JP2021113190A - 移植片拒絶の予防に使用するための抗cd40抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ける移植片拒絶の予防のための方法、治療レジメン、使用、キット、および治療法に関す
る。
抗原提示細胞(APC)上に恒常的に発現される膜貫通型糖タンパク質である。
で発現される可能性がある。CD40に対するリガンド(CD154、CD40リガンド
、またはCD40L)は、活性化T細胞、血小板、およびB細胞を含めた様々な細胞型上
に誘導可能である。
す、NF−κBを介するシグナル伝達、およびMAPK経路を誘発する。例えば、この経
路を介するシグナル伝達は、一次T細胞依存性抗体反応(TDAR)、B細胞増殖、胚中
心(GC)形成、免疫グロブリン(Ig)アイソタイプスイッチ、体細胞変異、およびメ
モリーBおよび形質細胞の分化を含めた、適応免疫系のいくつかの重要なエフェクター機
能にとって不可欠である。CD40経路活性化は、B細胞に対する効果に加えて、DC成
熟および機能、ならびに単球およびマクロファージ生存およびサイトカイン分泌にとって
重要なシグナルを提供する。より最近、CD40−CD154経路シグナル伝達は、炎症
組織における実質細胞の機能と関連付けられており、腎臓、唾液腺、および皮膚由来の活
性化された上皮細胞は、CD40ライゲーションに応答してケモカインを産生する。
のエフェクター機能の多様性は、この経路を標的にすることが、様々な適応症の治療可能
性を有する可能性があることを示唆する。この概念の裏付けとして、受容体またはリガン
ド遮断抗体を使用するこの共刺激経路の阻害は、前臨床モデルにおいて、自己免疫疾患病
態を改善し、同種移植片生着を延長させた。さらに、抗CD154抗体の使用が、全身性
エリテマトーデス(SLE)および免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)を有する患者に
おいて有益であることが示されている。残念ながら、抗CD154抗体での治療は、診療
現場において、また非ヒト霊長類(NHP)において、血栓塞栓症を誘発する。
全を有する患者の生活の質を拡大および向上させることへの大きな影響を伴い、一般的な
医療処置となってきている。有効性を最大にし、かつ有害作用を最小にするために、現在
の免疫抑制(IS)レジメンは、IS薬の組み合わせを使用する。異なる作用機序を有す
る準最大用量の個々の薬剤の、毒性が重なることを回避しながらの投与を介して相乗的ま
たは相加的な免疫抑制効果を達成することには注意が払われる。今日の大抵の治療レジメ
ンは、導入薬と共にまたは伴わずに、2種以上の主要なおよび補助的なISを含む。導入
薬は、他のIS薬剤が有効な濃度に到達しつつある間に、レシピエントの免疫系、および
同種移植片に対する免疫応答の初回抗原刺激を抑制するために、移植後最初の数時間ない
し数日の間に投与される。導入薬としては、抗CD25 mAbバシリキシマブ(Sim
ulect(登録商標)、Novartis)またはポリクローナル抗T細胞グロブリン
(Thymoglobulin(登録商標)、ウサギATG、rATG、Genzyme
)が挙げられる。高感作患者では、長期のリンパ球枯渇をもたらす抗CD52 mAb、
アレムツズマブ(Campath(登録商標)、Sanofi−Aventis SA)
での導入が使用されている。移植後1〜2日以内に、次の薬剤のうちの2種以上を用いて
、維持治療レジメンが開始される:シクロスポリン(CsA、Neoral(登録商標)
、Novartis)若しくはタクロリムス(Tac、FK506、Prograf(登
録商標)、Astellas)などのカルシニューリン阻害剤(CNI)、それと共にミ
コフェノール酸(MPA;Myfortic(登録商標)、Novartis)若しくは
ミコフェノール酸モフェチル(MMF;CellCept(登録商標)、Roche)な
どのリンパ球増殖抑制剤、またはエベロリムス(Zortress(登録商標)、Cer
tican(登録商標)、Novartis)若しくはシロリムス(Rapamune(
登録商標)、Pfizer)などの増殖シグナル阻害剤。より最近、融合タンパク質であ
るT細胞共刺激遮断薬ベラタセプトNulojix(登録商標)、BMS)が、MPAを
用いるカルシニューリンを使用しない治療レジメンにおいて、生物学的薬剤がCNIに代
わる可能性を示した。
するが、長期の移植片生着および患者生存を向上させる可能性が依然として存在する。移
植後1年目および5年での腎臓同種移植片移植片生着の現在の割合は、それぞれ95%お
よび68%(Matas et al 2013)であり、その後、急速に低下する。1
2か月での推定される糸球体濾過量は、その後の移植不全と強く関係している(Kasi
ske et al 2011)。したがって、腎臓同種移植片の機能はまた、移植片生
着の重要な予測因子である。ドナー年齢、急性拒絶反応、および血管リモデリングなどの
他の因子も、移植片生着全般に影響を及ぼす可能性があるが、カルシニューリン阻害剤の
腎毒性影響は、不可逆的な腎機能悪化と直接的に関係がある(Naesens et a
l 2009)。治療レジメンからCNIを排除することによって、腎毒性、高血圧、脂
質異常症、神経毒性、胃腸および血液毒性、および/または糖尿病誘発効果などの機構に
基づく副作用を最小限にするまたはなくすことができる。新規の治療法の探索においては
、同種移植片に対する免疫応答、特に急性の細胞性拒絶反応および慢性の体液性または抗
体関連型拒絶反応において役割を果たすB細胞、形質細胞、および抗体への関心が高まっ
ている(Clatworthy 2011)。TおよびB細胞の初回抗原刺激、およびそ
の後のドナー特異的抗体の産生を低下させる特異的治療を開発し、CNIを排除すること
によって、慢性拒絶反応を最小限にすることができ、かつ長期の移植片生着を向上するこ
とができると仮定される。したがって、新規の免疫抑制剤のかなりの必要性が存在する。
れは、IgG1アイソタイプサブクラスに属し、FcγR結合ならびにADCCおよびC
DCのような関連するエフェクター機能を無効にするFc−サイレンシング変異(N29
7A)を含む。CFZ533は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8828
396号明細書および米国特許第9221913号明細書に開示されている。
54経路のシグナル伝達と関連する疾患の治療または予防に、例えば実質臓器移植におけ
る移植片拒絶の予防に好適であることが判明した。具体的には、抗体CFZ533が、概
念実証研究において、実質臓器移植における移植片拒絶の予防の新規の治療モダリティを
提供する見込みを示した。
Z533の機能特性の特徴を説明する、また、CFZ533曝露とPD効果との関係を追
求する、いくつかの具体例を提供する。
患の治療または予防に使用するための抗CD40抗体が提供される。
D40抗体が提供される。
織移植であり得る。
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
b.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述し
た高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体;
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体;および
e.サイレントFc IgG1領域、または抗体が細胞枯渇を媒介できないようにするア
ミノ酸変異を含む抗CD40抗体。
は配列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含むことが
できる。
得る1種以上の担体とを含む医薬組成物が提供される。
下若しくは静脈内の組み合わせである。
ることができる。
mg/kg以上、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、
15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、
20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、
25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、
または30mg/kg以上であり得る。
分、例えば静脈内に(IV)投与された場合にキログラムあたり約3mg〜約30mgの
活性成分である。
IVでのキログラムあたり約10mgの活性成分である。
C)投与された場合に約150mg〜約600mgである。
mgまたは450mg(SC)である。
たは皮下注射からなり、維持投薬は、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からなり、
ここでは、第1の用量は、第2の用量よりも高い。
約300mg、約450mg、または約600mgである。
投薬は、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からなる。
2の用量は、約300mg〜約600mgである。
または予防の方法が提供される。
方法であって、治療有効用量の抗CD40抗体を前記対象に投与することを含む方法が提
供される。
、腎移植、肝移植、心臓移植、肺移植、膵移植、腸移植、または複合組織移植であり得る
。
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
b.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述し
た高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体;
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体;および
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体。
ミノ酸配列;または配列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸
配列を含む。
せで投与される。
あるように投与される。
mg/kg以上、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、
15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、
20mg/kg、21mg/kg、22mg/kg、23mg/kg、24mg/kg、
25mg/kg、26mg/kg、27mg/kg、28mg/kg、29mg/kg、
または30mg/kg以上であり得る。
分、例えば静脈内に(IV)投与された場合にキログラムあたり約3mg〜約30mgの
活性成分の用量として投与される。
IVでのキログラムあたり約10mgの活性成分である。
C)投与された場合に約150mg〜約600mgの用量として投与される。
mgまたは450mg(SC)である。
からなり、維持投薬は、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からなり、ここでは、第
1の用量は、第2の用量よりも高い。
約300mg、約450、または約600mgである。
の用量の毎週または隔週の皮下注射からなる。
2の用量は、約300mgである。
ための、抗CD40抗体、緩衝液、安定剤、および可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用
、ならびに抗CD40抗体を実質臓器移植患者に静脈内または皮下投与するための手段が
提供され、ここでは、抗CD40抗体は:
a.第1の負荷投薬で、静脈内または皮下に投与されることとなり;
b.その後、第2の維持投薬で、静脈内または皮下に投与されることとなり、ここでは、
維持用量は、負荷用量とは異なり、かつ、前記抗CD40抗体は、以下からなる群から選
択される:
i.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
ii.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む
免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述
した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
iii.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8の
アミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗
CD40抗体;
iv.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のア
ミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗C
D40抗体;
v.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体;および
vi.配列番号9の重鎖アミノ酸配列および配列番号10の軽鎖アミノ酸配列;または配
列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40
抗体。
のための、抗CD40抗体を含む液体医薬組成物の使用に関し、ここでは、抗CD40抗
体は:
a.第1の負荷投薬で、静脈内または皮下に投与されることとなり;
b.その後、第2の維持投薬で、静脈内または皮下に投与されることとなり、ここでは、
維持用量は、負荷用量とは異なり、かつ、前記抗CD40抗体は、以下からなる群から選
択される:
i.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
ii.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む
免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述
した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
iii.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8の
アミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗
CD40抗体;
iv.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のア
ミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗C
D40抗体;
v.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体;および
vi.配列番号9の重鎖アミノ酸配列および配列番号10の軽鎖アミノ酸配列;または配
列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40
抗体。
臓器移植患者の治療に使用するためのCFZ533に関する。
防に使用するためのCFZ533に関する。
植患者の治療に使用するためのCFZ533に関する。
能損失の欠如、または(iii)移植片生着が、移植後少なくとも3年間持続する、実施
態様4〜6による使用のためのCFZ533に関する。
体の血漿または血清中濃度が少なくとも40μg/mLであるように投与される、実施態
様4〜7による使用のためのCFZ533に関する。
活性成分の用量として投与される、実施態様8による使用のためのCFZ533に関する
。
gの活性成分である、実施態様9による使用のためのCFZ533に関する。
て投与される、実施態様9による使用のためのCFZ533に関する。
約600mgの活性成分である、実施態様11による使用のためのCFZ533に関する
。
〜12による使用のためのCFZ533に関する。
の毎週の皮下注射からなり、維持投薬が、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からな
り、ここでは、第1の用量が、第2の用量よりも高い、実施態様13による使用のための
CFZ533に関する。
、第2の用量が、約300mg、約450、または約600mgである、実施態様14に
よる使用のためのCFZ533に関する。
の静脈内投与からなり、維持投薬が、第2の用量の毎週の皮下注射からなる、実施態様1
5による使用のためのCFZ533に関する。
量が、約300mg、約450、または約600mgの活性成分である、実施態様16に
よる使用のためのCFZ533に関する。
質臓器移植患者における長期の移植片生着を確実にする方法に関する。
質臓器移植患者における移植片機能損失の長期の予防の方法に関する。
抗体の血漿または血清中濃度が少なくとも40μg/mLであるように投与される、実施
態様18および19による方法に関する。
30mgの活性成分の用量として投与される、実施態様20による方法に関する。
gの活性成分である、第21の実施態様による方法に関する。
用量として投与される、第22の実施態様による方法に関する。
約600mgの活性成分である、第23の実施態様による方法に関する。
24の実施態様による方法に関する。
の毎週の皮下注射からなり、維持投薬が、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からな
り、ここでは、第1の用量が、第2の用量よりも高い、第25の実施態様による方法に関
する。
、第2の用量が、約300mg、約450、または約600mgである、第26の実施態
様による方法に関する。
の静脈内投与からなり、維持投薬が、第2の用量の毎週の皮下注射からなる、第26の実
施態様による方法に関する。
量が、約300mg、約450、または約600mgである、第28の実施態様による方
法に関する。
植、膵移植、腸移植、または複合組織移植である、実施態様4〜17による使用のための
CFZ533、または実施態様18〜29による方法に関する。
CD40−CD154(CD154はCD40Lである)経路は、実質臓器移植におけ
る移植片の生着において重要な役割を果たすと考えられている。
シグナル伝達を遮断する能力があるあらゆる抗CD40モノクローナル抗体は、実質臓器
移植における移植片機能損失の予防に適している可能性がある。
持された血漿中濃度のCFZ533抗体が、実質臓器移植患者における標的組織における
CD40−CD40L経路を遮断するのに必要であることを明らかにした。したがって、
罹患した組織においてCD40発現が亢進されるであろう状況(状態の重症度、免疫系移
植後の活性化)において、治療期間全体を通して、少なくとも40μg/mL、最大40
0μg/mLの維持された血漿中濃度を提供する投薬レジメンが、治療効果について考慮
される。定常状態での観察される最大血漿中濃度は、約400μg/mlであり、感染症
のリスク増大を示唆する重大なシグナルは存在せず概ね安全かつ良好な耐容性を示した。
血栓塞栓症は観察されなかった。
ととなる抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではC
FZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)または抗CD40L抗体(例
えばBIIB063)若しくはその抗原結合断片、治療の対象、投与様式、および治療さ
れる状態の性質および重症度に応じて、また、患者が受けてきた前治療の性質に応じて変
わることとなる。最終的に、担当する医療提供者が、それぞれ個々の患者を治療するCD
40経路アンタゴニストの量を決定することとなる。いくつかの実施態様では、担当する
医療提供者は、低用量のCD40経路アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察するこ
とができる。他の実施態様では、患者に投与されるCD40経路アンタゴニストの初回用
