1, 3-5) 전장 유전체 연관성 분석(GWAS: genome-wide association study)을 통해 IBD에 대한 위험과 보호 둘 모두와 관련이 있는 IL-23 수용체 유전자(IL23R)의 다형성을 확인하였다. (6) 중등도 내지 중증의 크론병 환자에서, 2가지 항-IL-23 작용제, 리산키주맙(risankizumab)(BI 655066)과 브라지쿠맙(brazikumab)(MEDI2070, AMG-139)이, 효능을 입증하는 임상 2상 결과를 나타낸 것으로 최근 보고되었다. IBD의 치료에서 항-IL-23 요법의 역할이 있을 수 있지만, 항-TNFα 요법을 이용한 경우 관찰되었던 바와 같이 환자 집단이 IL-23 단독에 대해 충분히 반응하지 않을 수 있다고 예상된다.
IBD에 대한, 특히 항-TNFα 항체 또는 항-IL-23 항체 단독에 기반한 요법에 반응하지 않는 환자에 대한 개선된 치료가 필요하다.
본 발명의 하나의 양태는, 환자(대상체)의 염증성 장질환을 치료하는 방법이다. 상기 방법은 IL-23 저해제의 첫 번째 병용치료 유효량(co-therapeutically effective amount)을 투여하는 단계와 TNF-α 저해제의 두 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 염증성 장질환을 치료하는 데 효과적이며, 첫 번째 병용치료 유효량과 두 번째 병용치료 유효량은 동일하거나 상이하다.
일부 구현예에서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염(UC)이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 불확정 대장염(indeterminate colitis)이다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 TNF-α 저해제 단독으로 치료받았고, 염증성 장질환은 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 IL-23 저해제 단독으로 치료받았고, 염증성 장질환은 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했다.
다양한 구현예에서, IL-23 저해제는 항-IL-23p19 항체(본원에서 항-p19 또는 항-IL-23으로도 지칭됨) 또는 이의 항원 결합 단편의 약학적 조성물을 포함한다. 다양한 구현예에서, TNF-α 저해제는 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 약학적 조성물을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TNF-α 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체를 포함한다.
일부 구현예에서, IL-23 저해제는 약학적 조성물 중에 (i) 서열번호 1(CDRH1), 서열번호 2(CDRH2) 및 서열번호 3(CDRH3)의 중쇄 CDR 아미노산 서열; 및 (ii) 서열번호 4(CDRL1), 서열번호 5(CDRL2) 및 서열번호 6(CDRL3)의 경쇄 CDR 아미노산 서열의 구셀쿠맙(guselkumab) CDR 서열을 포함하는 구셀쿠맙 항체(CNTO1959로도 지칭됨)(Janssen Biotech, Inc.에서 Tremfya®로 시판됨) 또는 이의 항원 결합 단편 100 mg/mL; 7.9%(w/v) 수크로오스, 4.0 mM 히스티딘, 6.9 mM L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.053%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하며; 여기서 희석제는 표준 상태의 물이다.
본 발명의 방법의 또 다른 양태는 서열번호 7의 구셀쿠맙 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 구셀쿠맙 경쇄 가변 영역 아미노산 서열을 갖는 단리된 항-IL-23 특이적 항체 100 mg/mL; 7.9%(w/v) 수크로오스, 4.0 mM 히스티딘, 6.9 mM L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.053%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 조성물(여기서 희석제는 표준 상태의 물임)을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 방법의 추가의 양태는 서열번호 9의 구셀쿠맙 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 구셀쿠맙 경쇄 아미노산 서열을 갖는 단리된 항-IL-23 특이적 항체 100 mg/mL; 7.9%(w/v) 수크로오스, 4.0 mM 히스티딘, 6.9 mM L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.053%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 약학적 조성물(여기서 희석제는 표준 상태의 물임)을 투여하는 단계를 포함한다.
구셀쿠맙 서열은 다음과 같다:
다양한 구현예에서, TNF-α 저해제는 하기 서열번호로 제시된 서열을 포함하는 골리무맙(golimumab) 항체(Janssen Biotech, Inc.에서 Simponi®로 시판됨) 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다:
항-TNF-α 항체 서열 예 - SIMPONI®(골리무맙)
CDR은 Kabat에 따라 결정됨
항-TNF-α 항체 상보성 결정 영역 중쇄 1(CDRH1)의 아미노산 서열: (서열번호 11)
SYAMH
항-TNF-α 항체 상보성 결정 영역 중쇄 2(CDRH2)의 아미노산 서열: (서열번호 12)
FMSYDGSNKKYADSVKG
항-TNF-α 항체 상보성 결정 영역 중쇄 3(CDRH3)의 아미노산 서열: (서열번호 13)
DRGIAAGGNYYYYGMDV
항-TNF-α 항체 상보성 결정 영역 경쇄 1(CDRL1)의 아미노산 서열: (서열번호 14)
RASQSVYSYLA
항-TNF-α 항체 상보성 결정 영역 경쇄 2(CDRL2)의 아미노산 서열: (서열번호 15)
DASNRAT
항-TNF-α 항체 상보성 결정 영역 경쇄 3(CDRL3)의 아미노산 서열: (서열번호 16)
QQRSNWPPFT
항-TNF-α 항체 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (CDR에 밑줄이 그어져 있음): (서열번호 17)
1 QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFIFS SYAMHWVRQA PGNGLEWVAF MSYDGSNKKY
61 ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDR GIAAGGNYYY YGMDVWGQGT
121 TVTVSS
항-TNF-α 항체 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열 (CDR에 밑줄이 그어져 있음): (서열번호 18)
1 EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVY SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA
61 RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPPFTFG PGTKVDIKRT V
항-TNF-α 항체 중쇄의 아미노산 서열 (CDR에 밑줄이 그어져 있음): (서열번호 19)
1 QVQLVESGGG VVQPGRSLRL SCAASGFIFS SYAMHWVRQA PGNGLEWVAF MSYDGSNKKY
61 ADSVKGRFTI SRDNSKNTLY LQMNSLRAED TAVYYCARDR GIAAGGNYYY YGMDVWGQGT
121 TVTVSSASTK GPSVFPLAPS SKSTSGGTAA LGCLVKDYFP EPVTVSWNSG ALTSGVHTFP
181 AVLQSSGLYS LSSVVTVPSS SLGTQTYICN VNHKPSNTKV DKKVEPKSCD KTHTCPPCPA
241 PELLGGPSVF LFPPKPKDTL MISRTPEVTC VVVDVSHEDP EVKFNWYVDG VEVHNAKTKP
301 REEQYNSTYR VVSVLTVLHQ DWLNGKEYKC KVSNKALPAP IEKTISKAKG QPREPQVYTL
361 PPSRDELTKN QVSLTCLVKG FYPSDIAVEW ESNGQPENNY KTTPPVLDSD GSFFLYSKLT
421 VDKSRWQQGN VFSCSVMHEA LHNHYTQKSL SLSPGK 456
항-TNF-α 항체 경쇄의 아미노산 서열 (CDR에 밑줄이 그어져 있음): (서열번호 20)
1 EIVLTQSPAT LSLSPGERAT LSCRASQSVY SYLAWYQQKP GQAPRLLIYD ASNRATGIPA
61 RFSGSGSGTD FTLTISSLEP EDFAVYYCQQ RSNWPPFTFG PGTKVDIKRT VAAPSVFIFP
121 PSDEQLKSGT ASVVCLLNNF YPREAKVQWK VDNALQSGNS QESVTEQDSK DSTYSLSSTL
181 TLSKADYEKH KVYACEVTHQ GLSSPVTKSF NRGEC
일부 구현예에서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체는 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체는 15:1 내지 400:1(w/w), 또는 2:1 내지 14:1(w/w) 범위의 비로 투여된다.
일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 초기 용량의 경우 동시에 또는 동일한 날에 투여되고, 후속 용량의 경우 2가지 항체 사이에 2주 이상의 간격을 두고 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 순차적으로 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 서로 1일 이내에 투여된다.
또 다른 양태에서, 염증성 장질환을 앓고 있는 대상체에서 결장의 염증을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 항-IL-23p19 항체의 첫 번째 병용 염증 감소 유효량(co-inflammation reducing effective amount)을 투여하는 단계와 항-TNFα 항체의 두 번째 병용 염증 감소 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 대상체의 결장의 염증을 정상 환자의 결장에 필적한 수준으로 감소시키는 데 효과적이다. 첫 번째 병용 염증 감소 유효량과 두 번째 병용 염증 감소 유효량은 동일하거나 상이하다.
일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플에서 염증은 매우 최소(very minimal)이거나 정상이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플에서 샘 손실(gland loss)은 매우 최소이거나 정상이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플에서 미란(erosion)은 매우 최소이거나 정상이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플에서 점막 두께와 과다형성(hyperplasia)은 독립적으로 매우 최소이거나 정상이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체의 투여 후, 결장의 조직병리학은 정상 조직의 조직병리학과 거의 동일(또는 동일)하다.
또 다른 양태에서, 대상체의 염증성 장질환을 치료하고 대상체의 체중 손실을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 병용치료 및 체중 손실 감소 유효량을 투여하는 단계; 및 (b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 두 번째 병용치료 및 체중 손실 감소 유효량을 투여하는 단계를 포함하며; 여기서 상기 첫 번째 병용치료 및 체중 손실 감소 유효량과 두 번째 병용치료 및 체중 손실 감소 유효량은 동일하거나 상이하다.
또 다른 양태에서, 인간 대상체의 염증성 장질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편 0.0005 mg/㎏ 내지 0.002 mg/㎏을 투여하는 단계; 및 (b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편 0.020 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏을 투여하는 단계를 포함한다.
다양한 구현예에서, 상기 방법은 염증성 장질환을 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 궤양성 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 불확정 대장염이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 체중 손실(예를 들어, 염증성 장질환과 관련이 있는 체중 손실)을 저해하는 데 효과적이다.
또 다른 양태에서, 염증성 장질환을 앓고 있는 대상체에서 결장의 염증을 예방하는 방법으로서, (a) IL-23 저해제의 첫 번째 병용 염증 감소 유효량을 투여하는 단계; 및 (b) TNF-α 저해제의 두 번째 병용 염증 감소 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체의 결장의 염증을 정상 환자의 결장에 필적한 수준으로 감소시키는 데 효과적이다. 첫 번째 병용 염증 감소 유효량과 두 번째 병용 염증 감소 유효량은 동일하거나 상이하다.
하나의 구현예에서, 구셀쿠맙은 UC 환자에게 200 mg의 초기 정맥내 용량, 4주차 및 8주차에 200 mg의 정맥내 용량, 및 8주마다 100 mg의 후속 피하 용량으로 투여되고; 골리무맙은 200 mg의 초기 피하 용량, 및 2주차, 6주차 및 10주차에 100 mg의 후속 피하 용량으로 투여된다. UC 환자는 임상 반응 또는 관해를 결정하기 위해 메이요 점수(Mayo Score)로 평가를 받게 된다. 12주차에 측정된 임상 반응은 메이요 점수가 기준선 대비 30% 이상 및 3점 이상 감소하고, 직장 출혈 하위점수(RBS: rectal bleeding subscore)가 1점 이상 감소하거나, RBS가 0점 또는 1점인 경우로 정의된다. 12주차에 측정된 임상 관해는 메이요 점수가 2점 이하이고, 어떠한 개별 하위점수도 1점을 넘지 않는 경우로 정의된다. 임상 반응의 추가 측정이 본 발명의 범위 내에서 사용된다.
도 1a 및 도 1b는, 항-TNF-α 항체와 항-IL-23p19 항체를, 단독 또는 조합으로, 저용량(도 1a, 50 ㎍) 및 고용량(도 1b, 500 ㎍)으로 처리한 후 마우스에서 수행된 체중 손실 분석 결과를 보여준다. 각각의 선은 표준 오차에 대한 오차 막대가 포함된 군의 평균을 나타내며(n=9 항체 처리; n=5 PBS 대조군; n=3 나이브(
) 대조군), -1일차(점선)로부터의 변화%로 표시되어 있다. 일부 오차 막대는 기호의 크기 이내에 있어 표시되지 않았다. 질환은 항-CD40 항체(BioXCell, Cat. No. BE0016-2, Agonist CD40 Ab clone FGK4.55, lot# 5345/0515) 투여에 의해 유도되었다.
도 2a 및 도 2b는, 각각, 저용량(도 2b, 마우스당 50 ㎍)의 항-TNF-α 및/또는 항-IL-23p19 항체와 고용량(도 2b, 마우스당 500 ㎍)의 항-TNF-α 및/또는 항-IL-23p19 항체로 처리된 마우스의 결장에서 수행된 조직병리학 연구 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다.
도 3a는, 유도를 위한 우스테키누맙 항-인터류킨-12/23에 대한 크론병의 반응 평가(CERTIFI: Crohn's Evaluation of Response to Ustekinumab Anti-Interleukin-12/23 for Induction) 인간 IBD 유전자 발현 네트워크에 투영된 항-CD40 쥣과 대장염 모델에서 얻은 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 단일요법의 인간화 치료 시그니처(treatment signature)를 보여준다. 도 3a는, 벤다이어그램으로 예시된 항-TNFα 및 항-IL-23p19 서브네트워크(subnetwork)에 존재하는 유전자 사이의 중첩을 보여준다. 도 3b는, 공유된 항-TNFα 및 항-IL-23p19 서브네트워크의 가장 큰 연결된 구성요소를 예시한다.
도 4a, 도 4b, 도 4c 및 도 4d는, 동형 대조군(isotype control) 항체(도 4a), 또는 마우스당 50 ㎍, 15 ㎍, 5 ㎍, 1.5 ㎍, 0.5 ㎍, 0.15 ㎍의 항-IL-23p19 항체(도 4b), 또는 마우스당 150 ㎍ 및 15 ㎍의 항-TNFα 항체(도 4c)가 ip 투여된 암컷 RAG2-/- 마우스에서 수행된 체중 손실 분석 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다. 도 4d에 제시된 바와 같이, 각각의 군을 동형 대조군과 비교하여 통계를 생성하였다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는, 동형 대조군 항체(도 5a), 마우스당 50 ㎍, 15 ㎍, 5 ㎍, 1.5 ㎍, 0.5 ㎍, 0.15 ㎍의 항-IL-23p19 항체(도 5b), 또는 마우스당 150 ㎍ 및 15 ㎍의 항-TNFα 항체(도 5c)가 ip 투여된 암컷 RAG2-/- 마우스의 결장에서 수행된 조직병리학 연구 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다.
도 6a, 도 6b, 도 6c 및 도 6d는, 대조군 항체(도 6a), 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체 단독(도 6b), 마우스당 1.5 ㎍, 5 ㎍ 또는 25 ㎍의 항-IL-23p19 항체 단독(도 6c), 또는 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체와 마우스당 1.5 ㎍, 5 ㎍ 또는 25 ㎍의 항-IL-23p19 항체 조합(도 6d)이 투여된 마우스에서 수행된 체중 손실 분석 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다. 도 6e는, 상이한 군들의 데이터 편집을 보여준다.
도 7a, 도 7b 및 도 7c는, 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체 단독, 마우스 항-IL-23p19 항체 단독, 또는 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체와 마우스당 1.5 ㎍(도 7a), 5 ㎍(도 7b) 또는 25 ㎍(도 7c)의 항-IL23p19 항체 농도로의 마우스 항-IL-23p19 항체의 조합이 투여된 마우스의 결장에서 수행된 조직병리학 연구 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다.
도 8은, 병용요법(500 ㎍의 항-TNFα와 1.5 ㎍의 항-IL-23p19)의 유전자 발현 시그니처와 교차되어 있는, 항-TNFα(500 ㎍) 또는 고용량 항-IL-23p19(25 ㎍) 단일요법의 인간화 결장 유전자 발현 시그니처를 기반으로 한 네트워크 분석 결과를 보여준다. 항-TNFα 항체와 저용량 항-IL-23p19 항체 병용치료에 대한 분자 반응이 둘 중 하나의 단독요법과 비교하여 부가적이거나 고유한 것인지를 평가하기 위해 분석을 수행하였다. 약 200개 유전자의 고유한 서브네트워크가 확인되었으며; 이러한 서브네트워크는 섬유아세포 및 세포외기질 구조, 상처 복구 및 점막 치유에 관여하는 세포 유형 및 경로에 강화되어 있었다.
도 2a 및 도 2b는, 각각, 저용량(도 2b, 마우스당 50 ㎍)의 항-TNF-α 및/또는 항-IL-23p19 항체와 고용량(도 2b, 마우스당 500 ㎍)의 항-TNF-α 및/또는 항-IL-23p19 항체로 처리된 마우스의 결장에서 수행된 조직병리학 연구 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다.
