TW202033558A - 化膿性汗腺炎治療中使用的抗cd40抗體 - Google Patents

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盧卡斯 羅斯
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Abstract

本揭露關於藉由使用CD40拮抗劑，例如抗CD40抗體，來治療化膿性汗腺炎的方法、治療方案、用途、套組及療法。

Description

化膿性汗腺炎治療中使用的抗CD40抗體
本揭露關於藉由使用CD40拮抗劑，特別是抗CD40抗體，例如CFZ533(iscalimab)，來治療化膿性汗腺炎之方法、治療方案、用途、套組(kit)和療法。
化膿性汗腺炎(HS)，也被稱為「反常性痤瘡」或「Maladie de Verneuilh」，係一種慢性、復發性和使人衰弱的炎症性皮膚病症，通常表現在帶有頂泌腺的身體部分的深部、炎性、疼痛性病變。侵犯最常見的區域係腋窩、腹股溝和肛門生殖器區域(Jemec2012年；Fimmel和Zouboulis2010年)。
目前，HS被認為是毛囊皮脂的一種炎性疾病，其具有發生在遺傳易感個體中的潛在的免疫系統失衡(Kelly等人2014)。雖然HS被認為是主要由毛囊阻塞引起的疾病，但HS係一種炎性皮膚疾病，其特徵在於炎性病變中存在大量中性粒細胞和巨噬細胞(Lima等人2016，Shah等人2017)。雖然HS病理生理學仍很未知，但在更大的研究中已描述了腫瘤壞死因子α(TNFα)阻斷的益處(Kimball等人2016)。
抗IL1治療(Tzanetakou等人2016)和阻斷IL-17A(Thorlacius等人2017，Schuch等人2018，Giuseppe等人2018，Jørgensen等人2018)或抗IL-23治療(Sharon等人2012，Blok等人2016)的功效的證據在較小的研究和/或病例報告中也被觀察到。最近，已經描述了使用口服PDE4抑制劑阿普斯特(apremilast)(Weber等人2017)或抗補體5a化合物(Kanni等人2018)的研究方法。
所述疾病在青春期後開始，且女性比男性更常見(3：1)。危險因素包括肥胖和吸煙。儘管流行病學患病率估計值相差很大(0.03%-4.3%；Jemec 2012，Jemec和Kimball 2015)，並且存在地理差異，但科學界普遍接受的患病率約為0.1%-1%(Garg等人2018)。
HS的臨床表現係異質性的，但是所述疾病傾向於表現為慢性復發性、深部、疼痛、炎性皮膚病變，主要是炎性結節和膿腫，導致可能的引流和化膿。疾病進展過程中，竇道的形成和成瘺使炎症病變複雜化，並可能導致肥厚性瘢痕形成，可能對功能使用產生影響。
HS與疼痛、傷口上的惡臭分泌物和瘢痕形成有關，並且確實頻繁具有破壞性的社會心理影響。HS係一種嚴重地使人衰弱之疾病，對生活品質(QoL)產生很大的負面影響，多項研究證實，其影響要大於其他皮膚病可見的影響(Deckers和Kimball 2016)。HS患者還經常患有抑鬱症、社交隔離、性健康受損，並且可能難以履行其工作職責(Esmann和Jemec 2011，Fimmel和Zouboulis 2010，Janse等人2017)。
HS很難治療。歐洲官方治療指南僅在2015年制定，建議應為患者提供輔助、藥物和手術療法(Zouboulis等人2015)。
雖然局部抗生素可用於輕度病例，但中度至重度HS較佳的是長期的多種全身性抗生素療法(通常用四環素或克林達黴素(clindamycin)和利福平(rifampicin)的組合)，隨後可藉由慢性抗生素治療維持數月甚至數年(Bettoli等人2016，Dessinioti等人2016，Zouboulis等人2015)。
但是，眾所周知，HS係一種慢性炎性疾病，而不是傳染性疾病(Jemec 2012)。因此，抗炎藥係相比抗生素可替代並且可能更合適的方法，或者可以是抗生素的補充。隨著時間的流逝，慢性、復發性、治療不充分的炎症後果係不可逆的纖維化，表現為通常對藥物療法無反應的瘢痕形成和通道或竇道。一旦發生持久的解剖變化，減少纖維化組織體積並改進受影響皮膚區域功能的唯一治療選擇係手術(Andersen和Jemec 2017)。未來的治療目標之一應該係減少持續的瘢痕形成並避免手術，這可以藉由預防炎性病變來實現，或者可能需要特定的治療方法。
2015年，針對可溶性和膜結合TNF-α的重組人單株免疫球蛋白G1(IgG1)抗體阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)獲得了治療中度至重度HS的監管批准。阿達木單抗的功效已經被觀察到，分別根據PIONEER I和II研究中報告的，HiSCR(化膿性汗腺炎臨床應答)的應答率超過安慰劑16%(阿達木單抗41.8%與安慰劑26%)和31%(阿達木單抗58.9%與安慰劑27.6%)(Kimball等人2016)。正如在阿達木單抗標籤中所捕獲的那樣，阿達木單抗與包括肺結核，侵襲性真菌感染和其他機會性感染在內的嚴重感染的安全風險增加相關。使用阿達木單抗還報告了惡性腫瘤的發生率增加。
因此，對於有效減輕炎症同時對患有中度至重度HS的患者具有有利的安全性的全身療法存在未滿足的需求。
CFZ533(iscalimab)係針對人CD40的人單株抗體。它屬於IgG1同種型亞類並包含Fc緘默突變(N297A)，該突變消除FcγR結合和相關的效應子功能(像ADCC和CDC)。CFZ533在US 8828396和US 9221913中公開，將這兩個文獻藉由引用併入本文。
雖然尚不完全瞭解HS的發病機理，但這種慢性皮膚疾病的特徵在於發炎的HS病變中大量中性粒細胞和巨噬細胞。中性粒細胞和巨噬細胞似乎係HS致病機制的關鍵驅動因子(Shah等人2017，Lima等人2016)。CD40在HS病變皮膚活檢中大量表現(主要由巨噬細胞和B細胞表現)。CD40L由HS病變皮膚活檢中的T細胞表現。因此，任何能夠抑制CD40-CD40L信號傳導的拮抗劑(如具有緘默的ADCC活性的抗CD40抗體或其片段)都適用於治療HS。
根據本發明的第一方面，提供了用於治療化膿性汗腺炎的CD40拮抗劑。
在較佳的實施方式中，該CD40拮抗劑係抗CD40抗體。
在第一方面的另一個實施方式中，該抗CD40抗體或其片段係具有緘默的ADCC活性的抗CD40抗體。
該抗體可以選自由以下項組成之群組：
a.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
b.抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
c.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
d.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；以及
e.抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區。
抗體可以包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
該抗體還可以選自由以下項組成之群組：mAb1(也稱為CFZ533或iscalimab)、mAb2和ASKP1240。
在一個實施方式中，提供了藥物組成物，其包含治療有效量的用於根據第一方面使用的抗體和一種或多種藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，投與途徑係皮下或靜脈內、或皮下或靜脈內的組合投與根據第一方面的抗體。
劑量可以是約3mg至約30mg活性成分/千克人受試者。可以每週一次、每兩週一次或每四週一次給予劑量。
在一個實施方式中，劑量係約10mg活性成分/千克人受試者。
在一個實施方式中，劑量係約150mg至約600mg活性成分。可以每週一次、每兩週一次或每四週一次給予劑量。
在一個實施方式中，劑量係約300mg活性成分。
在一個較佳的實施方式中，劑量係150mg活性成分。在另一個較佳的實施方式中，劑量係300mg活性成分。在又另一個較佳的實施方式中，劑量係600mg活性成分。
在一個實施方式中，藉由負荷給藥和維持給藥來投與抗體。
在一個實施方式中，經由皮下注射第一劑量來投與負荷給藥，並且經由皮下注射第二劑量來投與維持給藥。第一劑量可以與第二劑量相同或高於第二劑量。
在一個實施方式中，第一劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分，並且第二劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分。
在一個實施方式中，第一劑量係150mg、300mg或600mg活性成分，並且第二劑量係150mg、300mg或600mg活性成分。
在一個實施方式中，負荷給藥包括至少兩次皮下注射，並且維持給藥由每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)或每月一次(Q4W)皮下注射組成。在一個實施方式中，負荷給藥由兩次皮下注射組成。在另一個實施方式中，負荷給藥由三次皮下注射組成。
在一個實施方式中，負荷給藥的多次皮下注射具有不同的劑量。在另一個實施方式中，負荷給藥的多次皮下注射具有相同的劑量。
該HS患者可以根據以下標準之一選擇：
該患者患有中度至重度HS；
該患者係成年人；
該患者係青少年；
在用CD40拮抗劑治療之前，該患者具有HS-PGA評分
Figure 109100800-A0202-12-0006-117
3；
在用CD40拮抗劑治療之前，該患者具有至少3個炎性病變；或
在用CD40拮抗劑治療之前，該患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成(<10個瘺管)。
在一個實施方式中，到治療的第16週，該HS患者實現以下至少一項：
簡化的HiSCR；
HS紅腫塊減少；
NRS30；
藉由DLQI測量的減少
Figure 109100800-A0202-12-0007-118
6；和/或
DLQI的改進。
在一個實施方式中，到治療的第16週，至少40%的該患者實現簡化的HiSCR；或至少25%的該患者實現NRS30應答；或少於15%的該患者經歷HS紅腫塊。
在一個實施方式中，該患者最早在該CD40拮抗劑的第一劑量後一週具有以下中的至少一種：
藉由VAS或NRS測量的疼痛迅速減輕，和
使用標準hsCRP測定法測量的CRP迅速降低。
在一個實施方式中，該患者在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由炎性病變計數、HS臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、改良的縫匠肌HS評分、化膿性汗腺炎-醫師整體評估(HS-PGA)或皮膚病生活品質指數(DLQI)所測量的。
在一個實施方式中，該患者在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由簡化的HiSCR(sHiSCR)所測量的。
根據第二方面，提供了治療人受試者中的HS之方法，該方法包括向該受試者投與治療有效劑量的CD40拮抗劑。
在較佳的實施方式中，該CD40拮抗劑係抗CD40抗體。
在一個實施方式中，該抗體選自由以下項組成之群組：
a.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
b.抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
c.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
d.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；以及
e.抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區。
在一個實施方式中，抗體可以包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
在一個實施方式中，抗體與一種或多種藥學上可接受的載體一起投與。
在一個實施方式中，皮下或靜脈內、或皮下或靜脈內的組合投與抗體。
在一個實施方式中，以約3mg至約30mg活性成分/千克人受試者的劑量投與抗體。
在一個實施方式中，劑量係約10mg活性成分/千克人受試者。
在一個實施方式中，以約150mg至約600mg活性成分(如300mg活性成分)的劑量投與抗體。
在一個較佳的實施方式中，劑量係150mg活性成分。在另一個較佳的實施方式中，劑量係300mg活性成分。在又另一個較佳的實施方式中，劑量係600mg活性成分。
在一個實施方式中，以負荷給藥和維持給藥投與抗體。
在一個實施方式中，經由皮下注射第一劑量來投與負荷給藥，並且經由皮下注射第二劑量來投與維持給藥。
第一劑量可以與第二劑量相同或高於第二劑量。
在一個實施方式中，第一劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分，並且第二劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分。
在一個實施方式中，第一劑量係150mg、300mg或600mg活性成分，並且第二劑量係150mg、300mg或600mg活性成分。
在一個實施方式中，負荷給藥包括至少兩次皮下注射，並且維持給藥由每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)或每月一次(Q4W)皮下注射組成。
在一個實施方式中，負荷給藥由兩次皮下注射組成。在另一個實施方式中，負荷給藥由三次皮下注射組成。
在一個實施方式中，負荷給藥的多次皮下注射具有不同的劑量。在另一個實施方式中，負荷給藥的多次皮下注射具有相同的劑量。
根據第三方面，提供了包含抗CD40抗體、緩衝劑、穩定劑和增溶劑的液體藥物組成物以及用於將抗CD40抗體皮下投與至患有HS的患者的裝置用於製造治療HS的藥物的用途，其中將該抗CD40抗體：
a.以第一負荷給藥皮下投與；並且
b.此後，以第二維持給藥皮下施用，其中該抗CD40抗體選自由以下項組成之群組：
i.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
ii.抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
iii.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
iv.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；
v.抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區；以及
vi.抗CD40抗體，其包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
本發明進一步關於CD40拮抗劑與一種或多種另外的治療劑的組合，用於需要這種治療和/或預防的患者的HS治療或預防。
[圖1]係根據臨床試驗設計的給藥方案之圖。
[圖2A、圖2B和圖2C]係皮下給予的活性成分的可能每週一次負荷劑量，然後是活性成分的每兩週一次的維持方案(皮下)之圖。
[圖3]係顯示體外CFZ533抑制rCD154誘導的途徑激活之圖。
[圖4]係顯示體外CFZ533最小刺激活性之圖。
[圖5]係顯示CFZ533在體外不介導細胞耗竭之圖。
[圖6]係各個RI-1 B細胞之代表性圖像，其顯示被recCD154或CFZ533結合後CD40受體的內化。
[圖7]係顯示在非人靈長類動物中CFZ533的藥物動力學和藥物效應動力學(靶標接合；無B細胞耗竭)特性的圖。
[圖8A]係非人靈長類動物中PK/PD和疫苗接種研究之實驗設計示意圖。圖8B係顯示抗KLH IgG(免疫應答)和血漿CFZ533水平(藥物動力學)之圖。圖8C顯示了生發中心的組織學分析結果。
[圖9A]係顯示在不同組織類型中的CD40表現之圖，且圖9B係顯示在不同組織類型中的CD40L表現之圖。
[圖10]顯示了組織學結果。
[圖11]係表示CFZ533的預測血漿濃度-時間曲線之圖。
已經顯示出CD40-CD154(CD154係CD40配位基，CD40L)途徑可能影響皮膚炎症(Mehling等人2001)。
先前在HS病變中也觀察到B細胞的存在和上調(Hunger等人，2008；van der Zee等人，2012)。與病變周圍和健康皮膚相比，在HS病變中，特別是在慢性病變(相對於早期階段)中檢測到B細胞和漿細胞(van der Zee)。 在一些樣本中，在慢性病變中檢測到帶有CD20+B細胞的淋巴濾泡。在由諾華公司(CJM112X2202)進行的一項涉及中度至重度HS受試者的近期研究中，組織學樣本顯示病變皮膚以及病變組織中多個生發中心中有大量B細胞浸潤。在同一項研究中，來自皮膚活檢的基因表現數據中的細胞類型特徵不僅顯示出清晰的B細胞特徵，而且還顯示了基於轉錄組學的巨噬細胞特徵。與該等觀察結果一致，在2018年於鹿特丹舉行的歐洲HS基金會會議上傳達了HS患者循環B細胞亞群的異常和上調(Musilova J，2018)。
另外，也許更重要的是，在慢性HS病變皮膚中大量發現了巨噬細胞(Shah等人2017)。最近，該等巨噬細胞被鑒定為潛在的M2 CD163+巨噬細胞(Byrd等人2018)。在CJM112X2202 HS樣本中，CD40在HS病變中存在的巨噬細胞和B細胞上表現，並在HS病變皮膚活檢中大量表現，而CD40L在HS病變皮膚活檢中由T細胞表現。皮膚活檢證實了在轉錄水平上具有特徵的途徑參與。因此，iscalimab可能是針對HS的首個治療，該治療靶向HS中最近觀察到的巨噬細胞和B細胞病理生理學。
因此，任何能夠阻斷CD40-CD154信號傳導的CD40途徑拮抗劑(如具有緘默的ADCC活性的抗CD40抗體)都適用於治療HS。
不希望受理論束縛，諸位發明人已經確定在維持方案期間至少40μg/mL的CFZ533抗體的持續血漿濃度對於阻斷靶組織中的CD40-CD40L途徑係必需的。而且，由於CFZ533進行靶標介導的分佈(與靶標轉換和表現相關)以及HS患者在體內呈現高CD40表現，因此在治療開始時需要負荷方案以使CD40受體在該等患者中在其中CD40水平增加的條件下完全飽和，這在治療開始時需要更高劑量或更頻繁的方案。因此，負荷給藥方案在治療開始時(2至3週)提供CD40受體的快速飽和，然後維持給藥方案在整個治療期間提供至少40 μg/mL或至少100μg/mL的持續血漿濃度，在其中受影響組織中的CD40表現增強(病症的嚴重程度)的情況下，考慮治療效果。