量は高く、その後、再発の徴候が生じるまで下向きに用量調整される。患者にとって最適
な治療効果が得られるまで、より大きい用量のCD40経路アンタゴニストを投与するこ
とができ、この投薬量は、一般に、それ以上増大させない。
路アンタゴニスト、例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1
(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)または抗C
D40L抗体若しくはその抗原結合断片が、患者、例えば哺乳類(例えばヒト)に投与さ
れる。開示する方法が、CD40経路アンタゴニスト(例えば、mAb1/CFZ533
、mAb2、ASKP1240)を使用して、実質臓器移植患者における移植片機能損失
の予防を提供することが理解されるが、これは、患者が最終的にCD40経路アンタゴニ
ストで治療されることとなるならば、こうしたCD40経路アンタゴニスト療法が必然的
に単剤療法であることを排除しない。実際、患者が、CD40経路アンタゴニストでの治
療について選択されるならば、CD40経路アンタゴニスト(例えば、mAb1/CFZ
533、mAb2、ASKP1240)は、本開示の方法に従って、単独で、または他の
薬剤および治療法と組み合わせて投与することができる。
40を、次の薬剤のうちの2種以上と組み合わせて使用する、実質臓器移植患者における
移植片機能損失の予防のための方法を提供する:シクロスポリン(CsA、Neoral
(登録商標)、Novartis)若しくはタクロリムス(Tac、FK506、Pro
graf(登録商標)、Astellas)などのカルシニューリン阻害剤(CNI)、
ミコフェノール酸(MPA;Myfortic(登録商標)、Novartis)若しく
はミコフェノール酸モフェチル(MMF;CellCept(登録商標)、Roche)
などのリンパ球増殖抑制剤、またはエベロリムス(Zortress(登録商標)、Ce
rtican(登録商標)、Novartis)若しくはシロリムス(Rapamune
(登録商標)、Pfizer)などの増殖シグナル阻害剤、またはベラタセプト(Nul
ojix(登録商標)、BMS)などのT細胞共刺激遮断薬。
240を、カルシニューリンを使用しない治療レジメンにおいて、ベラタセプト(Nul
ojix(登録商標)、BMS)などのT細胞共刺激遮断薬と組み合わせて使用する、実
質臓器移植患者における移植片機能損失の予防のための方法を提供する。
1240を、CsA、(Neoral(登録商標)、Novartis)、タクロリムス
(Tac、FK506、Prograf(登録商標)、Astellas)、および/ま
たはmTor阻害剤(エベロリムス(Zortress(登録商標)、Certican
(登録商標)、Novartis)など)と組み合わせて使用する、実質臓器移植患者に
おける移植片機能損失の予防のための方法を提供する。
40を使用する(ここでは、mAb1/CFZ533、mAb2、またはASKP124
0が、唯一の医薬品有効成分として投与される)、実質臓器移植患者における移植片機能
損失の単剤療法による予防のための方法を提供する。ある種の実質臓器移植患者、例えば
、用いられることとなるCD40経路アンタゴニスト、例えば抗CD40抗体若しくはそ
の抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb
2、ASKP1240)または抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片での治療に対
して不十分な反応を呈する患者にとっては、レジメン変更が適切であり得ることが理解さ
れよう。したがって、投与(例えばmAb1/CFZ533またはmAb2)は、毎月の
投薬よりも高頻度、例えば、隔月投薬(2週に1回)、毎週の投薬であり得る。
、例えば、0、1、2、3および/または4週での投薬]、または数週間隔週(例えば、
2〜8週、例えば、0、2、4、および/または6週での投薬)、それに続く維持レジメ
ン、例えば毎週、隔週、または毎月の維持レジメンから恩恵を受ける可能性が高い。
日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、または数週間毎週[例え
ば、1〜5週、例えば、0、1、2、3および/または4週での投薬]、それに続く毎月
の維持レジメンであり得る。
間毎週または隔週[例えば、2〜8週、例えば、0、2、4、および/または6週での投
薬]、それに続く毎週、隔週、または毎月の維持レジメンである。
低頻度、例えば、6週おき、8週おき(2か月おき)、年4回(3か月おき)の投薬など
であり得ることも理解されよう。
ト、例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書では
CFZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)または抗CD40L抗体若
しくはその抗原結合断片での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとっては、疾患の
重症度に基づいて、用量漸増が適切であり得ることが理解されよう。したがって、皮下(
SC)投薬量は、約150mg〜約900mg(SC)、例えば、約75mg、約100
mg、約125mg、約175mg、約200mg、約250mg、約350mg、約4
00mg、約450mg、約500mg、約600mgなどよりも大きい可能性があり;
同様に、静脈内(IV)投薬量は、約10mg/kg、例えば、約11mg/kg、12
mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35
mg/kgなどよりも大きい可能性がある。ある種の実質臓器移植患者、例えば、CD4
0経路アンタゴニスト、例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mA
b1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)または
抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片での治療に対する有害事象または有害反応を
呈する患者にとっては、用量低下が適切である可能性もあることも理解されよう。したが
って、CD40経路アンタゴニスト(例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(
例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP12
40)または抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片)の投薬量は、約150mg〜
約900mg(s.c.)、例えば、約25mg、約50mg、約75mg、約100m
g、約125mg、約175mg、約200mg、約250mg、約350mg、約40
0mg、約450mg、約500mg、約600mgなどよりも小さい可能性がある。
の抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb
2、ASKP1240)または抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片は、最大30
mg/kg(IV)または600mg(SC)の初回用量で、複数回(毎週、隔週)、患
者に投与することができ、この用量はその後、医師によって決定される通りに、必要に応
じて、毎週または隔週SC送達される150mgまたは300mgまたは450mgに調
整することができる。
の抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb
2、ASKP1240)または抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片は、i.v.
送達される10mg/kgの初回用量で患者に投与することができ、この用量はその後、
医師によって決定される通りに、必要に応じて、s.c.送達される150mgまたは3
00mgまたは450mgに調整することができる
57日(D57)、第85日(D85)、第99日(D99)、第113日(D113)
、および第114日(D141)に、3mg/kg CFZ533がs.c.投与される
。
、およびD141に、10mg/kg CFZ533がi.v.投与される。
荷用量が、週1回(Q1W)、s.c.投与され(すなわちD1、D8、D15、および
D22での600mg CFZ533(s.c.))、それに続いて、300mgの単位
用量を含む維持用量が、週1回(Q1W)、s.c.投与される(すなわちD29からD
85までの週1回の300mg CFZ533(s.c.))。
のCFZ533の単回用量を含む負荷用量が、第1日に1回、および移植後1週で場合に
よっては再びIV投与され、それに続いて、少なくとも300mgの単位用量を含む維持
用量が、毎週(Q1W)または隔週(Q2W)、SC投与される(すなわちD8からD8
5までの週1回の300mg CFZ533(s.c.))。
g、約300mg、約450mg、または約600mgの単位用量で、皮下注射によって
、約75mg〜約600mgまたは約150mg〜約300mgが投与される投薬で、皮
下に投与することができる。
、毎週、皮下注射によって投与することができ、ここでは、負荷用量は、1〜4週の間、
好ましくは4週の間投与される。
好ましい。維持用量は、週1回、300mg(s.c.)であることが好ましい。
そのバイオ後続品であり得る。
0mg〜約600mg、例えば約150mg〜約600mg、例えば約300mg〜約6
00mg、または例えば約150mg〜約300mgから構成され得るs.c.用量を指
す。例えば、単位s.c.用量は、約75mg、約150mg、約300mg、約350
mg、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mgである
。
本明細書で使用する場合、CD40は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバ
ー5とも呼ばれる、表面抗原分類40を指す。用語CD40は、別段の記述がない限り、
配列番号19において定義される通りのヒトCD40を指す。
挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、
表現「約1〜5」は、「約1〜約5」と解釈されるべきである。または、例えば、表現「
約1、2、3、4」は、「約1、約2、約3、約4など」と解釈されるべきである。
成物は、Yを「完全に含まない」可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本
開示の定義から省くことができる。
ば、X「を含む」組成物は、もっぱらXのみからなる可能性もあるし、何か追加のものが
含まれる(例えば、X+Y)可能性もある。
ある)までの血漿中濃度−時間曲線下面積を示す[質量×時間/体積]。
y」は、投与後の定義された時点である)までの血漿中濃度−時間曲線下面積を表す。
である。
(例えば、結合、立体障害、安定化/不安定化、空間分布によって)相互作用する抗体全
体を指す。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも
2本の重(H)鎖と2本の軽(L)鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領
域(本明細書ではVHと略される)および重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、3つ
のドメイン、CH1、CH2、およびCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細
書ではVLと略される)および軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメイン
、CLからなる。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称される、より
保存される領域と共に散在する、相補性決定領域(CDR)と称される高頻度可変性の領
域に、さらに細分化することができる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ
末端まで次の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で
配列される、3つのCDRおよび4つのFRからなる。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗
原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例
えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第1成分(Clq)を含めた宿主組織ま
たは因子への、免疫グロブリンの結合を媒介することができる。用語「抗体」には、例え
ば、モノクローナル抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体、またはキメラ抗体が含ま
れる。抗体は、あらゆるアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、Ig
A、およびIgY)、クラス(例えば、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、Ig
A1、およびIgA2)、またはサブクラスのもの、好ましくはIgG、最も好ましくは
IgG1であり得る。例示的な抗体としては、表1に記述した通り、CFZ533(本明
細書ではmAb1とも呼ばれる)およびmAb2が挙げられる。
および「可変」は、機能に関して使用される。この点に関しては、軽(VL)鎖部分と重
(VH)鎖部分の両方の可変ドメインが、抗原認識および特異性を決定するということを
理解されたい。逆に、軽鎖(CL)および重鎖(CH1、CH2、またはCH3)の定常
ドメインは、分泌、経胎盤移動性、Fc受容体結合、補体結合などの重要な生物学的性質
を与える。慣例によって、定常領域ドメインの付番は、抗体の抗原結合部位またはアミノ
末端から遠位になるにつれて増加する。N末端は、可変領域であり、C末端は、定常領域
であり;CH3およびCLドメインは、それぞれ、重鎖および軽鎖のカルボキシ末端を事
実上含む。具体的には、用語「抗体」には、特に、IgG−scFv型が含まれる。
、抗原またはエピトープと特異的に結合する能力を保持するタンパク質などの、抗体の全
長または1つまたは複数の断片(例えば、CD40の一部)を指す。
equences of Proteins of Immunological In
terest,”5th Ed.Public Health Service,Nat
ional Institutes of Health,Bethesda,MD(“
Kabat”ナンバリングスキーム)、Al−Lazikani et al.,(19
97)JMB 273,927−948(“Chothia”ナンバリングスキーム)お
よびImMunoGenTics(IMGT)ナンバリング(Lefranc,M.−P
.,The Immunologist,7,132−136(1999);Lefra
nc,M.−P.et al.,Dev.Comp.Immunol.,27,55−7
7(2003)(“IMGT”ナンバリングスキーム)によって記載されているものを含
めた、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定される境界を伴うアミノ酸配
列である。IMGTでは、抗体のCDR領域は、IMGT/DomainGap Ali
gnプログラムを使用して決定することができる。
する能力があるあらゆる決定基を指す。エピトープは、その抗原を特異的に標的にする抗
体によって結合される抗原の領域であり、抗原がタンパク質である場合、抗体と直接的に
接触する特異的なアミノ酸が含まれる。エピトープは、タンパク質上に存在することが最
も多いが、核酸などの他の種類の分子上に存在する場合もあり得る。エピトープ決定基は
、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル、またはスルホニル基などの分子の、化学的に活性な表
面集団(grouping)を含むことができ、特異的な三次元構造特性および/または
特異的な電荷特性を有することができる。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VLおよ
びVHは、別の遺伝子によってコードされるが、これらが単一のタンパク質鎖(ここでは
、VL領域とVH領域が対合して、一価の分子を形成する)としてふるまうことを可能に
する合成のリンカーによって、組換え方法を使用して、これらを連結することができる(
一本鎖Fv(scFv)として公知;例えば、Bird et al.,(1988)S
cience 242:423−426;およびHuston et al.,(198
8)Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879−5883を参照のこと)
。
抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、CD40と特異的に結合する単離された抗
体は、CD40以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかし、CD
40と特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のCD40分子などの他の抗原と
の交差反応性を有することができる。さらに、単離された抗体は、他の細胞材料および/
または化学物質を実質的に含まない可能性がある。本明細書で使用する場合の用語「モノ
クローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調
製を指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、フレームワークもCDR領
域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒ
ト抗体」は、ヒト、ヒト組織、またはヒト細胞によって産生される必要はない。本開示の
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのラ
ンダムまたは部位特異的変異誘発によって、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャン
クションでのN−ヌクレオチド付加によって、またはインビボでの体細胞変異によって導
入される変異)を含むことができる。
大の同一性(%)を得るために、必要であれば、配列を整列し、ギャップを導入した後の
、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定
義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とはみなされない。N−またはC−末端
伸長部も挿入も、同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのため
の方法およびコンピュータプログラムは、周知である。同一性(%)は、標準のアライン
メントアルゴリズム、例えば、Altshul et al.((1990)J.Mol
.Biol.,215:403 410)によって記載されているBasic Loca
l Alignment Search Tool(BLAST);Needleman
et al.((1970)J.Mol.Biol.,48:444 453)のアル
ゴリズム;またはMeyers et al.((1988)Comput.Appl.