도 3a는, 유도를 위한 우스테키누맙 항-인터류킨-12/23에 대한 크론병의 반응 평가(CERTIFI: Crohn's Evaluation of Response to Ustekinumab Anti-Interleukin-12/23 for Induction) 인간 IBD 유전자 발현 네트워크에 투영된 항-CD40 쥣과 대장염 모델에서 얻은 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 단일요법의 인간화 치료 시그니처(treatment signature)를 보여준다. 도 3a는, 벤다이어그램으로 예시된 항-TNFα 및 항-IL-23p19 서브네트워크(subnetwork)에 존재하는 유전자 사이의 중첩을 보여준다. 도 3b는, 공유된 항-TNFα 및 항-IL-23p19 서브네트워크의 가장 큰 연결된 구성요소를 예시한다.
도 4a, 도 4b, 도 4c 및 도 4d는, 동형 대조군(isotype control) 항체(도 4a), 또는 마우스당 50 ㎍, 15 ㎍, 5 ㎍, 1.5 ㎍, 0.5 ㎍, 0.15 ㎍의 항-IL-23p19 항체(도 4b), 또는 마우스당 150 ㎍ 및 15 ㎍의 항-TNFα 항체(도 4c)가 ip 투여된 암컷 RAG2-/- 마우스에서 수행된 체중 손실 분석 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다. 도 4d에 제시된 바와 같이, 각각의 군을 동형 대조군과 비교하여 통계를 생성하였다.
도 5a, 도 5b 및 도 5c는, 동형 대조군 항체(도 5a), 마우스당 50 ㎍, 15 ㎍, 5 ㎍, 1.5 ㎍, 0.5 ㎍, 0.15 ㎍의 항-IL-23p19 항체(도 5b), 또는 마우스당 150 ㎍ 및 15 ㎍의 항-TNFα 항체(도 5c)가 ip 투여된 암컷 RAG2-/- 마우스의 결장에서 수행된 조직병리학 연구 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다.
도 6a, 도 6b, 도 6c 및 도 6d는, 대조군 항체(도 6a), 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체 단독(도 6b), 마우스당 1.5 ㎍, 5 ㎍ 또는 25 ㎍의 항-IL-23p19 항체 단독(도 6c), 또는 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체와 마우스당 1.5 ㎍, 5 ㎍ 또는 25 ㎍의 항-IL-23p19 항체 조합(도 6d)이 투여된 마우스에서 수행된 체중 손실 분석 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다. 도 6e는, 상이한 군들의 데이터 편집을 보여준다.
도 7a, 도 7b 및 도 7c는, 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체 단독, 마우스 항-IL-23p19 항체 단독, 또는 마우스당 500 ㎍의 항-TNFα 항체와 마우스당 1.5 ㎍(도 7a), 5 ㎍(도 7b) 또는 25 ㎍(도 7c)의 항-IL23p19 항체 농도로의 마우스 항-IL-23p19 항체의 조합이 투여된 마우스의 결장에서 수행된 조직병리학 연구 결과를 보여준다. 질환은 항-CD40 항체 투여에 의해 유도되었다.
도 8은, 병용요법(500 ㎍의 항-TNFα와 1.5 ㎍의 항-IL-23p19)의 유전자 발현 시그니처와 교차되어 있는, 항-TNFα(500 ㎍) 또는 고용량 항-IL-23p19(25 ㎍) 단일요법의 인간화 결장 유전자 발현 시그니처를 기반으로 한 네트워크 분석 결과를 보여준다. 항-TNFα 항체와 저용량 항-IL-23p19 항체 병용치료에 대한 분자 반응이 둘 중 하나의 단독요법과 비교하여 부가적이거나 고유한 것인지를 평가하기 위해 분석을 수행하였다. 약 200개 유전자의 고유한 서브네트워크가 확인되었으며; 이러한 서브네트워크는 섬유아세포 및 세포외기질 구조, 상처 복구 및 점막 치유에 관여하는 세포 유형 및 경로에 강화되어 있었다.
정의:
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 업계의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다.
첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 표현은, 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한, 이의 상응하는 복수의 언급대상을 포함한다.
"약"은, 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 이내를 의미하며, 이는 값이 측정 또는 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존한다. 특정 검정, 결과 또는 구현예의 맥락에서, 실시예 또는 본 명세서 내 다른 곳에서 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, "약"은 당업계의 관행에 따라 1 표준편차 이내 또는 5% 이하의 범위 이내(둘 중 더 큰 것)를 의미한다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용되는 "투여" 및 "치료(처리)"는, 외인성 약학, 치료, 진단 제제 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 접촉시키는 것을 나타낸다. "투여" 및 "치료(처리)"는, 예를 들어 치료, 약동학, 진단, 연구 및 실험 방법을 나타낼 수 있다. 세포의 치료(처리)는 세포에 시약을 접촉시키는 것뿐 아니라, 세포와 접촉하고 있는 유체에 시약을 접촉시키는 것을 포함한다. "투여" 및 "치료(처리)"는 또한, 예를 들어 세포를, 시약, 진단, 결합 조성물로, 또는 또 다른 세포로 시험관내 및 생체외에서 처리하는 것을 의미한다. 인간, 수의학 또는 연구 대상체에 적용되는 "치료(처리)"는, 연구 및 진단 적용에 대한 치료적 치료, 예방적(prophylactic 또는 preventative) 조치를 나타낸다. 인간, 수의학 또는 연구 대상체, 또는 세포, 조직 또는 기관에 적용되는 "치료(처리)"는, 작용제와, 동물 대상체, 세포, 조직, 생리학적 구획 또는 생리학적 유체의 접촉을 포함한다. "세포의 치료(처리)"는 또한, 작용제가, 예를 들어 유체상 또는 콜로이드상에서 IL-23 수용체와 같은 표적과 접촉하는 상황뿐 아니라, 아고니스트 또는 안타고니스트가 세포 또는 수용체와 접촉하지 않는 상황을 포함한다.
"치료하다" 또는 "치료하는"은 또한, 본원에 기재된 조성물과 같은 치료제를, 이러한 치료제를 필요로 하는 환자에게 내부 또는 외부로 투여하는 것을 나타낼 수 있다. 전형적으로, 작용제는 하나 이상의 질환 증상, 또는 상이한 치료제로의 치료에 대한 하나 이상의 부작용을 예방 또는 완화시키는 데 효과적인 양으로 투여되며, 이의 작용은 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도로 이러한 증상(들) 또는 부작용(들)의 발달을 예방하거나, 이의 퇴행을 유도하거나, 또는 이의 진행을 저해하는 방식으로 이루어진다. 임의의 특정 질환 증상 또는 부작용을 완화시키는 데 효과적인 치료제의 양("치료적 유효량"으로도 지칭됨)은, 환자의 질환 상태, 연령 및 체중, 환자에서 목적하는 반응을 이끌어내는 치료제의 능력, 환자의 전반적인 건강, 투여 방법, 경로 및 용량, 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본원에 사용된 "저해제"란, 표적 분자의 활성을 감소시키는 임의의 작용제이다. 구체적으로, IL-23 또는 TNF-α의 안타고니스트는, (예를 들어, 생물학적 검정(bioassay)으로 측정 시) 예를 들어 IL-23 또는 TNF-α가 이의 수용체에 결합하는 것을 차단하거나 다르게는 이의 활성을 감소시키는 방식으로 IL-23 또는 TNF-α의 생물학적 활성을 감소시키는 작용제이다.
본원에 사용된 "항-IL-23 특이적 항체", "항-IL-23 항체", "항체 부분" 또는 "항체 단편" 및/또는 "항체 변이체" 등에는, 비제한적으로, 중쇄 또는 경쇄 또는 이의 리간드 결합 부분의 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역, 중쇄 또는 경쇄 불변 영역, 프레임워크 영역, 또는 이의 임의의 부분, 또는 본 발명의 항체에 혼입될 수 있는 IL-23 수용체 또는 결합 단백질의 적어도 하나의 부분과 같은, 면역글로불린 분자의 적어도 일부를 포함하는 임의의 단백질 또는 펩타이드 함유 분자가 포함된다. 이러한 항체는 선택적으로 특정 리간드에 추가로 영향을 미치며, 이러한 영향에는, 비제한적으로, 이러한 항체가, 시험관내, 제자리 및/또는 생체내에서, 적어도 하나의 IL-23 활성 또는 결합, 또는 IL-23 수용체 활성 또는 결합을 조절, 감소, 증가, 길항화, 작용화, 경감, 완화, 차단, 저해, 폐지 및/또는 방해하는 것이 포함된다. 비제한적인 예로서, 본 발명의 적합한 항-IL-23 항체, 특정 부분 또는 변이체는 적어도 하나의 IL-23 분자, 또는 이의 특정 부분, 변이체 또는 도메인에 결합할 수 있다. 적합한 항-IL-23 항체, 특정 부분 또는 변이체는 또한 선택적으로 IL-23 활성 또는 기능 중 적어도 하나에 영향을 미칠 수 있으며, 이러한 활성 또는 기능에는, 비제한적으로, RNA, DNA 또는 단백질 합성, IL-23 방출, IL-23 수용체 신호전달, 막 IL-23 절단, IL-23 활성, IL-23 생산 및/또는 합성이 포함된다.
"항체"라는 용어는 나아가, 항체, 이의 소화 단편, 특정 부분 및 변이체를 포함하는 것으로 의도되며, 이에는 항체 모방체, 또는 항체 또는 이의 특정 단편 또는 부분(단일 사슬 항체 및 이의 단편 포함)의 구조 및/또는 기능을 모방하는 항체의 부분이 포함된다. 기능성 단편에는 포유류 IL-23에 결합하는 항원 결합 단편이 포함된다. 예를 들어, IL-23 또는 이의 부분에 결합할 수 있는 항체 단편에는, 비제한적으로, Fab(예를 들어, 파파인 소화에 의해), Fab′(예를 들어, 펩신 소화 및 부분 환원에 의해) 및 F(ab′)2(예를 들어, 펩신 소화에 의해), facb(예를 들어, 플라스민 소화에 의해), pFc′(예를 들어, 펩신 또는 플라스민 소화에 의해), Fd(예를 들어, 펩신 소화, 부분 환원 및 재응집에 의해), Fv 또는 scFv(예를 들어, 분자생물학 기술에 의해) 단편이 포함된다.
이러한 단편은 당업계에 공지되어 있고/있거나 본원에 기재된 바와 같은 효소적 절단, 합성 또는 재조합 기술에 의해 생산될 수 있다. 항체는 또한 하나 이상의 정지 코돈이 천연 정지 부위의 업스트림에 도입된 항체 유전자를 사용하여 다양한 절단된 형태로 생산될 수 있다. 예를 들어, F(ab′)2 중쇄 부분을 인코딩하는 조합 유전자는 중쇄의 CH1 도메인 및/또는 힌지 영역을 인코딩하는 DNA 서열을 포함하도록 설계될 수 있다. 항체의 다양한 부분은 종래의 기술에 의해 함께 화학적으로 접합될 수 있거나, 유전자 조작 기술을 사용하여 연속 단백질(contiguous protein)로 제조될 수 있다.
"인간화 항체"는, 항원 결합 부위가 비(非)인간 종에서 유도되고 가변 영역 프레임워크가 인간 면역글로불린 서열에서 유도된 항체를 나타낸다. 인간화 항체는, 프레임워크가 발현된 인간 면역글로불린 또는 인간 면역글로불린 생식계열 유전자 서열의 정확한 카피가 아닐 수 있도록 프레임워크에 치환을 포함할 수 있다.
"인간 항체"는, 프레임워크와 항원 결합 부위가 모두 인간 기원의 서열에서 유도된 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 항체를 나타낸다. 항체가 불변 영역 또는 불변 영역의 일부를 함유하는 경우, 불변 영역은 또한 인간 기원의 서열에서 유도된 것이다.
"대상체" 또는 "환자"는 교환 가능하게 사용되며, 이에는 임의의 인간 또는 비인간 동물이 포함된다. "비인간 동물"에는, 모든 척추동물, 예를 들어 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은 포유류 및 비포유류가 포함된다.
"종양괴사인자", "TNF" 또는 "TNF-α"는, 다기능성 전염증성 사이토카인인, 널리 공지된 인간 종양괴사인자-α(TNF-α)를 나타낸다. TNF-α는 전염증 경로를 촉발시켜, 연골과 뼈의 분해, 부착 분자의 유도, 혈관내피세포에 대한 응고촉진 활성의 유도, 호중구와 림프구의 부착 증가, 및 대식세포, 호중구 및 혈관내피세포 유래 혈소판 활성화 인자의 방출 자극과 같은 조직 손상을 초래한다.
TNF-α는 가용성 단백질로서, 또한 세포 표면 유형 II 폴리펩타이드로 발현되는 막관통 TNF-α로 불리는 전구체 형태로 발견된다. 막관통 TNF-α는 잔기 Ala76과 Va177 사이에서 TNF-α-전환 효소(TACE)와 같은 금속단백분해효소로 처리되어, 157개 아미노산 잔기를 가진 가용성 형태의 TNF-α로 방출된다. 가용성 TNF-α는 17-kDa 절단된 단량체의 동종삼량체이다. 막관통 TNF-α는 26-kD 절단되지 않은 단량체의 동종삼량체로도 존재한다.
제1 양태에서, 대상체의 염증성 장질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 IL-23 저해제의 첫 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계와 TNF-α 저해제의 두 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 염증성 장질환을 치료하는 데 효과적이며, 첫 번째 병용치료 유효량과 두 번째 병용치료 유효량은 동일하거나 상이하다.
항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체의 조합은 장 또는 결장에 대한 국소적 영향뿐 아니라 전신적 영향을 제공할 수 있다. 상기 조합은 항-TNFα 항체 또는 항-IL-23p19 항체 단독으로의 치료보다 더 큰 전신적 영향을 제공할 수 있다. 상기 조합은 인간의 IBD를 치료하는 데 있어 탁월한 항염증 활성을 제공할 수 있다. 항-IL-23p19 항체는 IBD(예를 들어, 대장염 및 크론병)의 발달을 차단하는 데에는 고도로 효과적일 수 있지만, 항-CD40 유도 체중 손실을 차단하는 데에는 그렇지 않으며, 항-TNFα 항체는 IBD에 대한 어느 정도의 보호와 함께 항-CD40 유도 체중 손실에 대한 실질적인 보호를 제공할 수 있다. 각각의 항체 및 조합은 국소 염증과 전신 염증에 대한 차등 효과를 제공할 수 있다.
2009년 2월 17일자 허여된 미국 특허 제7,491,391호, 및 2018년 4월 5일자 공개된 미국 특허출원 공개 제2018/0094052호에 기재된 임의의 항-IL-23 항체와 같은 다양한 항-IL-23 항체가 사용될 수 있으며, 상기 문헌은 모두 본원에 참조로서 인용된다.
다양한 항-TNFα 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, 2007년 7월 31일자 허여된 미국 특허 제7,250,165호, 및 2017년 8월 3일자 공개된 미국 특허출원 공개 제2017/0218092호에 기재된 임의의 항-IL-23 항체가 사용될 수 있으며, 상기 문헌은 모두 본원에 참조로서 인용된다.
항-TNF-α 항체를 생산하는 데 다양한 숙주 동물이 사용될 수 있다. 예를 들어, 마우스 항-인간 TNF-α 항체를 생성하는 데 Balb/c 마우스가 사용될 수 있다. 보다 인간과 유사한 서열을 생성하기 위해 Balb/c 마우스 및 다른 비인간 동물에서 만들어진 항체를 다양한 기술을 사용하여 인간화시킬 수 있다.
항-IL-23 항체는 선택적으로 IL-23에 대한 높은 친화도 결합, 및 선택적으로 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 항-TNFα 항체는 선택적으로 TNFα에 대한 높은 친화도 결합, 및 선택적으로 낮은 독성을 특징으로 할 수 있다. 특히, 항체, 항체의 특정 단편 또는 변이체는, 가변 영역, 불변 영역 및 프레임워크와 같은 개별 구성요소가, 개별적으로 및/또는 집합적으로, 선택적으로 및 바람직하게는 낮은 면역원성을 갖는 경우에 사용될 수 있다. 낮은 또는 허용 가능한 면역원성 및/또는 높은 친화도뿐 아니라, 다른 적합한 특성은, 달성되는 치료 결과에 기여할 수 있다. "낮은 면역원성"은 치료된 환자의 약 75% 미만, 또는 바람직하게는 약 50% 미만에서 유의한 HAHA, HACA 또는 HAMA 반응을 일으키는 것 및/또는 치료된 환자에서 낮은 역가(이중 항원 효소 면역검정으로 측정 시, 약 300 미만, 바람직하게는 약 100 미만)를 나타내는 것으로 본원에서 정의된다(문헌[Elliott et al., Lancet 344:1125-1127 (1994)](이는 그 전문이 본원에 참조로서 인용됨)). 항-IL-23 항체의 경우, "낮은 면역원성"은 또한, 항-IL-23 항체로 치료된 환자에서 항-IL-23 항체에 대한 적정 가능한 수준의 항체 발생률이, 치료 기간 동안 권장 요법 과정에 대한 권장 용량으로 치료된 환자의 25% 미만, 바람직하게는 치료된 환자의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다. 항-TNFα 항체의 경우, "낮은 면역원성"은 또한, 항-TNFα 항체로 치료된 환자에서 항-TNFα 항체에 대한 적정 가능한 수준의 항체 발생률이, 치료 기간 동안 권장 요법 과정에 대한 권장 용량으로 치료된 환자의 25% 미만, 바람직하게는 치료된 환자의 10% 미만으로 발생하는 것으로 정의될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용되는 적어도 하나의 항-IL-23 항체와 항-TNFα 항체는, 당업계에 공지된 바와 같이, 세포주, 혼합 세포주, 불멸화 세포 또는 불멸화 세포의 클론 집단에 의해 생산될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Ausubel, et al., ed., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1987-2001)]; 문헌[Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)]; 문헌[Harlow and Lane, Antibodies, a Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989)]; 문헌[Colligan, et al., eds., Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, Inc., NY (1994-2001)]; 문헌[Colligan et al., Current Protocols in Protein Science, John Wiley & Sons, NY (1997-2001)]을 참조하며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
항-IL-23 항체 및/또는 항-TNF-α 항체는 또한 본원에 기재되어 있고/있거나 당업계에 공지된 바와 같은 인간 항체의 레파토리를 생산할 수 있는 형질전환 동물(예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 비인간 영장류 등)의 면역화에 의해 생성될 수 있다. 상기와 같은 동물에서 인간 항-IL-23 항체를 생산하는 세포를 단리하고, 본원에 기재된 방법과 같은 적합한 방법을 사용하여 불멸화시킬 수 있다.