適當的劑量將根據以下而變化：例如使用的特定CD40途徑拮抗劑，例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533或iscalimab)、mAb2、ASKP1240)或者抗CD40L抗體(例如BIIB063)或其抗原結合片段，治療的受試者，投與方式和所治療病症的性質和嚴重程度，以及患者所經歷的先前治療的性質。最終，主治醫療服務人員將決定治療各名個體患者的CD40途徑拮抗劑的量。在一些實施方式中，主治醫療服務人員可投與低劑量或甚至單一劑量的CD40途徑拮抗劑且觀察患者的應答。在其他實施方式中，投與至患者的CD40途徑拮抗劑的一個或多個初始劑量較高，接著向下調節直至出現復發跡象為止。可投與較大劑量的CD40途徑拮抗劑，直至患者獲得最佳治療效果為止，且該劑量一般不會進一步增加。
在一個實施方式中，本揭露內容關於根據如上所述的揭露內容的第一、第二或第三方面中任一項所述的使用的抗CD40抗體或其抗原結合片段，其中調節該抗-CD40抗體或其抗原結合片段(例如，mAb1，也稱為CFZ533或iscalimab、mAb2或ASKP1240)的負荷劑量和維持劑量，以使抗體的血漿或血清濃度至少為40μg/mL。
在實踐本公開的一些治療方法或用途時，將治療有效量的CD40途徑拮抗劑，例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)或者抗CD40L抗體或其抗原結合片段投與至患者，例如哺乳動物(例如人)。雖然應當理解所公開的方法提供了使用CD40途徑拮抗劑(例如，mAb1/CFZ533、mAb2、ASKP1240)治療HS患者，但這並不排除如果患者最終用CD40途徑拮抗劑治療，則這種CD40途徑拮抗劑療法必然是單一療法。實際上，如果選擇患者進行CD40途徑拮抗劑治療，那麼CD40途 徑拮抗劑(例如，mAb1/CFZ533、mAb2、ASKP1240)可以根據本公開的方法單獨投與或與其他藥劑和療法組合投與。
應當理解，方案改變可能適合於某些HS患者，例如對使用的CD40途徑拮抗劑(例如，抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)或抗CD40L抗體或其抗原結合片段)的治療顯示出不充分應答的患者。因此，投與(例如mAb1/CFZ533或mAb2)可能比每月給藥更頻繁，例如每兩週一次給藥(每隔兩週)或每週一次給藥。
一些患者可以受益於負荷方案(例如，每週一次投與持續數週[例如1至4週，例如在第0週、第1週、第2週和/或第3週給藥，如2週，在第0週和第1週負荷給藥方案])然後是維持方案，例如在第3週或第4週開始，其中CFZ533可以每週、每兩週或每4週一次投與持續數週。
例如，針對mAb1/CFZ533或mAb2的適當方案可以是每週一次持續數週[例如1至4週，例如在第0週、第1週、第2週和第3週給藥]，然後是每月一次的維持方案。
在另一個實例中，針對mAb1/CFZ533或mAb2的適當方案係每週一次持續數週(例如2至8週，如3週，例如在第0週、第1週、第2週給藥)，然後是每兩週一次的維持方案。
還應當理解，投與(例如對於mAb1/CFZ533或mAb2的投與)可以不如每月給藥那麼頻繁，例如，每6週、每8週(每兩個月)、每季度(每三個月)等給藥。
應當理解，基於疾病的嚴重程度，劑量遞增可能適合於某些HS患者，例如對使用的CD40途徑拮抗劑(例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)，或者抗CD40L抗體或其抗原結合片段)的治療顯示出不充分應答的患者。因此，皮下(s.c.)劑 量(負荷或維持劑量)可大於皮下約150mg至約900mg，例如約75mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、約250mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg等；類似地，靜脈內(i.v.)劑量可大於約10mg/kg，例如約11mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg等。還應當理解，劑量降低還可能適合於某些HS患者，例如對CD40途徑拮抗劑(例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)，或抗CD40L抗體或其抗原結合片段)的治療顯示不良事件或不良應答的患者。因此，CD40途徑拮抗劑(例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)，或抗CD40L抗體或其抗原結合片段)的劑量可以少於皮下約150mg至約900mg，例如約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、約250mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mg等。
在一些實施方式中，可以按皮下遞送的600mg的初始劑量向患者投與CD40拮抗劑，例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)或抗CD40L抗體或其抗原結合片段，然後如果需要，可以如醫師所確定的將劑量調節至皮下遞送的150mg或300mg。
在一些實施方式中，可以按靜脈內遞送的10mg/kg的初始劑量向患者投與CD40拮抗劑，例如抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1(本文也稱為CFZ533)、mAb2、ASKP1240)或抗CD40L抗體或其抗原結合片段，然後如果需要，可以如醫師所確定的將劑量調節至皮下遞送的150mg或300mg。
在具體實施方式中，在第1天(D1)、第15天(D15)、D29、D57、D85、D99、D113和D141皮下投與3mg/kg CFZ533。
在另一個具體實施方式中，在D1、D15、D29、D57、D85、D99、D113和D141靜脈內投與10mg/kg CFZ533。
在又另一個具體實施方式中，每週一次(Q1W)皮下投與包括四個單位劑量的600mg CFZ533的負荷劑量，即在D1、D8、D15和D22皮下投與600mg CFZ533，然後每週一次(Q1W)皮下投與包括300mg單位劑量的維持劑量，即從D29至D85每週一次皮下投與300mg CFZ533。
在另一個具體實施方式中，在第1天靜脈內投與一次包括一個劑量的10mg CFZ533/kg受試者的負荷劑量，然後每週一次(Q1W)皮下投與包括300mg單位劑量的維持劑量，即從D8至D85每週一次皮下投與300mg CFZ533。
CFZ533可以每季度、每月、每週或每兩週投與一次，例如藉由皮下注射，以約75mg至約600mg或約150mg至約300mg的劑量皮下投與，以約75mg、約150mg、約300mg、約450mg或約600mg的單位劑量投與。
可以藉由皮下注射每週一次投與CFZ533，負荷劑量為約150mg至約600mg，其中負荷劑量在1至4週內投與。
負荷劑量也可以是約10mg/kg至約30mg/kg的靜脈內投與。而且，可以每週或每兩週一次皮下投與負荷劑量，劑量為約150mg、300mg和/或600mg的活性成分。
較佳的是進行CFZ533的負荷方案或給藥(例如150/300/600mg，每週或每兩週一次)，隨後進行維持方案或給藥，每週、每兩週或每月(每四週)投與一次。較佳的是維持劑量為每週或每兩週一次皮下300mg，或每兩週一次600mg或每4週600mg。
抗CD40抗體或其抗原結合片段可以是CFZ533、其功能衍生物或其生物仿製藥。
如本文所定義的，「單位劑量」係指皮下劑量，其可包含在約75mg至900mg之間，例如約150mg至約600mg、例如約150mg至約600mg、例如約300mg至約600mg、或例如約150mg至約300mg。例如，單位皮下劑 量係約75mg、約150mg、約300mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mg。
定義
如本文所使用的，CD40係指分化簇40，也稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員5。除非另有描述，術語CD40係指人CD40，例如如SEQ ID NO：19中所定義的。
與數值x相關的術語「約」意指例如+/- 10%。當在數值範圍或數字清單前使用時，術語「約」適用於系列中的每個數字，例如，短語「約1-5」應被解釋為「約1-約5」，或例如，短語「約1、2、3、4」應被解釋為「約1、約2、約3、約4等」。
單詞「基本上」不排除「完全」，例如，與「基本上不含」Y的組成物可以完全不含Y。必要時，可以從本公開的定義中省略「基本上」一詞。
術語「包含」涵蓋「包括」以及「由...組成」，例如，「包含」X的組成物可以僅由X組成或可以包括另外的一些，例如X+Y。
AUC0-t表示從時間零到時間「t」在血漿濃度-時間曲線下的面積，其中t係投與後的確定時間點[質量x時間/體積]。
AUCtx-ty表示從時間「x」到時間「y」在血漿濃度-時間曲線下的面積，其中「時間x」和「時間y」係投與後定義的時間點。
Cmax係藥物投與後觀察到的最大血漿濃度[質量/體積]。
Cmin係藥物投與後觀察到的最小血漿濃度。
C穀係正好在給藥間隔開始之前或結束時觀察到的血漿濃度。
Tmax係藥物投與後達到最大濃度的時間[時間]。
ss(下標)表示在穩定狀態下定義參數。
如本文所使用的術語「抗體」或「抗CD40抗體」等係指與CD40相互作用(例如藉由結合、空間位阻、穩定/去穩定、空間分佈)的完整抗體。天然存在的「抗體」係包含藉由二硫鍵相互連接的至少兩條重(H)鏈和兩條輕(L)鏈的糖蛋白。每條重鏈由重鏈可變區(本文中縮寫為VH)和重鏈恒定區組成。該重鏈恒定區由三個結構域(CH1、CH2和CH3)組成。每條輕鏈由輕鏈可變區(本文中縮寫為VL)和輕鏈恒定區組成。該輕鏈恒定區由一個結構域，CL組成。VH和VL區可以被進一步細分為稱作互補決定區(CDR)的高變區，其間插有稱為框架區(FR)的更加保守的區域。每個VH和VL由從胺基末端排到羧基末端按以下順序排列的三個CDR和四個FR構成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重鏈和輕鏈的可變區含有與抗原相互作用的結合結構域。該等抗體的恒定區可以介導免疫球蛋白與宿主組織或因子(包括免疫系統的各種細胞(例如，效應細胞)以及經典補體系統的第一組分(Clq))的結合。術語「抗體」包括例如單株抗體、人抗體、人源化抗體、駱駝抗體、或合成抗體。該等抗體可以屬於任何同種型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亞類，較佳的是IgG並且最較佳的是IgG1。示例性抗體包括CFZ533(本文也稱為mAb1)和mAb2，如表1所示。
將輕鏈和重鏈二者分成結構同源性區和功能同源性區。術語「恒定」和「可變」係在功能上使用。在這點上，應當理解輕鏈(VL)和重鏈(VH)部分的可變結構域均決定抗原識別和特異性。相反地，輕鏈(CL)和重鏈(CH1、CH2或CH3)的恒定結構域賦予重要生物學特性例如分泌、經胎盤移動性(transplacentalmobility)、Fc受體結合、補體結合等。按照慣例，恒定區結構域離抗體的抗原結合位點或者胺基末端越遠，它的編號越大。N末端係可變區並且 在C末端係恒定區；CH3結構域和CL結構域實際上分別包含重鏈和輕鏈的羧基末端。特別地，術語「抗體」具體包括IgG-scFv形式。
如本文所使用的，術語抗體的「抗原結合部分」(或簡單地「抗原部分」)係指保留了與抗原或表位(例如，CD40的一部分)特異性結合能力的全長抗體或抗體的一個或多個片段，如蛋白質。
「互補決定區」(「CDR」)係其邊界使用許多熟知的方案中的任一種確定的胺基酸序列，該等方案包括以下描述的那些：Kabat等人(1991),「Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫學感興趣的蛋白質序列]」，第5版.Public Health Service[公共衛生服務]，美國國立衛生研究院(National Institutes of Health)，貝塞斯達(Bethesda)，馬里蘭州(MD)(「Kabat」編號方案)；Al-Lazikani等人，(1997)JMB 273,927-948(「Chothia」編號方案)以及ImMunoGenTics(IMGT)編號(Lefranc,M.-P.,The Immunologist[免疫學家]，7,132-136(1999)；Lefranc,M.-P.等人，Dev.Comp.Immunol.[發育與比較免疫學]，27,55-77(2003)(「IMGT」編號方案)。在IMGT下，可以使用程式IMGT/DomainGap Align確定抗體的CDR區。
如本文所使用的術語「表位」係指能以高親和力與免疫球蛋白結合的任何決定簇。表位係特異性靶向抗原的抗體結合的該抗原的區域，並且當抗原係蛋白質時，該表位包括直接接觸抗體的特定胺基酸。大多數情況下，表位存在於蛋白質上，但是在一些情況中，它們可以存在於其他類型的分子(如核酸)上。表位決定簇可以包括分子的化學活性表面基團，如胺基酸、糖側鏈、磷醯基或磺醯基，並且可以具有特定的三維結構特徵、和/或特定的電荷特徵。此外，雖然Fv片段的兩個結構域VL和VH係由單獨的基因編碼的，但是可以使用重組方法將這兩個結構域藉由使它們能夠形成為單一蛋白鏈的合成連接子(linker)來相連，其中VL區和VH區配對形成單價分子(被稱為單鏈Fv(scFv)；參見 例如，Bird等人，(1988)Science[科學]242：423-426；和Huston等人，(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.[美國國家科學院院刊]85：5879-5883)。
如本文所使用的，術語「分離的抗體」係指基本上不含具有不同抗原特異性的其他抗體的抗體(例如，特異性結合CD40的分離抗體基本上不含特異性結合非CD40的抗原的抗體)。然而，特異性結合CD40的分離的抗體可以與其他抗原(如來自其他物種的CD40分子)具有交叉反應性。此外，分離的抗體可以基本上不含其他細胞材料和/或化學品。如本文所使用的術語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指具有單一分子組成的抗體分子的製劑。如本文所使用的，術語「人抗體」旨在包括具有框架區和CDR區二者都衍生自人來源的序列的可變區的抗體。「人抗體」無需由人、人組織或人細胞產生。本公開的人抗體可包括不由人序列編碼的胺基酸殘基(例如，藉由體外隨機或位點特異性誘變引入的突變，藉由抗體基因重組期間在體內連接處的N-核苷酸添加，或藉由體內體細胞突變)。
關於天然多肽及其功能衍生物的「同一性」在本文中定義為：在比對序列並且引入空位(如果需要的話)以實現最大同一性百分比之後，並且不考慮任何保守取代作為序列同一性的一部分，候選序列中胺基酸殘基與相應天然多肽的殘基相同的百分比。N-末端或C-末端延伸與插入均不應解釋為降低同一性。用於比對的方法及電腦程式係熟知的。百分比同一性可藉由標準比對演算法來確定，例如Altshul等人描述的基本局部比對搜索工具(BLAST)((1990)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]，215：403410)；Needleman等人的演算法((1970)J.Mol.Biol.[分子生物學雜誌]，48：444453)；或Meyers等人的演算法((1988)Comput.Appl.Biosci.[生物科學中的電腦應用]，4：1117)。一組參數可以是具有空位罰分12、空位延伸罰分4、以及移碼空位罰分5的Blosum 62評分矩陣。也可使用已經整合到ALIGN程式(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller((1989) CABIOS,4：11-17)的演算法，使用PAM120權重殘基表、空位長度罰分12和空位罰分4確定兩個胺基酸或核苷酸序列之間的百分比同一性。
「一個或多個胺基酸」係指例如所有天然存在的L-α-胺基酸且包括D-胺基酸。短語「胺基酸序列變體」係指與根據本公開的序列相比在其胺基酸序列中具有一些差異的分子。根據本公開的抗體(例如指定序列)的胺基酸序列變體仍具有結合人CD40的能力。胺基酸序列變體包括取代性變體(去除至少一個胺基酸殘基且在根據本公開的多肽中的相同位置插入不同胺基酸的那些變體)、插入性變體(緊鄰根據本公開的多肽中的特定位置處的胺基酸插入一個或多個胺基酸的那些變體)以及缺失性變體(在根據本公開的多肽中去除一個或多個胺基酸的那些變體)。
如本文所使用的術語「Fc區」係指包含抗體的CH3、CH2和恒定結構域的鉸鏈區的至少一部分的多肽。視需要，Fc區可以包括存在於一些抗體類別中的CH4結構域。Fc區可以包含抗體恒定區的整個鉸鏈區。在一個實施方式中，本發明包含抗體的Fc區和CH1區。在一個實施方式中，本發明包含抗體的Fc區和CH3區。在另一個實施方式中，本發明包括Fc區、CH1區和來自抗體恒定結構域的Cκ/λ區。在一個實施方式中，本發明的結合分子包含恒定區，例如重鏈恒定區。在一個實施方式中，與野生型恒定區相比，這類恒定區係經修飾的。也就是說，本文揭露的本發明的多肽可以包含對三個重鏈恒定結構域(CH1、CH2或CH3)和/或對輕鏈恒定區結構域(CL)中的一個或多個的改變或修飾。實例修飾包括一個或多個結構域中一個或多個胺基酸的添加、缺失或取代。可以包括這樣的變化以優化效應子功能、半衰期等。
如本文所使用的，術語「親和力」係指在單一抗原位點上抗體與抗原之間的相互作用強度。在每個抗原位點內，抗體「臂」的可變區藉由弱非共價力在許多位點處與抗原相互作用；相互作用越多，親和力越強。如本文所使用 的，針對IgG抗體或其片段(例如Fab片段)的術語「高親和力」係指對靶抗原具有10-8M或更小、10-9M或更小、或10-10M、或10-11M或更小、或10-12M或更小、或10-13M或更小的KD的抗體。然而，對於其他抗體同種型，高親和力結合可以變化。例如，對於IgM同種型的高親和力結合係指具有10-7M或更小、或10-8M或更小的KD的抗體。
如本文所使用的，「特異性結合CD40多肽」的抗體或蛋白質意在係指以100nM或更小、10nM或更小、1nM或更小的KD結合人CD40多肽的抗體或蛋白質。
「與不是CD40的抗原交叉反應」的抗體意在係指以1μM或更小、100nM或更小、10nM或更小、1nM或更小的KD結合該抗原的抗體。「不與特定抗原交叉反應」的抗體意在係指以100nM或更大的KD、或1μM或更大的KD、或10μM或更大的KD結合該抗原的抗體。在某些實施方式中，不與抗原交叉反應的此類抗體在標準結合測定中對該等蛋白質展現基本上檢測不到的結合。
如本文所使用的術語「Kassoc」或「Ka」意在係指特定抗體-抗原相互作用的結合速率，而如本文所使用的術語「Kdis」或「Kd」意在係指特定抗體-抗原相互作用的解離速率。