Biosci.,4:11 17)のアルゴリズムによって決定することができる。一連
のパラメータは、12というギャップペナルティ、4というギャップ伸長ペナルティ、お
よび5というフレームシフトギャップペナルティを伴うBlosum 62スコア行列で
あり得る。2つのアミノ酸またはヌクレオチド配列間の同一性(%)は、PAM120重
み(weight)剰余テーブル、12というギャップ長ペナルティ、および4というギ
ャップペナルティを使用して、ALIGNプログラム(version 2.0)に組み
込まれているE.MeyersおよびW.Miller((1989)CABIOS,4
:11−17)のアルゴリズムを使用して決定することもできる。
ノ酸が含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのア
ミノ酸配列がいくらか違う分子を指す。例えば特定の配列の、本開示による抗体のアミノ
酸配列変異体は、ヒトCD40と結合する能力を依然として有するままである。アミノ酸
配列変異体には、置換変異体(本開示によるポリペプチド内の少なくとも1つのアミノ酸
残基が除去され、その代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの)、挿入変異体
(本開示によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸のすぐ隣に1つまたは複数のアミ
ノ酸が挿入されたもの)、および欠失変異体(本開示によるポリペプチド内の1つまたは
複数のアミノ酸が除去されたもの)が含まれる。
、およびヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。場合によっては、F
c領域には、いくつかの抗体クラスに存在するCH4ドメインが含まれる可能性がある。
Fc領域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含むことができる。一実施態様では
、本発明は、抗体のFc領域およびCH1領域を含む。一実施態様では、本発明は、抗体
のFc領域のCH3領域を含む。別の実施態様では、本発明は、抗体の定常ドメイン由来
のFc領域、CH1領域、およびCκ/λ領域を含む。一実施態様では、本発明の結合分
子は、定常領域、例えば、重鎖定常領域を含む。一実施態様では、こうした定常領域は、
野生型の定常領域と比較して改変される。すなわち、本明細書で開示される本発明のポリ
ペプチドは、3つの重鎖定常ドメイン(CH1、CH2、またはCH3)の1つまたは複
数に対する、および/または軽鎖定常領域ドメイン(CL)に対する変更または改変を含
むことができる。改変の例としては、1つまたは複数のドメイン内の1つまたは複数のア
ミノ酸の付加、欠失、または置換が含まれる。こうした変更は、エフェクター機能、半減
期などを最適化するために含めることができる。
相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で
、弱い非共有結合性の力を通じて、抗原と相互作用する;相互作用が多いほど、親和性が
強くなる。本明細書で使用する場合、IgG抗体またはその断片(例えばFab断片)に
関する用語「高親和性」は、標的抗原に対する10−8M以下、10−9M以下、または
10−10M、または10−11M以下、または10−12M以下、または10−13M
以下のKDを有する抗体を指す。しかし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプについ
ては異なる可能性がある。例えば、IgMアイソタイプについての高親和性結合は、10
−7M以下、または10−8M以下のKDを有する抗体を指す。
ク質は、100nM以下、10nM以下、1nM以下のKDでヒトCD40ポリペプチド
と結合する抗体またはタンパク質を指すことが意図される。
M以下、1nM以下のKDで抗原と結合する抗体を指すことが意図される。「特定の抗原
と交差反応しない」抗体は、100nM以上のKD、または1μM以上のKD、または1
0μM以上のKDで抗原と結合する抗体を指すことが意図される。ある種の実施態様では
、抗原と交差反応しないこうした抗体は、標準の結合アッセイにおいて、これらのタンパ
ク質に対する本質的に検出不可能な結合を呈する。
抗原相互作用の会合速度を指すことが意図されるのに対して、用語「Kdis」または「
Kd」は、本明細書で使用する場合、ある特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すこ
とが意図される。
a)から得られ、モル濃度(M)として表される、解離定数を指すことが意図される。抗
体についてのKD値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することがで
きる。抗体のKDを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用する、またはBi
acore(登録商標)システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるも
のである。
胞枯渇活性を指す。ADCC活性は、当業者に周知のADCCアッセイによって測定する
ことができる。
された場合にADCC活性を呈さないまたは低いADCC活性を呈する抗体を指す。
体が、標準のADCCアッセイにおいて測定された場合に50%未満の特異的細胞溶解、
例えば10%未満の特異的細胞溶解であるADCC活性を呈することを意味する。「AD
CC活性なし」は、サイレント抗体が、1%未満であるADCC活性(特異的細胞溶解)
を呈することを意味する。
分野で記載されている:LALAおよびN297A(Strohl,W.,2009,C
urr.Opin.Biotechnol.vol.20(6):685−691);な
らびにD265A(Baudino et al.,2008,J.lmmunol.1
81:6664−69;Strohl,W.,上記)。サイレントFc IgG1抗体の
例は、IgG1 Fcアミノ酸配列内のL234AおよびL235A変異を含む、いわゆ
るLALA変異体を含む。サイレントIgG1抗体の別の例は、D265A変異を含む。
別のサイレントIgG1抗体は、N297A変異を含み、これは、グリコシル化/非グリ
コシル化抗体をもたらす。
はタンパク質、例えばmAb1またはmAb2抗体の、対象への適用または投与、または
本発明の前記抗CD40抗体またはタンパク質を含む医薬組成物の、対象由来の単離され
た組織若しくは細胞株への適用または投与(ここでは、対象は、自己免疫疾患および/ま
たは炎症性疾患、自己免疫疾患および/または炎症性疾患に随伴する症状、または自己免
疫疾患および/または炎症性疾患の発症の素因を有し、その目的は、自己免疫疾患および
/または炎症性疾患、自己免疫疾患および/または炎症性疾患のあらゆる随伴症状、また
は自己免疫疾患および/または炎症性疾患の発症の素因を軽減、回復、または改善するこ
とである)と定義される。
Ab2抗体を含む医薬組成物の、対象への適用または投与、または本発明の前記抗CD4
0抗体またはタンパク質を含む医薬組成物の、対象由来の単離された組織若しくは細胞株
への適用または投与(ここでは、対象は、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、自己
免疫疾患および/または炎症性疾患に随伴する症状、または自己免疫疾患および/または
炎症性疾患の発症の素因を有し、その目的は、自己免疫疾患および/または炎症性疾患、
自己免疫疾患および/または炎症性疾患のあらゆる随伴症状、または自己免疫疾患および
/または炎症性疾患の発症の素因を軽減、回復、または改善することである)を意図する
。
障害、および/またはそれに随伴する症状の発症を遅らせること、またはこれらの発症を
予防することに関する。
医学的に、または生活の質において恩恵を受けるならば、治療「を必要として」いる。
の材料を意味する。
を必要としている対象に対して本発明の化合物およびそのプロドラッグを提供することを
意味する。1つまたは複数のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、任意の順序で
の任意の投与経路での同時(並行)および連続的投与が含まれる。
復用量投与時に、障害または再発性の障害の症状を治療する、予防する、発症を予防する
、治癒させる、遅らせる、重症度を低下させる、回復させる、または患者の生存をこうし
た治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに有効である、抗CD40
抗体またはその抗原結合断片、例えばmAb1の量を指す。単独で投与される個々の活性
成分(例えば抗CD40抗体、例えばmAb1)に適用される場合、この用語は、その成
分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み合わせで、連続的に、ま
たは同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分の合わせた量を指す
。
器移植における移植片機能損失の予防中に使用される投薬プロトコルを意味する。治療レ
ジメンには、導入レジメンおよび維持レジメンが含まれ得る。
療レジメン(または治療レジメンの一部)を指す。いくつかの実施態様では、開示される
方法、使用、キット、プロセス、およびレジメン(例えば、実質臓器移植における移植片
機能損失を予防する方法)は、導入レジメンを用いる。いくつかの場合では、導入期間は
、最大の有効性に到達するまでの期間である。導入レジメンの一般的目標は、治療レジメ
ンの最初の期間中に、患者に対して高レベルの薬物を提供することである。導入レジメン
は、医師が維持レジメン中に用いるであろうよりも多い用量の薬物を投与すること、また
は医師が維持レジメン中に投与するであろうよりも頻繁に薬物を投与すること、またはそ
の両方を含むことができる「負荷レジメン」または「負荷投薬」を(部分的にまたは全体
的に)用いることができる。用量漸増は、導入レジメン中または後に行うことができる。
えば、患者を導入期間後に長期間(数か月または数年)、寛解状態に維持するために使用
される、治療レジメン(または治療レジメンの一部)を指す。いくつかの実施態様では、
開示される方法、使用、およびレジメンは、維持レジメンを用いる。維持レジメンは、継
続療法(例えば、例えば毎週、毎月[4週ごと]、毎年などの一定の間隔で薬物を投与す
ること)、または間欠療法(例えば、断続的治療、間欠治療、再発時の治療、または特定
のあらかじめ定められた基準の到達[例えば、疼痛、疾患顕在化など]時の治療)を用い
ることができる。用量漸増は、維持レジメン中に行うことができる。
およびシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ式ポンプ
などを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すため
に使用される。こうしたものを用いて、患者が、薬物を自己投与する(すなわち、薬物を
自分自身のために投与する)こともできるし、医師が、薬物を投与することもできる。
、「長期の移植片生着」は、特に実質臓器移植患者では、移植された組織または臓器また
は移植片が、移植後少なくとも3年、または少なくとも4年、または少なくとも5年の期
間の間、生存かつ機能する状況を指す。移植患者における用語「移植片拒絶の長期の予防
」、「移植片機能損失の長期の予防」、「長期の移植片生着」は、特に実質臓器移植患者
では、組織または臓器または移植片の移植が、患者の人生において1度しか必要とされな
い状況を指すこともできる。
CD40は、B細胞、ならびに単球、マクロファージ、および樹状細胞(DC)などの
抗原提示細胞(APC)上に恒常的に発現される膜貫通型糖タンパク質である。CD40
は、血小板上でも発現され、特定の条件下では、好酸球および活性化された実質細胞上で
発現される可能性がある。B細胞上のCD40のライゲーションは、B細胞生存の増進お
よび重要なエフェクター機能(クローン性増殖、サイトカイン分泌、分化、胚中心形成、
メモリーB細胞の発生、親和性成熟、免疫グロブリン(Ig)アイソタイプスイッチ、抗
体産生、および抗原提示の延長が含まれる)をもたらす下流シグナル伝達をもたらす。抗
原提示細胞(APC)のCD154介在性の活性化はまた、CD4+Tヘルパー細胞およ
びCD8+T細胞の交差提示および活性化の調節に関与する、サイトカイン分泌の導入お
よび表面活性化分子(CD69、CD54、CD80、およびCD86が含まれる)の発
現をもたらす。
、活性化されたCD4+、CD8+、およびT−リンパ球、マスト細胞、単球、好塩基球
、好酸球、ナチュラルキラー(NK)細胞、活性化された血小板上に発現される膜貫通型