본원에 기재된 방법에 사용되는 항-IL-23 항체는 또한 젖으로 이러한 항체를 생산하는 염소, 소, 말, 양, 토끼 등과 같은 형질전환 동물 또는 포유동물을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-IL-23 항체 인코딩 핵산을 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 기재된 방법에 사용되는 항-TNF-α 항체는 또한 젖으로 이러한 항체를 생산하는 염소, 소, 말, 양, 토끼 등과 같은 형질전환 동물 또는 포유동물을 제공하기 위해 적어도 하나의 항-TNF-α 항체 인코딩 핵산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 동물은 공지된 방법을 사용하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 비제한적으로, 미국 특허 제5,827,690호; 제5,849,992호; 제4,873,316호; 제5,849,992호; 제5,994,616호; 제5,565,362호; 제5,304,489호 등을 참조하며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
항-IL-23 항체는 광범위한 친화도(KD)로 인간 IL-23에 결합할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 인간 mAb는 선택적으로 높은 친화도로 인간 IL-23에 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10-7 M 이하, 예컨대, 비제한적으로, 0.1 내지 9.9(또는 그 안의 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 KD 로 인간 IL-23에 결합할 수 있다.
항-TNF-α 항체는 광범위한 친화도(KD)로 인간 TNF-α에 결합할 수 있다. 바람직한 구현예에서, 인간 mAb는 선택적으로 높은 친화도로 인간 TNF-α에 결합할 수 있다. 예를 들어, 인간 mAb는 약 10-7 M 이하, 예컨대, 비제한적으로, 0.1 내지 9.9(또는 그 안의 임의의 범위 또는 값) X 10-7, 10-8, 10-9, 10-10, 10-11, 10-12, 10-13, 또는 그 안의 임의의 범위 또는 값의 KD 로 인간 TNF-α에 결합할 수 있다.
항-IL-23 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동형일 수 있다. 항-TNF-α 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 동형일 수 있다.
이론에 구애됨 없이, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체를 조합하는 것의 이점은 각각의 항체에 의해 유도되는 별개의 유전자 발현 변화로 인한 것일 수 있다. 실시예 1과 적어도 도 2a 및 도 2b에 기재된 바와 같이, 각 항체가 결장 염증에 대해 유사한 보호를 제공하는 용량(도 2, 50 ㎍ 항-IL-23p19 및 500 ㎍ 항-TNFα)에서, TNFα를 차단하는 것과 비교하여 IL-23p19를 차단할 때 마우스에서 별개의 장 유전자 발현 변화가 관찰되었다. 이러한 유전자 발현 변화는 인간 질환에도 적용될 수 있다. '인간화' 쥣과 항-TNFα 및 항-IL-23p19 유전자 시그니처와 인간 장 생검 유전자 네트워크의 통합은 인간 장 조직에서 발현되고 변형되었던 유전자에만 초점을 맞출 수 있게 한다. 인간 IBD에 대한 각 항체의 잠재적인 분자 영향에 대한 추가의 맥락은 각 시그니처 내 유전자의 네트워크에서 한 단계가 제거된 유전자를 포함하는(즉, 강한 상관관계가 있는) 치료 서브네트워크를 생성하는 방식으로 수득될 수 있다. 각각의 항-TNFα 및 항-IL-23p19 서브네트워크는 고유한 단일 항체 유전자 시그니처를 나타내어, 두 가지 메커니즘이 표적으로 하는 생물학에 대한 통찰을 가능하게 한다.
본원에 기재된 방법에 따른 치료 효과는, 예를 들어 체중 손실 정도, 영양소 흡수 및 조직 샘플의 조직병리학적 연구를 평가하는 방식으로 결정될 수 있다. 조직병리학적 연구는 점막하 부종, 염증, 샘 손실, 미란, 점막 두께 및 과다형성 중 하나 이상의 측정을 포함할 수 있다. 점막하 부종은 (예를 들어, 이러한 변화의 중증도를 가장 잘 나타내는 것으로 여겨지는 비접선 영역에서) 점막내근육(muscularis mucosa)에서 외부 근육층의 내부 경계까지의 두께를 측정하는 방식으로 정량화될 수 있다. 염증 점수매기기는 결장으로의 대식세포, 림프구 및 호중구 침윤 정도를 반영할 수 있다. 움 상피(crypt epithelium)의 샘 손실 및 남아있는 샘 상피는 영향을 받은 점막의 백분율을 평가하는 방식으로 정량화될 수 있다. 미란은 표면 상피의 손실을 반영하며, (예를 들어, 점막 출혈에 의해) 영향을 받은 점막의 백분율을 평가하는 방식으로 점수가 매겨질 수 있다. 점막 두께는 전체 점막 두께를 가장 잘 나타내는 섹션의 비접선 영역을 측정하는 방식으로 평가될 수 있다. 두께의 증가는 샘 신장(gland elongation) 및 점막 과다형성을 반영한다.
전체적인 조직병리학 점수는 점막하 부종, 염증, 샘 손실, 미란, 점막 두께 및 과다형성 중 하나 이상의 측정치에서 유도될 수 있다. 마우스에 대한 예시적인 점수매기기 시스템은 실시예 1에 기재되어 있다. 유사한 시스템이 인간 및 다른 포유류 대상체에 대해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 염증성 장질환은 대장염, 예를 들어 궤양성 대장염이다. 대장염은 결장의 자극, 부기, 및 다른 염증 징후를 포함할 수 있다. 궤양성 대장염에는 상처와 궤양이 존재한다.
일부 구현예에서, 염증성 장질환은 크론병이다. 크론병은 결장에 한정될 수 있지만, 소장과 같은 다른 조직에도 존재할 수 있다. 크론병은 결장과 소장의 염증을 포함할 수 있다. 심지어 입, 항문, 피부, 눈, 관절 및/또는 간에 염증이 있을 수도 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 이전에 TNF-α 저해제 단독으로 치료받았고, 염증성 장질환은 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했다. 일부 구현예에서, 대상체는 이전에 IL-23 저해제 단독으로 치료받았고, 염증성 장질환은 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했다. 본원에 기재된 방법은 TNF-α 저해제(예를 들어, 항-TNF-α 항체) 또는 IL-23 저해제(예를 들어, 항-IL-23p19 항체)로의 단일요법 치료에 대해 반응을 나타내지 않았던 대상체에게 유익할 수 있다. 결장의 조직병리학에서 실질적인 개선을 보여주는 본원에 기재된 결과에 기반하여, 항-TNF-α 항체와 항-IL-23p19 항체가 함께 투여될 때, 대상체는 (항체 단독 투여와 비교하여) TNF-α 저해제(예를 들어, 항-IL-23p19 항체)와 IL-23 저해제(예를 들어, 항-IL-23p19 항체)의 조합에 대해 훨씬 더 잘 반응할 수 있다.
다양한 구현예에서, IL-23 저해제는 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 이는 IL-23의 p19 서브유닛에 결합할 수 있다.
다양한 구현예에서, TNF-α 저해제는 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 항-TNF-α 항체는 인간 항체 또는 인간화 항체를 포함한다.
항-IL-23 항체 및/또는 항-TNFα 항체는 또한 항원에 대한 높은 친화도 및 다른 유리한 생물학적 특성을 보유하도록 조작된 인간 항체로 제조되거나 인간화될 수 있다. 인간화(또는 인간) 항체는 선택적으로 모체 및 인간화 서열의 3차원 모델을 사용하여 모체 서열과 다양한 개념적 인간화 생성물을 분석하는 과정을 통해 제조될 수 있다. 3차원 면역글로불린 모델이 통상적으로 이용 가능하고 당업자에게 친숙하다. 선택된 후보 면역글로불린 서열의 가능한 3차원 입체형태 구조를 예시하고 디스플레이하는 컴퓨터 프로그램이 이용 가능하다. 이러한 디스플레이 검사는 후보 면역글로불린 서열의 기능에서 잔기의 가능한 역할 분석, 즉, 항원에 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 미치는 잔기의 분석을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 프레임워크(FR) 잔기는 표적 항원(들)에 대한 친화도 증가와 같은 목적하는 항체 특징이 달성되도록 공통 서열과 이입 서열로부터 선택 및 조합될 수 있다.
본 발명의 항체의 인간화 또는 조작은 임의의 공지된 방법, 비제한적으로, 문헌[Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986)]; 문헌[Riechmann et al., Nature 332:323 (1988)]; 문헌[Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988))]; 문헌[Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993)]; 문헌[Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987)]; 문헌[Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992)]; 문헌[Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993)], 및 미국 특허 제5,723,323호, 제5,976,862호, 제5,824,514호, 제5,817,483호, 제5,814,476호, 제5,763,192호, 제5,723,323호, 제5,766,886호, 제5,714,352호, 제6,204,023호, 제6,180,370호, 제5,693,762호, 제5,530,101호, 제5,585,089호, 제5,225,539호, 제4,816,567호에 기재된 방법을 사용하여 수행될 수 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
또 다른 양태에서, 염증성 장질환을 앓고 있는 대상체에서 결장의 염증을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 IL-23 저해제의 첫 번째 병용 염증 감소 유효량을 투여하는 단계와 TNF-α 저해제의 두 번째 병용 염증 감소 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 대상체의 결장의 염증을 정상 환자의 결장에 필적한 수준으로 감소시키는 데 효과적이다. 첫 번째 병용 염증 감소 유효량과 두 번째 병용 염증 감소 유효량은 동일하거나 상이하다. 염증의 예방 또는 감소는 조직병리학적 분석, 체중 손실 정도 및 염증 정도로 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, IL-23 저해제와 TNF-α 저해제의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플의 조직병리학 연구에서, 염증 점수는 매우 최소이거나 정상이다. 매우 최소 염증은 단핵 염증 세포(MNIC: mononuclear inflammatory cell)가 배경 점막 림프구 응집체일 가능성이 있는, 단지 하나 또는 두 개의 작은 병소의 존재를 반영할 수 있다.
일부 구현예에서, IL-23 저해제와 TNF-α 저해제의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플의 조직병리학 연구에서, 샘 손실 점수는 매우 최소이거나 정상이다. 매우 최소 샘 손실은 하나 또는 두 개의 작은 샘 손실 병소 영역만 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IL-23 저해제와 TNF-α 저해제의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플의 조직병리학 연구에서, 미란 점수는 매우 최소이거나 정상이다. 매우 최소 미란은 하나 또는 두 개의 작은 점막 미란 병소 영역만 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IL-23 저해제와 TNF-α 저해제의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플의 조직병리학 연구에서, 점막 두께 및 과다형성 점수는 매우 최소이거나 정상이다. 매우 최소 점막 두께는 정상 점막 조직의 두께와 비교하여 점막 두께의 25% 미만 증가를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, IL-23 저해제와 TNF-α 저해제의 투여 후, 결장의 조직병리학은 정상 조직의 조직병리학과 거의 동일(또는 동일)하다. 조직병리학은 점막하 부종, 염증, 샘 손실, 미란, 점막 두께 및 과다형성 중 하나 이상을 측정하는 방식으로 평가될 수 있다. 이러한 매개변수 중 임의의 것 또는 전부를 측정하고 이에 점수를 매길 수 있다. 예시적인 점수매기기 시스템은 실시예 1에 기재되어 있다.
다양한 구현예에서, IL-23 저해제는 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다. 예시적인 항-IL-23p19 항체 및 단편은 2009년 2월 17일자 허여된 미국 특허 제7,491,391호에 기재되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 다양한 구현예에서, TNF-α 저해제는 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체는 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 투여된다. 상기 비는 환자에서 하나의 항체 투여량(mg/㎏)과 동일한 환자에서 다른 하나의 항체 투여량(mg/㎏)으로부터 계산될 수 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체는 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여된다. 상기 비는 환자에서 하나의 항체 투여량(mg/㎏)과 동일한 환자에서 다른 하나의 항체 투여량(mg/㎏)으로부터 계산될 수 있다.
항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체를 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하면, 대상체의 IBD(예를 들어, 대장염 및 크론병)에 대한 개선된 치료를 제공할 수 있다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는 1:2 내지 1:1.8(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.9 내지 1:1.7(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.8 내지 1:1.6(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.7 내지 1:1.5(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.6 내지 1:1.4(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.5 내지 1:1.3(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.4 내지 1:1.2(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.3 내지 1:1.1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.2 내지 1:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1.1 내지 1.1:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1:1 내지 1.2:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.1:1 내지 1.3:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.2:1 내지 1.4:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.3:1 내지 1.5:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.4:1 내지 1.6:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.5:1 내지 1.7:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.6:1 내지 1.8:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.7:1 내지 1.9:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 대 항-IL-23p19 항체의 비는1.8:1 내지 2:1(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 약 1:2, 1:1.8, 1:1.5, 1:1.2, 1:1, 1.2:1, 1.5:1, 1.8:1 또는 2:1(w/w)이다.
염증성 장질환(예를 들어, 대장염 및 크론병)의 발달을 예방하기 위해 최소 활성 용량의 항-IL-23p19 항체가 더 큰 용량의 항-TNFα 항체와 함께 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여될 수 있다. 항-IL-23p19의 최소 활성 용량 대 항-TNFα 항체의 더 큰 용량의 비는 1:400 내지 1:15(w/w) 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:400 내지 1:350(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:370 내지 1:320(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:350 내지 1:300(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:300 내지 1:250(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:280 내지 1:230(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:250 내지 1:200(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:220 내지 1:170(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:170 내지 1:120(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:150 내지 1:100(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:120 내지 1:80(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:100 내지 1:60(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:80 내지 1:40(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:60 내지 1:30(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:50 내지 1:25(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:40 내지 1:20(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:35 내지 1:15(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 약 1:400, 1:300, 1:200, 1:150, 1:100, 1:75, 1:50, 1:25 또는 1:15(w/w)이다.
일부 구현예에서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체는 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여된다. 일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 동시에 투여된다. 일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 순차적으로 투여된다. a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 서로 1시간, 2시간, 3시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일 또는 4일 이내에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합은 이전에 항-TNF-α 항체 단독으로 치료 받았으나 염증성 장질환의 유의한 관해를 나타내지 않았던 대상체를 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합은 이전에 항-IL-23p19 항체 단독으로 치료 받았으나 염증성 장질환의 유의한 관해를 나타내지 않았던 대상체를 치료하는 데 효과적이다.
또 다른 양태에서, 인간 대상체의 염증성 장질환을 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 (a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편 0.0005 mg/㎏ 내지 0.002 mg/㎏을 투여하는 단계; 및 (b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편 0.020 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 상기 방법은 염증성 장질환을 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 대장염이다. 일부 구현예에서, 염증성 장질환은 크론병이다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 체중 손실(예를 들어, 염증성 장질환과 관련이 있는 체중 손실)을 저해하는 데 효과적이다.
(a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 (b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 동시에, 순차적으로 또는 서로 1일 이내에 투여될 수 있다.
다양한 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.020 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.020 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏을 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여하면, 대상체의 IBD(예를 들어, 대장염 및 크론병)에 대한 개선된 치료를 제공할 수 있다. 마우스에서 항-TNFα와 항-IL-23p19 각 50 ㎍의 조합을 평가한 초기 결과는, 이러한 조합이 동일한 용량으로의 단일치료에 비해 대장염에 대한 개선된 보호를 제공함을 시사한다. 실시예 1을 참조한다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.020 mg/㎏ 내지 0.040 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.020 mg/㎏ 내지 0.040 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.030 mg/㎏ 내지 0.050 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.030 mg/㎏ 내지 0.050 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.040 mg/㎏ 내지 0.060 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.040 mg/㎏ 내지 0.060 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.050 mg/㎏ 내지 0.070 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.050 mg/㎏ 내지 0.070 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.060 mg/㎏ 내지 0.080 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.060 mg/㎏ 내지 0.080 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.070 mg/㎏ 내지 0.090 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.070 mg/㎏ 내지 0.090 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.080 mg/㎏ 내지 0.100 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.080 mg/㎏ 내지 0.100 mg/㎏ 이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.090 mg/㎏ 내지 0.110 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.090 mg/㎏ 내지 0.110 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-TNFα 항체 0.100 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏과 항-IL-23p19 항체 0.100 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏이 인간 대상체에게 투여된다.