如本文所使用的，術語「KD」意在係指解離常數，其獲得自Kd與Ka的比率(即Kd/Ka)並且表示為莫耳濃度(M)。可以使用本領域中充分確立的方法確定抗體的KD值。用於測定抗體的KD的方法係藉由使用表面電漿共振，或者使用生物感測器系統，如Biacore®系統。
如本文所使用的，術語「ADCC」或「抗體依賴性細胞毒性」活性係指細胞耗竭活性。ADCC活性可以藉由如熟悉該項技術者所熟知的ADCC測定來測量。
如本文所使用的，術語「緘默」抗體係指不顯示或顯示出低的ADCC活性的抗體，如在ADCC測定中所測量的。
在一個實施方式中，術語「無ADCC活性或低ADCC活性」意指緘默抗體表現出低於50%的特異性細胞裂解(例如低於10%的特異性細胞裂解)的ADCC活性，如在標準ADCC測定中所測量的。無ADCC活性意指緘默抗體表現出低於1%的ADCC活性(特異性細胞裂解)。
緘默的效應子功能可以藉由在抗體的Fc區中進行突變而獲得並已經在本領域中進行了描述：LALA和N297A(Strohl,W.,2009,Curr.Opin.Biotechnol.[生物技術新見]卷20(6)：685-691)；以及D265A(Baudino等人，2008,J.Immunol.[免疫學雜誌]181：6664-69；Strohl,W.，同上)。緘默Fc IgG1抗體的實例包含號稱的LALA突變體，該突變體在IgG1 Fc胺基酸序列中包含L234A和L235A突變。緘默IgG1抗體的另一個實例包含D265A突變。另一個緘默IgG1抗體包含N297A突變，該突變導致無糖基化/非糖基化的抗體。
如本文所使用的，術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病，或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。
如本文所使用的，術語任何疾病或障礙的「治療(treat、treating或treatment)」在一個實施方式中係指改善疾病或障礙(即，減慢或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀的發展或進展)。在另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指減輕或改善至少一種身體參數，包括不能被患者辨別的那些。在又另一個實施方式中，「治療(treat、treating或treatment)」係指在身體上(例如，可辨別的症狀的穩定化)、在生理上(例如，身體參數的穩定化)或二者調節疾病或障礙。更具體地，術語「治療」疾病HS係指治療HS患者中的炎性病變(在數量或品質方面或減小其體積和大小)，和/或治療HS患者 中的膿腫和炎性結節和/或引流性瘺管，和/或減少瘢痕形成的數量和/或減輕與瘢痕形成相關的功能限制。治療HS的疾病還指減輕與HS相關的疼痛、疲勞和/或瘙癢，減少膿液釋放和減少與膿液釋放相關的氣味，和/或改善HS患者的生活品質和/或減少其工作障礙。
如本文所使用的術語「預防(prevention)」係指延遲疾病或障礙的發病或發展或進展。更具體地，術語「預防」疾病HS係指預防HS紅腫塊和/或出現新的病變；預防瘢痕形成和預防與瘢痕形成相關的功能限制，和/或特別是預防HS的外科手術介入。
如本文所使用的，如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益，則這類受試者係「需要」這種治療的。
術語「藥學上可接受的」意指不干擾一種或多種活性成分的生物活性的有效性的無毒性材料。
如本文所使用的，術語「投與(administration/administering)」主題化合物意指向需要治療的受試者提供本發明的化合物及其前驅藥。與一或多種其他治療劑「組合」投與包括以任何順序和任何投與途徑同時(並行)投與和連續投與。一次投與可以是單次注射、或者彼此聯合遞送的多次注射，這取決於需要投與多少藥物物質來實現治療效果。
如本文所使用的，「治療有效量」係指抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1)在以單劑量或多劑量向患者(例如人類)投與時有效地治療、預防、防止發病、治癒、延遲、降低嚴重程度、減輕障礙或復發障礙的至少一種症狀、或延長患者的存活期超出無此治療存在時所預期存活期的量。當應用於單獨投與的單個活性成分(例如抗CD40抗體，例如mAb1)時，該術語係指單獨的該成分。當應用於組合時，該術語係指產生治療作用的活性成分(無論連續還是同時組合投與)的組合量。
短語「治療方案」意指用於治療疾病的方案，例如在HS治療期間使用的給藥方案。治療方案可以包括負荷方案(或負荷給藥)，然後是維持方案(或維持給藥)。
短語「負荷方案」或「負荷期」係指用於疾病初始治療的治療方案(或治療方案的部分)。在一些實施方式中，所公開的方法、用途、套組、過程和方案(例如治療HS的方法)都採用負荷方案(或負荷給藥)。在一些情況下，負荷期係直至達到最大功效的時間段。負荷方案的總體目標係在治療方案初始階段向患者提供高水平藥物。負荷方案可包括投與比醫師在維持方案期間會採用的更高劑量的藥物，比醫師在維持方案期間投與藥物更頻繁地投與該藥物，或兩者兼有。劑量遞增可在負荷方案期間或之後發生。
短語「維持方案」或「維持期」係指疾病治療期間用於維持患者的治療方案(或治療方案的部分)，例如保持患者在負荷方案或負荷期之後長時段(數月或數年)處於緩解狀態。在一些實施方式中，所公開的方法、用途和方案使用維持方案。維持方案可採用連續療法(例如以常規間隔投與藥物，例如每週、每兩週或每月(每4週)、每年等)或間歇療法(例如中斷治療、間斷性治療、復發時治療、或實現具體預定標準[例如疼痛、疾病表現等]後的治療)。劑量遞增可在維持方案期間發生。
短語「投與裝置」用於表示向患者全身性地投與藥物的任何可用器具，包括但不限於預填充注射器、小瓶及注射器、注射筆、自動注射器、靜脈內滴注器和袋、泵、貼片泵等。使用此類物品，患者可以自己投與藥物(即，代表自己投與藥物)或者醫生可以投與藥物。
實例1. CD40拮抗劑
具有緘默的ADCC活性的抗CD40 mAb已在專利US 8828396和US 9221913中公開，將這兩個專利藉由引用以其全文併入本文。預測具有緘默 的ADCC活性的抗CD40 mAb相對於其他抗CD40抗體具有改善的安全特性，並且特別地可能更適合於非腫瘤適應症，化膿性汗腺炎(HS)。
根據諸位發明人的非結合性假設，來自專利US 8828396和US 9221913的兩種mAb(稱為mAb1和mAb2)被認為是用於治療HS的適合化合物。抗體mAb1(也稱為CFZ533)係特別較佳的。
mAb1抑制體外CD154誘導的活化以及體內T細胞依賴性抗體的形成和生發中心的形成。
為了使熟悉該項技術者能夠實施本發明，mAb1和mAb2的胺基酸和核苷酸序列提供於下表1中。
本領域已知的另一種抗CD40 mAb係來自安斯泰來製藥株式會社(Astellas Pharma)/協和發酵麒麟株式會社(Kyowa Hakko Kirin Co)的ASKP1240，如描述於例如US 8568725 B2中，藉由引用併入本文。
本領域已知的又另一種抗CD40 mAb係來自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BI655064，如描述於例如US 8591900中，藉由引用併入本文。
本領域已知的另外的抗CD40 mAb known係快進製藥公司(Fast Forward Pharmaceuticals)的FFP104，如描述於例如US 8669352中，藉由引用併入本文。
另一種治療方式可以是來自阿斯利康公司(AstraZeneca)的MEDI4920(其係一種抗CD40L-Tn3融合蛋白)或來自拜奧基因(Biogen)的抗CD40L抗體BIIB063，來自UCB/拜奧基因(Biogen)的培戈-達匹利珠單抗(dapirolizumab pegol)，或來自百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)的來利珠單抗(letolizumab)。
如熟悉該項技術者所理解的，本揭露還涵蓋具有與上述抗體相同作用模式的抗體，所謂的生物仿製藥。
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在一個實施方式中，提供了抗CD40抗體，所述抗體包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域。
在一個實施方式中，提供了抗CD40抗體，所述抗體包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域。
在一個實施方式中，提供了抗CD40抗體，所述抗體包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區。
在一個實施方式中，提供了抗CD40抗體，所述抗體包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區。
在一個實施方式中，提供了抗CD40抗體，所述抗體包含Fc IgG1緘默區。
在較佳的實施方式中，提供了命名為mAb1的抗CD40抗體。具體地，mAb1包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；並且mAb2包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
1.表現系統
對於輕鏈和重鏈的表現，藉由標準技術將編碼重鏈和輕鏈的一個或多個表現載體轉染到宿主細胞。不同形式的術語「轉染」旨在涵蓋多種通常用於將外源DNA引入原核或真核宿主細胞的技術，例如電穿孔、磷酸鈣沈澱、DEAE-葡聚糖轉染等。在理論上可能在原核或真核宿主細胞中表現本發明的抗 體。討論了抗體在真核細胞，例如哺乳動物宿主細胞、酵母或絲狀真菌中的表現，因為此類真核細胞，並且特別是哺乳動物細胞，比原核細胞更可能裝配和分泌正確折疊的和有免疫活性的抗體。
特別地，選殖或表現載體可以包含以下與適合的啟動子序列可操作地連接的編碼序列(a)-(b)中的至少一種：
(a)分別編碼mAb1的全長重鏈和輕鏈的SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16；或
(b)分別編碼mAb2的全長重鏈和輕鏈的SEQ ID NO：17和SEQ ID NO：18。
用於表現本發明的重組抗體的哺乳動物宿主細胞包括中國倉鼠卵巢(CHO)細胞(包括dhfr-CHO細胞，描述於Urlaub和Chasin,1980 Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美國國家科學院院刊]77：4216-4220中，該等細胞與DH FR可選擇標誌物一起使用，例如在R.J.Kaufman和P.A.Sharp,1982 Mol.Biol.[分子生物學]159：601-621中描述的)、CHOK1 dhfr+細胞系、NSO骨髓瘤細胞、COS細胞和SP2細胞。特別地，為使用NSO骨髓瘤細胞，另一種表現系統係示於PCT公開WO 87/04462，WO 89/01036和EP 0338841中的GS基因表現系統。
在將編碼抗體基因的重組表現載體引入哺乳動物宿主細胞中時，藉由將宿主細胞培養足以允許在宿主細胞中表現該抗體或將該抗體分泌到其中生長宿主細胞的培養基中的時間段來產生抗體。可以使用標準蛋白質純化方法從培養基回收抗體(參見，例如Abhinav等人2007,Journal of Chromatography[層析雜誌]848：28-37)。
可以在適合的條件下培養宿主細胞以表現和產生mAb1或mAb2。
2.藥物組成物
治療性抗體通常被配製成水性形式以備投與或者配製成凍乾物以在投與前與適合的稀釋劑重構。抗CD40抗體可以被配製成凍乾物，或配製成水性組成物，例如在預填充注射器中。該製劑也稱為藥物產品(DP)。
合適的製劑可以提供水性藥物組成物或凍乾物，該凍乾物可以重構以給出具有高濃度的抗體活性成分和低水平的抗體聚集的溶液用於遞送至患者。高濃度的抗體之所以有用，係因為高濃度降低了必須被遞送給患者的物質含量。降低的給藥體積使得向患者遞送固定劑量所花費的時間降至最低。具有高濃度抗CD40抗體的本發明的水性組成物特別適合皮下投與。
因此，本發明提供了適用於在受試者中投與(例如用於皮下投與)的水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含抗CD40抗體，如mAb1或mAb2。
當與藥學上可接受的載體組合時，抗CD40抗體可以用作藥物組成物。除抗CD40抗體(如mAb1或mAb2)外，這種組成物可含有載體、各種稀釋劑、填充劑、鹽、緩衝劑、穩定劑、增溶劑和本領域熟知的其他材料。運載體的特徵將取決於投與途徑。在所公開的方法中使用的藥物組成物還可以含有用於治療特定靶向障礙的另外的治療劑。
在一個具體實施方式中，該組成物(也稱為藥物產品(DP))係由pH為6.0的水性製劑製備的凍乾製劑，並且包含：
(i)150mg/mL mAb1或mAb2
(ii)270mM蔗糖作為穩定劑，
(iii)30mM L-組胺酸作為緩衝劑，和
(iv)0.06%聚山梨醇酯20作為表面活性劑。
在另一具體實施方式中，該藥物組成物(也稱為藥物產品(DP))係pH為6.0的水性藥物組成物，並且包含：
(i)150mg/mL mAb1或mAb2
(ii)270mM蔗糖作為穩定劑，
(iii)30mM L-組胺酸作為緩衝劑，和
(iv)0.06%聚山梨醇酯20作為表面活性劑。
3.組合
本發明進一步關於CD40拮抗劑，特別是抗CD40抗體，例如CFZ533(iscalimab)，與一種或多種另外的治療劑的組合，用於在需要這種治療和/或預防的患者中的HS的治療或預防。
此類其他治療劑可以包括在局部治療(乳膏[非甾體或甾體]、洗劑、防腐劑)、全身性治療(例如用生物製品、抗生素或化學實體)、防腐劑、光動力療法和外科手術介入(雷射、引流或切口、切除)。
在HS治療期間，另外的非限制性治療劑用於與揭露的CD40拮抗劑(例如抗CD40抗體，例如isclaimab)組合使用。與揭露的CD40拮抗劑一起用於全身性治療中使用的HS藥劑的非限制性實例包括IL-17拮抗劑(艾塞吉珠單抗(ixekizumab)、布洛魯單抗(brodalumab)、蘇金單抗(secukinumab)、CJM112)，以及IL17A/F拮抗劑(例如比美吉珠單抗(bimekizumab))或IL17C拮抗劑(例如MOR106)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)阻滯劑(例如Enbrel®(etanercept)、Humira®(阿達木單抗)、Remicade®(infliximab)和Simponi®(戈利木單抗(golimumab)))、白介素12/23阻滯劑(例如Stelara®(優特吉努單抗(ustekinumab))、tasocitinib和布瑞吉努單抗(briakinumab))、IL-23阻滯劑(例如谷瑟庫單抗(guselkumab)、替曲吉珠單抗(tildrakizumab)和利散吉珠單抗(risankizumab))、p19抑制劑、PDE4抑制劑(例如apremilast或Otezla®)、補體途徑抑制劑(例如因子B抑制劑)(例如，揭露於WO 2015/009616的化合物或LNP023(也稱為4-((2S,4S)-4-乙氧基-1-((5-甲氧基-7-甲基)-1H-吲哚-4-基)甲基)哌啶-2-基)苯甲酸)、C5a抑制劑(IFX-001、CCX168(也稱為阿伐可 泮(Avacopan)))、IL-1拮抗劑(卡那吉努單抗(canakinumab)、格沃吉珠單抗(gevokizumab)、利那西普(rilonacept)、阿那靳雷(anakinra)、MaBp1(X生物技術公司(XBiotech)))、炎症小體抑制劑(例如NLRP3抑制劑和NLRP5抑制劑)、CXCR1/2抑制劑、IL-18拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL-36拮抗劑、CD20拮抗劑、CTLA4拮抗劑、IL-8拮抗劑、B細胞耗竭劑(尤其是CD20拮抗劑，例如利妥昔單抗(Rituximab)以及BAFF-R和LTA4H抑制劑)、IL-21拮抗劑、IL-22拮抗劑、VEGF拮抗劑、CXCL拮抗劑、MMP拮抗劑、和防禦素拮抗劑(例如，受體誘餌、拮抗性抗體等)、以及廣譜口服JAK抑制劑或更具體的TYK2或JAK1、JAK2或JAK3抑制劑。
在HS治療期間，與揭露的CD40拮抗劑組合使用的另外的HS藥劑包括維甲酸(例如阿維A(retariatin)(例如Soriatane®)和異維A酸(isotretinoin))、免疫系統抑制劑(例如雷帕黴素、T細胞阻滯劑[例如Amevive®(阿來西普(alefacept))和Raptiva®[依法利珠單抗(efalizumab)])、環孢黴素(cyclosporine)、胺甲喋呤(methotrexate)、麥考酚酸
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啉乙酯(mycophenolate mofetil)、黴酚酸(mycophenolic acid)、來氟米特(leflunomide)、他克莫司(tacrolimus)等)、羥基脲(例如Hydrea®)、柳氮磺胺吡啶、6-硫鳥嘌呤、富馬酸酯(例如富馬酸二甲酯和富馬酸酯)、咪唑硫嘌呤、秋水仙鹼、順式維甲酸、類固醇、皮質類固醇、瑟托利珠單抗(certolizumab)、莫米松(mometasone)、羅格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、結晶肉毒素(botulinum toxin)、氟羥強的松龍(triamcinolone)、IFX-1(InflaRx)、LY-3041658(禮來公司(Eli Lilly))、TE-2232(Immunwork)、NSAID、COX抑制劑，麻醉處方藥、酮洛芬(ketoprofen)、可待因(codeine)、加巴噴丁(gabapentin)、普瑞巴林芬太尼(pregabalin gentanyl)、抗生素(局部、口服、IV)(例如克林達黴素(clindamycin,,,,,,)、利福平(rifampin)、四環素(tetracycline)、沙瑞環 素(sarecycline)、多西環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、賴甲四環素(lymecycline)、甲氧苄胺嘧啶-磺胺甲基異
Figure 109100800-A0202-12-0041-120