糖タンパク質であり、また、B細胞上で報告されている。これはまた、血管内皮細胞上に
低レベルで発現され、局所炎症中に上方調節される可能性がある。可溶型CD154(s
CD154)は、膜結合型CD154のタンパク質分解後に形成され、細胞活性化後にリ
ンパ球および血小板からシェディングされる。いったんシェディングされると、sCD1
54は、機能性のままであり、CD40受容体と結合するその能力を保持する。
ンドの機能喪失型変異の結果として高免疫グロブリンM(HIGM)を患う患者によって
最も良く説明される。HIGMを有する患者は、T細胞依存性抗体反応の重度の障害、B
細胞記憶の欠如、およびほとんどまたは全くない循環IgG、IgA、またはIgEを示
す。CD40シグナル伝達の変異を有する患者において、同様の表現型および疾患発現が
記載されている(van KootenおよびBanchereau 2000)。
組み込まれる米国特許第8828396号明細書および米国特許第9221913号明細
書に開示されている。ADCC活性が抑制された抗CD40 mAbは、他の抗CD40
抗体と比較して改善された安全性プロフィールを有することが予測され、特に、実質臓器
移植における移植片拒絶の予防、特に腎移植または肝移植における移植片拒絶の予防など
の非腫瘍性の適応症に、より適している可能性がある。本明細書で開示される抗CD40
抗体は、実質臓器移植における移植片拒絶の予防、特に腎移植、肝移植、心臓移植、肺移
植、膵移植、腸移植、または複合組織移植における移植片拒絶の予防に適している可能性
がある。
許第8828396号明細書および米国特許第9221913号明細書による2種のmA
bは、移植の治療に適した化合物であると考えられる。CFZ533とも呼ばれる抗体m
Ab1が、特に好ましい。
依存性抗体形成および胚中心形成を阻害する。移植患者では、mAb1でのCD40遮断
が、新規の治療モダリティを提供することが示されている(実施例7)。
よびヌクレオチド配列を、下の表1に提供する。
込まれる米国特許第8568725B2号明細書に記載されている通りのAstella
s Pharma/Kyowa Hakko Kirin CoからのASKP1240
である。
に組み込まれる米国特許第8591900号明細書に記載されている通りのBoehri
nger IngelheimからのBI655064である。
組み込まれる米国特許第8669352号明細書に記載されている通りのFast Fo
rward PharmaceuticalsによるFFP104である。
ecaからのMEDI4920、またはBiogenからの抗CD40L抗体BIIB0
63であり得る。
て理解されるであろう通り、本開示によって包含される。
を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン
VLドメインとを含む。
および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインと、
配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述した高頻度可変領域を含む免疫グ
ロブリンVLドメインとを含む。
を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン
VLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む。
を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン
VLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む。
領域を含む。
、mAb1は、配列番号9の重鎖アミノ酸配列と配列番号10の軽鎖アミノ酸配列とを含
み;mAb2は、配列番号11の重鎖アミノ酸配列と配列番号12の軽鎖アミノ酸配列と
を含む。
軽鎖および重鎖の発現のために、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターを、標準の
技術によって宿主細胞に遺伝子導入する。様々な形式の用語「遺伝子導入」が、外来性D
NAの原核生物または真核生物宿主細胞への導入のために一般に使用される様々な技術、
例えば、電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、DEAE−デキストラン遺伝子導入などを包
含することが意図される。理論的には、本発明の抗体を、原核生物宿主細胞か真核生物宿
主細胞のいずれかにおいて発現させることが可能である。真核細胞、例えば哺乳類宿主細
胞、酵母、または糸状菌における抗体の発現が論じられている。なぜなら、こうした真核
細胞、特に哺乳類の細胞が、原核細胞よりも、適切にフォールディングされた免疫学的に
活性な抗体をアセンブルおよび分泌する可能性が高いからである。
なように連結される、次のコード配列(a)〜(b):
(a)mAb1の全長重鎖および軽鎖をそれぞれコードする配列番号15および配列番号
16;または
(b)mAb2の全長重鎖および軽鎖をそれぞれコードする配列番号17および配列番号
18
のいずれかの少なくとも1つを含むことができる。
卵巣(Chinese Hamster Ovary)(CHO細胞)(例えばR.J.
KaufmanおよびP.A.Sharp,1982 Mol.Biol.159:60
1−621に記載されている通りのDH FR選択可能マーカーと共に使用される、Ur
laubおよびChasin,1980 Proc.Natl.Acad.Sci.US
A 77:4216−4220に記載されているdhfr−CHO細胞が含まれる)、C
HOK1 dhfr+細胞株、NSO骨髄腫細胞、COS細胞、およびSP2細胞が含ま
れる。特に、NSO骨髄腫細胞との使用のためには、別の発現系は、PCT公報国際公開
第87/04462号パンフレット、国際公開第89/01036号パンフレット、およ
び欧州特許第0338841号明細書に示されているGS遺伝子発現系である。
は、宿主細胞における抗体の発現または宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可
能にするのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、標準の
タンパク質精製方法を使用して、培養培地から回収することができる(例えば、Abhi
nav et al.2007,Journal of Chromatography
848:28−37を参照のこと)。
ができる。
治療用抗体は、典型的には、すぐに投与可能な水性の形態で、または投与前の適切な希
釈剤での再構成のための凍結乾燥物(lyophilisate)として製剤化される。
抗CD40抗体は、凍結乾燥物として、または例えばプレフィルドシリンジに入れた水性
の組成物として製剤化することができる。
の抗体凝集を含む溶液を与えることができる、水性の医薬組成物または凍結乾燥物を提供
することができる。高濃度の抗体は、これにより、患者に送達されなければならない材料
の量が低下するので、有用である。投薬体積の低下により、患者に一定用量を送達するた
めにかかる時間が最小限になる。高濃度の抗CD40抗体を含む本発明の水性組成物は、
皮下投与に特に適している。
おける投与に、例えば皮下投与に適した水性医薬組成物を提供する。
使用することができる。こうした組成物は、mAb1またはmAb2などの抗CD40抗
体に加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当技
術分野で周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存するこ
ととなる。開示する方法に使用するための医薬組成物はまた、標的とされる特定の障害の
治療のための追加の治療薬を含有することができる。
以下を含む凍結乾燥製剤である:
(i)150mg/mL mAb1またはmAb2
(ii)270mM スクロース(安定剤として)、
(iii)30mM L−ヒスチジン(緩衝薬として)、および
(iv)0.06% Polysorbate 20(界面活性剤として)。
組成物である:
(i)150mg/mL mAb1またはmAb2
(ii)270mM スクロース(安定剤として)、
(iii)30mM L−ヒスチジン(緩衝薬として)、および
(iv)0.06% Polysorbate 20(界面活性剤として)。
(i)mAb1またはmAb2
(ii)スクロース(安定剤として)、
(iii)L−ヒスチジン(緩衝薬として)、および
(iv)Polysorbate 20(界面活性剤として)、および、シクロスポリン
(例えばCsA、Neoral(登録商標)、Novartis)若しくはタクロリムス
(Tac、FK506、Prograf(登録商標)、Astellas)などのカルシ
ニューリン阻害剤(CNI)、ミコフェノール酸(例えばMPA;Myfortic(登
録商標)、Novartis)若しくはミコフェノール酸モフェチル(例えばMMF;C
ellCept(登録商標)、Roche)などのリンパ球増殖抑制剤、またはエベロリ
ムス(例えばZortress(登録商標)、Certican(登録商標)、Nova
rtis)若しくはシロリムス(例えばRapamune(登録商標)、Pfizer)
などの増殖シグナル阻害剤、またはベラタセプト(例えばNulojix(登録商標)、
BMS)などのT細胞共刺激遮断薬からなる群から選択される少なくとも1種の追加の医
薬品有効成分。
典型的には、抗体またはタンパク質は、注射によって、例えば、静脈内に、腹腔内に、
または皮下に投与される。この投与を実行するための方法は、当業者に公知である。局所
的にまたは経口的に投与することができる、または、粘膜を透過する能力がある可能性が
ある組成物を得ることも可能である。当業者によって理解されるであろう通り、選択され
た特定の投与経路に対して適切であるような、投与するのに適したあらゆる手段を使用す
ることができる。
しくはiv若しくはIV)、筋肉内(IM)、皮内、皮下(s.c.若しくはS.C.若
しくはsc若しくはSC)、または注入)、経口および肺内(例えば、吸入)、経鼻、経
皮(局所)、経粘膜、および直腸内投与が挙げられる。非経口、皮内、または皮下適用の
ために使用される液剤または懸濁剤は、次の構成成分を含むことができる:無菌の希釈剤
、例えば注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、
プロピレングリコール、または他の合成溶媒;抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたは
メチルパラベン;酸化防止剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム;キレ
ート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸;緩衝液、例えば酢酸、クエン酸、またはリン酸
、および張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。pHは
、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整することができる。非経
口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または反復投与
バイアルに封入することができる。
ジメン」を、抗CD40療法を必要としている対象に施すことによって開始することがで
きる。「負荷用量/レジメン」は、対象に投与される本発明の抗CD40抗体またはタン
パク質の初回用量/レジメン(ここでは、投与される本発明の抗体またはタンパク質の用
量は、より高い投薬範囲(すなわち、約10mg/kg〜約50mg/kgまで、例えば
約30mg/kg)の範囲内にある)を意図する。「負荷用量/レジメン」は、単回投与
、例えば、単回注入(ここでは、抗体またはその抗原結合断片は、IV投与される)とし
て、または「負荷用量/レジメン」全体が、約24時間以内に(または、疾患の重症度に
基づいて、反復静脈内投与が必要とされるならば、最初の1か月以内に)施される限りは
反復投与、例えば、反復注入(ここでは、抗体またはその抗原結合断片は、IV投与され
る)として投与することができる。次いで、「負荷用量/レジメン」の施与後に、1種ま
たは複数の追加の治療有効量の本発明の抗CD40抗体またはタンパク質を対象に投与す
る。その後の治療有効量は、例えば、毎週の投薬スケジュールに従って、または2週に1
回(隔週)、または3週に1回、または4週に1回投与することができる。こうした実施
態様では、その後の治療有効量は、一般に、より低い投薬範囲(すなわち、約0.003
mg/kg〜約30mg/kg、例えば約10mg/kg、例えば10mg/kg)の範
囲内にある。