다양한 구현예에서, 항-IL-23p19 항체는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주 1회 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-TNFα 항체는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주 1회 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 모두 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주 1회 투여된다.
항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 대상체(예를 들어, 인간 환자)에게 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 대상체에게 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 상기 항체들은 서로 3시간, 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일 또는 4일 이내에 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합은 이전에 항-TNF-α 항체 단독으로 치료 받았으나 염증성 장질환의 유의한 관해를 나타내지 않았던 대상체를 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합은 이전에 항-IL-23p19 항체 단독으로 치료 받았으나 염증성 장질환의 유의한 관해를 나타내지 않았던 대상체를 치료하는 데 효과적이다.
또 다른 양태에서, 대상체가 염증성 장질환에 대해 관해 상태에 있을 때 염증성 장질환(예를 들어, 궤양성 대장염, 불확정 대장염 및/또는 크론병)의 재발을 방지하기 위해, 최소 활성 용량의 항-IL-23p19 항체가 더 큰 용량의 항-TNFα 항체와 함께 투여될 수 있다. 항-IL-23p19의 최소 활성 용량 대 항-TNFα 항체의 더 큰 용량의 비는 1:400 내지 1:15(w/w) 범위일 수 있다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:400 내지 1:350(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:370 내지 1:320(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:350 내지 1:300(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:300 내지 1:250(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:280 내지 1:230(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:250 내지 1:200(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:220 내지 1:170(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:170 내지 1:120(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:150 내지 1:100(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:120 내지 1:80(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:100 내지 1:60(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:80 내지 1:40(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:60 내지 1:30(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:50 내지 1:25(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:40 내지 1:20(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 1:35 내지 1:15(w/w)이다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체 대 항-TNFα 항체의 비는 약 1:400, 1:300, 1:200, 1:150, 1:100, 1:75, 1:50, 1:25 또는 1:15(w/w)이다.
다양한 구현예에서, 항-IL-23p19 항체는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주 1회 투여된다. 다양한 구현예에서, 항-TNFα 항체는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 모두 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는 매주 1회 투여된다.
항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 함께 투여될 수 있다. 대안적으로, 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체는 별도로 투여될 수 있다.
항-TNFα 항체(마우스당 500 ㎍)와 최소 활성 용량의 항-IL-23p19 항체의 치료를 병용하면, 이러한 용량으로의 단일 항체 치료와 비교할 때 대장염의 발달을 예방하는 데 있어 탁월한 효능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 실시예 5를 참조한다. 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 단일요법 대비 이러한 병용요법의 결장 유전자 시그니처의 분석을 통해, 섬유아세포 및 세포외기질 구조, 상처 복구에 관여하는 세포 유형 및 경로에 강화되어 있으며 병용요법에 의해 조절되는 고유한 유전자 세트를 확인하였다. 이러한 신규한 발견은, TNFα 및 IL-23p19에 대한 항체의 병용치료가 대장염과 염증성 장 증후군의 치료에 있어서 탁월한 효능을 제공할 수 있음을 나타낸다. 나아가, TNFα 및 IL-23p19에 대한 항체를 이용한 병용치료는 점막 치유와 관련이 있는 특정 유전자 네트워크의 조절로 인해 시너지 효과를 나타낼 수 있다.
실시예 5의 데이터는, TNFα 및 IL-23p19에 대한 항체의 병용치료가 단일요법으로서 어느 하나의 항체를 이용한 치료와 비교하여 대장염에 대한 탁월한 보호를 제공할 수 있음을 입증한다. 대장염은 급성 대장염일 수 있다. 이론에 구애됨 없이, 전사체학(transcriptomics) 및 유전자 네트워크 분석은 각각의 단일요법에 대한 중복 및 개별 분자 효과를 확인시켜 주었고, 상처 복구 과정과 관련이 있으며 병용치료에 의해 영향을 받는 고유한 유전자 세트를 밝혀냈다. 종합하면, 이러한 발견은, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체의 병용요법이 장 염증을 완화시키는 데 시너지 효과를 제공할 수 있음을 시사한다. 시너지 효과는 공통 염증 경로의 표적화를 통해 발생할 수 있다. 시너지 효과는 조직 복원에 관여하는 유전자에 영향을 미치는 IBD 발병기전과 관련이 있는 별개의 세포 유형의 치료에서 발생할 수 있다.
일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합은 이전에 항-TNF-α 항체 단독으로 치료 받았으나 염증성 장질환의 유의한 관해를 나타내지 않았던 대상체를 치료하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합은 이전에 항-IL-23p19 항체 단독으로 치료 받았으나 염증성 장질환의 유의한 관해를 나타내지 않았던 대상체를 치료하는 데 효과적이다.
제형
항-TNFα 항체와 항-IL-23(예를 들어, 항-IL-23p19) 항체는 각각 안정한 제형으로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 제형 중에 항-IL-23(예를 들어, 항-IL-23p19) 항체를 포함하는 안정한 제형은, 염수 또는 선택된 염을 포함하는 인산염 완충액뿐 아니라, 보존제를 함유하는 보존된 용액 및 제형, 및 약학적 또는 수의학적 용도에 적합한 다회용 보존된 제형을 포함할 수 있다. 보존된 제형은 수성 희석제 중에 적어도 하나의 공지된 보존제, 또는 선택적으로 적어도 하나의 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 페닐머큐릭 니트라이트(phenylmercuric nitrite), 페녹시에탄올, 포름알데히드, 클로로부탄올, 염화마그네슘(예를 들어, 6수화물), 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데히드로아세트산나트륨 및 티메로살, 이들의 중합체 또는 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 함유할 수 있다. 약 0.0015%, 또는 그 안의 임의의 범위, 값 또는 분획과 같은 임의의 적합한 농도 또는 혼합이 사용될 수 있다. 비제한적인 예에는, 보존제 없이, m-크레졸 약 0.1% 내지 2%(예를 들어, 0.2%, 0.3%. 0.4%, 0.5%, 0.9%, 1.0%), 벤질 알코올 약 0.1% 내지 3%(예를 들어, 0.5%, 0.9%, 1.1%, 1.5%, 1.9%, 2.0%, 2.5%), 티메로살 약 0.001% 내지 0.5%(예를 들어, 0.005%, 0.01%), 페놀 약 0.001% 내지 2.0%(예를 들어, 0.05%, 0.25%, 0.28%, 0.5%, 0.9%, 1.0%), 알킬파라벤(들) 0.0005% 내지 1.0%(예를 들어, 0.00075%, 0.0009%, 0.001%, 0.002%, 0.005%, 0.0075%, 0.009%, 0.01%, 0.02%, 0.05%, 0.075%, 0.09%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.5%, 0.75%, 0.9%, 1.0%) 등이 포함된다.
수성 희석제는 약학적으로 허용 가능한 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 바람직한 보존제에는, 페놀, m-크레졸, p-크레졸, o-크레졸, 클로로크레졸, 벤질 알코올, 알킬파라벤(메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 데히드로아세트산나트륨 및 티메로살, 또는 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 것들이 포함된다. 상기 제형에 사용되는 보존제의 농도는 항균 효과를 나타내기에 충분한 농도이다. 이러한 농도는 선택된 보존제에 따라 달라지며, 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
다른 부형제, 예를 들어 등장화제, 완충제, 항산화제 및 보존제 증강제가 희석제에 첨가될 수 있다. 글리세린과 같은 등장화제가 통상적으로 공지된 농도로 사용된다. 개선된 pH 제어를 제공하기 위해 바람직하게는 생리학적으로 용인되는 완충제가 첨가된다. 상기 제형은 약 pH 4 내지 약 pH 10과 같은 광범위한 pH를 포함할 수 있으며, 바람직한 범위는 약 pH 5 내지 약 pH 9이고, 가장 바람직한 범위는 약 pH 6.0 내지 약 pH 8.0이다. 바람직하게는, 본 발명의 제형의 pH는 약 6.8 내지 약 7.8이다. 바람직한 완충액에는, 인산염 완충액, 가장 바람직하게는 인산나트륨, 특히 인산염 완충 식염수(PBS)가 포함된다.
Tween 20(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트), Tween 40(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트), Tween 80(폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트), Pluronic F68(폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체) 및 PEG(폴리에틸렌 글리콜)와 같은 약학적으로 허용 가능한 가용화제, 또는 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80, 또는 폴록사머 184 또는 폴록사머 188, Pluronic® 폴리올, 기타 블록 공중합체와 같은 비이온성 계면활성제, 및 EDTA 및 EGTA와 같은 킬레이트제와 같은 다른 첨가제가, 응집을 감소시키기 위해 상기 제형 또는 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 상기 제형을 투여하는 데 펌프 또는 플라스틱 용기가 사용되는 경우에 유용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 계면활성제의 존재는 항체가 응집되는 경향을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 제형은 적어도 하나의 항-IL-23 항체 또는 항-TNFα 항체를 선택된 완충액과 혼합하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 완충액은 염수 또는 선택된 염을 함유하는 인산염 완충액일 수 있다. 수성 희석제 중에서 적어도 하나의 항-IL-23 항체와 완충액을 혼합하는 단계는 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 수행된다. 적합한 제형을 제조하기 위해, 예를 들어 물 또는 완충액 중 측정된 양의 적어도 하나의 항체를, 목적하는 농도의 단백질과 완충액을 제공하는 데 충분한 양의 물 중 목적하는 완충제와 조합한다. 당업자는 이러한 절차의 변형을 이해할 것이다. 예를 들어, 구성요소가 첨가되는 순서, 추가적인 첨가제의 사용 여부, 제형이 제조되는 온도와 pH는, 농도와 사용되는 투여 수단에 대해 최적화될 수 있는 모든 요소이다.
항-IL-23 항체와 항-TNFα 항체 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 안정한 또는 보존된 제형은, 투명한 용액, 또는 수성 희석제 중에 보존제 또는 완충제와 부형제를 함유하는 제2 바이알로 재구성되는 동결건조된 적어도 하나의 항체의 바이알을 포함하는 이중 바이알로 환자에게 제공될 수 있다. 단일 용액 바이알 또는 재구성을 필요로 하는 이중 바이알은 수차례 재사용될 수 있고, 단회 또는 다회 주기의 환자 치료에 충분할 수 있어 현재 이용 가능한 것 보다 더 편리한 치료 요법을 제공할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 약학적으로 허용 가능한 비경구용 비히클과 함께 또는 별도로 제공되는 항-IL-23 항체 또는 항-TNFα 항체는, 용액, 현탁액, 에멀젼, 입자, 분말 또는 동결건조된 분말로 제형화될 수 있다. 이러한 비히클의 예는, 물, 염수, 링거액, 덱스트로오스 용액, 및 약 1% 내지 10%의 인간 혈청 알부민이다. 리포좀, 및 불휘발유(fixed oil)와 같은 비수성 비히클이 또한 사용될 수 있다. 비히클 또는 동결건조된 분말은 등장성(예를 들어, 염화나트륨, 만니톨) 및 화학적 안정성(예를 들어, 완충제 및 보존제)을 유지하는 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 공지된 또는 적합한 기술을 통해 멸균된다.
적합한 약학적 담체는 이러한 분야의 표준 참고문헌인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol]의 최신판에 기재되어 있다.
적어도 하나의 항-IL-23 항체 또는 항-TNFα 항체의 약학적 유효량을 투여하기 위해 다수의 공지된 및 개발된 방식이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 하기 설명에서는 폐 투여가 사용되지만, 적합한 결과를 제공하는 다른 투여 방식이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 본 발명의 IL-23p19 항체는, 흡입, 또는 본원에 기재되어 있거나 당업계에 공지된 다른 방식에 의한 투여에 적합한 다양한 장치 및 방법 중 임의의 것을 사용하여, 담체 중에, 용액, 에멀젼, 콜로이드 또는 현탁액으로, 또는 건조 분말로 전달될 수 있다.
비경구 투여용 제형은 통상의 부형제를 포함할 수 있다. 예시적인 통상의 부형제에는, 비제한적으로, 멸균수 또는 멸균식염수, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜, 식물성 오일, 수소첨가된 나프탈렌 등이 포함된다. 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 방법에 따라 적절한 유화제 또는 습윤화제, 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있다. 주사용 제제는 수용액, 멸균 주사용액 또는 용매 중 현탁액과 같은 비(非)독성의 비(非)경구 투여용 희석제일 수 있다. 사용 가능한 비히클 또는 용매로서, 물, 링거액, 등장성 식염수 등이 허용되고; 통상의 용매 또는 현탁 용매로서, 멸균 비휘발성 오일이 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 천연 또는 합성 또는 반합성 지방유 또는 지방산; 천연 또는 합성 또는 반합성 모노- 또는 디- 또는 트리-글리세리드를 포함하는 임의의 종류의 비휘발성 오일 및 지방산이 사용될 수 있다.
경구 투여용 제형은 장벽의 투과성을 인위적으로 증가시키기 위한 보조제(예를 들어, 레조르시놀, 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르와 같은 비이온성 계면활성제)의 병용투여뿐 아니라, 효소 분해를 저해하기 위한 효소 저해제(예를 들어, 췌장 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로포스페이트(DFF) 및 트라실롤(trasylol))의 병용투여를 포함할 수 있다. 단백질 및 항체를 포함하는 친수성 작용제와, 경구, 협측, 점막, 비강, 폐, 질 막관통 또는 직장 투여용으로 의도된 적어도 2종의 계면활성제의 조합을 전달하기 위한 제형이 미국 특허 제6,309,663호에 교시되어 있다. 경구 투여용 고체 투여형의 활성성분 화합물은 수크로오스, 락토오스, 셀룰로오스, 만니톨, 트레할로오스, 라피노오스, 말티톨, 덱스트란, 전분, 한천, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트래거캔스검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 중합체, 및 글리세리드를 포함하는 적어도 1종의 첨가제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여형은 또한, 예를 들어 비활성 희석제, 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트. 파라벤), 보존제(예컨대, 소르브산, 아스코르브산, α-토코페롤), 항산화제(예컨대, 시스테인), 붕해제, 결합제, 증점제, 완충제, 감미제, 향미제, 방향제 등과 같은 다른 유형(들)의 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물을 장기간에 걸쳐, 예를 들어 단일 투여를 통해 1주 내지 1년의 기간 동안 대상체에게 전달하는 것이 바람직할 수 있다. 다양한 서방형, 데포 또는 임플란트 투여형이 이용될 수 있다. 예를 들어, 투여형은 체액 중 용해도가 낮은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 비독성 염, 예를 들어 (a) 인산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 탄닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌 모노- 또는 디-설폰산, 폴리갈락투론산 등과 같은 다염기산과의 산 부가염; (b) 아연, 칼슘, 비스무트, 바륨, 마그네슘, 알루미늄, 구리, 코발트, 니켈, 카드뮴 등과 같은 다가 금속 양이온, 또는 예를 들어, N,N′-디벤질-에틸렌디아민 또는 에틸렌디아민에서 형성된 유기 양이온과의 염; 또는 (c) (a)와 (b)의 조합, 예를 들어 아연 탄네이트 염을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 또는 바람직하게는 상기 기재된 것들과 같은 비교적 불용성인 염은, 예를 들어 주사용으로 적합한 참깨유를 포함하는 겔, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 겔로 제형화될 수 있다. 특히 바람직한 염은 아연 염, 아연 탄네이트 염, 파모에이트 염 등이다.
실시예
본 발명은 또한 하기 실시예를 통해 기재되고 입증된다. 하지만, 본 명세서의 어느 곳에서든 이러한 및 다른 실시예의 사용은 단지 예시이며, 본 발명 또는 임의의 예시된 용어의 범위 및 의미를 제한하고자 하는 것이 아니다. 마찬가지로, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 특정 바람직한 구현예에 제한되지 않는다. 사실, 본 명세서를 읽음으로써 본 발명의 다수의 변형 및 변경이 당업자에게 명백할 수 있으며, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않는 한 이러한 변형이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 청구범위에 부여된 등가물의 전체 범위와 함께 첨부된 청구범위의 조건에 의해서만 제한되어야 한다.
실시예 1: CD40 항체 유도 대장염 모델에서 TNFα 또는 IL-23p19에 대한 항체를 이용한 단일치료 및 병용치료 연구를 위한 용량 범위 결정
3가지 별개의 연구를 수행하였다. 3가지 연구 모두에서, 동물을 체중에 따라 무작위 분류하고, 처리군에 배정하고, 각 군을 1 내지 10의 특정 번호로 표지하였다. 하루 전(-1일차)에 각 동물에 0.2 ml PBS 중 0.2 mg CD40 아고니스트 항체를 복강내(ip) 주사하여 질환을 유도하고, 비히클(PBS) 및 mAb 처리를 단회 ip 주사로 투여하였다(0일차).