唑、紅黴素(erythromycin)、頭孢曲松(ceftriaxone)、莫西沙星(moxifloxacin)、甲硝噠唑(metronidazole)，單獨或組合使用)、皮質類固醇(可注射或口服)、抗雄激素/激素療法(口服避孕藥、安體舒通(spironolactone)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、孕酮IUD、乙酸賽普龍(cyproterone)、乙炔基雌二醇、孕二烯酮、諾孕酯、地索高諾酮(desogestrel)、屈螺酮(drospirenone)、安體舒通)、丙炎松(Acetonide)、MEDI8968、羥氯喹(hydroxychloroquine)、達普松(dapsone)、二甲雙胍、阿達帕林(adapalene)、壬二酸和鋅。
用於所揭露的套組、方法和用途的較佳的組合包括其他生物製品，例如TNFα阻滯劑、IL-17或IL23和/或IL1和/或IL18阻滯劑。
組合使用的TNFα阻滯劑的實例係etanercept、阿達木單抗、infliximab和戈利木單抗。IL17阻滯劑的實例係艾塞吉珠單抗、布洛魯單抗、蘇金單抗或CJM112。IL23阻滯劑的實例係谷瑟庫單抗、替曲吉珠單抗和利散吉珠單抗。IL1阻滯劑的實例係卡那吉努單抗、格沃吉珠單抗、利那西普、阿那靳雷、MaBp1(X生物技術公司(XBiotech))。
4.投與途徑
通常，例如藉由靜脈內、腹膜內或皮下注射來投與抗體或蛋白質。完成此投與的方法係熟悉該項技術者已知的。還可能獲得可以局部或口服投與的組成物，或者能夠透過黏膜傳遞的組成物。如熟悉該項技術者所理解的，可以使用任何適合的投與方式，如適合於特定的所選投與途徑。
可能的投與途徑的實例包括腸胃外(例如，靜脈內(I.V.或IV)、肌內(IM)、真皮內、皮下(S.C.或SC)、或輸注)、口服和肺(例如吸入)、經鼻、經皮(局部)、經黏膜、以及直腸投與。被用於胃腸外、真皮內、或皮下 應用的溶液或懸浮液可以包括以下組分：無菌稀釋劑，如注射用水、鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其他合成溶劑；抗細菌劑，如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，如乙二胺四乙酸；緩衝劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；並且用於調節滲透壓的試劑如氯化鈉或葡萄糖。可以用酸或鹼(例如鹽酸或氫氧化鈉)調節pH。腸胃外製劑可以被封裝在由玻璃或塑膠製成的安瓿、一次性注射器或多劑量小瓶中。
可以藉由向需要抗CD40療法的受試者投與本發明的抗體或蛋白質的負荷方案或負荷給藥來啟動抗CD40療法。「負荷劑量」意指向受試者投與一次或數次的本發明的抗CD40抗體或蛋白質的初始劑量，其中投與的本發明的抗體或蛋白質的劑量落入更高的給藥範圍(即，約10mg/kg至約50mg/kg，如約30mg/kg靜脈內，或約600mg、或約300mg或約150mg每週一次、每兩週一次持續多達4週)。「負荷方案」可以按單次投與或多次投與來投與，例如單次或多次靜脈內輸注，或者按組合在「負荷給藥」方案中的多次皮下投與來投與，這取決於疾病的嚴重程度)。投與「負荷方案」後，再向受試者投與一個或多個另外的治療有效劑量的本發明的抗CD40抗體或蛋白質。可以根據每週給藥方案、或者每兩週一次(每兩週一次地)、每三週一次或每四週一次投與後續治療有效劑量。在此類實施方式中，後續治療有效劑量通常落在較低給藥範圍內(即，約0.003mg/kg至約30mg/kg，如約10mg/kg，例如10mg/kg靜脈內，或每週、每兩週或每4週皮下投與約150mg、約300mg或約600mg)。
可替代地，在一些實施方式中，在「負荷方案」後，根據「維持方案」投與後續治療有效劑量的本發明的抗CD40抗體或蛋白質，其中投與該治療有效劑量的本發明的抗體或蛋白質每月一次、每6週一次、每兩個月一次、每10週一次、每三個月一次、每14週一次、每四個月一次、每18週一次、每五個月一次、每22週一次、每六個月一次、每7個月一次、每8個月一次、每9 個月一次、每10個月一次、每11個月一次或者每12個月一次。在這類實施方式中，本發明的抗CD40抗體或蛋白質的治療有效劑量落在較低給藥範圍內(即，約0.003mg/kg至約30mg/kg，如約10mg/kg，例如10mg/kg)，特別是以較高頻率間隔(例如每週一次、每兩週一次至每四週一次)投與後續劑量時，或者落在較高給藥範圍內(即，10mg/kg至約50mg/kg，如30mg/kg)，特別是以較低頻率間隔投與後續劑量時，例如，在間隔一個月至12個月投與後續劑量的情況下。
給藥的時間通常從第一劑量活性化合物(例如mAb1)的當天(也稱為「基線」)測量。然而，不同的醫療服務人員使用不同的命名慣例。
值得注意的是，一些醫療服務人員可能稱第零週為第1週，而一些醫療服務人員可能稱第零天為第一天。因此，有可能不同醫師將指明劑量例如在第3週/在第21天期間、在第3週/在第22天期間、第4週/在第21天期間、第4週/在第22天期間給予，而指的是相同給藥時間表。為了一致性，給藥的第一週將在本文中稱為第0週，而給藥的第一天將被稱為第1天。然而，熟悉該項技術者將理解，該命名規則僅用於一致性並且不應被解釋為限制，即，每週給藥係提供每週劑量的抗CD40抗體(例如mAb1)，無論醫師是否參考特定的一週為「第1週」或「第2週」。如本文所述的劑量方案的實例見圖1和圖2。應理解，無需在精確時間點提供劑量，例如大約預定在第29天的劑量可例如在第24天至第34天(例如第30天)提供，只要提供在適當的週中即可。
如本文所使用的，短語「具有足夠量的抗CD40抗體以允許遞送[指定劑量]的容器」用於表示可以用於提供所需劑量的、已在其中佈置抗CD40抗體(例如，作為藥物組成物的一部分)體積的給定容器(例如小瓶、筆、注射器)。作為一個實例，如果所希望的劑量係500mg，那麼臨床醫生可能使用來自含有濃度為250mg/ml的抗-CD40抗體配製物的容器中的2ml、來自含有濃度 為500mg/ml的抗-CD40抗體配製物的容器中的1ml、來自含有濃度為1000mg/ml的抗-CD40抗體配製物的容器中的0.5ml等。在每個這樣的情況下，該等容器具有足夠量的抗-CD40抗體以允許遞送所希望的500mg的劑量。
如本文所使用的，短語「以允許[投與途徑]遞送[指定劑量]的劑量配製」用於表示給定的藥物組成物可用於藉由指定的投與途徑(例如皮下或靜脈內)提供所需劑量的抗CD40抗體(例如mAb1)。作為一個實例，如果所希望的皮下劑量係500mg，那麼臨床醫生可能使用具有濃度為250mg/ml的2ml抗-CD40抗體配製物、具有濃度為500mg/ml的1ml抗-CD40抗體配製物、具有濃度為1000mg/ml的0.5ml抗-CD40抗體配製物等。在每個這樣的情況下，該等抗-CD40抗體配製物處於足夠高的濃度以允許皮下遞送抗-CD40抗體。皮下遞送通常需要遞送小於約2ml的體積，較佳的是約1ml或更小的體積。然而，可以使用例如貼片/泵機制隨時間遞送更高的體積。
本文公開了抗CD40抗體(例如mAb1)用於製造治療患者中的化膿性汗腺炎的藥物的用途，其中該藥物被配製成包含容器，每個容器具有足夠量的抗CD40抗體以允許每單位劑量遞送至少約75mg、150mg、300mg或600mg的抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1)。
本文公開了抗CD40抗體(例如mAb1)用於製造治療患者中的化膿性汗腺炎的藥物的用途，其中該藥物以一定劑量被配製以允許每單位劑量全身遞送(例如，靜脈內或皮下遞送)75mg、150mg、300mg或600mg的抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1)。
5.套組
本公開還涵蓋用抗CD40抗體或其抗原結合片段(例如mAb1)治療患有化膿性汗腺炎的患者(視情況而定)的套組。此類套組包含抗CD40抗體或其抗原結合片段，例如mAb1(例如，以液體或凍乾形式)或包含抗CD40 抗體(如上所述)的藥物組成物。另外，此類套組可包含用於投與抗CD40抗體的裝置(例如注射器和小瓶、預填充注射器、預填充筆、貼片/泵)及使用說明書。說明書可以公開將抗CD40抗體(例如mAb1)作為具體給藥方案的一部分提供給患者。該等套組還可以含有用於治療銀屑病，例如用於與所裝入的抗CD40抗體(例如mAb1)組合遞送的另外的治療劑(如上所述)。
短語「投與裝置」用於表示向患者全身性地投與藥物的任何可用器具，包括但不限於預填充注射器、小瓶及注射器、注射筆、自動注射器、靜脈內滴注器和袋、泵、貼片/泵等。使用該等物品，患者可自投與藥物(即自行投與藥物)，或可由護理給予者或醫師投與藥物。
本文揭露了用於治療患有化膿性汗腺炎的患者的套組，該等套組包含：a)藥物組成物，該藥物組成物包含治療有效量的抗CD40抗體或其抗原結合片段；b)用於向患者投與抗CD40抗體或其抗原結合片段的裝置；和c)說明書，該說明書提供了以約3至約30mg活性成分/千克人受試者的劑量向有需要的患者皮下投與抗CD40抗體或其抗原結合片段三次，每隔一週一次，然後每月給藥約3至約30mg(如10mg)活性成分/千克人受試者，或在維持方案期間以約150mg、約300mg或約600mg投與，每週一次、每兩週一次或每月一次。
在一個具體實施方式中，提供了a)包含抗CD40抗體、緩衝劑、穩定劑和增溶劑的液體藥物組成物，以及b)用於將抗CD40抗體皮下投與至患有化膿性汗腺炎的患者的裝置用於製造治療化膿性汗腺炎的藥物的用途，其中將該抗CD40抗體：
i)以約3至約30mg(如10mg)活性成分/千克人受試者的劑量靜脈內投與至患者三次，每隔一週一次；並且
ii)此後，以約3至約30mg(如10mg)活性成分/千克人受試者的每月劑量靜脈內投與至患者，其中所述抗CD40抗體選自由以下項組成之群組：
a)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
b)抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
c)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
d)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；
e)抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區；以及
f)抗CD40抗體，其包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
在另一個具體實施方式中，提供了a)包含抗CD40抗體、緩衝劑、穩定劑和增溶劑的液體藥物組成物，以及b)用於將抗CD40抗體皮下投與至患有HS的患者的裝置用於製造治療HS的藥物的用途，其中將該抗CD40抗體：
i)以約150mg活性物質、約300mg活性物質或約600mg活性物質的劑量皮下投與至患者(每週一次或每兩週一次)；並且
ii)此後，以約150mg活性物質、約300mg活性物質或約600mg活性物質的每週、每兩週或每月(每四週)劑量皮下投與至患者，其中所述抗CD40抗體選自由以下項組成之群組：
a)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
b)抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
c)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
d)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；
e)抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區；以及
f)抗CD40抗體，其包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
實例2.藥理學
1.主要藥理學
mAb1以高親和力(Kd為0.3nM)結合人CD40。然而，它不結合Fcγ受體(包括CD16)或介導抗體依賴性細胞毒性或補體依賴性細胞毒性。mAb1抑制重組體CD154(rCD154)誘導的人白血球活化，但不誘導PBMC增殖或由單核細胞源樹突細胞(DC)造成的細胞介素產生。mAb1以非常相似的親和力結合人和非人靈長類動物CD40。
在體內，mAb1阻斷原發性和繼發性T細胞依賴性抗體應答(TDAR)，並且可以延長非人靈長類動物中腎同種異體移植物的存活(Cordoba等人2015)。另外，mAb1可以破壞體內已建立的生發中心(GC)。
使用人全血培養物在體外同時評估CD40受體佔用和功能活性。藉由CD154誘導的CD20陽性細胞(B細胞)上的CD69(活化標誌物)的表現來定量功能活性，並使用螢光標記的mAb1監測CD40佔用。CD40幾乎完全被mAb1佔用係完全抑制rCD154誘導的CD69表現所必需的。
2.次要藥理學
研究了mAb1對血小板功能和血液止血的影響，表明mAb1不誘導血小板聚集應答，而是在高濃度下對血小板聚集顯示出某些輕度抑制作用。
實例3.非臨床毒理學和安全藥理學
用mAb1進行的毒理學研究未揭露任何顯著的器官毒性，包括無血栓栓塞事件的證據，如用抗CD154 mAb進行的臨床試驗中所報導的(Kawai等人2000)。在13週的GLP恒河猴研究(以10、50和150mg/kg每週一次給藥)中，注意到5/22的動物中淋巴細胞性增加(這被認為是由於持續感染)，這一觀察結果與mAb1的藥理學一致。在50mg/kg下注意到2隻動物的腎和肺中的炎性病變，並且在這兩隻動物中的一隻中，還注意到眼睛和氣管中的病變。雖然不能排除mAb1對腎和肺的直接影響，但證據的份量(包括機會致病菌的證實)表明該等發現可能繼發於mAb1介導的免疫抑制並且是傳染源。鑒於該等炎症發現，13週毒性研究的最大無毒性反應劑量(NOAEL)設定為10mg/kg。在食蟹猴中的26週慢性毒性研究中，沒有發現與mAb1相關的不良結果。基於該等數據，將NOAEL設定為150mg/kg(26週)。在每週一次皮下施用1、50和150(NOAEL)mg/kg下，平均(所有動物)Cmax,ss分別為44、3235和9690μg/mL。源自26週食蟹猴研究的NOAEL被認為與支持臨床給藥方案的相關度最高。
驗屍組織學和免疫組織學評估揭露了脾臟和淋巴組織的皮質B細胞區域中的GC減少。復原動物顯示一些淋巴結細胞性增加的病例，伴隨T細胞面積正常和B細胞面積增加，這與停藥後重建GC相一致。在mAb1的血液水平降至低於完全受體佔用所需的水平之後，復原動物能夠立即對鑰孔蟲戚血藍蛋白(KLH)產生初級TDAR。
由於完全抑制T細胞依賴性抗體應答(TDAR)，KLH，預計不會形成針對mAb1的抗藥物抗體(ADA)，因此當將mAb1濃度持續保持在藥理學水平時，ADA相關的副作用被認為不太可能。
組織交叉反應性研究揭露了CD40不僅存在於免疫細胞中，還存在於各種組織中。這主要是由於其在內皮細胞和上皮細胞上的表現，其中CD40參與信號傳導，如響應傷口癒合過程、病毒防禦的上調和炎症相關的介體。預期拮抗性抗CD40單株抗體如mAb1不會有助於炎症過程，這藉由使用人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)的體外研究而證實。
迄今尚未進行完全符合指南的生殖毒性研究。然而，已經進行了兔的劑量範圍發現、胚胎-胎兒發育(EFD)研究，以確認兔係相關的生殖毒理學物種。沒有觀察到對胚胎-胎兒發育的影響，並且在任何組中都沒有與治療相關的胎兒外部畸形。
總之，該非臨床數據支持對化膿性汗腺炎患者的研究。
實例4.非臨床藥物動力學和藥物效應動力學
1.藥物動力學(PK)
對於IgG免疫球蛋白而言典型地，消除mAb1的主要途徑可能是藉由蛋白水解分解代謝(發生在與血漿平衡的位點)。另外，mAb1-CD40複合物的結合和內化導致快速和可飽和的清除途徑。這藉由非線性mAb1血清濃度-時間曲線來說明，其顯示在約10-20μg/mL處的拐點。CD40介導的清除對總體 清除的貢獻取決於mAb1濃度、以及CD40表現水平、內化和受體轉換率。對於mAb1>10-20μg/mL的血清濃度，預期線性動力學，而在較低濃度下出現非線性動力學。
2.藥物效應動力學(PD)
在食蟹猴的PK/PD研究中，PK曲線中的拐點(約10μg/mL)與CD40飽和度下降相關，如在獨立性淋巴細胞靶標飽和度測定中所確定的。因此，這個拐點被視為CD40飽和水平的標誌物，並且是靶標接合的證據。
在用KLH免疫的恒河猴中進一步證明了CD40佔用和藥物效應動力學活性之間的聯繫。將猴子用KLH進行三次免疫(第一次係在給藥前約3週，第二次係在投與mAb1後2週，並且第三次係在完全洗去mAb1後)。在第二次KLH疫苗接種時，在血漿濃度>40μg/mL下，CD40被mAb1佔用完全阻止了強化(recall)抗體應答。一旦mAb1被清除，所有動物都對第三次KLH產生完全記憶抗體應答。該等結果表明，預先存在的記憶B細胞的功能不受影響。在完全消除mAb1後，用破傷風類毒素(TTx)進行免疫導致與未處理的動物相似的抗TTx-IgG/IgM滴定度，並證明在mAb1消除後恢復完整的TDAR。
3.免疫原性
正如對免疫抑制藥物所預期的，恒河猴(單劑量)中的免疫原性數據與KLH-TDAR體驗的結果一致，並證實在CD40完全被mAb1佔用下不能產生針對mAb1的免疫應答。
4.治療方案
基於mAb1的藥物動力學和藥物效應動力學曲線、以及mAb1的臨床前研究和臨床研究的結果，可以使用以下治療方案。
在一個實施方式中(參見圖1)，該mAb1治療方案由每週s.c.600mg mAb1(2 x 2mL)的負荷劑量組成。第1天(第1週)、第8天(第2 週)、第15天(第3週)、第22天(第4週)和第29天(第5週)給藥。第5週後，患者接受s.c.mAb1 600mg(2 x 2mL)的維持劑量，每隔一週(或每兩週一次)、第43天(第7週)、第57天(第9週)等等。
在一個實施方式中(參見圖2A，1)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由兩個劑量的600mg mAb1組成，在這兩個劑量之間的一週投與，然後該維持給藥由多個劑量的600mg mAb1組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。
在另一個實施方式中(參見圖2A，2)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由600mg mAb1的第一劑量和300mg mAb1的第二劑量組成，其中在第一劑量後一週投與第二劑量，然後該維持給藥由600mg mAb1的多個劑量組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與300mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)1次。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。