効量の本発明の抗CD40抗体またはタンパク質が、「維持スケジュール」(ここでは、
本発明の治療有効用量の抗体またはタンパク質は、毎週、隔週、または1か月に1回、6
週に1回、2か月に1回、10週に1回、3か月に1回、14週に1回、4か月に1回、
18週に1回、5か月に1回、22週に1回、6か月に1回、7か月に1回、8か月に1
回、9か月に1回、10か月に1回、11か月に1回、または12か月に1回投与される
)に従って投与される。こうした実施態様では、本発明の抗CD40抗体またはタンパク
質の治療有効量は、特に、その後の用量が、より高頻度の間隔で、例えば、2週に1回か
ら月1回投与される場合には、より低い投薬範囲(すなわち、約0.003mg/kg〜
約30mg/kg、例えば約10mg/kg、例えば10mg/kg)の範囲内に、また
は、特に、その後の用量が、より低頻度の間隔で投与される場合、例えば、その後の用量
が、1か月〜12か月離れて投与される場合には、より高い投薬範囲(すなわち、10m
g/kg〜50mg/kgまで、例えば30mg/kg)の範囲内にある。
例えば、mAb1)の第1の用量の日から測定される。しかし、異なる医療提供者が、異
なる命名規則を使用する。
0日は、医療提供者によっては第1日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医
師が、例えば、ある用量を、同じ投薬スケジュールを指すのに、3週の間/第21日に、
3週の間/第22日に、4週の間/第21日に、4週の間/第22日に与えられると称す
ることとなる可能性がある。一貫性を保つために、投薬の最初の週は、本明細書では、第
0週とみなすこととするのに対して、投薬の最初の日は、第1日とみなすこととする。し
かし、この命名規則は、単に一貫性を保つために使用され、制限的なものと解釈されるべ
きではない、すなわち、医師が、ある特定の週を「第1週」と呼ぶか「第2週」と呼ぶか
にかかわらず、毎週の投薬は、抗CD40抗体(例えば、mAb1)の毎週の用量の規定
であることが、当業者によってことが理解されよう。本明細書に記述する投薬計画の例は
、図1および2において参照される。ある用量が、厳密な時点で提供される必要はないこ
とが理解されよう。例えば、およそ第29日の予定である用量は、これが、適切な週に提
供されるのであれば、例えば、第24日〜第34日、例えば第30日に提供される可能性
がある。
の抗CD40抗体を有する容器」は、所与の容器(例えば、バイアル、ペン(pen)、
シリンジ)が、所望される用量を提供するために使用することができる、(例えば、医薬
組成物の一部としての)ある体積の抗CD40抗体を、その中に配置していることを意味
するために使用される。一例としては、所望される用量が500mgであるならば、臨床
医は、250mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤を含有する容器から2ml、
500mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤を含有する容器から1ml、100
0mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤を含有する容器から0.5ml、などを
使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される500m
g用量の送達を可能にするのに十分な量の抗CD40抗体を有する。
ための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路(例えば、
SCまたはIV)を介して、所望される用量の抗CD40抗体(例えば、mAb1)を提
供するために使用することができることを意味するために使用される。一例としては、所
望される皮下用量が500mgであるならば、臨床医は、250mg/mlの濃度を有す
る抗CD40抗体製剤の2ml、500mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤の
1ml、1000mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤の0.5ml、などを使
用することができる。こうした各場合において、これらの抗CD40抗体製剤は、抗CD
40抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、
約1mLまたはそれ以上(例えば2mL)の体積の送達を必要とする。しかし、例えばパ
ッチ/ポンプ機構を使用して、時間をかけて、より高い体積を送達することができる。
めの医薬品(ここでは、医薬品は、容器を含むように製剤化され、各容器は、単位用量あ
たり少なくとも約75mg、150mg、300mg、または600mgの抗CD40抗
体またはその抗原結合断片(例えば、mAb1)の送達を可能にするのに十分な量の抗C
D40抗体を有する)の製造のための抗CD40抗体(例えば、mAb1)の使用である
。
めの医薬品(ここでは、医薬品は、単位用量あたり75mg、150mg、300mg、
または600mgの抗CD40抗体またはその抗原結合断片(例えば、mAb1)の全身
送達(例えば、IVまたはSC送達)を可能にするための投薬量で製剤化される)の製造
のための抗CD40抗体(例えば、mAb1)の使用である。
本開示はまた、場合に応じて抗CD40抗体またはその抗原結合断片、例えばmAb1
で、移植患者を治療するためのキットを包含する。こうしたキットは、(例えば、液体ま
たは凍結乾燥形態の)抗CD40抗体またはその抗原結合断片、例えばmAb1、または
(上に記載した)抗CD40抗体を含む医薬組成物を含む。さらに、こうしたキットは、
抗CD40抗体を投与するための手段(例えば、シリンジおよびバイアル、プレフィルド
シリンジ、プレフィルドペン、パッチ/ポンプ)および使用のための説明書を含むことが
できる。説明書は、具体的な投薬レジメンの一部として、患者に抗CD40抗体(例えば
、mAb1)を提供することを明らかにすることができる。これらのキットは、乾癬を治
療するための、例えば、封入される抗CD40抗体、例えば、mAb1と組み合わせた送
達のための、(上に記載した)追加の治療薬も含有することができる。
およびシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ/ポンプ
などを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すため
に使用される。こうしたものを用いて、患者が、薬物を自己投与する(すなわち、薬物を
自分自身のために投与する)こともできるし、介護者または医師が、薬物を投与すること
もできる。
タイムで検出および処理するための手段を含むシステムの一部である。好ましい実施態様
では、このシステムは、薬物の血漿中濃度を閾値と比較し、それによって用量を調整する
ための手段を含む。
治療有効量の抗CD40抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物;b)抗CD40
抗体またはその抗原結合断片を患者に投与するための手段;およびc)抗CD40抗体ま
たはその抗原結合断片の投与を、ヒト対象の1キログラムあたり約3〜約30mgの活性
成分の用量で、それを必要とする患者に(複数回)提供する説明書。
造のための、a)抗CD40抗体、緩衝液、安定剤、および可溶化剤を含む、液体医薬組
成物、およびb)抗CD40抗体を移植患者に皮下投与するための手段、の使用が提供さ
れ、ここでは、抗CD40抗体は:
i)ヒト対象の1キログラムあたり約3〜約30mg、例えば10mgの活性成分の用量
で、1週おきに、3回、患者に皮下投与されることとなる;
ii)その後、ヒト対象の1キログラムあたり約3〜約30mg、例えば10mgの活性
成分という毎月の用量として、患者に皮下投与されることとなり、
ここでは、前記抗CD40抗体は、以下からなる群から選択される:
a)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
b)配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述し
た高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
c)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体;
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体;
e)サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体;および
f)配列番号9の重鎖アミノ酸配列および配列番号10の軽鎖アミノ酸配列;または配列
番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40抗
体。
1.第1の薬理学
mAb1は、ヒトCD40と高親和性(0.3nMのKd)で結合する。しかし、これ
は、Fcγ受容体(CD16が含まれる)とは結合しないし、抗体依存性細胞傷害も補体
依存性細胞傷害も媒介しない。mAb1は、ヒト白血球の組換えCD154(rCD15
4)誘導性の活性化を阻害するが、単球由来樹状細胞(DC)によるPBMC増殖または
サイトカイン産生を誘発しない。mAb1は、非常に類似の親和性で、ヒトおよび非ヒト
霊長類CD40と結合する。
、非ヒト霊長類における腎臓同種移植片の生存を延長させることができる(Cordob
a et al 2015)。さらに、mAb1は、インビボで、構築された胚中心(G
C)を崩壊させることができる。
価した。機能活性は、CD20陽性細胞(B細胞)上のCD69(活性化マーカー)のC
D154誘導性の発現を介して定量化し、CD40占有は、蛍光標識したmAb1を使用
して観察した。rCD154誘導性のCD69発現の十分な阻害のためには、mAb1に
よるほぼ完全なCD40占有が必要であった。
血小板機能および止血に対するmAb1の効果を研究し、mAb1は、血小板凝集反応
を誘発せず、むしろ、高濃度で、血小板凝集に対するある種の穏やかな抑制効果を呈する
ことが示された。
mAb1を用いる毒性研究は、抗CD154 mAbを用いる臨床試験において報告さ
れた場合に血栓塞栓症の証拠がなかったことを含めて、いずれの有意な臓器毒性も示さな
かった(Kawai et al 2000)。13週のGLPアカゲザル研究(10、
50、および150mg/kgでの毎週の投薬)では、5/22匹の動物において、進行
中の感染症に起因すると考えられるリンパの細胞充実性の増大が認められ、観察結果は、
mAb1の薬理学と一致していた。50mg/kgの2匹の動物の腎臓および肺において
、炎症性病変が認められ、2匹の動物のうちの1匹では、眼および気管における病変も認
められた。腎臓および肺に対するmAb1の直接的影響は、排除することができないが、
日和見病原体の確認を含めた証拠の重みは、これらの所見が、mAb1介在性の免疫抑制
に続発する可能性が高く、感染症由来のものであることを示唆する。これらの炎症所見を
考慮して、13週の毒性研究についての無毒性量(NOAEL)を、10mg/kgに設
定した。カニクイザルにおける26週の慢性毒性研究では、有害なmAb1関連の所見は
発見されなかった。これらのデータに基づいて、NOAELを150mg/kg(26週
)に設定した。平均(全動物)Cmax,ssは、1、50、および150(NOAEL
)mg/kg(S.C.、毎週)で、それぞれ44、3235、および9690μg/m
Lであった。26週のカニクイザル研究から得られたNOAELは、臨床投薬レジメンを
裏付けるために最も適切であると考えられる。
におけるGCの低下を示した。回復動物は、正常なT細胞領域と増大したB細胞領域を伴
うリンパ節細胞充実性の増大といういくつかの症例を示し、これは、退薬後のGCの再構
成と一致していた。回復動物は、mAb1の血中濃度が、十分な受容体占有に必要な濃度
未満に低下した直後に、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)に対する一次TD
ARを開始することができた。
に対する抗薬物抗体(ADA)の形成が期待されず、したがって、mAb1の濃度が継続
的に薬理学的レベルに維持される場合、ADA関連の副作用の可能性は低いと考えられる
。
な組織内に存在することを示した。これは、主として、内皮および上皮細胞(ここでは、
CD40が、創傷治癒プロセスに応答することなどのシグナル伝達、ウイルス防御の上方
調節、および炎症関連メディエーターに関与する)上でのその発現に起因する。mAb1
のような拮抗性の抗CD40モノクローナル抗体は、炎症プロセスに寄与することが期待