나이브 대조군 마우스는 처리하지 않고, 7일차 종결 시까지 별도의 케이지에 보관하였다. 질환의 임상 징후에 대한 관찰을 매일 수행하였다. -1일차부터 7일차 종결 시까지 매일 체중을 측정하고 기록하였다. 연구 종결 시(7일차)에, CO2 과다투여로 동물을 안락사시키고, 결장 조직을 떼어내고, 조직학적 분석을 위해 그에 맞춰 처리하였다.
안락사 후, 맹장과 직장 사이의 장 분절로 정의되는 결장을 절제하고, 얼음 냉각시킨 PBS로 플러싱하여 대변을 제거하였다. 근위 결장 1 센티미터를 조직학 카세트에 배치하고, 고정액(10% 중성 완충 포르말린, NBF(Neutral Buffered Formalin)) 중에 침지시켰다. 24시간 후, 고정액에서 카세트를 꺼내고, 70% 에탄올로 옮기고, 처리 시까지 냉장보관하였다. 나머지 결장 조직을 3개의 동일한 부분으로 나누었으며; 모든 동물을 안락사시키고, 이에서 조직을 떼어내고, RNA 추출 및 유전자 발현 분석을 위해 동결시킬 때까지, 첫 번째 조각은 PK 분석을 위해 액체 질소 중에 급속 동결시키고, 두 번째 조각은 사이토카인 분석을 위해 액체 질소 중에 급속 동결시키고, 마지막 세 번째 조각(직장에 가까운 말단 부위)은 얼음 위 1 ml RNAlater(AmbionTM)에서 보관하였다. 모든 동결된 샘플은 추가 처리 시까지 -80℃에서 보관하였다.
3가지 연구 모두에서, 동물을 체중에 따라 무작위 분류하고, 처리군에 배정하고, 각 군을 1 내지 10의 특정 번호로 표지하였다. 하루 전(-1일차)에 각 동물에 0.2 ml PBS 중 0.2 mg CD40 아고니스트 항체를 복강내(ip) 주사하여 질환을 유도하고, 비히클(PBS) 및 mAb 처리를 단회 ip 주사로 투여하였다(0일차). 나이브 대조군 마우스는 처리하지 않고, 7일차 종결 시까지 별도의 케이지에 보관하였다. 질환의 임상 징후에 대한 관찰을 매일 수행하였다. -1일차부터 7일차 종결 시까지 매일 체중을 측정하고 기록하였다. 7일차에, CO2 과다투여로 동물을 안락사시키고, 결장 조직을 떼어내고, 조직학적 분석을 위해 그에 맞춰 처리하였다.
첫 번째 연구(연구 1)에서, 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 mAb를 CD40 대장염 모델에서 평가하였다. 이러한 항체를 마우스당 500 ㎍ 또는 50 ㎍의 용량으로 개별적으로, 또는 조합으로(즉, 마우스당 각각 500 ㎍ + 500 ㎍ 또는 마우스당 각각 50 ㎍ + 50 ㎍) 평가하였다. 프로토콜은 하기 표 1에 요약되어 있다.
[표 1]
CNTO 3723은 (IL-23p19 mAb를 중화시키는) 쥣과 항-IL-23p19 단클론 항체이다. CNTO 5048은 (TNFα mAb를 중화시키는) 쥣과 항-TNFα 단클론 항체이다. CNTO 6601은 실험 전반에 걸쳐 사용된 동형 대조군을 나타낸다. CNTO 6601은 TNFα 또는 IL-23p19에 특이적으로 결합하지 않는다.
항-TNFα 항체 및 항-IL-23p19 항체의, 단독 또는 조합으로의, 처리에 대한 항염증 활성을 항-CD40 항체 유도 대장염 모델에서 평가하였다. 아고니스트 항체를 통한 공동자극 수용체 CD40의 결찰은 림프구감소증(T세포 및 B세포 결핍) RAG2-/- 마우스에서 급성 선천성 전신 및 결장 염증 반응을 유발했으며, 여기서 결장에서의 염증 반응은 대략 7일차에 정점에 도달한 후, 해소되었다(ELN 면역약리학 WC-2015-00008). IL-23은 이러한 모델에서 국소 결장 염증을 유발한다.
TNFα의 발현은 전신 질환의 징후(예를 들어, 체중 손실)를 제어하지만, TNFα는 대장염 발달에 보통 정도의 영향만을 미친다. (1) 본 발명자들은 장 유전자 발현에 대한 항-TNFα 항체 처리 대 항-IL-23p19 항체 처리의 별개의 분자 영향을 조사하고, 항-TNFα 및 항-IL-23p19의 조합 처리가 단일요법에 비해 증강된 효능을 나타내는 지 여부를 결정하고자 하였다. -1일차에, RAG2-/- 마우스에게 0.5 mg 또는 0.05 mg의 항-TNFα 항체(CNTO5048), 0.5 mg 또는 0.05 mg의 항-IL-23p19 항체(CNTO3732), 두 가지 항체의 조합(각각 0.5 mg 또는 0.05 mg), 1.0 mg의 동형 대조군 항체(CNTO6601), 또는 10 ml/㎏의 PBS를 ip로 1회 투여하였다. (본원의 모든 실시예에 사용된 RAG2-/- 마우스는 Taconic Farms에서 입수한 8 내지 10주령의 암컷 마우스였음). 1일 후, 0일차에, 염증을 유도하기 위해 모든 동물에게 항-CD40 항체(0.2 mg)를 ip 접종하였다.
저용량(50 ㎍) 및 고용량(500 ㎍) 항체 처리 후 체중 손실 분석을 수행하였다. 마우스에게 항체 또는 PBS를 주사한 경우, 체중을 -1일차부터 7일차 종결 시까지 모니터링하였다.
데이터는 도 1a 및 도 1b에 제시되어 있다. 각각의 선은 표준 오차에 대한 오차 막대가 포함된 군의 평균을 나타내며(n=9 항체 처리; n=5 PBS 대조군; n=3 나이브 대조군), -1일차(점선)로부터의 변화%로 표시되어 있다. 일부 오차 막대는 기호의 크기 이내에 있어 표시되지 않았다. 도 1a는 저용량(마우스당 50 ㎍)을 나타내고, 도 1b는 고용량 항체 처리(마우스당 500 ㎍)를 나타낸다. 항체 처리군과 비교군으로서의 동형 대조군 사이의 체중 손실 차이의 통계적 유의성은 이원분산분석(2-way ANOVA)과 던넷 다중비교 검정(Dunnett's multiple comparison test)을 이용하여 분석하였으며, 각 시점에 대한 P값은 표에 제시되어 있다. 유의성을 나타내는 P값은 볼드체/이탤릭체로 강조되어 있다. ELN: 면역약리학 WC-2018-00034, 면역약리학 WC-2018-00033.
CD40 mAb 유도 대장염 모델은 CD40 아고니스트 항체 투여 후 24시간 내지 48시간 이내에 초기 급격한 체중 손실 후, 회복, 이어서 5일 내지 7일차에 두 번째 체중 손실 단계를 나타내는 2단계 체중 손실을 특징으로 한다. 도 1a 및 도 1b에 제시된 바와 같이, 항-IL-23p19 항체(0.5 mg 및 0.05 mg)를 이용한 단일처리는 초기의 급격한 체중 손실로부터 마우스를 보호하지 못했지만, 질환의 두 번째 단계 동안에는 체중 손실에 대한 전반적인 용량 의존적 부분 보호로 2일차 후 신속한 회복을 촉진시켰다.
대조적으로, 항-TNFα 항체(0.5 mg 및 0.05 mg)로의 단일처리는 두 가지 용량의 경우 모두 연구 전체 기간 동안 체중 손실로부터 마우스를 완전히 보호하였다. TNFα에 대한 단일 항체 처리와 유사하게, 병용처리는 두 가지 용량 모두에서 체중 손실로부터 완전한 보호를 제공하였다(도 1a 및 도 1b). 항-TNFα/IL-23p19의 저용량 또는 고용량 병용처리에 대한 어떠한 부작용도 관찰되지 않았다.
종결 시(7일차), 저용량 및 고용량 항체 처리군에 대한 결장 조직병리학 점수를 결정하였다. 근위 결장 절편을 H&E로 염색하고, 하기 프로토콜에 따라 0 내지 20의 중증도 점수를 사용하여 맹검법으로 병리학자를 통해 조직병리학적 변화에 대해 조사하였다.
근위 결장의 경우, 2개의 조각을 절단하고, 파라핀에 포매시켰다. 절편(5 μm)을 절단하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 각 동물의 2개의 결장 분절을 개별적으로 조직병리학에 대해 평가하고, 동물당 평균값을 군 분석에 사용하였다. H&E로 염색된 각 절편에 대해, 점막하 부종을, 이러한 변화의 중증도를 가장 잘 나타내는 것으로 여겨지는 비접선 영역에서, 점막내근육에서 외부 근육층의 내부 경계까지의 두께를 측정하여 정량화하였다.
염증 점수는 대식세포, 림프구 및 호중구(PMN) 침윤 정도를 반영하였다. 중증도 점수는 하기 기준에 따라 할당하였다:
0 = 정상;
0.5 = 매우 최소; 단핵 염증 세포(MNIC)가 배경 점막 림프구 응집체일 가능성이 있는, 하나 또는 두 개의 작은 병소. 하지만, 응집체가 페이어 패치(Peyer's patch)인 경우, 이는 비정상으로 점수를 매기지 않음
1 = 최소, MNIC 및 호중구가 있는 보다 큰 병소 영역, 또는 최소의 확산, 샘의 분리 없음, 대부분 점막하 부종 또는 장간막 영역에 있을 수 있음
2 = 경증, 약한 확산, 또는 점막의 11% 내지 25%가 경미한 병소성 또는 다병소성 샘 분리를 갖는 다병소성 영향을 받고 있음, 대부분의 영역에서 분리 없음
3 = 중등도, 점막의 26% 내지 50%가 염증 세포 침윤에 의해 최소 내지 경미한 샘의 병소성 또는 다병소성 분리에 영향을 받았음, 점막의 나머지 영역에서는 보다 경증이며 염증에 의한 샘의 분리가 없는 일부 영역을 가짐
4 = 현저함(marked), 점막의 51% 내지 75%가 염증 세포 침윤에 의해 경증 내지 중등도의 샘 분리에 영향을 받았음, 점막의 나머지 영역은 최소 내지 경증이지만, 모든 샘은 침윤에 의해 일부 분리되어 있음
5 = 중증, 점막의 76% 내지 100%가 염증 세포 침윤에 의해 중등도 내지 현저한 샘 분리에 영향을 받았음, 점막의 나머지 영역은 경증 내지 중등도임
샘 손실 점수를 결정하였다. 움 상피 및 나머지 샘 상피 손실은 하기와 같이 영향을 받은 점막의 대략적인 %를 기준으로 점수를 매겼다:
0 = 없음
0.5 = 매우 최소, 1개 또는 2개의 작은 샘 손실 또는 점막 미란 병소 영역
1 = 최소, 점막의 1% 내지 10%가 영향을 받았음
2 = 경증, 점막의 11% 내지 25%가 영향을 받았음
3 = 중등도, 점막의 26% 내지 50%가 영향을 받았음
4 = 현저함, 점막의 51% 내지 75%가 영향을 받았음
5 = 중증, 점막의 76% 내지 100%가 영향을 받았음
미란 점수를 결정하였다. 표면 상피의 손실은 하기와 같이 영향을 받은 점막의 대략적인 %를 기준으로 점수를 매겼다. 이는 일반적으로 점막 출혈(임상 및 부검 시의 출혈 반영)과 관련이 있다:
0 = 없음
0.5 = 매우 최소, 1개 또는 2개의 작은 샘 손실 또는 점막 미란 병소 영역
1 = 최소, 점막의 1% 내지 10%가 영향을 받았음
2 = 경증, 점막의 11% 내지 25%가 영향을 받았음
3 = 중등도, 점막의 26% 내지 50%가 영향을 받았음
4 = 현저함, 점막의 51% 내지 75%가 영향을 받았음
5 = 중증, 점막의 76% 내지 100%가 영향을 받았음
점막 두께 및 과다형성 점수를 결정하였다. 점막 두께는 전체 점막 두께를 가장 잘 나타내는 섹션의 비접선 영역에서 측정하였다. 이러한 매개변수는 샘 신장 및 점막 과다형성을 나타낸다. 과다형성 점수는 하기와 같이 측정치에서 도출되었다:
0 = ≤200 μm = 정상
0.5 = 201 μm 내지 250 μm = 매우 최소
1 = 251 μm 내지 350 μm = 최소
2 = 351 μm 내지 450 μm = 경증
3 = 451 μm 내지 550 μm = 중등도
4 = 551 μm 내지 650 μm = 현저함
5 = >650 μm = 중증
조직병리학 점수는 염증, 샘 손실, 미란 및 과다형성 점수의 총합이다. 범위는 0에서 20이다. 조직병리학 점수는 도 2a 및 도 2b에 제시되어 있다. 이러한 도면에서, 각 막대는 표준 오차를 포함하는 군 평균을 나타낸다. 나이브 동물에서는 조직병리학적 발견이 관찰되지 않았다. 도 2a는 저용량 항체(마우스당 50 ㎍)에 대한 결과를 보여준다. 도 2b는 고용량 처리군(마우스당 500 ㎍)에 대한 결과를 도시한 것이다. 처리군과, 각각 비히클 및 동형 대조군 사이의 차이에 대한 유의성은 일원분산분석과 시닥 다중비교 검정(Sidak's multiple comparisons test)을 사용하여 분석하였다. ELN: 면역약리학 WC-2018-00034, 면역약리학 WC-2018-00033.
근위 결장에서, 동형 항체(마우스당 1000 ㎍)로의 처리는 질환 대조군(PBS)과 비교할 때 조직병리학이 감소되는 경향을 보여주었지만, 이는 통계적으로 유의한 정도에는 이르지 못했다. 항-TNFα 항체로의 단일처리는 동형 대조군과 비교할 때 고용량(500 ㎍, 도 2b)에서 결장 염증을 유의하게 감소시켰지만, 저용량(50 ㎍, 도 2a)에서는 그렇지 못했다.
항-IL-23p19 항체의 단일 용량은 고용량(500 ㎍, 도 2b)에서 고도로 효과적이어서, 대장염의 발달을 완전히 예방하였다. 저용량(50 ㎍, 도 2a)에서, 단일처리는 동형군과 비교하여 조직병리학을 유의하게 감소시켰지만, 대장염을 완전히 예방하지는 못했다. 두 가지 항체의 고용량 병용(마우스당 500 ㎍ 항-TNFα + 500 ㎍ 항-IL-23p19, 도 2b)은, 고용량의 단일 항-IL-23p19 처리와 유사하게, 질환 모델에서 대장염을 완전히 예방하였다.
저용량 병용처리(마우스당 50 ㎍ 항-TNFα + 50 ㎍ 항-IL-23p19, 도 2a)는 단일 항-TNFα 처리보다 유의하게 더 효과적이었고, IL-23p19에 대한 단일처리와 비교하여 개선된 보호 경향을 보여주었으며, 이는 병용처리에 대한 잠재적인 탁월한 효능을 나타낸다.
실시예 2:
장의 고유한 유전자에 영향을 미치는 항-TNFα 및 항-IL-23p19 처리
항-TNFα 및 항-IL-23p19 처리는 전신 및 국소 염증 판독에 있어서 차등적인 효과를 나타낸다. 본 실시예에서는, 상기 실시예 1의 처리들이 장 유전자 발현에 별개의 분자 영향을 미치는 지 여부를 평가하였다. 장 유전자 시그니처를 생성하기 위해, 원위 결장에서 mRNA를 단리하고, 마이크로어레이 분석에 적용하였다.
RNA 추출을 위해, 조직 샘플을 얼음 위에서 해동하고, 900 μl의 Qiazol(Qiagen)과 하나의 금속 비드가 함유된 새로운 튜브로 옮긴 후, TissueLyser II를 사용하여 30 S-1의 주파수에서 1분 동안 용해시켜 조직을 파괴하고 균질화시켰다. 각 샘플에 클로로포름 180 μl를 첨가하고, 30초 동안 볼텍싱하고, 실온에서 2분 동안 인큐베이션하고, 4℃에서 14,000 rpm으로 15분 동안 원심분리하여 혼합물을 유기상과 수성상으로 분리하였다. 컬럼 상(on-column) DNase 소화 단계를 포함하는 RNeasy 96웰 플레이트 키트(Qiagen)를 사용한 RNA 추출에 수성상 150 μl를 사용하였고, 모두 제조업체의 프로토콜에 따랐다. 단리된 RNA의 품질 및 양은, 제조업체의 프로토콜에 따라, Nanodrop 8000 기기(ThermoScientific)에서 Nanodrop으로, Caliper 기기(Life Science)에서 LabChip GX(GXTouch/GXII Touch HT와 함께 사용되는 DNA 5K/RNA/CZE Chip)로 결정하였다. Caliper 분석의 경우, 결장 RNA 분취액을 분자생물학 등급의 물을 이용하여 1:4로 희석하였다.