在又另一個實施方式中(參見圖2A，3)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由600mg mAb1的第一劑量和150mg mAb1的第二劑量組成，其中在第一劑量後一週投與第二劑量，然後該維持給藥由600mg mAb1的多個劑量組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與150mg劑量；藉由注射1mL藥物產品(150mg/mL)1次，可替代地藉由注射2mL稀釋½倍(75mg/mL)的藥物產品1次。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。
在一個實施方式中(參見圖2B，1)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由兩個劑量的600mg mAb1組成，在這兩個劑量之間的一週投與，然後該維持給藥由多個劑量的300mg mAb1組成，每隔2週 (Q2W)投與。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。較佳的是皮下投與300mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)1次。
在另一個實施方式中(參見圖2B，2)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由600mg mAb1的第一劑量和300mg mAb1的第二劑量組成，其中在第一劑量後一週投與第二劑量，然後該維持給藥由300mg mAb1的多個劑量組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與300mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)1次。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。
在又另一個實施方式中(參見圖2B，3)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由600mg mAb1的第一劑量和150mg mAb1的第二劑量組成，其中在第一劑量後一週投與第二劑量，然後該維持給藥由300mg mAb1的多個劑量組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與150mg劑量；藉由注射1mL藥物產品(150mg/mL)1次，可替代地藉由注射2mL稀釋½倍(75mg/mL)的藥物產品1次。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。較佳的是皮下投與300mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)1次。
在一個實施方式中(參見圖2C，1)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由兩個劑量的600mg mAb1組成，在這兩個劑量之間的一週投與，然後該維持給藥由多個劑量的150mg mAb1組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。較佳的是皮下投與150mg劑量；藉由注射1mL藥物產品(150mg/mL)1次，可替代地藉由注射2mL稀釋½倍(75mg/mL)的藥物產品1次。
在另一個實施方式中(參見圖2C，2)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由600mg mAb1的第一劑量和300mg mAb1的第二劑量組成，其中在第一劑量後一週投與第二劑量，然後該維持給藥由150mg mAb1的多個劑量組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與300mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)1次。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。較佳的是皮下投與150mg劑量；藉由注射1mL藥物產品(150mg/mL)1次，可替代地藉由注射2mL稀釋½倍(75mg/mL)的藥物產品1次。
在又另一個實施方式中(參見圖2C，3)，mAb1治療方案由負荷給藥和維持給藥組成，該負荷給藥由600mg mAb1的第一劑量和150mg mAb1的第二劑量組成，其中在第一劑量後一週投與第二劑量，然後該維持給藥由150mg mAb1的多個劑量組成，每隔2週(Q2W)投與。較佳的是皮下投與150mg劑量；藉由注射1mL藥物產品(150mg/mL)1次，可替代地藉由注射2mL稀釋½倍(75mg/mL)的藥物產品1次。較佳的是皮下投與600mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)2次。較佳的是皮下投與300mg劑量；藉由注射2mL藥物產品(150mg/mL)1次。
將治療方案分為負荷給藥部分和維持給藥部分的優點係它允許最佳治療效果。
對於本文所述的所有治療方案，負荷給藥的目的是實現目標飽和度(血漿濃度接近40μg/mL)並因此起始治功效果，並且維持給藥給藥的目的是維持功效。
實例5.人體安全性和耐受性數據
mAb1的安全性、耐受性、PK和PD活性正在健康受試者和類風濕性關節炎(RA)患者中的mAb1的持續、隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞 增劑量研究中進行評估。總共有48名受試者報名：36名健康受試者接受單劑量mAb1至3mg/kg靜脈內或皮下；以及12名RA患者，其中6名接受單劑量的10mg/kg靜脈內mAb1。總體而言，健康志願者中高達3mg/kg mAb1的單劑量和RA患者中單次的10mg/kg mAb1係安全且耐受良好的，並且未發生疑似嚴重不良事件(SAE)。在RA患者中進行30mg/kg靜脈內劑量的研究。由於該研究仍在進行中，所有臨床數據實際上都是初步的，並且基於在RA患者中進行的高達10mg/kg劑量的中期分析。
實例6.人體藥物動力學和藥物效應動力學(健康志願者和類風濕性關節炎患者)
在健康受試者以及類風濕性關節炎患者中，單次靜脈內或皮下投與後，CFZ533 PK曲線與靶標介導的分佈一致，該靶標介導的分佈導致非線性PK曲線和當CD40受體佔用降至約90%以下時更快清除。
儘管來自中國受試者的PK曲線存在一些個體間可變性，但中國受試者中CFZ533的分佈通常與非中國受試者的情況相似，並且在3mg/kg靜脈內CFZ533後，靶標接合也相似(約4週)。在該劑量水平，藉由血漿中的游離CFZ533曲線、測量游離CD40和總CD40的外周B細胞上的CD40佔用、以及血漿中的總sCD40濃度證明了類似的PK/PD曲線。
在健康受試者中皮下投與後，CFZ533被快速吸收並分散，這與人體中典型的IgG1抗體的預期一致。在3mg/kg皮下時，CFZ533通常在給藥後3天達到峰值(2名受試者為7天)，並且給藥後1週血漿濃度與靜脈內施用後的血漿濃度範圍相同。在3mg/kg皮下時，靶標接合的持續時間也是約4週。
在10mg/kg靜脈內下的類風濕性關節炎患者中，如藉由全血B細胞上的游離CD40與平均給藥前和血漿中的總sCD40曲線相比所測量的，完全CD40佔用通常維持8週。在30mg/kg靜脈內時，血漿中的PK和總sCD40曲線與16週的靶標接合持續時間一致。
在健康受試者中，CD40被CFZ533結合通常導致外周B細胞上的總CD40減少約50%(追蹤B細胞上的CD40佔用，如藉由B細胞上的游離CD40所測量的)。這可能是由於與CFZ533結合之後膜結合的CD40的內化和/或脫落所致。在類風濕性關節炎患者中，未證實外周B細胞上的總CD40減少。
定義了血漿中的CFZ533與全血B細胞上的CD40佔用(B細胞上的游離CD40)之間的關係，並且0.3-0.4μg/mL的CFZ533濃度與全血B細胞上的完全(定義為
Figure 109100800-A0202-12-0055-116
90%)CD40佔用相關。
更一般地，已經鑒定了CFZ533的非特異性和特異性消除途徑。由FcRn受體介導的非特異性和高容量途徑通常由內源IgG共用。特異性靶標介導的CFZ533的分佈導致CFZ533-CD40複合物的形成，該等複合物部分內化(隨後溶酶體降解)和/或從膜上脫落。靶標介導的過程導致CFZ533的可飽和以及非線性分佈。CFZ533-CD40複合物的形成係劑量/濃度依賴性的，其中在高濃度的CFZ533條件下發生飽和。
總體而言，CFZ533的分佈取決於特異性(靶標介導的)和非特異性消除途徑對CFZ533的總體清除的相對貢獻。當CFZ533濃度低於靶標的濃度時，觀察到非線性PK表現，而在CD40受體飽和的較高濃度下，非特異性途徑佔優勢並且CFZ533的消除係線性的。
如對於靶向膜結合受體的和表明靶標介導的分佈的典型IgG1抗體所預期的，CFZ533的暴露程度(AUClast)的增加超過劑量增加(超比例)。因此，預計這與較高劑量的CFZ533的分佈量和清除量的減少有關。
在CFZ533血漿濃度低於定量限並且明確地太低而不能阻斷組織中任何CD40途徑相關效應之後6週，1mg/kg靜脈內CFZ533(1週完全CD40佔用)的一名受試者產生針對檢測的CFZ533的特異性抗體。這名受試者中抗藥 物抗體(ADA)的存在並未危害暴露，並且與免疫相關的安全性信號無關。這對應於本研究中ADA發生率為2%。
單劑量的3mg/kg(靜脈內和皮下)的CFZ533暫態抑制對第一次KLH免疫的抗KLH應答，CFZ533濃度對應於完全(
Figure 109100800-A0202-12-0056-115
90%)受體佔用(約3-4週)。在所有受試者中檢測到對CFZ533濃度的抗KLH初級應答，並伴隨受體佔用下降。所有受試者都能夠對第二次KLH免疫(在預期受體佔用損失後進行投與)產生強化應答。
數據表明CD40被CFZ533結合阻止了重組體人CD154(rCD154)介導的B細胞在人全血中的活化。B細胞上的rCD154誘導的CD69表現通常在對應於B細胞上完全CD40佔用的時間段期間被抑制。當CD40佔用不完全時，rCD154的功能活性得以恢復。
沒有證據表明CFZ533對免疫分型數據有任何影響。
實例7. CFZ533(阻斷性和非耗竭性抗CD40單株抗體)的體外和體內特性的表徵
1.方法
表面電漿共振分析CFZ533對CD40的親和力
在25℃用HBS-EP+作為運行緩衝液進行重組體CFZ533的結合分析。典型的結合分析週期包括以下三個步驟：(i)藉由固定在晶片表面上的蛋白A捕獲抗體，(ii)CD40抗原與捕獲的抗CD40抗體結合，和(iii)蛋白A表面的再生。為了確定抗原-抗體結合相互作用的動力學速率常數，處理結合數據，用來自空白注射的應答進行雙重參考。使用Biacore T100評估軟體的1：1相互作用模型局部擬合結合曲線以確定動力學速率常數。平衡解離常數(KD)的值計算為速率常數kd/ka的比率。所有結合測量均在兩個獨立實驗中進行。
表面電漿共振分析CFZ533對FcγRIIIA的親和力
藉由Geneart合成用4-胺基酸純化標籤(4APP；諾華公司(Novartis))和Avi生物素化標籤(GLNDIFEAQKIEWHE；Avidity公司)標記的人FcγRIIIA的細胞外結構域人FcγRIIIA(CD16a)158V(Uniprot：P08637,17-199)和人FcγRIIIA 158F(Uniprot：P08637,17-199)，將其在HEK293細胞中表現，並用抗4APP親和層析進行純化。將受體用與鏈黴親和素感測器晶片(通用電氣公司(General Electric))結合的BirA(Avidity公司)進行定點生物素化，並且藉由如(Warncke等人2012)該的表面電漿共振(T100，通用電氣公司)來分析不同Ab的平衡結合水平。藉由1：1模型來計算平衡解離常數(KD)。
人白血球培養
全血血沈棕黃層獲自健康志願者(Blutspendezentrum，巴塞爾，瑞士)或從健康志願者收集的全血，條件係根據瑞士人類研究法案獲得知情同意，並獲得責任倫理委員會(Ethikkommission Nordwest-und Zentralschweiz；EKNZ)的批准。人扁桃體樣本獲自Ergolz Klinik公司(利斯塔爾(Liestal)，瑞士)(研究方案號1000244 v.03；由Ethikkommission beider Basel(EKBB)批准)和Kantonspital公司(利斯塔爾，瑞士)(研究方案號TRI0149 v.01；由EKNZ批准)。對於體外培養實驗，請參閱補充材料瞭解詳細方法。簡言之，將全血分離的PBMC、體外衍生的單核細胞DC或人扁桃體B細胞與單一濃度或劑量調節的CFZ533或相關對照抗體一起孵育。對於途徑阻斷實驗，該等培養物還包括EC80濃度的重組人CD154(5μg/ml)和IL-4(75ng/ml)。用於體外測定的讀數包括藉由摻入胸苷(3H-TdR)評估的增殖，基於流式細胞術的對B細胞上的活化分子CD69的表現的評估，以及藉由ELISA評估的細胞介素分泌。類似的測定用於NHP全血和PBMC。在一些人全血實驗中，還藉由使用螢光標記的CFZ533調查CD40受體佔用。在適當的情況下，使用GraphPad Prism®軟體中的基於線性回歸的曲線擬合來估計IC50值。
體外細胞耗竭測定
有關詳細方法，請參閱補充材料。簡言之，與B細胞耗竭性抗體利妥昔單抗相比，在三天的時間內在人全血中監測CFZ533介導CD20pos B細胞耗竭的能力。對於CDC，在存在或不存在兔補體的情況下將CFZ533或利妥昔單抗與RAJI B細胞一起孵育，並藉由發光評估細胞裂解。
CFZ533的內化
使用人B細胞系RI-1在體外評估螢光標記的CFZ533和rCD154的內化(Th’ng等人，1987)。使用CD40敲除RI-1細胞系評估CFZ533內化的CD40依賴性。使用Amnis®圖像流式細胞儀(默克集團(Merck KHaA)，達姆施塔特市(Darmstadt))，根據製造商的說明來評估內化，並使用ImageStream®X軟體分析數據。
體內研究
單劑量藥物動力學/藥物效應動力學(PK/PD)研究利用生物製品治療7.5-8.5歲(6.5±2.6kg)的初試食蟹猴(食蟹猴(Macaca fascicularis))和來自菲律賓的人工飼養的食蟹猴(Siconbrec，馬卡蒂市(Makati City)，菲律賓)。根據瑞士聯邦動物保護法(動物許可證BS #1900、BS#1495)進行動物處理、護理、藥物治療和血液採樣。對於強化免疫實驗，我們利用來自德國明斯特(Muenster)的科文斯實驗室股份有限公司(Covance Laboratories GmbH)進行的毒理學研究中的動物(手稿在製備中)。該研究係根據授權的研究方案和當地標準操作程序進行的，嚴格遵守有關動物福利法和公認的動物福利標準的國家法律規定。
在PK研究中，將CFZ533以計算的單劑量16.2(5532)、18.5(5531)和20(5530)mg/kg投與三隻動物。對血液進行取樣以分析CFZ533血清濃度、外周T和B淋巴細胞的數量、以及外周B細胞上的CD40被CFZ533佔 用。對於強化TDAR實驗，分別在研究第8天(引發)和第43天(強化；在CFZ533治療期間)用在明礬中的鑰孔蟲戚血藍蛋白(KLH)對動物進行免疫。在引發免疫和強化免疫前一天以及在引發免疫和強化免疫後的第7天、第14天和第21天對血清取樣。使用食蟹猴抗KLH IgM/IgG參考血清作為標準，用夾心ELISA測定KLH特異性IgM/IgG滴定度。如上所述進行PK評估。有關PK和TDAR實驗的更多詳細資訊，請參閱補充材料。
生發中心的組織學分析
將福馬林固定的、包埋在石蠟(FFPE)中的脾臟和淋巴結(腋窩、下頜和腸系膜)切片用蘇木精和伊紅以及具有以下標誌物的間接免疫過氧化物酶法(來自達科公司(Dako)的HRP+DAB)染色：抗CD20抗體(M0755，達科公司)、抗CD8抗體(RM-9116-SO，Medac公司)和Ki67(M7240，達科公司)。評估所有載玻片並根據染色強度(陰性至強烈)進行分級。另外，還描述了組織內任何免疫組織化學染色的細胞的染色模式和分佈。
2.結果
CFZ533結合人CD40並抑制rCD154誘導的多種表現CD40的細胞類型的活化
表2表明，CFZ533對重組人CD40的KD藉由表面電漿共振測定為0.3nM，因此這與其親本抗體HCD122(CFZ533的野生型IgG1形式)非常相似。
Figure 109100800-A0202-12-0059-22
Figure 109100800-A0202-12-0060-23
圖3A顯示CFZ533對rCD154和IL-4介導的來自多個供體(分別為5、32和6個供體)的人全血培養物、PBMC和分離的扁桃體B細胞的增殖(3H-TdR)的影響。數據呈現為標準化的cpm(rCD154+IL-4=100；點線)。圖3B顯示在過夜培養後，CFZ533抑制由rCD154刺激的moDC進行的TNF-α產生。圖3C顯示CFZ533的延遲添加抑制了rCD154+IL-4介導的人PBMC增殖。在用rCD154+IL-4刺激之前一小時、同時、或之後兩小時和六小時，將CFZ533添加到人PBMC中，並在隨後的四天培養之後評估增殖(3H-TdR)(點線和虛線表示rCD154+IL-4和細胞加培養基對照)。對於所有數據，將rCD154誘導的刺激的讀數的平均值和SD繪製為對數轉換的CFZ533濃度的函數。在適當的情況下，使用基於線性回歸的曲線擬合來確定IC50值。圖3D顯示由CFZ533進行的CD40佔用和途徑阻斷之間的關係。在劑量調節的CFZ533存在下，將來自10個供體的人全血用rCD154培養過夜。評估了途徑活化程度(B細胞上的%CD69pos)和CD40佔用程度(用AlexaFlour 488標記的CFZ533染色)。空心圓和實心圓表示被CFZ533佔用的CD40的百分比和CD20pos B細胞上表現CD69pos的細胞百分比，分別作為對數轉換的CFZ533濃度的函數(顯示平均值和SD)。點線和虛線表示在所有供體中標準化的rCD154誘導的CD69表現和細胞加培養基對照培養物。
圖3A表明CFZ533完全抑制來自多個供體的rCD154誘導的人全血培養物、PBMC以及純化的扁桃體B細胞的增殖，其效力(IC50值)分別為0.024μg/ml(0.16nM)、0.017μg/ml(0.12nM)和0.071μg/ml(0.47nM)。另外，我們可以證明CFZ533完全阻斷了由原代單核細胞源樹突細胞(moDC)進行的rCD154誘導的TNF產生，IC50為0.04μg/ml(0.27nM)(圖3B)。
如先前公佈的，CFZ533抑制rCD154誘導的來自食蟹猴的PBMC的增殖(Cordoba等人，2015)。CFZ533以相似的效力抑制rCD154誘導的來自人、恒河猴和食蟹猴的PBMC的增殖(IC50分別為0.02、0.03和0.01μg/ml)，並且還能以約0.2μg/ml的EC50值結合來自該等物種的B細胞上的CD40，參見表3。