されない。これは、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を使用するインビトロ研究によ
って確認された。
、適切な生殖毒性学種としてのウサギを確認するために、ウサギにおける用量範囲設定、
胚−胎児発生(EFD)研究が行われている。胚−胎児発生に対する影響は見られず、い
ずれの群においても治療関連の胎児外部奇形は存在しなかった。
1.薬物動態(PK)
IgG免疫グロブリンに典型的であるが、mAb1の排除の主要な経路は、血漿と平衡
状態にある部位で起こるタンパク質分解性の異化作用を介する可能性が高い。さらに、m
Ab1−CD40複合体の結合および内在化は、迅速な飽和性のクリアランス経路をもた
らした。これは、約10〜20μg/mLでの屈曲点を示す、非線形のmAb1血清中濃
度−時間プロフィールによって示された。クリアランス全体に対するCD40介在性のク
リアランスの寄与は、CD40発現、内在化、および受容体代謝回転速度のレベルと共に
、mAb1濃度に依存する。mAb1>10〜20μg/mLの血清中濃度については、
線形の動態が予想されるのに対し、より低い濃度では、非線形動態が明らかになる。
カニクイザルにおけるPK/PD研究では、PKプロフィールにおける屈曲点(約10
μg/mL)は、独立したリンパ球標的飽和アッセイにおいて決定される場合のCD40
飽和の低下と関係があった。したがって、この屈曲点は、CD40の飽和のレベルおよび
標的エンゲージメント(engagement)を示す証拠についてのマーカーとみなさ
れる。
、さらに実証した。サルは、KLHで3回免疫を受けた(1回目は、投薬の約3週前であ
り、2回目は、mAb1投与の2週後であり、3回目は、mAb1の完全なウォッシュア
ウト後であった)。第2のKLHワクチン接種時の血漿中濃度>40μg/mLのmAb
1によるCD40占有は、リコール抗体反応を完全に予防した。mAb1がなくなると、
すべての動物は、第3のKLHに対する十分なメモリー抗体反応を開始した。これらの結
果は、既存のメモリーB細胞の機能が、影響を受けなかったことを示唆する。mAb1の
完全な排除後、破傷風トキソイド(TTx)での免疫化は、治療されていない動物と同様
の抗TTx−IgG/IgM力価をもたらし、mAb1排除後に十分なTDARが回復し
たことを実証した。
免疫抑制薬から予測される通り、アカゲザル(単一用量)における免疫原性データは、
KLH−TDAR実験(experience)からの結果と一致しており、mAb1に
よる十分なCD40占有下では、mAb1に対する免疫応答は開始されない可能性がある
ことを裏付けた。
mAb1の安全性、忍容性、PK、およびPD活性は、健康な対象および関節リウマチ
(RA)を患う患者における、mAb1の進行中の、無作為化された、二重盲検の、プラ
セボ対照の、単一用量漸増研究において評価されている。合計48人の対象が登録されて
いる:最大3mg/kg(IVまたはS.C.)の単一用量のmAb1を受けた36人の
健康な対象、およびRAを有する12人の患者(そのうちの6人は、10mg/kg(I
V)の単一用量のmAb1を受けた)。全体的に見ると、健康なボランティアにおける最
大3mg/kg mAb1までの単一用量、およびRA患者における単一の10mg/k
g mAb1は、安全かつ良好な耐容性を示しており、重篤な有害事象の疑い(SAE)
は発生していない。30mg/kg(IV)用量の研究は、RA患者において進行中であ
る。この研究は、依然として進行中であるので、すべての臨床データは、事実上、予備的
であり、RA患者において最大10mg/kgの用量で行われた中間解析に基づいている
。
単回IVまたはSC投与後の、健康な対象ならびに関節リウマチを患う患者では、CF
Z533 PKプロフィールは、標的介在性消失と一致しており、CD40受容体占有率
が、およそ90%未満に低下した場合、非線形PKプロフィールおよびより急速なクリア
ランスがもたらされた。
国人対象におけるCFZ533の消失は、概して、非中国人対象と同様であり、3mg/
kg(IV)CFZ533後(約4週)の標的エンゲージメントも同様であった。この用
量レベルで、血漿中の遊離CFZ533プロフィール、遊離CD40および総CD40を
測定する末梢B細胞上のCD40占有率、ならびに血漿中の総CD40濃度を通じて、同
様のPK/PDプロフィールが示された。
的なIgG1抗体について予測されるものと一致して分配された。3mg/kg(SC)
では、CFZ533は概して、投与後3日(2人の対象については7日)でピークになり
、投薬の1週後、血漿中濃度は、IV後と同じ範囲であった。3mg/kg(SC)では
、標的エンゲージメントの期間は、やはり約4週であった。
B細胞上の遊離CD40、および血漿中の総sCD40プロフィールによって測定された
場合、十分なCD40占有は、概して、8週間維持された。30mg/kg(IV)では
、PKおよび血漿中の総sCD40プロフィールは、標的エンゲージメントの期間と一致
していた。
D40によって測定される場合のB細胞上のCD40占有率を追跡すると、概して、末梢
B細胞上の総CD40の約50%の減少をもたらした。これは、CFZ533への結合時
の膜結合型CD40の内在化および/またはシェディングに起因する可能性が高い。関節
リウマチを患う患者では、末梢B細胞上の総CD40の減少は確認されなかった。
との関係が明らかにされ、0.3〜0.4μg/mLのCFZ533濃度が、全血B細胞
上の十分な(≧90%と定義される)CD40占有と関係があった。
ている。FcRn受容体によって介在される非特異的な高容量の経路は、一般に、内在性
IgGによって共有される。CFZ533の特異的な標的介在性の消失は、(その後のリ
ソソーム分解を伴って)部分的に内在化される、および/または膜からシェディングされ
る、CFZ533−CD40複合体の形成をもたらした。標的介在性のプロセスは、CF
Z533の飽和性のおよび非線形消失をもたらした。CFZ533−CD40複合体の形
成は、用量/濃度依存性であり、高濃度のCFZ533で飽和が生じた。
特異的な(標的介在性の)および非特異的な排除経路の相対的寄与に依存する。CFZ5
33濃度が標的の濃度よりも低い場合には、非線形PK挙動が観察されたのに対し、CD
40受容体が飽和している、より高い濃度では、非特異的経路が優勢であり、CFZ53
3の排除は線形であった。
いて予測される通り、CFZ533の曝露の程度(AUClast)は、用量の増大より
も大きく(比例を超えて)増大した。したがって、これは、より高い用量でのCFZ53
3の分布容積およびクリアランスの低下と関係があることが予測される。
FZ533に対する特異的な抗体を生じた。これは、CFZ533血漿中濃度が定量化の
限界未満になり、組織内でいずれかのCD40経路関連の影響を遮断するのには確実に低
すぎるようになってから6週後に検出された。この対象における抗薬物抗体(ADA)の
存在は、曝露を損なわず、免疫関連の安全性シグナルとは関係がなかった。この研究では
、これは、2%のADA発生率に相当する。
容体占有率に相当するCFZ533濃度で、第1のKLH免疫化に対する抗KLH反応を
一時的に抑制した(約3〜4週間)。抗KLH一次反応は、CFZ533濃度として、す
べての対象において検出され、それに伴って受容体占有率が低下した。すべての対象は、
第2のKLH免疫化(受容体占有の喪失が予測された後に投与される)に対するリコール
反応を開始することができた。
型ヒトCD154(rCD154)介在性のB細胞活性化を防止することを示唆する。B
細胞上のrCD154誘導性CD69発現は、概して、B細胞上の十分なCD40占有に
相当する期間中に抑制された。CD40占有が不完全であった場合、rCD154の機能
活性は回復した。
腎移植における移植片拒絶の予防などの、CD40−CD154経路のシグナル伝達と
関連する疾患の治療または予防においてADCC活性が抑制されたヒト、抗CD40モノ
クローナル抗体を利用する適合性を評価するために、本明細書ではmAb1とも呼ばれる
抗体CFZ533を使用して、臨床研究を設計および実行した。
新規腎移植レシピエントにおける、タクロリムス(Tac)を含むおよび含まない、ミ
コフェノール酸モフェチル(MMF)および副腎皮質ステロイド(CS)と組み合わせた
、抗CD40モノクローナル抗体、CFZ533の、安全性、忍容性、薬物動態/薬力学
(PK/PD)、および有効性を評価する、12か月の、無作為化された、反復投与の、
非盲検の研究。
同種移植片を受容している新規腎移植集団において同様の速度の急性拒絶反応予防および
より良い腎機能を提供しながら、カルシニューリン阻害剤(CNI)を置き換える可能性
を調べることである。
33のIV投与とSC投与との両方についての反復投与の薬物動態(PK)、薬力学(P
D)、および忍容性をプロファイリングすることに焦点を合わせることとなる。
濃度4〜11ng/mL)、MMF、およびCSと共に、3mg/kg CFZ533の
、IV導入(第1日)、および第15日、29日、43日、および71日でのSC投与を
受けることとなる。
る、MMF、CS、およびTac(標準曝露)と組み合わせた、反復IVおよびSC用量
のCFZ533の安全性、忍容性、および薬物動態を評価することである。パート1の第
2の目的は、
・末梢血CD40占有率(B細胞上の遊離CD40および総CD40)の大きさおよび期
間を定量化すること;
・末梢血の総可溶型CD40および総可溶型CD154の、ベースラインからの変化およ
び回復を定量化すること;および
・抗CFZ533抗体の定量的分析を介して、CFZ533の免疫原性を評価すること
である。
合わせた、CNIの非存在下でのCFZ533の安全性および有効性を評価することとな
る。
れることとなる。第2A群は、バシリキシマブ導入、MMF、およびCSと共に、静脈内
CFZ533 10mg/kg反復投与を受けることとなり;第2B群(対照)は、バシ
リキシマブ導入、MMF、およびCSと共に、標準曝露タクロリムス(全血トラフ濃度4
〜11ng/mL)を受けることとなる。
認された急性拒絶反応(tBPAR)によって評価される場合に、新規腎移植患者におけ
る、MMFを伴う、CNIを使用しないレジメンにおいて、主要な免疫抑制剤として作用
する可能性を評価することである。
・MMFおよびCS(最大3か月)と組み合わせて長期間投与されたCFZ533の、対
照に対する安全性および忍容性を評価すること;
・12か月の治療期間中の、反復IV用量のCFZ533の薬物動態を評価すること;
・反復IV用量のCFZ533の後の治療期間中の、末梢血CD40占有(B細胞上の遊
離CD40および総CD40)の大きさおよび期間を定量化すること;
・以下によって評価される、移植後第3か月での、CFZ533治療群における腎機能を
、対照と比較すること:
・腎疾患における食事改善(Modification of Diet in Re
nal Disease)(MDRD)を使用する、推定される糸球体濾過量(GFR)
;
・推定されるGFR(eGFR)が<60mL/分/1.73m2である患者の割合;
・負のeGFR勾配を有する患者の割合;
・抗CFZ533抗体の定量的分析を介して、反復IV用量のCFZ533の免疫原性を
評価すること;および
・反復IV用量のCFZ533の後の治療期間中の、末梢血の総可溶型CD40の、ベー
スラインからの変化および回復を定量化すること。
・書面によるインフォームドコンセント;
・男性または女性患者≧18歳;
・心拍動減少、非血縁生体、またはヒト白血球抗原(HLA)が一致しない血縁生体ドナ
ーからの移植のレシピエント;および
・冷阻血時間(CIT)が<30時間である腎臓のレシピエント;
・o多臓器移植レシピエント;
・o心停止ドナーからの臓器のレシピエント;
・ABO不適合の同種移植片または補体依存性リンパ球毒性(CDC)クロスマッチ陽性
移植;
・第1の同種移植片が術後の合併症に起因して失われた場合以外の第2の腎臓同種移植片
の受け取り;
・抗ドナー反応性の評価のための、地域診療によって決定される、拒絶反応の高い免疫学
的リスク(例えば、高いパネル反応性抗体(PRA)>20%、既存のドナー特異的抗体
(DSA)の存在);
・結核(TB)のリスクがある;
・抗HIV陽性、HBsAg陽性、または抗HCV陽性;
・エプスタイン−バーウイルス(EBV)陰性(パート1でのみ);
・移植後の腎臓生検を不可能にするであろう、凝固障害の病歴、または長期の抗凝固を必
要とする医学的状態;
・活動性感染症;
・妊娠中または授乳中(泌乳中)の女性;および
・妊娠の可能性のある女性(投薬中、また、研究薬物が中止された後の12週間、避妊の
高度に有効な方法を使用していない限り、妊娠することが生理学的に可能なすべての女性
と定義される)。
パート1(図13A);第1群、n=6:3.0mg/kg(SC)のCFZ533(
5回投与;第1の用量はIVであり、第15日、29日、43日、および71日にSC)