하기 배제 기준을 사용하여 마이크로어레이에 의한 유전자 발현 분석에 사용될 수 있는 샘플을 결정하였다. Nanodrop 흡광도 260/280(핵산에 대한 단백질 양)은 1.8 초과이어야 한다. Nanodrop 흡광도 260/230(핵산에 대한 염 양)은 2에 가까워야 한다. Nanodropp 흡광도 260/230이 1.5미만이었던 경우, 다시 정제를 수행하였다. Caliper RIN(RNA 무결성 번호(integrity number))은 5 내지 10이어야 한다. 5미만인 경우, 마이크로어레이 분석의 정확성에 영향을 미칠 수 있다. 마이크로어레이 분석을 위해 RNA를 BioStorage Technologies(Indianapolis, IN)로 배송하였다.
항-TNFα 또는 항-IL-23p19의 효과를 동형 대조군 처리와 비교하여 차등 유전자 발현 분석을 수행하였다. 50 ug의 항-IL-23p19 또는 500 ug의 항-TNFα 용량으로 처리하면 조직학적 염증이 유사한 수준으로 감소했기 때문에(도 2), 본 발명자들은 차등 세포 침윤물 유전자 발현의 잠재적인 교란 영향을 완화시키기 위해 추가 평가에 대해 이러한 결장 유전자 발현 시그니처를 선택하였다.
각 처리에 대한 쥣과 유전자 시그니처를 생물학적 경로에서의 중첩 및 강화(enrichment)에 대해 평가하였다(Enrichr: http://amp.pharm.mssm.edu/Enrichr/). 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 처리에서 생성된 개별 유전자 시그니처의 중첩은 비교적 작았으며, 유전자의 11%만이 시그니처 간에 공유되어 있었고, 임의의 특정 경로 강화를 나타내지 않았다. 항-TNFα 처리에 대한 유전자 시그니처(267개 유전자, FDR < 0.05, FC > 1.2)는 대사 경로와 사이토카인-사이토카인 수용체 상호작용에서 강화되어 있었고, 항-IL-23p19 유전자 시그니처(765개 유전자, FDR < 0.05, FC > 1.2)는 주기 리듬과 p53 신호전달에서 강화되어 있었다.
실시예 3: 인간 IBD 네트워크의 중첩 및 별개의 부분에 영향을 미치는 항-TNFα 및 항-IL-23p19 단일 항체 처리
마운트 시나이 의과대학(Mount Sinai School of Medicine)(뉴욕, NY)과 협력하여, 크론병 CERTIFI 임상 시험(847개 IBD 생검, 28개 비(非)IBD 대조군 생검; 7,796개 유전자 노드)의 장 생검 샘플에서 유도된 전사 및 유전자 데이터를 통합하기 위해 예측 베이지안(Bayesian) 네트워크 모델을 생성하였다. (7, 10) 이러한 유형의 분자 통합 네트워크는 질환의 맥락에서 유전자-유전자 상호작용을 연구하기 위한 데이터 기반 프레임워크를 제공한다. 쥣과 대장염 모델에서 생성된 항-TNFα 및 항-IL-23p19 단일요법 유전자 시그니처를 임상 질환으로 번역하기 위해, 쥣과 유전자 시그니처를 인간 IBD 환자 유전자 네트워크와 통합하였다. 상기 언급된 바와 같이, 조직학적 염증에 대한 유사한 영향에 기반하여 평가하기 위해 50 ㎍의 항-IL-23p19 및 500 ㎍의 항-TNFα 용량을 선택하였다.
쥣과 모델 데이터를 인간 IBD 네트워크에 연결하기 위해, 먼저 쥣과 유전자를 이의 인간 병렬상동유전자(orthologue)(항-IL-23p19의 경우 767개 유전자 및 항-TNFα의 경우 274개 유전자)에 맵핑하는 방식으로 각 치료 유전자 시그니처의 '인간화' 버전을 생성하였다. NCBI HomoloGene(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/homologene) 데이터베이스(Build 68, 04/14/2014)를 사용하여 쥣과 유전자를 이의 인간 병렬상동유전자에 맵핑하였다. 프로파일링된 각 쥣과 유전자에 대한 각 NCBI 유전자 Id를 추정되는 병렬상동유전자의 동일한 클러스터의 모든 상응하는 인간 구성원과 매칭시켰다.
단측 피셔 정확 검정(Fisher's Exact test) E값(본페로니(Bonferroni) 교정된 p값)이 0.05 미만인 경우, 데이터베이스 용어를 유의한 것으로 간주하였다.
유전자 서브네트워크에서 IBD GWAS 유전자좌 유전자의 강화를 결정하기 위해 엑셀(HYPGEOM.DIST 기능)로 초기하학적 검정을 수행하였다. IBD GWAS 유전자좌 강화에 사용된 유전자 목록은 문헌[Jostins et al, Nature 2012(8)] 및 문헌[Liu et al, Nature Genetics 2015(9)]에서 차용한 것이었다.
이러한 인간화 유전자 시그니처를 사용하여, 개별 치료 시그니처의 강화 분석을 인간 경로로 확장시켰다. 항-TNFα 치료에 대한 유전자 시그니처는 스트레스와 지질에 대한 세포 반응, 활성산소종 대사, 염증 반응 유전자 및 환자 생검에서 상향조절된 유전자에서 강화되어 있었다. 항-IL-23p19 치료 시그니처는 세포 대사, 증식 조절 및 IBD 환자 생검에서 하향조절된 유전자에서 강화되어 있었다.
다음으로, 이러한 인간화 유전자 시그니처를 CERTIFI 베이지안 네트워크에 맵핑하고, 웹 기반 네트워크 가시화 툴을 사용하여 치료 서브네트워크를 생성하였다. 유전자 목록을 탭으로 구분된 텍스트 파일로 생성하고 임포트하였다. 유전자 목록을 T26 Pan-Intestine Bayesian Network(CERTIFI 네트워크(7))에 적용하고, 네트워크 내 유전자와 첫 번째 이웃(선택된 유전자의 1단계 이내에 있는(들어오는 또는 나가는) 유전자)을 사용하여 서브네트워크를 생성하였다.
이러한 치료 서브네트워크는 인간 IBD 조직에 반영되는 마우스 모델에서 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 치료에 의해 변형된 유전자, 및 네트워크에서 이의 바로 인접한 유전자를 함유한다. 따라서, 이러한 서브네트워크의 강화 분석은 인간 질환 조직의 맥락에서 각 치료제가 표적으로 하는 생물학적 경로에 대한 통찰을 제공할 수 있다.
도 3a 및 도 3b는, CERTIFI 인간 IBD 유전자 발현 네트워크에 투영된 항-CD40 쥣과 대장염 모델에서 얻은 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 단일요법의 인간화 치료 시그니처를 보여준다. 인간 IBD 네트워크 내 유전자의 첫 번째 이웃을 추출하여 치료 서브네트워크를 생성하였다. 항-TNFα 및 항-IL-23p19 서브네트워크에 존재하는 유전자 사이의 중첩은 중앙에 벤다이어그램으로 예시되어 있다. 항-TNFα 및 항-IL-23p19의 공유 서브네트워크의 가장 큰 연결된 구성요소는 도 3b에 제시되어 있다.
본래 유전자 시그니처의 교차 분석에서는 어떠한 특정 생물학도 강화되어 있지 않았지만, 항-TNFα 및 항-IL-23p19가 공유하는 네트워크 이웃의 가장 큰 연결된 구성요소에 대한 집중 분석으로 IBD 환자 조직에서 조절되지 않은 유전자뿐 아니라 IBD GWAS 유전자좌 유전자에서 강화된 것을 확인하였으며, 이는 이러한 별개의 메커니즘 효능이 공유된 핵심 염증 경로의 표적화를 통해 부분적으로 매개될 수 있음을 시사한다. 이러한 2가지 치료 서브네트워크의 교차는 IBD GWAS 유전자좌 유전자(p = 0.001) 및 IBD 환자 조직에서 상향조절된 유전자(다중 시그니처; 상위 시그니처 E값 7.25e-27)에서 유의하게 강화되어 있었다(도 3). 항-TNF 서브네트워크의 고유한 부분은 호중구 및 CD11b+ 대식세포 유전자 시그니처에서 고도로 강화되어 있었지만(E값, 각각, 8.28e-10 및 2.41e-06), 항-IL-23p19 서브네트워크의 고유한 부분은 결장 상피세포에서 고도로 강화되어 있었으며(E값 1.27e-32), 이는 상피세포 생물학에 영향을 미치는 IL-17A 및 IL-22와 같은 사이토카인 발현을 촉진시키는 데 있어서의 IL-23의 역할과 일치한다. 네트워크의 항-TNFα 및 항-IL-23p19 고유 영역에서, 각각, 골수세포 및 상피세포에서의 상대적인 강화는, 두 가지 항체를 이용한 병용요법이 IBD 발병기전에 관여하는 별개의 세포 유형을 표적화하는 방식으로 이점을 제공할 수 있다는 추가 가설을 제기하였다. 장 염증의 직교 쥣과 모델인 대장염의 T세포 전달 모델에서 항-TNFα 또는 항-IL-23p19 치료제 치료에서 유도된 유전자 시그니처를 사용하여 동일한 유형의 네트워크 분석을 수행할 때 현저하게 유사한 결과가 관찰되었다(ELN: jperrigo-2016-00002). 종합하면, 이러한 네트워크 분석은, 항-TNFα 및 항-IL-23p19 작용 메커니즘이 별개이지만, 장 염증의 분자 추진인자라는 점에 수렴된다는 것을 시사한다.
실시예 4: 항-CD40 항체 유도 대장염에서 항-TNFα 항체 및 항-IL-23p19 항체 처리에 대한 확장된 용량 범위 분석(연구 2)
병용요법의 효과에 대한 추가 평가를 가능하게 하기 위해, CD40 항체 유도 대장염 모델에서 확장된 용량 반응 연구를 수행하여 각 항체에 대한 최소 유효 용량을 결정하였다. 항-CD40 아고니스트 항체로의 질환 유도 1일 전, 암컷 RAG2-/- 마우스에게 항-IL-23p19 항체(CNTO 3723, 마우스당 50 ㎍, 15 ㎍, 5 ㎍, 1.5 ㎍. 0.5 ㎍, 0.15 ㎍), 항-TNFα 항체(CNTO 5048, 마우스당 150 ㎍ 및 15 ㎍) 또는 동형 대조군(마우스당 50 ㎍)을 ip 투여하였다. 프로토콜은 하기 표 2에 요약되어 있다.
[표 2]
마우스에게 항체 또는 PBS를 주사한 경우, 체중을 -1일차부터 7일차 종결 시까지 모니터링하였다. 데이터는 도 4a 내지 도 4d에 제시되어 있다. 각각의 선은 표준 오차와 함께 군의 평균을 나타내며(n=10 항체 처리; n=5 PBS 대조군; n=3 나이브 대조군), -1일차(점선)로부터의 변화%로 제시되어 있다. 동형 대조군과의 차이에 대한 유의성은 이원분산분석과 던넷 다중비교 검정을 사용하여 각 처리군에 대해 분석하였으며, 각 연구일에 대해 얻은 p값은 표에 제시되어 있다. 유의한 차이를 나타내는 P값은 볼드체/이탤릭체로 강조되어 있다. ELN: 면역약리학 WC-2016-00038, 면역약리학 WC-2018-00033.
비히클 대조군과 비교할 때 동형 대조군에서 체중 손실의 부분적으로 유의한 증가가 관찰되었다. 항-IL-23p19 항체로의 처리는 2가지 최고 용량(마우스당 15 ㎍, 50 ㎍)에서 2일차부터 체중 손실에 대한 부분적인 용량 의존적 보호를 나타냈다. 최저 용량의 항-IL-23p19 항체(마우스당 0.15 ㎍)에서만, 도 4b에 제시된 바와 같이 체중 손실에 대한 보호가 관찰되지 않았다. 항-TNFα 항체로의 처리는 고용량(마우스당 150 ㎍)에서 체중 손실을 완전히 보호하였지만, 저용량(마우스당 15 ㎍)에서는 단지 부분적 보호만 나타냈다. 도 4c를 참조한다.
용량 범위 결정을 위한 단일 항체 처리 후, 근위 결장의 조직병리학 분석을 하기와 같이 수행하였다. 종결 시(7일차), 근위 결장 절편을 떼어내고, 플러싱하고, 고정한 후, H&E로 염색하였다. 염색된 샘플을 상기 실시예 1의 프로토콜에 따라 0 내지 20의 중증도 점수를 사용하여 맹검법으로 병리학자를 통해 조직병리학적 변화에 대해 조사하였다. 데이터는 도 5a 내지 도 5c에 제시되어 있다. 나이브 동물에서는 조직병리학적 발견이 관찰되지 않았다. 항체 처리군과 각각의 동형 대조군 사이의 차이에 대한 유의성은 일원분산분석-시닥 다중비교 검정을 사용하여 분석하였다. 선은 군의 중앙치를 나타낸다. ELN: 면역약리학 WC-2016-00038, 면역약리학 WC-2018-00033.
결장 조직병리학은, 도 5b에 제시된 바와 같이, 항-IL-23p19 항체 처리에 의한 대장염의 용량 의존적 보호를 입증하였다. 마우스당 50 ㎍의 용량에서, 항-IL-23p19 항체 처리는 거의 완전한 보호를 제공하였다. 15 ㎍ 및 5 ㎍의 항체 용량에서는 부분적 보호가 검출되었으며, 1.5 ㎍ 이하의 용량에서는 보호가 관찰되지 않았다. 대조적으로, 항-TNFα 항체의 2가지 용량 수준(150 ㎍, 15 ㎍)의 경우에는 결장 조직병리학에 대한 유의한 치료 효과가 검출되지 않았다. 도 5c를 참조한다. 이러한 결과는, IL-23 신호전달을 차단하는 것이 이러한 모델에서 대장염에 대해 고도로 효과적임을 확인시켜 준다. TNFα의 저해가 전신 염증에 대해 효과적이기는 하지만(체중 손실의 개선으로 측정 시), 이러한 모델에서는 대장염에 대해 중등도의 보호만을 제공한다.
실시예 5: CD40 대장염 모델에서 고정 용량의 항-TNFα 항체와 가변 용량의 항-IL-23p19 항체 조합에 대한 항염증 활성 측정(연구 3)
CD40 대장염 모델에서 고정 용량의 항-TNFα 항체(마우스당 500 ㎍)와 가변 용량의 항-IL-23p19 항체(마우스당 1.5 ㎍, 5 ㎍, 25 ㎍)의 조합을 사용하여 병용요법에 대한 연구를 수행하였다. 상응하는 단일 용량의 항-IL-23p19 항체를 또한 포함시켰다. 프로토콜은 하기 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
고용량 항-TNFα 및 저용량 항-IL-23p19 항체를 이용한 단일 및 병용 처리 후 체중 손실 분석을 하기와 같이 수행하였다.
마우스에게 항체(동형 대조군: 525 ㎍; 항-TNFα: 500 ㎍; 항-IL-23p19: 25 ㎍, 5 ㎍, 1.5 ㎍) 또는 PBS(10 ml/㎏)를 주사한 경우, 체중을 1일차부터 7일차 종결 시까지 모니터링하였다. 데이터는 도 6에 제시되어 있다. 각각의 선은 군의 평균을 나타내며(n=10 항체 처리 및 비히클; n=5 나이브 대조군), -1일차(점선)로부터의 변화%로 제시되어 있다. 동형 대조군과의 차이에 대한 유의성은 이원분산분석과 던넷 다중비교 검정을 사용하여 각 처리군별로 분석하였다. 각 연구일에 대한 P값은 표에 제시되어 있으며, 이들이 유의성을 나타내는 경우는 볼드체/이탤릭체로 강조되어 있다. ELN: 면역약리학 WC-2016-00066, 면역약리학 WC-2018-00033.
이전 연구와 일관되게, 고용량 항-TNFα 항체는 도 6b에 제시된 바와 같이 체중 손실을 완전히 보호하였다. 대조적으로, 항-IL-23p19 항체로의 단일처리는 모든 용량에서, 특히 항-CD40 항체 유도 질환의 후기 단계 동안, 체중 손실에 대한 부분적 보호를 제공하였다. 도 6c를 참조한다. 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체의 조합은 단일요법과 비교하여 체중 손실 저해에 대해 추가로 검출 가능한 이점을 제공하지 않았다(도 6d). 이론에 구애됨 없이, 이러한 효과는 이러한 매개변수에 대한 항-TNFα 항체 단일요법의 강력한 효능으로 인한 것일 수 있다.