Figure 109100800-A0202-12-0061-24
以上細胞數據來源於在rCD154之前或同時添加CFZ533的實驗，表明抗體可以阻止內源配位基的結合。我們還可以證明在啟動含有rCD154的白血球培養後長達6小時添加CFZ533導致細胞活化的完全抑制而效力損失最小，表明CFZ533可以從CD40置換內源配位基(圖3C)。
我們還想評估CFZ533的CD40佔用程度與途徑抑制程度之間的關係。為此，我們同時評估了來自多個供體的全血中由CFZ533進行的CD40受 體佔用和rCD154誘導的CD69。圖3D表明由CFZ533進行的至少90%CD40受體佔用係完全阻斷CD40途徑活化所必需的。使用CD23和CD54作為CD40途徑活化的讀數，還觀察到受體佔用和途徑抑制之間的類似關係(數據未顯示)。
CFZ533在體外表現出最小的刺激潛力
使用全血中B細胞上的活化分子CD69的增殖和上調來評估CFZ533刺激人白血球活化的能力。圖4A顯示了以下的數據：i.將來自多個供體(n=13)的人全血與劑量調節的CFZ533一起孵育，並在培養三天後評估增殖(3H-TdR)；ii.將來自多個供體(n=26)的人PBMC與劑量調節的CFZ533一起孵育，並在培養三天後評估增殖(3H-TdR)。對於這兩個圖，數據呈現為標準化的cpm的平均值和SD，作為對數轉換的CFZ533濃度的函數(rCD154+IL-4=100，點線；細胞加培養基=0，虛線)。圖4B顯示CFZ533在另外的刺激存在下不誘導人PBMC增殖。在IL-4(i)或抗IgM F(ab’)2(ii)存在下，用劑量調節的CFZ533對人PBMC進行刺激3天。3H-TdR(cpm)的平均值和SD顯示為對數轉換的CFZ533濃度的函數。在圖4C中，顯示了如何將人全血(41個供體)用無刺激、CFZ533、同種型對照或rCD154培養過夜，並藉由FACS評估B細胞上的CD69表現。每個點代表來自單個供體的數據，其中平均%CD69值由水平紅線表示。
圖4A顯示與rCD154相比，CFZ533不能誘導經由人全血(1：10稀釋)或PBMC的胸苷摻入。CFZ533無法誘導增殖的能力不受添加另外的共刺激(如IL-4或抗IgM)的影響(圖4B)。我們還可以證明CFZ533不能誘導來自多個供體的全血中的B細胞上CD69的上調，這再次與rCD154相反(圖4C)。最後，CFZ533不能藉由表現CD40的單核細胞源DC或人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)誘導細胞介素產生(數據未顯示)。
CFZ533不介導細胞耗竭
CFZ533被工程化為含有N297A突變(之前已證明其消除FcγR結合)，導致不能介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC)。與HCD122(野生型IgG1)相比，CFZ533不能結合FcγRIIIA(表4)，並且我們想要調查這種結合的缺乏如何影響CFZ533介導細胞耗竭的能力。
Figure 109100800-A0202-12-0063-25
圖5A顯示在劑量調整的CFZ533或50μg/ml利妥昔單抗存在下，來自孵育72小時的人全血培養物的數據。基於落入淋巴細胞FSC/SSC門內的CD45pos和CD19pos事件確定B細胞數。各個抗體濃度的結果計算為參照未處理樣本的剩餘B細胞百分比，並作為對數轉換的抗體濃度的函數繪圖(調節至100%並顯示為點線)。數據表示八個獨立供體的平均值和SD。圖5B顯示了用不同濃度的利妥昔單抗或CFZ533和固定濃度的兔補體孵育的Raji B細胞的結果。2小時後分析Raji細胞的濃度依賴性殺傷，其中藉由使用螢光素酶測定每個孔中的ATP濃度來測量細胞的存活力。結果呈現為同種型對照標準化的相對螢光素酶單位(RLU)，作為對數轉換的抗體濃度的函數。
圖5A表明，耗盡的抗CD20抗體利妥昔單抗能夠消除人全血中約80%的B細胞，而CFZ533不能介導任何細胞耗竭。另外，與利妥昔單抗相比，CFZ533不能介導Raji B細胞的補體依賴性細胞毒性(CDC)(圖5B)。CFZ533以CD40依賴性方式被B細胞內化。
我們接下來想要調查CFZ533是否可以被表現CD40的人B細胞系RI-1內化。圖6A表明，與非允許條件(4℃)相比，rCD154在允許條件(37℃)下被內化，其中可以在質膜上觀察到rCD154的弱染色。CFZ533也被內化，儘管在37℃確實存在殘留的膜染色。圖6B表明rCD154的內化程度似乎大於對CFZ533觀察到的內化程度。使用CD40敲除RI-1 B細胞系，我們可以證明CFZ533(圖6C)和rCD154(數據未顯示)的結合和內化係CD40依賴性的。
圖6A顯示用AlexaFlour 488標記的rCD154或CFZ533在37℃或4℃培養3小時的各個RI-1 B細胞的代表性圖像。圖6B.在允許條件下CFZ533和rCD154的相對內化侵蝕(減去非允許性侵蝕值)。每個點代表來自單個實驗的數據，並且總體平均值表示為水平紅線。圖6C.用Alexa488標記的CFZ533在37℃培養3小時的各個表現CD40的細胞或CD40敲除RI-1細胞的代表性圖像。在所有實驗中，將細胞用AlexaFlour 647標記的CD45進行共染色以標記細胞膜。
CFZ533在非人靈長類動物中的藥物動力學特性
圖7A.以16.2(5532)、18.5(5531)和20(5530)mg/kg靜脈內的計算劑量投與單劑量後，三隻食蟹猴中CFZ533的血清濃度。圖7B.CD40佔用：可用CD40百分比(i)和總CD40百分比(ii)C。外周B/T細胞：單次劑量後外周血B細胞的百分比。第0天係投與CFZ533的時間。
以上數據表明CFZ533結合NHP CD40，並且能以相似的效力抑制rCD154誘導的NHP B細胞的活化。這表明食蟹猴和恒河猴係調查CFZ533 PK和PD之間關係的體內研究的適合物種。圖7A中的數據顯示單次靜脈內劑量的CFZ533(計算的劑量為16.2、18.5和20mg/kg)後三隻食蟹猴的PK曲線。對於靶向內化膜結合抗原的單株抗體而言典型的(Mager等人2006和Ng等人2006)，CFZ533濃度的時間進程表現出明顯的靶標介導的分佈，這導致非線性PK曲線以及濃度依賴性清除率和半衰期。在PK曲線中觀察到的拐點係靶標接 合的標誌，並且其與CD40對CFZ533的總體清除的貢獻增加以及更短的半衰期相關。此外，PK曲線中的拐點與觀察到CD40飽和度下降的時間一致(圖7B，i)。當CFZ533進行更快速消除時，這發生在約10-20μg/ml。在所有動物中，細胞上沒有損失CD40受體表現(圖7B，ii)。此外，儘管在整個研究中觀察到一些變化，但CFZ533沒有耗盡外周血B細胞(圖7C)或T細胞(數據未顯示)。
CFZ533抑制強化T細胞依賴性抗體產生
圖8A顯示了用於評估CFZ533對強化TDAR的影響的實驗設計示意圖。x軸下方的箭頭突出顯示初級和次級KLH免疫。單劑量10mg/kg CFZ533的計時如上所示。星號表示測量抗KLH IgG和/或CFZ533水平的時間點。圖8B.每個圖顯示個體動物的抗KLH IgG(實心符號)和血漿CFZ533水平(對數標度；完整線)。出於比較性目的，將來自對照動物的平均抗KLH IgG水平(空心符號)覆蓋在每個圖上。圖8C.使用CFZ533，對來自1mg/kg/週皮下多劑量的26週研究中的恒河猴的mLN中的生發中心(Ki67染色)進行組織學分析。顯示了來自六隻動物的代表性mLN切片：(i)以及對照圖像(ii)，iii。在治療期結束時，來自個體動物的給藥間隔內的平均穩態CFZ533血清濃度。
CD40阻斷的預期中靶的PD效應係對TDAR的抑制(Kawabe等人1994)。CFZ533抑制NHP和人的初級TDAR，而且我們也想調查這種抗體對強化TDAR的影響。該實驗設計概括於圖8A中。簡言之，在研究第28天(引發)用在明礬中的KLH對四隻恒河猴進行免疫，之後是在研究第1天單次靜脈內劑量的CFZ533 10mg/kg，然後在研究第15天進行第二次KLH免疫。
圖8B顯示了與來自免疫對照(無CFZ533)的數據相比，CFZ533對四隻個體動物中的抗KLH IgG強化應答的影響。在CFZ533的PK曲線中存在動物間可變性，在1號動物和3號動物中觀察到更快速的CFZ533消除。在2號動物和4號動物中觀察到更長時間的較高血漿濃度。有趣的是，該等動物在研究 第15天表現出對抗KLH IgG(和IgM；數據未顯示)強化應答的完全抑制(注意到所有動物都產生對KLH的初級TDAR)。相比之下，在更快清除CFZ533的動物中觀察到抗KLH IgG應答(儘管有一些延遲)(與1號動物相比，3號動物的延遲更高)，特別是在第二次KLH免疫時血清CFZ533水平低於約40μg/ml時。如先前用CFZ533在移植的(Cordoba等人2015)和未移植的動物(圖7B)的體內實驗所觀察到的，未觀察到外周B細胞耗竭(數據未顯示)。
以上結果表明高於約40μg/ml的CFZ533血清濃度係完全抑制NHP中強化TDAR所必需的。我們想進一步調查CFZ533暴露與CD40途徑相關的組織藥物效應動力學效應之間的關係。在26週的毒理學研究結束時，在皮下1mg/kg/週CFZ533下，我們對腸系膜淋巴結(mLN)中的GC進行組織學和分子分析。圖8C(i)表明在給藥的六隻動物中，我們可以觀察到三個個體中對GC的完全抑制，而在剩餘動物的mLN中仍然可以觀察到GC。圖8C(iii)表明至少38μg/mL的血清濃度(給藥間隔內的平均穩態濃度)與淋巴結皮質B細胞區域中的GC發育的完全抑制相關，而在低於20μg/mL的血清濃度下觀察到對GC的不完全抑制(動物26842)或無抑制(動物26772和26837)，儘管觀察到全血CD20pos B細胞上的完全CD40佔用(動物26842和26772；數據未顯示)。沒有證據表明外周B細胞耗竭(數據未顯示)。
討論
正在開發CFZ533作為實體器官移植和與CD40-CD154共刺激途徑調節異常相關的自體免疫性疾病的潛在療法。在這裡，我們描述了CFZ533在CD40途徑相關的體外和體內模型系統中的功能特性的表徵，並且研究了CFZ533暴露與PD效應之間的關係。
CFZ533能夠結合CD40並完全阻止rCD154誘導的途徑對不同的人免疫細胞類型(包括B細胞和DC)的活化。另外，似乎CFZ533需要超過90% 的CD40佔用以完全阻斷全血中的途徑活化。總的來說，該等數據表明CFZ533具有阻斷CD40途徑依賴性效應子功能的潛力，而與細胞類型無關，假設獲得了足夠的受體佔用。我們的數據還表明，在PBMC中，CFZ533能夠從CD40置換預先結合的rCD154，這表明mAb和生理配位基的表位可能重疊；這一想法正在結構研究中進行調查。
在體內，在單劑量PK研究中觀察到CFZ533的濃度依賴性清除率和半衰期。該PK曲線表明CD40受體表現影響CFZ533的消除。在低CFZ533濃度(即不完全的靶標飽和度)下，CD40對CFZ533總體清除率的貢獻升高，並且半衰期比通常觀察到的IgG1型抗體的半衰期略短。在對應於完全靶標飽和度(和完全功能途徑抑制)的較高濃度下，該受體對CFZ533的總體清除率的貢獻係有限的並且半衰期增加。CFZ533的靶標介導的清除係與體外觀察到的CD40介導的CFZ533的內化一致的，這之後可能是複合物的溶酶體降解。
來自PK/PD研究的另一個發現證實了CFZ533不能在體內消耗外周B細胞(Cordoba等人2015)。正如所述，CFZ533不能消耗表現CD40的細胞係由於抗體中存在N297A突變(該突變導致鉸鏈區中不存在N-連接的糖基化)造成的，使其不能結合FcγRIIIA或介導ADCC或CDC。進行CFZ533的Fc緘默以防止表現CD40的細胞類型的消耗；鑒於該受體在免疫和非免疫細胞類型上的廣泛組織分佈(特別是在炎性條件下)，這係特別令人關注的。
除了在NHP腎移植中的功效(Cordoba等人2015)，本文的結果還表明CFZ533完全抑制了強化TDAR。該結果表明記憶B細胞對T細胞依賴性抗原的應答完全依賴於CD40-CD154相互作用。強化應答的抑制程度似乎與CFZ533的濃度有關，其中完全抑制抗原特異性抗體應答需要超過30-40μg/ml的血清水平(在加強後持續至少一週)。當調查CFZ533對腸系膜淋巴結GC的影響時，血清濃度與CD40途徑相關的組織PD讀數之間的這種關係也得以保持， 其中完全抑制GC需要平均穩態血清CFZ533濃度的最小閾值。該等數據指出了在外周藥物暴露與組織中靶標相關性PD效應之間建立關係的重要性，以便為給藥策略提供資訊。正在開發針對各種自體免疫性疾病的幾種靶向CD40-CD154共刺激途徑的生物製品。除了CFZ533等抗CD40 mAb以外，抗CD154 mAb仍處在臨床階段，儘管存在血栓栓塞事件的潛在風險(Boumpas等人，2003)。最近的結果表明，Fc緘默的和聚乙二醇化的F(ab’)2方法可以消除靶向CD154的抗體的血栓栓塞危險，但是有報導稱Fc緘默的抗CD154 mAb可能不太有效。迄今為止，沒有證據表明在臨床前模型或臨床中有與投與多種抗CD40抗體相關的血栓栓塞事件。
總之，我們的數據表明CFZ533係具有最小激動性質的途徑阻斷性、非耗竭性抗CD40抗體。在足夠的藥理學相關暴露下，CFZ533能夠完全抑制強化TDAR並且抑制生發中心，而不消耗表現CD40的細胞類型。該等數據與腎移植的臨床前功效相結合，為CFZ533在選擇性自體免疫性疾病和實體器官移植中的潛在臨床應用提供了堅實的科學依據。
實例8. CD40途徑抑制和化膿性汗腺炎
對人類HS患者皮膚樣本的分析顯示，與健康皮膚相比，CFZ533的靶標(CD40)以及配位基(CD40LG)在RNA和蛋白質水平上都更為豐富。進一步的實驗顯示，疾病相關細胞介素(TNF、IFNG)可以在構成皮膚主要成分(角質形成細胞和真皮成纖維細胞)的細胞類型中誘導CD40表現，並且在HS患者中反映出隨後的CD40LG誘導的信號傳導。另外，可以顯示在患病的組織中形成了具有生發中心的三級淋巴樣結構，並且在HS患者的血清中可以發現自身抗體。綜合證據表明，該CD40途徑係活躍的且與疾病有關，因此對其的抑制將使HS患者受益。
1.材料與方法
轉錄組學
19例HS皮膚活檢和8例健康皮膚活檢的轉錄組學分析如下：從速凍的皮膚組織中，使用來自凱傑(Qiagen)RNeasy迷你套組的推薦緩衝液製備勻漿。根據製造商的方案提取細胞的總RNA。使用高容量cDNA逆轉錄套組(應用生物系統公司(Applied Biosystems))從相同起始量的RNA製備樣本的cDNA。樣本由CiToxLAB France在Affymetrix HG_U133_Plus2微陣列上處理。使用GeneSpring 11.5.1(安捷倫技術公司(Agilent Technologies)，聖克拉拉，加利福尼亞州)分析RMA標準化數據，並使用依諾米那公司基礎空間關聯引擎(Illumina BaseSpace Correlation Engine)軟體和凱傑(Qiagen)IPA解釋結果。最初，該數據藉由CiToxLAB和在GeneSpring(PCA，雜交對照)中進行標準QC控制。隨後，在進一步分析之前，將其針對在任何一種條件下100%的樣本中高於20百分位的探針組在表現水平上過濾。
為了創建差異表現的基因列表，在不配對的T核對總和Benjamini Hochberg FDR中使用p<0.05選擇大於2x，並且在各組之間(即病變與健康之間)存在顯著差異的探針組。
組織學
來自瑞士巴塞爾的巴塞爾大學醫院，整形與美容外科和手外科接受了來自11名HS患者的27例皮膚活檢(16例病灶和11例非病灶)和3例健康志願者的皮膚活檢作為非介入性生物標誌物研究(TRI1270397，由EKNZ批准)。
切下3μm厚的石蠟切片，並使用Ventana XP免疫染色劑(羅氏診斷公司(Roche Diagnostics)，瑞士)對CD40(多株兔抗CD40抗體：E3702，批號：130507MD，斯普林生物科學公司(Spring Bioscience)，美國)和CD40L(多株山羊抗CD40配位基/TNFSF5：AF617，批號：BFW0314021，R&D，英 國)染色。另外，進行了T細胞的CD3(殖株：SP7，新標誌物公司(NeoMarkers Inc.)，美國)、B細胞的CD20(殖株L26，達科公司(Dako)，丹麥)、巨噬細胞的CD68(殖株KP-1，達科公司(Dako)，丹麥)的免疫染色。特定的同種型對照用作陰性對照。使用帶有物鏡x20或x40的ScanScope XT載玻片掃描器(Aperio，萊卡生物系統集團(Leica Biosystems)，瑞士)將所有活檢樣本數字化。
2.結果
對患者HS轉錄組的分析顯示，與非病變或健康組織的水平相比，HS病變中CD40和CD40LG的mRNA資訊水平增加。結果顯示在圖9中，可以清楚地看到，HS病變樣本中的CD40(圖9A)和CD40L(圖9B)表現強度高於HS非病變樣本和健康樣本。
如圖10所示，免疫組織化學染色顯示在真皮中含有生發中心的三級淋巴樣結構中CD20陽性B細胞和CD68陽性巨噬細胞(包括多核巨細胞)區域中CD40的表現。此外，CD40L染色主要發生在三級淋巴樣結構的生發中心，其中觀察到了CD3(T細胞標誌物)染色。比例尺指示100μm。
在未顯示的數據中，我們發現CD40 mRNA(藉由RT-PCR)和蛋白質(FACS)表現可以在角質形成細胞和真皮成纖維細胞中被細胞介素(如TNF和IFNG，這兩種成分在HS患者的病變中都豐富)誘導。隨後用CD40LG刺激的因此引發的細胞的轉錄組學分析顯示，在HS病變組織中也增加的基因的上調。
另外的數據(未顯示)表明HS患者具有自身抗體水平升高，這表明CD40陽性B細胞數量增加和異位生發中心具有對患者的功能性後果。
因此，所揭露的根據實施方式中任一項所述的CD40拮抗劑和化合物，例如CFZ533，可以在體外、離體使用或摻入藥物組成物中使用並在體內投與以治療HS患者(例如人類患者)。
3.CD40途徑抑制
在最近的Cochrane綜述中，比較性HS試驗的中位治療持續時間為16週(Ingram等人2016)。這也是阿達木單抗類似安慰劑對照的2期研究的持續時間，阿達木單抗最近已批准用於HS的治療(Kimball等人2012)，而另一項安慰劑對照試驗在非常相似的HS群體中長達24週(Tzanetakou等人2016)。安慰劑治療可能會對疾病產生某種影響，反映出自然病史，消退至平均影響或部分地由於伴隨的藥物對受試者更嚴格的臨床管理。在該試驗中，如果醫學上合理，包括皮膚感染在內，允許局部使用傷口護理以及短期(<2週)抗生素。如果醫學上合理，則在安全性跟蹤期內，治療期結束後，受試者可以接受另外的治療(根據護理標準)。如果病變需要切口或有限的切除以減輕受試者的負擔，則允許這樣做，並且必須記錄下來。
HS受試者呈現高炎性狀態，可能與高CD40表現有關，因此，當在CD40表現可能升高的條件下s.c.投與iscalimab時，負荷期係合理的以克服有效的CD40介導的iscalimab消除。