+タクロリムス(4〜11ng/mL)+MMF 1.0g BID+CS。
パート2(図13B);第2A群、n=30:バシリキシマブ20mg(第1日、4日
)+10mg/kg(IV)のCFZ533(17回投与)+MMF 1.0g BID
+CS;および第2B群 対照/標準治療、n=15:バシリキシマブ20mg(第1日
、4日)+タクロリムス(4〜11ng/mL)+MMF 1.0g BID+CS。
CMV、PCP、HBV、およびBKウイルス予防;ならびに経口のカンジダ治療。
治療を要した生検で確認された急性拒絶反応(tBPAR)、移植片機能損失、死亡、
推定される糸球体濾過量(GFR)。
治療を要したBPARは、対象が抗拒絶反応治療を受け、かつ組織学的に急性拒絶反応
と診断された、あらゆる状態である(Banff 2009基準またはBanff 20
13基準に従う。境界の組織学的所見は、地域診療によって解釈され、抗拒絶反応治療が
施されるならば、tBPARの基準を満たす)。
拒絶反応の疑いがあるすべてのエピソードについて、抗拒絶反応治療の開始にかかわら
ず、好ましくは48時間以内に、地域診療によって同種移植片生検を実施しなければなら
ない。生検は、更新されたBanff 2009基準(または地域診療次第でBanff
2013基準)に従って、地域の病理医によって読み取りが行われることとなる。地域
の病理医によって読み取りが行われた生検の結果は、腎臓同種移植片生検の電子症例報告
/記録書(eCRF)に収載されることとなる。これらの結果は、急性拒絶反応に対する
対象管理のために使用されることとなる。地域の病理医には、治療は盲検化されたままで
あることとなる。地域診療によって実施された(例えば、理由を問わない)いかなる生検
も、記録されるべきである。パート2では、拒絶反応および他の腎臓疾患関連事象の疑い
があることから実施された生検はまた、独立した判定委員会(Adjudication
Committee)によって中心的に評価されることとなる。
同種移植片は、対象が透析を開始した日に機能喪失し、その後、透析から逃れることは
できないと推定されることとなる。対象が、永久透析を開始する前に同種移植片腎摘除術
を受けるならば、腎摘除術の日が、移植片機能損失の日である。移植片機能損失の理由は
、移植片機能損失eCRFに記録されることとなる。これは、研究中止の理由として移植
片機能損失を用いて、研究完了(Study Completion)eCRFおよび治
療段階消失(Treatment Phase Disposition)eCRFに、
また、無作為化された治療の間に死亡が発生したならば、適切な用法用量記録(Dosa
ge Administration Record)eCRFに記録されることとなる
。移植片機能損失は、SAEとみなされ、有害事象(Adverse Event)eC
RFに、(重篤として)報告されるべきであり、SAEは、24時間以内に、地域のNo
vartis Drug Safetyおよび疫学課(Epidemiology De
partment)の地域のNovartis Drug Safetyおよび疫学課(
DS&E)(Epidemiology (DS&E) Department)に報告
されるべきである。
対象死亡の場合には、死亡に至るSAEが、24時間以内にNovartis DS&
Eに報告されるべきである。死亡に至る事象は、有害事象(Adverse Event
)eCRFに入力するべきであり、死亡は、(無作為化された治療の間に死亡が発生した
ならば)適切な用法用量記録(Dosage Administration Reco
rd)eCRFに、また、研究完了(Study Completion)eCRFに、
また、治療段階消失(Treatment Phase Disposition)eC
RFに示されるべきである。
安全性評価は、以下の変数を測定することによって実施される:
腎機能、有害事象および重篤な有害事象、感染症、サイトカイン、ドナー特異的抗体、移
植後発症糖尿病(NODAT)、EBV、CMVサーベイランス、ウイルス血清学的検査
、免疫原性、心電図(ECG)、バイタルサインおよびBKウイルス徴候および結核徴候
、および臨床検査。
来事(すなわち、あらゆる好ましくないおよび意図されたものではない徴候[異常な検査
所見が含まれる]、症状、または疾患)である。したがって、AEは、医薬(研究)生成
物の使用と時間的にまたは必然的に関係がある可能性もない可能性もある。
について、インフォームドコンセントに署名した後に発生したすべての有害事象は、有害
事象(Adverse Event)eCRFに記録されることとなる。既存の医学的状
態/疾患(すなわち、病歴)は、それが、書面によるインフォームドコンセントを提供し
た後に悪化したならば、AEとみなされる。異常な検査値または検査結果は、これらが臨
床徴候または症状を誘発する、または臨床的に有意であると考えられる、またはこれらが
治療法を必要とする場合にのみ、AEに相当する。
ある。AEはまた、来診中または来診と来診の間に、または身体検査、臨床検査、または
他の評価を通じて、対象が申し出る場合に見つけることができる。AEは、徴候、症状、
またはこれに関連する診断に基づいて、有害事象(Adverse Event)eCR
Fに記録されなければならない。
・致死的であるまたは生命を脅かす
・持続性のまたは重大な能力障害/不能をもたらす
・先天異常/先天性欠損となる
・入院が以下の目的である場合を除いて、入院患者の入院または現在の入院の延長を必要
とする:
・状態のいかなる悪化とも関係がない、日常治療または研究される適応症の観察
・研究中の適応症と関連せず、かつ、インフォームドコンセント用紙に署名してからは
悪化していない、既存の状態に対する待機的または事前計画治療
・上に示したSAEの定義のいずれかを満たさない、かつ入院にはつながらない事象に
対する、緊急の外来患者としての治療
・対象の全身状態のいかなる悪化もない場合の、社会的理由およびレスパイトケア
・医学的に有意である、すなわち、患者を危険にさらす、または、上に列挙した転帰のう
ちの1つを予防するための医学的または外科的介入を必要とする可能性がある事象と定義
される。
て重篤と評価することとなる。
薬物動態(血漿中の遊離CFZ533;Tacトラフレベル;MPAトラフレベル;な
らびに血漿中の可溶型CD40および可溶型CD154)、移植片生着、患者生存、なら
びにリンパ節/組織生検などの、他の変数も評価される。
あらゆる研究関連の評価が実施される前に、患者は、書面によるインフォームドコンセ
ントを与えなければならない。同意が得られたら、移植前スクリーニングおよびベースラ
イン評価を行い、移植の最大28日前に開始する研究に参加するための患者の適格性を決
定することとなる。スクリーニング、ベースライン、および研究第1日の来診は、互いに
近接して(すなわち、12時間の時間枠内で)行う。評価からのデータ収集は、医学的標
準治療の一部として、臨床現場で実施したが、移植前に短時間で(すなわち24時間以内
−第1日のベースラインウインドウを第1日に一致させる)、選択基準および除外基準に
沿って評価されるならば、死亡したドナーから臓器を受ける患者について、患者の適格性
を確認するために、事前のICF承認が許容される。
して7日、および研究1か月(Study Month)に対して4週(または28日)
を定義する。例えば、第2週は、第8日に開始するとみなされ、研究第2か月目(Stu
dy Month 2)は、第5週/第29日に開始するとみなされる。無作為化/登録
は、移植前の24時間以内に行うべきであり、薬物投与は、無作為化/登録後に開始する
こととなる。CFZ533が投与されることとなるならば、第1の用量のCFZ533は
、移植前または手術中にIV投与されることとなり、クランプを外す時までに完了しなけ
ればならない。他の研究薬物は、移植後24時間以内に、または地域診療に従って開始し
なければならない。
の無作為化された/登録された対象は、無作為化された/割り当てられた治療中であるか
どうかにかかわらず、第6か月(パート1)または第12か月(パート2)まで研究を継
続することが期待される。すべての対象は、標準治療(SoC)での治療の患者について
、その最終用量のCFZ533の後およそ3か月間、または、研究終了(EoS)の来診
後2か月間、安全性(例えば、SAE)について追跡調査されることとなる。
は、研究中のいかなる時点でも、直ちに中断されることとなる。
くこととなる。投薬または研究の臨床的実施のあらゆる変更は、この研究の承認を担う倫
理委員会によって、また、地方条例によって規定される場合には地域保健所によって承認
された改正を介して実行されることとなる。
血液化学、尿分析)、AEおよびSAEモニタリング、ならびに特別な評価が含まれるこ
ととなる。
日(IV)、15日、29日、43日、および71日に、標準曝露Tac(全血トラフ濃
度4〜11ng/mL)、ミコフェノール酸モフェチル1.0g BID、およびCSと
共に、3mg/kgのIVおよびSC CFZ533を受けることとなる(図13A)。
投与は、登録後に開始することとなり、クランプを外す時までに完了しなければならない
。その後の用量のCFZ533は、およそ3か月の期間、SC投与されることとなる。
の入院が行われることとなり、次いで、患者は、第1〜3か月(最長およそ第71日まで
)の間は毎週、次いで、第4〜6か月(最長およそ第155日まで)の間はおよそ1週お
きに、研究来診に訪れることとなる。
。
なる。観察されるtBPARの数が、先験的に定義された中止基準を超えた時にはいつで
も、研究は中止されることとなる。
化され、2つの治療群のうちの1つに入ることとなる(図13B):1.第2A群、n=
30:バシリキシマブ20mg(第1日、4日)+10mg/kg(IV)のCFZ53
3(17回投与)+MMF 1.0g BID+CS;2.第2B群 対照/SoC、n
=15:バシリキシマブ20mg(第1日、4日)+Tac(4〜11ng/mL)+M
MF 1.0g BID+CS。
。
投与は、無作為化後に開始することとなり、クランプを外す時までに完了しなければなら
ない。その後の用量のCFZ533は、12か月の期間にわたってIV(第2A群)投与
されることとなる。
ならない。第2の用量のバシリキシマブは、第4日に、または地域診療に従って投与され
ることとなる。
日、7日、15日、29日、43日、57日に、次いで、その後第12か月まで(最長お
よそ第337日まで)毎月、さらなる治療が施されることとなる。次いで、対象は、研究
完了時(Study Completion)評価を受けることとなる。
ート2の主要評価項目を評価することとなる。注意すべきAEまたは安全性が、先験的に
定義された中止基準を満たすことに関与するならば、計画された用量レベルの1つを、改
正を介して変更または中断することができる。
ることとなる。
この前向きな多施設研究のパート1に選択された非盲検の適応的デザインは、3か月間
の、MMF+TacおよびCSに加えた場合の、反復投与CFZ533の安全性、忍容性
、PK、およびPDの注意深い比較および評価を可能にすることとなる。パート2は、成
人の新規腎移植レシピエントにおける臓器拒絶反応の初期および維持予防法のために、バ
シリキシマブ導入+MMFおよびCSを伴う、十分な検出力をもつCNIを使用しないレ
ジメンにおいて、CFZ533の臨床活性および曝露反応を評価するために、パート1で
得られた知識を発展させる。
、および広範な調査)を考慮して、偏りを最小限にするために、二重盲検のダブルダミー
方法論を用いるであろうが、非盲検の設計を利用することが決定されている。この非盲検
の設計は、たとえ、突発的なSAEなどの迅速な介入の必要性が生じたとしても、CFZ
533の初期検討中の患者のリスクを最小限にすることとなるだけでなく、CFZ533
群におけるTacプラセボおよび対照グループにおけるプラセボ注射/注入に関するみせ
かけの用量調整に伴うさらなる困難および誤りを回避する。研究者バイアスが、特に非盲
検の研究設定において、調査的治療を受ける患者の管理に影響を与える可能性があること
が認識される。一般に、こうした精査は、研究を対照群に有利に偏らせる。したがって、
CFZ533治療群についてのまたはCFZ533治療群に対する偏りを最小限にするた
めの取り組みは、同様の標準治療および患者管理を行う限られた数の質の高い移植センタ
ーの使用を通じて成し遂げられることとなる。パート2において、非盲検設計によって導
入されるあらゆる偏りを克服するために、盲検化された外部の独立した判定委員会(AC
)が設立され、偏りのない、標準化された、盲検化された方式で、疑われる拒絶反応およ
び他の腎臓疾患関連事象について、採取されたすべての生検が中心的に評価されている。
判定結果は、eCRFに入力され、追加の出力が提供されることとなる。
外基準に従ってドナーから腎臓を受ける新規患者集団が登録されることとなる。この集団
は、これらが典型的には、最高レベルの免疫抑制を必要とせずに、移植片機能の遅延を含