고용량 항-TNFα 항체와 저용량 항-IL-23p19 항체를 이용한 단일 및 조합 항체 처리 후, 근위 결장에 대한 조직병리학 분석을 수행하였다. 종결 시(7일차), 근위 결장 조직 샘플을 떼어내고, 플러싱하고, 고정한 후, H&E로 염색하여, 상기 실시예 1에 기재된 바와 같이 0 내지 20의 중증도 점수를 사용하여 맹검법으로 병리학자를 통해 조직병리학적 변화에 대해 조사하였다. 데이터는 도 7a 내지 도 7c에 제시되어 있다. 나이브 동물에서는 조직병리학적 발견이 관찰되지 않았다. 항체 처리군과 각각의 동형 대조군 사이의 차이에 대한 유의성은 일원분산분석-시닥 다중비교 검정을 사용하여 분석하였다. 선은 군의 중앙치를 나타낸다. ELN: 면역약리학 WC-2016-00066, 면역약리학 WC-2018-00033.
도 7a 내지 도 7c에 제시된 바와 같이, 항-TNFα 항체(마우스당 500 ㎍)는 동형 대조군과 비교하여 결장 조직병리학에 대해 유의한 보호를 제공하지 못했다. 항-IL-23p19 항체(마우스당 1.5 ㎍, 5 ㎍ 및 25 ㎍) 처리는 대장염에 대한 용량 의존적 보호를 나타냈으며, 최저 용량(마우스당 1.5 ㎍)에서는 보호가 확인되지 않았다. 2가지 고용량(마우스당 5 ㎍ 및 25 ㎍)에서는 대장염에 대한 부분적 보호가 관찰되었다.
항-IL-23p19에 대해 사용된 항체의 양이 적기 때문에, 단일 항-IL23p19 처리에 대한 통계적 유의성을 고용량(마우스당 525 ㎍) 동형 대조군이 아닌, 비히클 대조군에 대해 계산하였다. 모든 병용처리는 단일 항-TNFα 처리에 비해 결장 염증에 대한 유의한 보호를 나타냈다. 도 7a 내지 도 7c를 참조한다. 주목할 점은, 평가된 최저 조합 용량(마우스당 500 ㎍의 TNFα + 마우스당 1.5 ㎍의 항-IL-23p19)의 경우, 두 가지 단일요법 처리는 결장 조직병리학에 대한 보호를 제공하는 데 실패했지만, 조합으로 제공된 경우 조직병리학에서 유의한 개선을 나타냈다. 도 7a를 참조한다. 비교적 소량의 항-IL-23p19 항체와 항-TNFα 항체의 조합(예를 들어, 1:333(w/w)의 비로)이 결장 조직병리학에서 이러한 실질적인 개선을 제공했다는 것은 예상치 못한 일이었다. 마우스당 500 ㎍의 TNFα + 마우스당 1.5 ㎍의 항-IL-23p19를 투여받은 군에서 관찰된 결장 조직병리학 점수가 동형 대조군에서 관찰된 바와 통계적으로 상이하지 않다는 점도 예상치 못한 일이었다. 이러한 결과는, 고정된 고용량 TNFα mAb와 최적이 아닌 저용량 IL-23p19의 병용처리가 두 가지 사이토카인에 대한 단일요법과 비교하여 탁월한 보호를 제공함을 나타낸다.
실시예 5: 상처 치유 경로에서 강화된 고유한 서브네트워크에 영향을 미치는 항-TNFα 및 항-IL-23p19의 병용처리
항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체를 이용한 병용요법의 단일요법 대비 분자 영향을 결정하였다. 항-TNFα 항체와 저용량 항-IL-23p19 항체 병용처리에 대한 분자 반응이 두 가지 요법 중 어느 하나의 단독과 비교하여 부가적이거나 고유한 것인지 여부를 결정하기 위해, 항-TNFα(500 ㎍) 또는 고용량 항-IL-23p19(25 ㎍) 단일요법의 인간화 결장 유전자 발현 시그니처를 병용요법(500 ㎍ 항-TNFα/1.5 ㎍ 항-IL-23p19)의 유전자 발현 시그니처와 교차시켰다.
항-TNFα와 최적이 아닌 용량의 항-IL-23p19의 병용처리 효과를 모델에서 효능을 나타냈던 단일요법 용량의 항-IL-23p19의 효과와 비교하기 위해, 25 ㎍ 용량의 항-IL-23p19 처리를 비교를 위해 선택하였다.
연구 1에서와 같이, 시그니처 중첩을 평가하고, 치료 서브네트워크를 생성하고, 강화 분석을 수행하기 위해, 인간화 결장 유전자 시그니처를 각각의 단일요법과 병용요법 처리군에 대해 생성하였다. 데이터는 도 8의 좌측 패널에 제시되어 있다. 220개의 유전자가 단일요법(500 ㎍ 항-TNFα 또는 25 ㎍ 항-IL-23p19) 대비 병용요법(500 ㎍ 항-TNFα/1.5 ㎍ 항-IL-23p19) 이후에 고유하게 차등적으로 조절되는 것으로 확인되었다. 이러한 유전자를 CERTIFI 장 베이지안 네트워크에 투영시켰다. 결과적으로 유도된 1단계 서브네트워크의 가장 큰 연결된 구성요소를 강화 분석에 적용하였으며, 결과는 도 8의 우측 패널에 제시되어 있다. 이러한 220개 유전자의 네트워크 분석을 통해 섬유아세포 및 세포외기질 구조, 상처 복구 및 점막 치유에 관여하는 세포 유형 및 경로에서 강화되어 있었던 병용처리에 대한 고유한 서브네트워크(도 8에 제시된 바와 같이)를 확인하였다. 따라서, 항-TNFα 및 항-IL-23p19 요법은 병용될 때 공유된 및 고유한 질환 관련 경로를 모두 표적화하는 방식으로 추가적인 이점을 제공할 수 있다.
실시예 6: UC에서의 항-TNFα 및 항-IL-23p19 치료의 임상 연구
중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염을 앓고 있는 참가자들에서 구셀쿠맙과 골리무맙 병용요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 임상 2a상, 무작위, 이중 맹검, 활성약 대조, 병행군, 다기관, 개념 증명 임상 연구
구셀쿠맙(CNTO 1959 또는 TREMFYA®)은 높은 특이성과 친화도로 인간 인터류킨(IL)-23의 p19 서브유닛에 결합하는 전장 인간 면역글로불린 G1 람다 단클론 항체(mAb)이다. 구셀쿠맙의 IL-23에의 결합은 세포외 IL-23의 세포 표면 IL-23 수용체에의 결합을 차단하여, IL-23-특이적 세포내 신호전달, 및 후속 활성화 및 사이토카인 생산을 저해한다. 구셀쿠맙은 현재 미국, 유럽연합, 캐나다 및 몇몇 다른 나라에서 중등도 내지 중증 판상 건선의 치료제로 승인되었다. 또한, 구셀쿠맙은 건선성 관절염(PsA)과 크론병에 대해서도 전세계적으로 평가되고 있다.
골리무맙(CNTO 148 또는 SIMPONI®)은 높은 친화도로 TNFα에 결합하는 전장 인간 항종양괴사인자 알파(TNFα) mAb이다. 이러한 상호작용은 TNFα의 이의 수용체에의 결합을 차단하여, TNFα의 생물학적 활성을 저해한다. 골리무맙은 전세계 90여개국에서 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염(UC)의 치료제로 승인되었다. 또한, 골리무맙은 하기 적응증 중 하나 이상에 대해 전세계적으로 승인되었다: 류마티스관절염(RA), PsA, 강직성 척추염(AS), 비방사선학적 축형 척추관절염(nonradiographic axial spondyloarthritis, nr-Axial SpA) 및 다관절형 소아 특발성 관절염(polyarticular juvenile idiopathic arthritis, pJIA).
목적 및 유효성 평가변수(endpoint)
본 연구는 2개의 별개의 단계로 이루어져 있다: 12주 병용 비교 단계, 이어서 26주 단일요법 단계.
목적
1차 목적
병용 비교 단계
2차 목적
병용 비교 단계
단일요법 단계
탐구 목적
유효성 평가변수
1차 유효성 평가변수
주요 2차 유효성 평가변수
참고: 다른 관해 정의가 고려될 수 있으며, 이는 통계 분석 계획(SAP: Statistical Analysis Plan)에 충분히 기재될 것이다.
가설
구셀쿠맙과 골리무맙의 병용요법은 두 가지 단일요법 아암(arm)보다 탁월한 12주차 임상 반응률을 나타낼 것이다.
전반적인 설계
이는 중등도 내지 중증 활성 UC를 앓고 있는 성인에서 구셀쿠맙과 골리무맙 병용요법의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 임상 2a상, 무작위, 이중 맹검, 활성약 대조, 병행군, 다기관, 중재적 개념 증명(POC) 임상 연구이다. 대상 집단은 비디오 내시경의 중앙 평가 동안 얻은 내시경 하위점수 2점 이상을 포함하여 기준선에서 메이요 점수가 6점 내지 12점(6점과 12점 포함)인 것으로 정의되는, 중등도 내지 중증 활성 UC를 앓고 있는 18세 내지 65세 남성 또는 여성이다. 참가자들은 TNF 안타고니스트에 대해 치료를 받은 적이 없어야 하며, 경구 또는 정맥내(IV) 코르티코스테로이드 또는 면역조절제(6-메르캅토퓨린[6-MP] 또는 아자티오프린[AZA])를 이용한 종래의 요법에 실패하였거나 이를 용인하지 못했어야 한다.
면역조절제(6-MP, AZA 및 메토트렉세이트[MTX])는 첫 번째 용량의 연구 중재 전 적어도 2주 동안 중단되어야 한다. 기준선에서 경구 코르티코스테로이드를 투여받은 참가자의 경우, 시험자는 6주차에 코르티코스테로이드의 일일 용량 감량을 시작해야 한다. 모든 참가자는 연구 전반에 걸쳐 UC의 임상적 악화에 대해 평가를 받게 된다. 일반적으로, UC에 대한 병용요법 용량은 (6주차에 경구 코르티코스테로이드 감량 시작을 제외하고) 38주차에 걸쳐 안정하게 유지되어야 하며, UC에 대한 병용요법은 시험자가 의학적으로 필요하다고 간주하지 않는 한 개시되어서는 안된다. 금지된 요법을 개시하는 경우 연구 중재가 중단된다.
중앙 판독을 포함한 내시경 검사는 12주차 및 38주차에 기준선 대비 스크리닝으로 계획되어 있다. 동의한 참가자는 4주차에 추가의 내시경 검사를 받게 되며, 이는 또한 중앙 판독자에 의해 평가된다. 효능, PK 및 PD 매개변수, 바이오마커 및 안전성이 활동 스케쥴(SoA: Schedule of Activities)에 따라 평가된다. (현지 규정이 허용하는 경우) 프로토콜 중 이러한 구성요소에 동의한 참가자로부터 약리유전학적(pharmacogenomic) 혈액 샘플을 취한다. 약리유전학적 연구의 참가는 선택적이다.
중간 분석은 향후 임상 개발 정보로 제공될 것으로 계획되어 있다. 데이터 잠금(DBL)은 12주차 및 38주차에 계획되어 있으며, 최종 DBL은 모든 참가자가 안전성 추적조사 방문을 완료한 후에 계획되어 있다. 본 연구를 위해 독립적인 데이터 모니터링 위원회(DMC: Data Monitoring Committee)가 임명되게 된다.
참가자 수
210명의 참가자 대상이 본 연구에 등록되게 되며, 중재군당 70명의 참가자로 계획되어 있다.
중재군 및 기간
본 연구는 2개의 별개의 단계로 이루어져 있다: 12주 병용 비교 단계, 이어서 26주 단일요법 단계. 0주차에, 210명의 참가자 대상은 구셀쿠맙과 골리무맙의 병용요법, 구셀쿠맙 단일요법 또는 골리무맙 단일요법으로 1:1:1 비로 무작위 배정되고, 기준선에서의 코르티코스테로이드 동시 사용(Y/N)에 의해 계층화된다. 병용요법으로 무작위 배정된 참가자는 12주차 이후에 구셀쿠맙 단일요법을 받게 된다. 단일요법 군으로 무작위 배정된 참가자는 12주차 이후에 본래 무작위 배정된 단일요법이 지속되게 된다. 결과의 과학적 해석을 용이하게 하기 위해, 병용요법 아암은 각각의 단일요법 중재군에서 사용되는 동일한 용량의 구셀쿠맙 및 골리무맙 요법을 이용하게 된다. 3가지 중재군에 대한 설명이 하기에 제공된다:
또한, 연구 기간 전반에 걸쳐 맹검을 유지하기 위해, 적절한 경우, 위약 투여(IV 또는 SC)가 제공되게 된다.
전체 참가 기간은 최대 총 58주가 된다(스크리닝: 최대 8주; 치료 기간: 38주[병용 비교 단계 12주; 단일요법 단계 26주]; 안전성 추적조사: 34주차의 연구 중재 마지막 투여 후 대략 16주). 연구의 종결은 마지막 참가자가 안전성 추적조사 방문을 완료했을 때로 정의된다.
효능 평가(유효성 평가변수)
효능 평가는 하기를 포함한다:
다른 효능 평가(유효성 평가변수)
효능 평가는 하기를 포함한다:
병용 비교 단계(즉, 12주차까지)
단일요법 단계(즉, 12주차 이후)
탐색적 유효성 평가변수
약동학 및 면역원성 평가
각각, 구셀쿠맙과 골리무맙의 농도, 및 항-구셀쿠맙 항체와 항-골리무맙 항체의 검출을 결정하기 위해, 스폰서에 의해 또는 스폰서의 관리감독 하에 검증되고, 특이적이고, 민감한 면역검정 방법을 사용하여 혈청 샘플을 분석한다.
약력학 및 바이오마커 평가
치료에 대한 생물학적 반응을 조사하고, UC의 치료에서 구셀쿠맙 및/또는 골리무맙과 관련이 있는 바이오마커를 확인하기 위해 바이오마커 평가가 이루어진다. 평가는 혈청, 대변, 전혈 및 점막 생검 샘플(RNA[리보핵산], 조직학 및 단일 세포 단리)에서의 관련 바이오마커의 평가를 포함한다.
약리유전학(DNA) 평가
(현지 규정이 허용하는 경우) SoA에 명시된 바와 같이 유전자 분석을 위해 약리유전학적 전혈 샘플 대략 5 mL를 취한다. 유전자 평가 참가 동의서에 사인한 참가자에서만 전혈 데옥시리보핵산(DNA) 샘플을 취한다. 약리유전학 하위연구의 참가는 선택적이다.
안전성 평가
각 연구 방문에서 수행된 안전성 평가는 이상사례(방문 시 및 평가 방문 사이에 발생한 AE), 결핵(TB) 평가 및 다른 감염 평가, 임상 실험실 혈액 검사(혈액학 및 화학), 활력 징후, 자살경향성 평가, 병용약제 검토, 주사 부위 반응 관찰, 주입과 일시적으로 관련이 있는 AE, 및/또는 과민 반응을 포함한다.
통계적 방법
샘플 크기 결정
각 비교에 대해 유의 수준이 0.1인 단측 카이제곱 검정(1-sided chi-square test)을 사용하여, 12주차(1차 유효성 평가변수) 임상 반응에서 병용요법과 두 가지 단일요법 간 참가자의 비율의 유의한 차이를 검출하는 검정력에 따라 210명의 참가자 샘플 크기(중재군당 70명)를 결정하였다. 1차 유효성 평가변수에 대한 단일요법과의 비교를 모두 달성하기 위해 모의실험에 기반한 병용요법의 검정력이 대략 80%가 되도록 연구의 규모를 조정하였다. 12주차 임상 반응에서 참가자의 비율은 두 가지 단일요법으로부터의 부가 효과(과거 위약 반응 35% 대비 각각의 단일요법으로부터의 20% 개선)에 기반하여 병용요법의 경우 75%인 것으로 가정한다.
효능 분석
적어도 1회 용량의 연구 중재를 투여받은 모든 무작위 배정된 참가자를 효능 분석에 포함시킨다. 투여받은 치료에 관계없이 무작위 배정된 치료군에 따라 참가자를 분석한다.
1차 유효성 평가변수를 검정하기 위해, 각각의 단일요법 대비 병용요법의 효능을 비교한다. 1차 유효성 평가변수의 통계학적 비교를 위해, 기준선에서 코르티코스테로이드의 동시 사용 여부(Y/N)에 따라 계층화된 코크란-멘텔-헨젤(CMH: Cochran-Mantel-Haenszel) 카이제곱 검정을 사용한다. 검정은 각 비교에 대한 단측 검정 유의 수준 0.1에서 동시에 수행한다. 병용요법 군이 1차 유효성 평가변수에 대해 두 가지 단일요법 군과 유의하게 상이한 경우 연구는 긍정적인(positive) 것으로 간주된다.
1차 유효성 평가변수에 대한 두 가지 시험이 모두 긍정적인 경우, 기준선에서 코르티코스테로이드의 동시 사용 여부(Y/N)에 따라 계층화된 CMH 카이제곱 검정(단측)을 사용하여, 주요 2차 유효성 평가변수에 대한 병용요법과 각 단일요법의 효능을 비교한다. 검정은 각 비교에 대한 단측 검정 유의 수준 0.1에서 동시에 수행한다.