在pSS受試者的研究CCFZ533X2203中已證明了這一點。在該研究的佇列1中(s.c.方案；數據未顯示)，由於有效的系統前CD40介導的消除(可能在間質、淋巴毛細血管和/或淋巴結中)，大多數受試者表現出低於預期PK曲線。由於已報導CD40受體在發炎組織的實質中上調，因此CD40受體水平的升高很可能是有效的系統前CD40介導的iscalimab消除的起源。Iscalimab受到靶標介導的消除作用，如果CD40受體未完全飽和，則CD40表現升高與iscalimab的高消除率相關。
在HS受試者中，期望在負荷期間提供600mg s.c.每週一次的方案以在治療開始時在靶組織中提供快速而完全的CD40-CD40L途徑阻斷。
在研究CCFZ533X2203中，演示了s.c.方案能夠遞送類似於佇列2(i.v.方案；數據未顯示)的穩態穀血漿濃度，並具有克服CD40介導的iscalimab消除的能力，引入了佇列3：600mg s.c.每週4次(負荷)，然後300mg s.c.每週9次(維持；數據未顯示)。初步數據表明該方案係安全的並且耐受性良好。
在實例9中揭露的研究的維持階段中(從第43天(第7週)至第99天(第15週))，以600mg s.c.每隔一週投與iscalimab(Q2W；5劑量)。
預計600mg Q2W維持方案可遞送約160-170μg/mL的穩態穀血漿濃度(圖11)，略高於在pSS受試者中研究CCFZ533X2203-佇列2(10mg/kg IV方案)中觀察到的穩態穀血漿濃度。在研究CCFZ533X2203-佇列2中，穩態iscalimab穀血漿濃度為100-120μg/mL與臨床功效相關，例如EULAR乾燥綜合症疾病活動指數的臨床改進以及生物學相關生物標誌物CXCL13(趨化因數CXC配位基13蛋白；生發中心活性的標誌物)的抑制。
在HS(一種具有深層皮膚結節/癤子(在載有頂分泌腺的皮膚中)和膿腫的毛囊皮膚疾病)中，iscalimab的組織滲透係關鍵，與pSS相比，可能需要更高的血漿暴露。
4.化膿性汗腺炎
HS係一種慢性、炎性、瘢痕形成病症，主要累及人體腋窩、腹股溝、乳房下、生殖器肛門和會陰區的擦爛皮膚。三種診斷標準可診斷為HS：典型病變(早期主要病變中深層疼痛結節[盲]癤子、或膿腫、竇道引流、橋接瘢痕和次要病變中的「墓碑(tombstone)」開放粉刺)；典型形貌(腋窩、腹股溝、生殖器、會陰和肛周區域、臀部、乳下和乳間區域)；以及慢性和復發性(Margesson 和Danby(2014))。HS的身體範圍可以使用Hurley的臨床分期在基線進行分類，如下表2所示：
Figure 109100800-A0202-12-0073-26
表2：HS的Hurley期。實際上，患Hurley III期的患者可能具有已耗盡的III期，但仍具有活動性I期或II期病變。
HS由毛囊堵塞、導管破裂和繼發性炎症組成。患者首先會經歷毛囊導管堵塞，隨著時間的流逝，這會導致導管洩漏和水平破裂至真皮。當毛囊-毛囊皮脂腺(FPSB)修復失敗時，毛囊碎片會刺激三種反應，從而開始HS病程。首先係由先天免疫系統觸發的炎症應答，引起化膿和組織破壞，並導致異物反應和廣泛瘢痕形成。第二反應導致上皮化的竇道，其可能從源自FPSB單元的幹細胞發展而來，該幹細胞在炎症應答引起的破壞中倖存下來。第三，在大多數情況下產生侵入性增生性凝膠物質，其由含有炎性細胞的凝膠組成，並且假定係上述上皮化元件的先質。(參見Margesson和Danby(2014))。如本文所使用的，短語「減慢HS疾病進展」係指降低上述HS疾病病程的任何方面、特別是炎性應答的進展率。在本揭露的一些實施方式中，用抗CD40抗體的治療減緩了HS疾病進展。
患者中HS的復發包括丘疹、膿皰或炎性結節、疼痛和瘙癢、膿腫、引流及其任何組合的發展。如本文所使用的，「HS紅腫塊」(等)被定義為膿腫和炎性結節計數(AN)相對於基線至少增加25%，最小增加兩個AN。
在本揭露的一些實施方式中，根據所揭露的方法用抗CD40抗體的治療預防HS紅腫塊，降低HS紅腫塊的嚴重程度，和/或降低HS紅腫塊的頻次。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，在前16週的治療期間少於5%、少於10%、少於15%、或少於20%經歷紅腫塊。
如本文所使用的，短語「降低HS紅腫塊的嚴重程度」等表示降低HS紅腫塊的強度，例如減少膿腫和/或炎性結節的數量和/或大小，降低特定紅腫塊成分的強度(例如減少膿腫和/或炎性結節的數量、大小、厚度等，減少皮膚刺激程度(瘙癢、疼痛)等)，和/或減少紅腫塊(或其成分)存在的時間。
如本文所使用的，短語「降低HS紅腫塊的頻次」等表示減少HS紅腫塊的發生率，例如，減少膿腫和/或炎性結節的發生率。藉由降低HS紅腫塊的頻次，患者將經歷更少的HS復發。可以藉由隨時間監測患者來評估紅腫塊的發生率，以確定紅腫塊患病率是否降低。
如本文所使用的，短語「防止HS紅腫塊」表示消除將來的HS紅腫塊和/或紅腫塊組分。
可以使用各種已知的測量HS疾病狀態和/或HS臨床應答的方法和工具來評估HS治療的有效性。一些實例包括，例如，Hurley分期、嚴重性評估評分系統(SAHS)、Sartorius評分、改良的Sartorius評分、HS醫師整體評估(HS-PGA)評分、視覺模擬量表(VAS)或數字評定量表(NRS)評估與皮膚相關的疼痛、皮膚病生活品質指數(DLQI)、基於膿腫和炎性結節的總和(HiSCR)的HS臨床應答、簡化的HiSCR、EuroQuol-5D(EQ5D)、醫院焦慮和抑鬱量表、醫療保健資源利用率、化膿性汗腺炎嚴重程度指數(HSSI)、工作生產率指數(WPI)、炎性體表面積(BSA)、逆向性痤瘡嚴重程度指數(AISI)等(例如，參見Deckers和Prens(2016)Drugs[藥物]76：215-229；Sartorius等人(2009)Br.J.Dermatol[英國皮膚病學雜誌]161：831-39；Chiricozzi等人(2015)Wounds[創傷] 27(10)：258-264)。在一些實施方式中，本文揭露的本發明方法的有效性可以藉由以下來評估：HS醫師整體評估(HS-PGA)、嚴重性評估評分(SAHS)、評分數字評定量表(NRS)、皮膚病生活品質指數(DLQI)，基於膿腫和炎性結節的總和(HiSCR)的HS臨床應答和/或簡化的HiSCR。較佳的是，本文所揭露的HS治療的有效性可以藉由基於膿腫和炎性結節的總和(HiSCR)的HS臨床應答和/或簡化的HiSCR來評估。
在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現HiSCR。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少30%、至少40%、至少50%、至少60%或至少70%實現HiSCR。
在其他實施方式中，本文揭露的HS治療的有效性可以藉由到治療的第16週，所治療的患者中的應答率(即對使用本發明化合物對HS治療達到HiSCR應答的患者)與安慰劑治療的患者中的應答率之間的差異來測量。在一些實施方式中，如藉由HiSCR測量的，應答者比率的差異為至少15%、至少25%、至少30%或至少35%。
用於治療應答的較佳的評分系統為HiSCR、簡化的HiSCR、NRS(尤其是NRS30)、嚴重性評估評分系統(SAHS)、HS-PGA、炎性病變計數(膿腫、炎性結節和/或引流性瘺管計數)和DLQI。
化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)係對HS治療的臨床應答的測量。HiSCR對治療的應答(與基線相比)如下：1)膿腫和炎性結節至少減少50%，並且2)膿腫的數量沒有增加，並且3)引流性瘺管的數量沒有增加。如本文所使用的，「簡化的HiSCR」或「sHiSCR」係指在評估病變進展時不包括膿腫計數相對於基線的改良HiSCR。在較佳的實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現簡化的HiSCR。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體 時，到治療的第16週，至少40%、至少50%、至少60%、或至少70%實現簡化的HiSCR。
可以使用數字評定量表(NRS)評估疼痛。在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現改進的NRS。NRS30定義為基線評分為3或更高的患者相比於基線在皮膚疼痛的患者整體評估(PGA)中與基線相比疼痛減輕至少30%，並且至少降低1個單位。在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現NRS30。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、或至少60%實現NRS30。在該實施方式的較佳的方面，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，到治療的第16週，至少30%實現NRS30。在一些實施方式中，應答於如所要求保護的方法的治療，最早在初始給藥後1週，患者經歷藉由VAS或NRS測量到疼痛迅速減輕。
嚴重性評估評分系統(SAHS)由Hessam S、Scholl L、Sand M等人(2018)描述。可以藉由SAHS評分評估HS的嚴重程度，為此對以下項目進行了調查：累及區域的數量(左腋窩、右腋窩、左乳下、右乳下、乳間或胸部、腹部、陰阜、左腹股溝、右腹股溝、生殖器、肛周或會陰、左臀肌、右臀肌及其他[例如，頸部、耳後])，除瘺管(ILOF)之外的炎性病變和/或疼痛病變的數量以及瘺管的數量。該等由醫師評分的項目由2個患者報告的項目完成：詢問患者在過去4週內新癤子或現有癤子紅腫塊爆發的數量，並在數值評定量表上評估其在日常活動(例如坐著、移動、或工作)中最有症狀病變的當前疼痛嚴重程度(NRS)。SAHS評分係上面所有收集的資訊的綜合評分。輕度HS的定義係SAHS評分為4或更低。中度HS的定義係SAHS評分為5到8，重度HS的定義係SAHS評分為9或更高。
在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現改進的SAHS評分。在一些實施方式中，應答於HS治療，HS患者的SAHS評分實現與基線相比降低至少一分。在其他實施方式中，應答於HS治療，HS患者的SAHS評分實現與基線相比降低了至少兩分或降低了至少3分。較佳的是，在用抗CD40抗體治療之前，該SAHS評分在基線至少為4。
DLQI係最成熟的皮膚病生活品質檢測工具。它由有關在過去一週皮膚疾病對感覺和日常生活活動不同方面的影響的問題組成。每個問題的評分從0(根本沒有)到3(非常多)。最高評分總計30分，其中0-1被視為無影響，2-5被視為影響較小，6-10被視為中度影響，11-20被視為影響較大，而21-30被視為對患者的生活造成極大影響。(參見Finlay和Khan(1994)Clin Exp Dermatol[臨床實驗皮膚病學]19：210-16)。在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現改進的DLQI。
在一些實施方式中，應答於如所要求保護的方法的治療，最早在初始給藥後1週，患者經歷藉由標準CRP測定法或高靈敏度CRP(hsCRP)測定法測量到CRP迅速降低。如本文所使用的，「C反應蛋白」和「CRP」係指血清C反應蛋白，一種通常用作對炎症的急性期應答的指標的血漿蛋白。血漿中的CRP水平可以任何濃度給出，例如mg/dl，nmol/L。CRP的水平可以藉由多種標準測定法來測量，例如放射免疫擴散、電免疫測定法、免疫比濁法、ELISA、比濁法、螢光偏振免疫測定法和雷射濁度測定法。CRP測試可採用標準CRP測試或高靈敏度CRP(hs-CRP)測試(即能夠使用雷射濁度測定法測量樣本中低水平CRP的高靈敏度測試)。可以從各種公司購買用於檢測CRP水平的套組，例如凱爾生物技術公司(Calbiotech,Inc)、開曼化學公司(Cayman Chemical)、羅氏診斷公司(Roche Diagnostics Corporation)、阿巴酶公司(Abazyme)、貝林公司(DADE Behring)、亞諾法公司(Abnova Corporation)、安尼亞拉公司 (Aniara Corporation)、生物定量公司(Bio-Quant Inc.)、西門子醫療診斷公司(Siemens Healthcare Diagnostics)等。
Sartorius HS評分(也稱為HS評分或HSS)係藉由計數HS患者的累及區域、結節和竇道而得出的。(Sartorius等人(2003)Br J Dermatol[英國皮膚病學雜誌]149：211-13)。改良的Sartorius HS評分係對HSS原始版本的修訂，其中做了一些簡化，使其使用起來更加實用，例如，評分中包括的特定病變更少，每個參數給出的分數變化等。(Sartorius等人(2009))。在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現改進的改良的Sartorius HS。
HS醫師整體評估(HS-PGA)係基於HS病變(膿腫、引流性瘺管、炎性結節和非炎性結節)數量的6個等級的評估量表(評分範圍為0-5)。(Kimball AB、Kerdel F、Adams D等人Adalimumab for the treatment of moderate to severe hidradenitis suppurativa：a parallel randomized trial.[阿達木單抗用於治療中度至重度化膿性汗腺炎：一項平行隨機試驗。]Ann Intern Med[內科學年鑒]2012；157：846-855)。在一些實施方式中，HS患者應答於HS治療而實現改進的HS-PGA。在一些實施方式中，應答於HS治療，HS患者的HS-PGA評分實現與基線相比降低至少2分。較佳的是，在用抗CD40抗體治療之前，該HS-PGA評分在基線至少為3。
在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，在第16週時對治療有應答的患者(例如，在第16週時達到HiSCR或簡化的HiSCR的患者)的至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%在治療結束後3個月或治療結束後6個月或治療結束後12個月具有持續應答。在該實施方式的另一方面，在第16週時對治療有應答的患者(例如，在第16週時達到HiSCR或簡化的HiSCR的患者)的至少40%或至少50%在治療結束後3個月具有持續應答。較佳的是，在第16週時對治療有應答的患者(例 如，在第16週時達到HiSCR或簡化的HiSCR的患者)的至少70%在治療結束後3個月具有持續應答。如本文所使用的，術語「持續」係指在給定時間內基本上保持結果或目標(例如，減輕疼痛、減輕炎症)。
病變相關的瘙癢可以藉由患者調查來評估。要求患者將病變相關的瘙癢從0(無瘙癢)至10(更糟的可能瘙癢)進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少2分，較佳的是至少3分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少3分。
由病變引流引起的氣味可以藉由患者調查來評估。要求患者將由病變引流所引起的氣味從1(無氣味)、2(少量氣味)、3(中度氣味)到4(大量氣味)進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少1分，較佳的是至少2分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。
HS對完成工作能力的影響可以藉由患者調查來評估。要求患者將HS影響完成工作的能力的程度從1(完全沒有)、2(一點)、3(中等)、4(很大)到5(無法完成任何工作)進行評分。在一些實施方式中，當根據所揭露的方法治療HS患者群體時，瘙癢評分改進至少1分，較佳的是至少2分。此外，當與安慰劑組比較時，治療組與安慰劑組之間的差異為至少1分。
實例9.一項隨機，受試者和研究人員雙盲，安慰劑對照和多中心研究，以評估CFZ533藥物對中度至重度化膿性汗腺炎患者的功效和安全性
以下提供了詳細的臨床試驗設計，以證明抗CD40抗體CFZ533的功效。
受試者和研究者的雙盲允許對主觀讀數進行無偏評估，例如HS的病變計數或整體HS-PGA評分以及不良事件。
進行了一項隨機、受試者和研究者雙盲、安慰劑對照、多中心和平行組研究，以評估幾種活性治療化合物(例如抗CD40抗體CFZ533)在中度至重度HS受試者中的功效、安全性和耐受性。經過約4週的篩選期後，計畫治療期為16週，然後進行約12週的安全跟蹤。給予受試者600mg iscalimab(2次2mL的注射；每週一次，然後每兩週一次)s.c.或其相應的安慰劑(2 x 2mL)s.c.。
這項研究包括的受試者係年齡在18至65歲的成年男性和女性，表現為診斷為中度至重度HS伴隨復發性炎性病變持續至少12個月。對於要包括在研究中的受試者的要求係他具有至少5個炎性病變。基線評估可以從第負7天開始，以允許在第1天治療之前的第負1天完成評估。在給藥和滿足合格標準之前，所有基線安全性評估結果必須均可用。使用集中式互動式應答技術(IRT)系統進行隨機化。
治療16週後，選定的主要臨床終點為簡化的HiSCR(化膿性汗腺炎臨床應答)。
在第113天(第17週)，在進行安全性和其他評估之後，所有受試者均進入跟蹤期，未投與任何藥物。如果醫學上合理，並且未鑒定出潛在的安全隱患(在與申辦者討論之後)，則在此跟蹤期內，受試者可以接受以前禁止的藥物。
在第141天(第21週)和第197天(第29週)的跟蹤中進行安全性和功效評估。收集藥物動力學(PK)和藥效學(PD)參數。對於研究者和受試者，維持雙盲直到研究結束。研究跟蹤的結束發生在第197天(第29週)，其包括完成研究評估然後從研究中解脫出來。
約有45例受試者係隨機化的，其中30例在活性藥物組，15例在安慰劑組。在第1天，藉由受過訓練的現場工作人員藉由皮下注射(s.c.)投與 一劑量的600mg的iscalimab或匹配的安慰劑(2次注射，每次2mL)。將進行臨床評估以及PK、PD、IG、生物標誌物和安全性評估。受試者將在完成所有評估後的同一天從現場出院，條件係沒有安全性問題。首次投與後，應在現場觀察受試者的即時注射部位反應至少一個小時，或更長時間(由研究者決定)。
受試者將返回研究中心以在第8天(第2週)、第15天(第3週)、第22天(第4週)和第29天(第5週)每週一次接受s.c.劑量的600mg iscalimab或匹配的安慰劑(與第1天時接受的相同)。
第5週後，受試者將在第43天(第7週)、第57天(第9週)、第71天(第11週)、第85天(第13週)和第99天(第15週；最後一次劑量)每隔一週接受600mg s.c.iscalimab。
在該等跟蹤期間將進行安全性和選擇有效性評估，並將收集PK/PD/IG/生物標誌物樣本。