다중 비교에 대한 조정 없이 다른 효능 유효성 평가변수에 대한 분석이 수행될 수 있으며, 명목상 p값이 제공되게 된다.
안전성 분석
비제한적으로, AE, 중증 이상사례(SAE), 감염, 중증 감염, 실험실 평가 변화 및 활력 징후의 변화를 포함하는 안전성 데이터를 요약한다. 치료로 인한 응급 AE를 치료군별로, 국제 의약용어(MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities) 기관계 대분류 및 바람직한 용어에 따라 요약한다.
다른 분석
약동학적 분석
시간 경과에 따른 혈청 구셀쿠맙 및 골리무맙 농도를 기술 통계학을 사용하여 시간 경과에 따라 각 치료군별로 요약한다.
적절한 경우 집단 PK 모델링을 수행할 수 있다. 이러한 집단 PK 분석이 수행되는 경우, 이러한 분석의 결과는 별도의 보고서로 제공된다.
면역원성 분석
적어도 1회 용량의 구셀쿠맙 또는 골리무맙을 투여받고, 구셀쿠맙 및 골리무맙에 대한 항체 검출에 적절한 샘플을 가진 모든 참가자(즉, 각각 구셀쿠맙 또는 골리무맙의 첫 번째 투여 이후 수득된 샘플이 1개 이상인 참가자)에 대해 구셀쿠맙 및 골리무맙에 대한 항체 발생률을 요약한다.
약동학적/약력학적 분석
적절한 경우, 구셀쿠맙 및 골리무맙의 혈청 농도와 효능 측정치 및/또는 관련 바이오마커(들) 사이의 관계를 그래프로 분석한다. 필요하다고 판단되는 경우, 추가적인 분석을 수행할 수 있다.
바이오마커 분석
시간 경과에 따라 얻은 혈청 단백질 분석물, 대변 바이오마커, 및 생검 및 전혈 RNA의 변화를 치료군별로 요약한다. 선택된 마커에서 기준선 수준 및 기준선으로부터의 변화와 치료 반응 사이의 연관성을 조사한다. 바이오마커 분석은 별도의 기술 보고서로 요약한다.
약리유전학적 분석
약리유전학적 하위연구 참가 동의서에 사인한 참가자에 대해서만 유전자(DNA) 분석을 수행한다. 이러한 분석은 탐색적인 것으로 간주되며, 별도의 기술 보고서로 요약한다.
본 출원은 본 발명의 다수의 실시예 및 구현예를 설명한다. 그럼에도 불구하고, 원칙적으로 본 발명의 범위 및 본질을 벗어나지 않는 한, 기재된 실시예 및 구현예에 대한 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것을 염두에 두어야 한다. 이를 염두에 두고, 하기 열거된 항목의 범위에 있는 다른 구현예가 포함된다. 여기서, 본원에 기재된 모든 수치 범위는 그 안에 포함된 모든 하위범위뿐 아니라, 이러한 범위의 범주 내 임의의 개별값을 포함한다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 본원에 참조로서 인용된다.
본 발명은 이제 하기 번호 매겨진 구현예를 참조하여 설명될 수 있다:
1. 환자의 염증성 질환 치료에 사용되는 IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제로서, 병용치료 유효량으로 존재하며 이에 의해 환자가 임상 반응을 나타내는, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
2. 구현예 1에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환이고, 환자가 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 반응을 나타내는, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, IL-23 저해제가 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, TNF-α 저해제가 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
4. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 염증성 장질환이 크론병인, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
5. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성 대장염(UC) 또는 불확정 대장염인, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
6. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 염증성 장질환이 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염(UC)인, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
7. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자가 이전에 TNF-α 저해제 단독으로 치료받았고, UC가 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했던, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
8. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자가 이전에 IL-23 저해제 단독으로 치료받았고, UC가 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했던, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
9. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
10. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-TNFα 항체가 a) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
11. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 항-TNFα 항체가 a) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, IL-23 저해제 및 TNF-α 저해제.
12. 환자의 궤양성 대장염의 치료에 사용되는 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편으로서, 항-IL-23p19 항체는 (i) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열, (ii) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열, 또는 (iii) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고; 항-TNF-α 항체는 (i) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열, (ii) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열, 또는 (iii) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 항체는 병용치료 유효량으로 존재하고, 이의 사용은 궤양성 대장염을 치료하는 데 효과적이며, 환자는 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 반응을 나타내는, 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편.
13. 구현예 12에 있어서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체가 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
14. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체가 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
15. 구현예 12 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNF-α 항체가 동시에 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
16. 구현예 12 내지 구현예 14 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNF-α 항체가 순차적으로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
17. 구현예 12 내지 구현예 14 및 구현예 16 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNF-α 항체가 서로 1일 이내에 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
18. 구현예 12 내지 구현예 17 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 200 mg의 초기 정맥내 용량, 4주차 및 8주차에 200 mg의 정맥내 용량, 및 8주마다 100 mg의 후속 피하 용량으로 투여되고, 항-TNF-α 항체가 200 mg의 초기 피하 용량, 및 2주차, 6주차 및 10주차에 100 mg의 후속 피하 용량으로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
19. 구현예 12 내지 구현예 18 중 어느 하나에 있어서, 환자가 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 관해를 나타내는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
20. 구현예 19에 있어서, 임상 유효성 평가변수가 초기 치료 약 12주 후에 측정되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
21. 구현예 19 또는 구현예 20에 있어서, 임상 유효성 평가변수가 메이요 점수를 기반으로 하는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
22. 염증성 장질환 환자에서 결장의 염증을 감소시키는 데 사용되는 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편으로서, 여기서 항체는 병용치료 유효량으로 존재하고, 이의 사용은 환자의 결장의 염증을 정상 대상체의 결장에 필적하는 수준으로 감소시키는 데 효과적인, 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편.
23. 구현예 22에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 환자의 결장 유래 조직 샘플에서 염증이 매우 최소이거나 정상인, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
24. 구현예 22에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플에서 샘 손실이 매우 최소이거나 정상인, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
25. 구현예 22에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 환자의 결장 유래 조직 샘플에서 미란이 매우 최소이거나 정상인, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
26. 구현예 22에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 대상체의 결장 유래 조직 샘플에서 점막 두께와 과다형성이 독립적으로 매우 최소이거나 정상인, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
27. 구현예 22에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후, 결장의 조직병리학이 정상 조직의 조직병리학과 동일한, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
28. 구현예 22 내지 구현예 27 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고; 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 d) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; e) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 f) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
29. 구현예 22 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
30. 구현예 22 내지 구현예 28 중 어느 하나에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
31. 구현예 22 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 동시에 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
32. 구현예 22 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 순차적으로 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
33. 구현예 22 내지 구현예 30 중 어느 하나에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서로 1일 이내에 투여되는, 항-IL-23 항체 및 항-TNF-α 항체.
34. 환자의 염증성 장질환을 치료하고 환자의 체중 손실을 감소시키는 데 사용되는 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편.
35. 구현예 34에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여되는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
36. 구현예 34 또는 구현예 35에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 동시에 투여되는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
37. 구현예 34 또는 구현예 35에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 순차적으로 투여되는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
38. 구현예 34, 구현예 35 또는 구현예 37에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서로 1일 이내에 투여되는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
39. 구현예 34 내지 구현예 38 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3 의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고; 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 d) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; e) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 f) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
40. 인간 환자의 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염을 치료하는 데 사용되는 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편으로서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 0.0005 mg/㎏ 내지 0.002 mg/㎏으로 투여되며, (i) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; (ii) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 (iii) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열의 서열을 포함하고; 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 0.020 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏으로 투여되며, (iv) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; (v) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 (vi) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열의 서열을 포함하는, 항-IL-23 항체 또는 이의 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 단편.
41. 구현예 40에 있어서, 이의 사용이 궤양성 대장염을 치료하는 데 효과적인, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
42. 구현예 40 또는 구현예 41에 있어서, 환자가 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 관해를 나타내는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
43. 구현예 40 내지 구현예 42 중 어느 하나에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 7.9%(w/v) 수크로오스, 4.0 mM 히스티딘, 6.9 mM L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.053%(w/v) 폴리소르베이트 80이 포함되어 있는 약학적 조성물에 100 mg/mL의 수용액으로 존재하고, 항-TNF-α 항체가 4.1%(w/v) 소르비톨, 5.6 mM L-히스티딘 및 L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.015%(w/v) 폴리소르베이트 80이 포함되어 있는 약학적 조성물에 100 mg/mL의 수용액으로 존재하는, 항-IL-23 항체 또는 이의 항원 결합 단편 및 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
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<400> 1
Asn Tyr Trp Ile Gly
1 5
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
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Gly
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
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20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asp Pro Ser Asn Ser Tyr Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Tyr Tyr Lys Pro Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 8
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<213> Homo sapiens
<400> 8
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Gly
20 25 30
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35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Thr Asp Gly
85 90 95
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Asn Tyr
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Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
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Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
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Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
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Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 10
<211> 217
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Gly Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Gly
20 25 30
Tyr Asp Val His Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Gly Asn Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Thr Gly Leu
65 70 75 80
Gln Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ser Trp Thr Asp Gly
85 90 95
Leu Ser Leu Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
115 120 125
Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
130 135 140
Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
145 150 155 160
Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
165 170 175
Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
180 185 190
His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
195 200 205
Lys Thr Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser
210 215
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Ser Tyr Ala Met His
1 5
<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Asp Arg Gly Ile Ala Ala Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp
1 5 10 15
Val
<210> 14
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 16
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Phe Thr
1 5 10
<210> 17
<211> 126
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 18
<211> 111
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val
100 105 110
<210> 19
<211> 456
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Asn Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Phe Met Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Lys Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Ile Ala Ala Gly Gly Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
115 120 125
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
130 135 140
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
145 150 155 160
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
165 170 175
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
180 185 190
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
195 200 205
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val
210 215 220
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
225 230 235 240
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
245 250 255
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
260 265 270
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
275 280 285
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
290 295 300
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
305 310 315 320
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
325 330 335
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
340 345 350
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr
355 360 365
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
370 375 380
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
385 390 395 400
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
405 410 415
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
420 425 430
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
435 440 445
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 20
<211> 215
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Tyr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (43)
- 환자의 염증성 질환을 치료하는 방법으로서,
a) IL-23 저해제의 첫 번째 병용치료 유효량(co-therapeutically effective amount)을 투여하는 단계; 및
b) TNF-α 저해제의 두 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 염증성 질환을 치료하는 데 효과적이며, 환자는 임상 반응을 나타내는, 환자의 염증성 질환을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, 염증성 질환이 염증성 장질환이고, 환자가 메이요 점수(Mayo score), 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS: Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과(patient-reported outcome)와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수(clinical endpoint)에 기반하여 임상 반응을 나타내는, 방법.
- 제2항에 있어서, IL-23 저해제가 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하고, TNF-α 저해제가 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 방법.
- 제3항에 있어서, 염증성 장질환이 크론병인, 방법.
- 제3항에 있어서, 염증성 장질환이 궤양성 대장염(UC) 또는 불확정 대장염(indeterminate colitis)인, 방법.
- 제5항에 있어서, 염증성 장질환이 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염(UC)인, 방법.
- 제6항에 있어서, 환자가 이전에 TNF-α 저해제 단독으로 치료받았고, UC가 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했던, 방법.
- 제6항에 있어서, 환자가 이전에 IL-23 저해제 단독으로 치료받았고, UC가 이전 치료 후 관해에 도달하지 못했던, 방법.
- 제6항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제6항에 있어서, 항-TNFα 항체가 a) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제6항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 항-TNFα 항체가 a) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 환자의 궤양성 대장염을 치료하는 방법으로서,
a) (i) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR) 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열, (ii) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열, 또는 (iii) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-IL-23p19 항체의 첫 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계; 및
b) (i) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열, (ii) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열, 또는 (iii) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-TNF-α 항체의 두 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 궤양성 대장염을 치료하는 데 효과적이며, 환자는 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 반응을 나타내는, 환자의 궤양성 대장염을 치료하는 방법. - 제12항에 있어서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체가 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 항-TNFα 항체와 항-IL-23p19 항체가 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNF-α 항체가 동시에 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNF-α 항체가 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 항-IL-23p19 항체와 항-TNF-α 항체가 서로 1일 이내에 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 200 mg의 초기 정맥내 용량, 4주차 및 8주차에 200 mg의 정맥내 용량, 및 8주마다 100 mg의 후속 피하 용량으로 투여되고, 항-TNF-α 항체가 200 mg의 초기 피하 용량, 및 2주차, 6주차 및 10주차에 100 mg의 후속 피하 용량으로 투여되는, 방법.
- 제18항에 있어서, 환자가 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 관해를 나타내는, 방법.
- 제19항에 있어서, 임상 유효성 평가변수가 초기 치료 약 12주 후에 측정되는, 방법.
- 제19항에 있어서, 임상 유효성 평가변수가 메이요 점수를 기반으로 하는, 방법.
- 염증성 장질환 환자에서 결장의 염증을 감소시키는 방법으로서,
a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계; 및
b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 두 번째 병용치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 환자의 결장의 염증을 정상 대상체의 결장에 필적하는 수준으로 감소시키는 데 효과적인, 염증성 장질환 환자에서 결장의 염증을 감소시키는 방법. - 제22항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 환자의 결장 유래 조직 샘플에서 염증이 매우 최소이거나 정상인, 방법.
- 제22항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 환자의 결장 유래 조직 샘플에서 샘 손실(gland loss)이 매우 최소이거나 정상인, 방법.
- 제22항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 환자의 결장 유래 조직 샘플에서 미란(erosion)이 매우 최소이거나 정상인, 방법.
- 제22항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후 환자의 결장 유래 조직 샘플에서 점막 두께와 과다형성이 독립적으로 매우 최소이거나 정상인, 방법.
- 제22항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 투여 후, 결장의 조직병리학이 정상 조직의 조직병리학과 동일한, 방법.
- 제22항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고; 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 d) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; e) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 f) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 제28항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 1:2 내지 2:1(w/w)의 비로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 동시에 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제28항에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서로 1일 이내에 투여되는, 방법.
- 환자의 염증성 장질환을 치료하고 환자의 체중 손실을 감소시키는 방법으로서,
a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 첫 번째 병용치료 및 체중 감소 유효량을 투여하는 단계; 및
b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 두 번째 병용치료 및 체중 감소 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자의 염증성 장질환을 치료하고 환자의 체중 손실을 감소시키는 방법. - 제34항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 15:1 내지 400:1(w/w)의 비로 투여되는, 방법.
- 제34항에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 동시에 투여되는, 방법.
- 제34항에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 순차적으로 투여되는, 방법.
- 제34항에 있어서, a) 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편과 b) 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 서로 1일 이내에 투여되는, 방법.
- 제34항에 있어서, 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 a) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; b) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 c) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고; 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 d) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; e) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 f) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
- 인간 환자의 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염을 치료하는 방법으로서,
a) (i) 서열번호 1 내지 서열번호 3의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 4 내지 서열번호 6의 경쇄 CDR 아미노산 서열; (ii) 서열번호 7의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 8의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 (iii) 서열번호 9의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 10의 경쇄 아미노산 서열의 서열을 포함하는 항-IL-23p19 항체 또는 이의 항원 결합 단편 0.0005 mg/㎏ 내지 0.002 mg/㎏을 투여하는 단계; 및
b) (iv) 서열번호 11 내지 서열번호 13의 중쇄 CDR 아미노산 서열과 서열번호 14 내지 서열번호 16의 경쇄 CDR 아미노산 서열; (v) 서열번호 17의 중쇄 가변 영역 아미노산 서열과 서열번호 18의 경쇄 가변 영역 아미노산 서열; 또는 (vi) 서열번호 19의 중쇄 아미노산 서열과 서열번호 20의 경쇄 아미노산 서열의 서열을 포함하는 항-TNF-α 항체 또는 이의 항원 결합 단편 0.020 mg/㎏ 내지 0.125 mg/㎏을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자의 중등도 내지 중증 활성 궤양성 대장염을 치료하는 방법. - 제40항에 있어서, 궤양성 대장염을 치료하는 데 효과적인, 방법.
- 제41항에 있어서, 환자가 메이요 점수, 부분 메이요 점수, 궤양성 대장염 내시경 중증도 지표(UCEIS), 마커 CRP 및/또는 대변 칼프로텍틴, 및 환자자기평가결과와 증상 측정치로 이루어지는 군에서 선택되는 임상 유효성 평가변수에 기반하여 임상 관해를 나타내는, 방법.
- 제40항에 있어서, 항-IL-23p19 항체가 7.9%(w/v) 수크로오스, 4.0 mM 히스티딘, 6.9 mM L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.053%(w/v) 폴리소르베이트 80이 포함되어 있는 약학적 조성물에 100 mg/mL의 수용액으로 존재하고, 항-TNF-α 항체가 4.1%(w/v) 소르비톨, 5.6 mM L-히스티딘 및 L-히스티딘 모노히드로클로라이드 1수화물; 0.015%(w/v) 폴리소르베이트 80이 포함되어 있는 약학적 조성물에 100 mg/mL의 수용액으로 존재하는, 방법.
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