主要目的是顯示與安慰劑相比，在16週的治療後的HS受試者中，抗CD40抗體CFZ533治療的初步功效。在16週的治療期後，進行12週的跟蹤期以觀察16週的治療後該作用的可持續性可以維持或提高。
基於這樣的事實，計畫進行2：1的隨機化，以有利於暴露於活性藥物，同時限制受試者對安慰劑的暴露。
該研究包括多個臨床終點，以更好地評估該等選定終點的特性：
對於本研究，選擇了簡化的HiSCR(從Kimball 2014改良)作為主要終點。簡化的HiSCR定義為膿腫加炎性結節總數減少50%，而引流性瘺管未增加。
HS的炎性病變在典型的解剖區域將被計為單個病變(炎性結節、膿腫和引流性瘺管)。除計數外，還將使用整體評估量表(化膿性汗腺炎-醫師整體評估或HS-PGA)以及綜合評分(化膿性汗腺炎評分嚴重程度評估或SAHS)。
將使用若干患者報告的結局，包括皮膚病生活品質指數(DLQI)。最後，從受試者的角度來看，與皮膚相關的疼痛係最重要的症狀，因此包括疼痛的數值評定量表(NRS)。
1.有關臨床評估的另外的資訊：
HS-PGA(化膿性汗腺炎-醫師整體評估)：該評分將用作評估HS的探索性目標，並在Kimball AB、Kerdel F、Adams D等人(2012)中使用和描述。
該SAHS評分係綜合評分(Hessam S、Scholl L、Sand M等人(2018))，並且將從收集的炎症病變計數、瘺管計數和NRS疼痛資訊中得出。另外，將在這兩個佇列中收集解剖區域和新的或存在紅腫塊的癤子。
皮膚疼痛-NRS(疼痛的數值評定量表)：阿達木單抗研究中使用了針對皮膚相關疼痛的NRS(Kimball等人(2016))，並將其用作與皮膚或HS相關的疼痛(其係患者負擔最大的負擔之一(Matusiak等人(2017)))。與HS相關的疼痛將記錄在最近24小時內的平均值和最壞時值(在最近24小時內)。
其他患者報告的結局(PRO)將包括瘙癢、疲勞和工作障礙以及皮膚病生活品質指數(DLQI)和與皮膚病相關的生活品質(QoL)工具(具有在許多國家和語言中提供經過驗證的評分)方面。它包括患者整體評估。
2.研究目標和終點
Figure 109100800-A0202-12-0082-27
一個或多個次要目標 與一個或多個次要目標相關的終點
Figure 109100800-A0202-12-0083-28
3.關鍵入選標準
˙篩查前至少12個月臨床診斷為HS的年齡在18至65歲之間的男性和女性受試者
˙總計至少5個炎性病變，即膿腫和/或炎性結節，和
˙不超過10個瘺管，和
˙HS病變至少累及兩個解剖區域
˙受試者的體重必須至少為50Kg(包括端值)
4.關鍵排除標準
˙在篩選時、或登記後30天內或登記的5個半衰期內或直到期望的藥效學作用恢復到基線(以時間較長者為准)時使用研究藥物；或者如果當地法規要求的更長的時間。
˙在隨機化/首次治療之前的最後6個月內使用IL12和IL23阻斷性生物製品，例如優特吉努單抗或谷瑟庫單抗。
˙在12個月內使用B細胞靶向或B細胞消耗生物製品或類似物，如利妥昔單抗或belilumab；對於較早接受該等藥物的患者，B細胞計數必須在正常範圍內。
˙在隨機化/首次治療之前3個月或5個半衰期(以時間較長者為准)內使用上述以外的生物免疫調節劑(例如，阿達木單抗、蘇金單抗、etanercept、infliximab等)；
˙在12個月內使用利妥昔單抗或belilumab；
˙在隨機化之前的最後4週內使用針對HS的任何全身性治療(例如維甲酸或其他免疫調節療法，例如胺甲喋呤、環孢黴素A、皮質類固醇)。
˙最近6個月內使用環磷醯胺
˙在隨機化/首次治療之前的最後一週使用全身性抗生素治療HS
˙如果使用安體舒通或其他抗雄激素藥(非那雄胺、乙酸賽普龍等)(針對HS)，則只有在最近3個月內劑量穩定且計畫在研究期間繼續的患者才有資格。
˙在隨機化/首次治療之前的最後4週內，對HS進行手術治療。手術治療不包括偶發的切除活檢
˙在3個月內接受任何高劑量皮質類固醇注射(>1mg/kg)
5.治療
研究藥物iscalimab及其相應的匹配安慰劑由諾華公司製備，並以雙盲藥物套組的形式提供至研究地點。研究治療的存儲和管理要求的詳細資訊、以及受試者編號、處方/分配和服用研究治療的說明書，在《現場操作手冊》/《藥房手冊》(Site Operations Manual/Pharmacy Manual)中進行了概述。
對於iscalimab，所提供藥物的劑型係「即用型」緩衝無菌水溶液，也稱為「CFZ533注射用濃縮液(小瓶中的液體)」。該溶液含有150mg/ml的iscalimab和賦形劑L-組胺酸、蔗糖和聚山梨酯20，pH 6.0±0.5。為這項研究選擇的安慰劑對照係一種含有無活性的賦形劑的匹配組成物的溶液。
受試者將接受600mg iscalimab(2次2mL的注射；每週一次，然後每兩週一次)s.c.或其相應的安慰劑(2 x 2mL)s.c.。
受試者將以2：1的比例隨機化至研究治療組或其相應的安慰劑組。最長治療時間不會超過16週。
列舉的實施方式
1.一種治療人受試者中的化膿性汗腺炎的方法，該方法包括向所述受試者投與治療有效劑量的CD40拮抗劑。
2.根據實施方式1所述之方法，其中該CD40拮抗劑係選自以下群組的抗CD40抗體，該群組由以下項組成：
a)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
b)抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
c)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
d)抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；以及
e)抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區。
3.根據實施方式1或2所述之治療方法，其中該抗體包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
4.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中皮下或靜脈內、或者皮下或靜脈內的組合投與該抗體。
5.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中以約3mg至約30mg活性成分/千克人受試者的劑量投與該抗體。
6.根據實施方式5所述之方法，其中該劑量為約10mg活性成分/千克人受試者。
7.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中以約150mg至約600mg活性成分，如約300mg活性成分的劑量投與該抗體。
8.根據實施方式7所述之方法，其中該劑量為150mg活性成分、300mg活性成分或600mg活性成分。
9.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中以負荷給藥和維持給藥來投與該抗體。
10.根據實施方式9所述之方法，其中經由皮下注射第一劑量來投與該負荷給藥，並且經由皮下注射第二劑量來投與該維持給藥。
11.根據實施方式10所述之方法，其中該第一劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分，並且該第二劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分。
12.根據實施方式11所述之方法，其中該第一劑量係150mg、300mg或600mg活性成分，並且該第二劑量係150mg、300mg或600mg活性成分。
13.根據實施方式10至12中任一項所述之方法，其中該負荷給藥包括至少兩次皮下注射，並且該維持給藥由每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)或每月一次(Q4W)皮下注射組成。
14.根據實施方式13所述之方法，其中該負荷給藥的至少兩次皮下注射具有不同的劑量。
15.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中該抗體與一種或多種藥學上可接受的載體一起投與。
16.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中根據以下標準之一選擇該患者：
a)該患者患有中度至重度HS；
b)該患者係成年人；
c)該患者係青少年；
d)在用CD40拮抗劑治療之前，該患者具有HS-PGA評分
Figure 109100800-A0202-12-0087-114
3；
e)在用CD40拮抗劑治療之前，該患者具有至少3個炎性病變；或
f)在用CD40拮抗劑治療之前，該患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成(<10個瘺管)。
17.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中該患者在治療的第16週實現以下至少一項：
a)簡化的HiSCR；
b)HS紅腫塊減少；
c)NRS30；
d)藉由DLQI測量的減少
Figure 109100800-A0202-12-0088-113
6；和/或
e)DLQI的改進。
18.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，至少40%的所述患者在治療的第16週實現簡化的HiSCR。
19.根據實施方式1至11中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，或至少25%的所述患者在治療的第16週實現NRS30應答。
20.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中當所述方法用於治療患有中度至重度HS的患者群體時，少於15%的所述患者在治療的16週期間經歷HS紅腫塊。
21.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中用CD40拮抗劑治療該患者持續至少16週。
22.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中該患者最早在該CD40拮抗劑的第一劑量後一週具有以下中的至少一種：
a)藉由VAS或NRS測量的疼痛迅速減輕，
b)使用標準CRP測定法測量的CRP迅速降低。
23.根據上述實施方式中任一項所述之方法，其中所述患者在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由炎性病變計數、化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、改良的縫匠肌HS評分、化膿性汗腺炎-醫師整體評估(HS-PGA)或皮膚病生活品質指數(DLQI)所測量的。
24.根據實施方式23所述之方法，其中所述患者在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由簡化的HiSCR(sHiSCR)所測量的。
25.包含抗CD40抗體、緩衝劑、穩定劑和增溶劑的液體藥物組成物以及用於將該抗CD40抗體皮下投與至患有化膿性汗腺炎的患者的裝置用於製造治療化膿性汗腺炎的藥物的用途，其中將該抗CD40抗體：
以第一負荷給藥皮下投與；並且
此後，以第二維持給藥皮下施用，其中所述抗CD40抗體選自由以下項組成之群組：
抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；
抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區；以及
抗CD40抗體，其包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
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Claims (22)

  1. CD40拮抗劑用於製造治療化膿性汗腺炎的藥物之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該CD40拮抗劑係抗CD40抗體。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該抗CD40抗體係具有緘默的ADCC活性的抗CD40抗體。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該CD40拮抗劑係抗CD40抗體，該抗CD40抗體選自由以下項組成之群組：
    a.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域；
    b.抗CD40抗體，其包含含有如SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3所示的高變區的免疫球蛋白VH結構域以及含有如SEQ ID NO：4、SEQ ID NO：5和SEQ ID NO：6所示的高變區的免疫球蛋白VL結構域；
    c.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：13的Fc區；
    d.抗CD40抗體，其包含含有SEQ ID NO：7的胺基酸序列的免疫球蛋白VH結構域和含有SEQ ID NO：8的胺基酸序列的免疫球蛋白VL結構域、以及SEQ ID NO：14的Fc區；以及
    e.抗CD40抗體，其包含Fc IgG1緘默區。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之用途，其中該抗體包含SEQ ID NO：9的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：10的輕鏈胺基酸序列；或包含SEQ ID NO：11的重鏈胺基酸序列和SEQ ID NO：12的輕鏈胺基酸序列。
  6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之用途，其中該投與途徑係皮下或靜脈內，或皮下或靜脈內的組合。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之用途，其中該劑量係約3mg至約30mg活性成分/千克人受試者。
  8. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該劑量係約10mg活性成分/千克人受試者。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該劑量係約150mg至約600mg活性成分，例如約300mg活性成分。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該劑量係150mg活性成分、300mg活性成分或600mg活性成分。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中藉由負荷給藥和維持給藥來投與該抗體。
  12. 如申請專利範圍第9項所述之用途，其中經由皮下注射第一劑量來投與該負荷給藥，並且經由皮下注射第二劑量來投與該維持給藥。
  13. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中該第一劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分，並且該第二劑量在約150mg與約600mg活性成分之間，如約300mg活性成分。
  14. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中該第一劑量係150mg、300mg或600mg活性成分，並且該第二劑量係150mg、300mg或600mg活性成分。
  15. 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中該負荷給藥包括至少兩次皮下注射，並且該維持給藥由每週一次(Q1W)、每兩週一次(Q2W)或每月一次(Q4W)皮下注射組成。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中該負荷給藥的至少兩次皮下注射具有不同的劑量。
  17. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該化膿性汗腺炎患者係根據以下標準之一選擇的：
    a.該患者患有中度至重度HS；
    b.該患者係成年人；
    c.該患者係青少年；
    d.在用CD40拮抗劑治療之前，該患者具有HS-PGA評分
    Figure 109100800-A0202-13-0003-58
    3；
    e.在用CD40拮抗劑治療之前，該患者具有至少3個炎性病變；或
    f.在用CD40拮抗劑治療之前，該患者沒有因HS引起的廣泛瘢痕形成(<10個瘺管)。
  18. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中到治療的第16週，該化膿性汗腺炎患者實現以下至少一項：
    a.簡化的HiSCR；
    b.HS紅腫塊減少；
    c.NRS30；
    d.藉由DLQI測量的減少
    Figure 109100800-A0202-13-0003-59
    6；和/或
    e.DLQI的改進。
  19. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中到治療的第16週，至少40%的所述患者實現簡化的HiSCR；或至少25%的所述患者實現NRS30應答；或少於15%的所述患者經歷HS紅腫塊。
  20. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該患者最早在該CD40拮抗劑的第一劑量後一週具有以下中的至少一種：
    a.藉由VAS或NRS測量的疼痛迅速減輕，和
    b.使用標準CRP測定法測量的CRP迅速降低。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該患者在的治療結束後3個月實現持續應答，如藉由炎性病變計數、化膿性汗腺炎臨床應答(HiSCR)、數值評定量表(NRS)、改良的縫匠肌HS評分、化膿性汗腺炎-醫師整體評估(HS-PGA)或皮膚病生活品質指數(DLQI)所測量的。
  22. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該患者在治療結束後3個月實現持續應答，如藉由簡化的HiSCR(sHiSCR)所測量的。
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