めた移植後合併症の最も低いリスクを示す、また臨床活性の適正な評価を提供することか
ら選択した。安全性リスクは、重篤な感染症およびそれに関係する悪性病変(例えば、P
TLD)、ならびに血栓塞栓症に特に注意して、外部DMCによって、定期的に審査され
ることとなる。
よび移植片機能損失)と共にまたは伴わずに、従来の有効性評価項目(例えば、tBPA
R、BPAR)だけではなく移植片機能の評価を含めることに関して、最近のHAガイダ
ンス(CHMP/EWP/263148/06 2009)および考察(FDA Wor
kshop 2012)と一致している。
の研究において評価項目として使用されており、この指標での登録目的のために、保健所
によって広く受け入れられている。
域の保健所によって十分に確立された先例と一致している。
3用量は、どちらも3mg/kg CFZ533である(パート1)。すべてのCFZ5
33治療レジメンについて、第1の用量のCFZ533は、クランプを外す時点での末梢
のB細胞上の十分なCD40の標的占有および移植された臓器の血管再生を確実にするた
めに、移植手術前にまたは移植手術中にIV投与されることとなる;このタイミングは、
外来抗原が最初から存在する中での免疫反応の開始を回避する。患者の好都合および投与
の容易さのために、SC経路が好ましいが、高用量、および手術中の初回用量の投与のた
めに、IV経路が残されている。
ついての詳細を順に論じている:パート1についての用量選択:健康なボランティアでは
、3mg/kg(IVまたはSC)が、約4週間、B細胞上の十分な(>90%)CD4
0飽和をもたらした。にもかかわらず、膜結合型標的(Lowe et al 2010
)と可溶型標的(Schwabe et al 1999,Contin et al
2003,Komura et al 2007)の発現レベルおよび/またはターンオ
ーバーの差が、治療用抗体のPK/PDプロフィールに影響を与える可能性があることが
認識される。新規腎移植患者における反復投与CFZ533 PKおよびPDをプロファ
イリングするために、3mg/kg CFZ533のIV投与とSC投与の両方を、この
研究のパート1において、約2 1/2か月かけて調べることとする。さらに、患者間の
変動性についてより良く制御する、また、4倍の免疫抑制にさらされる患者の数を最小限
にするために、同じ6人の患者内で、IV投与と隔週および毎月のSC投与との両方を評
価することが計画される。パート1のために計画された、予測されるCFZ533 PK
およびCD40受容体占有のシミュレーションを、図14に示す。移植の時点でのIV負
荷用量を用いるSC投与のCFZ533 PK/PDシミュレーションが示される。第1
5日、29日、43日、および71日にSC投与。注:黒の太い曲線は、経時的なCFZ
533濃度を表す(日)。左のy軸は、CFZ533濃度をμg/mLで表す。灰色の破
線は、経時的なB細胞上の末梢CD40受容体占有を表し、右のy軸は、CD40受容体
占有をパーセント(%)で表す。
された3回のq2wk SC投与後のCmaxは、50μg/mLに近づくであろう。C
FZ533クリアランスが低下する場合には、CFZ533濃度は、IV注入の濃度(約
80μg/mL)に近づくまたは上回ることが可能である。
制をもたらすことが期待される。パート1からの結果は、この試験のパート2で調べるこ
ととなるIVおよびSC投薬レジメンのモデル化および選択についてより良く知るために
使用することとなるPKおよびPDデータを提供することとなる。過剰免疫抑制のリスク
をさらに最小限にするために、試験のこのパートに参加している患者に、バシリキシマブ
なしの導入療法が施されることとなる。患者はまた、CMVおよびPCPの予防法を受け
ることとなり、EBVの血清学的検査が陰性のレシピエントは除外されることとなる。
れることとなるSoCを続けることとなり、研究プロトコルあたり6か月を通して観察さ
れることとなる。
なる負荷レジメンが、最初の2か月に使用され、次いで、毎月の(q4w)投薬が、研究
第57日に開始する)で調べることとなる。
g)のCFZ533(i.v.)および3mg/kg(s.c.)を試験する第1相研究
(CCFZ533X2101)が完了し、試験された最大用量(10mg/kg(i.v
.))まで、安全上の大きな懸念は示されなかった。臨床経験に基づくと、10mg/k
g(i.v.)の投薬レジメンは、安全でありかつTx患者において容認できると予測さ
れる。
アカゲザルにおける、10、50、および150mg/kg(s.c.およびi.v.)
での13週間の毎週のs.c.投薬、および(ii)カニクイザルにおける、1、50、
および150mg/kgでの26週間の毎週のs.c.投薬で、CFZ533を試験して
いる。これらの研究は、12週または24週間の提案された静脈内レジメンでのCFZ5
33の使用を妨げることとなるいかなる主要所見も示さなかった。カニクイザルにおける
26週の毒性研究では、定常状態で、150mg/kg(NOAEL)での毎週の投薬後
に、8300μg/mL(Cav,ss)の平均濃度が得られた。1か月の期間にわたる
相当する全身曝露(AUC、定常状態条件)は、232400日*μg/mLであろう。
これは、最初の1か月にわたる予測される全身的血漿曝露よりも約57倍高い(AUC0
−28日;図3)。26週の毒性研究では、NOAELで、Cmax,ssは、9495
μg/mLであった。これは、tx患者における提案された静脈内レジメンについての予
測されるCmax(約400μg/mL)よりも24倍高い(図3)。
、予測される平均血漿中濃度−時間プロフィールを示す。研究第1日、15日、29日、
および57日(プラセボ対照期間)、および研究第85日、99日、113日、および1
41日(非盲検期間)に与えられる10mg/kg(i.v.)CFZ533についての
平均PKプロフィールをシミュレートした。健康な対象におけるFIH研究CCFZ53
3X2101からのコホート5(3mg/kg(i.v.))PKデータの予備的モデル
に基づく集団分析から得られたパラメータを使用して、ミカエリスメンテンモデルを適用
した。抗CD40遮断剤を用いた以前の経験は、ヒトtxにおいては存在せず、健康な対
象とtx患者との間のCD40(発現、ターンオーバー)の生物学のいかなる潜在的な違
いも、分かっていなかった。提案されたi.v.レジメンは、治療期間全体を通して、t
x患者における標的組織におけるCD40発現の増大について予測するための、40μg
/mLを超えて維持される血漿中濃度を提供することが期待された。40μg/mLでの
水平な点線は、標的組織における十分なCD40占有および経路遮断が期待される濃度を
超える、血漿中濃度を表している(カニクイザル−1mg/kg用量グループにおける2
6週の毒性研究からのPDデータに基づく)。最初の1か月(より高い(higher)
投薬頻度)の間の予測される全身曝露は、4087日*μg/mLであり(カニクイザル
−毎週の150mg/kgのNOAELにおける26週の毒性研究における定常状態での
1か月にわたって観察された全身的血漿曝露よりも57倍低い)、予測されるCmaxは
、約400μg/mLである。
/kg用量グループ)では、平均の定常状態血漿中濃度が≧38μg/mLである動物は
、リンパ節の皮質B細胞領域における胚中心の完全な抑制を有していた。10mg/kg
(i.v.)レジメンは、治療期間全体(プラセボ対照および非盲検、図3参照)を通し
て、tx患者における、より高いCD40発現について予測するための、40μg/mL
を超えて維持される血漿中濃度、および標的飽和の喪失に起因する、標的組織における不
完全なPD効果を提供することが期待された。
植における、Astellasの抗CD40抗体ASKP1240からの開示されたPK
/有効性データの最近の分析(Harland et al 2015)は、組織におけ
る効率的な標的介在性の抗体クリアランスが、標的組織における標的発現の有意な増大の
結果として、CD40遮断の喪失、および有効性の喪失の可能性をもたらす可能性がある
ことを実証した。提案された静脈内レジメンは、治療期間全体を通して、より高いCD4
0発現が起こり得る状態で、CD40排除経路を飽和させることを目的としている。
び2の研究デザインの模式図である。
1.非盲検治療期間(第1日、第1週の投薬から、最終用量まで、および第85日、第1
3週の評価の完了)、
2.追跡調査期間(最終用量の完了後の第13週から、第141日、第21週まで)(患
者が、研究薬物を受けずに8週間追跡される場合)
1回、4週間)で開始し;治療群2では、投薬は、第1日のCFZ533 10mg/k
g(i.v.)で開始する。
33 300mg(s.c.)で、投薬を継続する。
の研究デザインの模式図である。
レジメンは、標的組織における十分な標的飽和および完全なCD40経路遮断を提供した
。血漿中濃度>40μg/mL(グラフ内の点線)で、組織中のCD40経路遮断が予測
される(GC発達およびT依存性抗原反応の抑制)。12/24週の治療後、患者によっ
ては、CD40発現が下方調節されるという徴候が現れた。
成人の新規腎移植レシピエントでは、Tac、MMF、およびCSの使用は、承認され
たレジメン(例えばPrograf(登録商標)PI 2013)であり、世界的に腎移
植の80%超に使用されている現在の標準治療である。Tacが、MPAベースのレジメ
ンと、また、IL−2アンタゴニストを使用する導入と組み合わせられる場合、Tacに
ついての標識されたトラフ濃度範囲は、4〜11ng/mLであり(例えばProgra
f(登録商標)PI 2013)、この範囲が、この臨床研究に用いられることとなる。
、MMFおよび導入療法を用いるTac/CNIを使用しないレジメンにおいて試験され
ることとなる。すべての併用薬物は、ラベルに従って使用されることとなる。
Tacは、T細胞活性化およびIL−2転写を阻止するカルシニューリン阻害剤である
。Tac(例えばPrograf(登録商標))は、同種腎移植を受けている患者におけ
る臓器拒絶反応の予防について示されている。Tacは、アザチオプリンまたはミコフェ
ノール酸モフェチル(MMF)または副腎の副腎皮質ステロイドと併用することが推奨さ
れる。Tacを受けているすべての患者について、治療薬物モニタリングが推奨される。
腎移植患者では、初回用量のTac(例えばPrograf(登録商標))を、移植から
24時間以内に投与することができるが、腎機能が回復するまで遅らせるべきである。M
MF/IL−2受容体アンタゴニストと組み合わせて、0.1mg/kg/日の開始用量
、および4〜11ng/mLの最初の12か月中の標的トラフ濃度が推奨される。腎移植
患者における最も一般的な有害反応(≧30%)は、感染症、振戦、高血圧、異常腎機能
、便秘、下痢、頭痛、腹痛、不眠、悪心、低マグネシウム血症、尿路感染症、低リン血症
、末梢性浮腫、無力症、疼痛、高脂血症、高カリウム血症、貧血であった。Tacに関す
るより多くの情報については、個別の添付文書(例えばPrograf(登録商標)PI
2013)を参照されたい。
MMF(例えばCellCept(登録商標))は、ミコフェノール酸(MPA)、す
なわち、T細胞およびB細胞の成長に必要であるプリン(グアニン)生合成におけるイノ
シン1リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の可逆的阻害剤の、プロドラッグである。
他の細胞は、別のサルベージ経路を介してプリンを回収することが可能であるので、この
影響を逃れることが可能であり、したがって、MMFは、リンパ球に対する強力な細胞増
殖抑制効果を有する。MMFは、同種腎移植、心臓移植、または肝移植を受けている患者
における臓器拒絶反応の予防について示されている。MMFは、シクロスポリンおよび副
腎皮質ステロイドと併用するべきである。腎移植患者に使用するためには、1gの用量が
1日2回、経口的に投与されること(1日量は2g)が推奨される。MMF(例えばCe
llCept(登録商標))は、妊娠している可能性のある女性患者に対する警告を載せ
ている。MMFのいくつかの製造業者は、男性避妊(コンドーム)を推奨している。妊娠
中の使用は、第一期妊娠喪失および先天性奇形のリスク上昇を伴う。生殖可能な女性(F
RP)は、妊娠予防および計画に関して助言を受けなければならない。MMFの他の一般
的な副作用には、下痢、嘔吐、疼痛、腹部疼痛、下腿、足首、および足のむくみ、高血圧
が含まれる。より多くの情報については、個別の添付文書(例えばCellCept(登
録商標)PI 2013)を参照されたい。
バシリキシマブ(例えばSimulect(登録商標))は、IgG1アイソタイプの
キメラCD25モノクローナル抗体である。これは、活性化されたTリンパ球の表面上の
高親和性IL−2受容体(CD25)のp55サブユニット(Tac抗原)のインターロ
イキン−2(IL−2)結合部位で、アンタゴニストとして作用する。バシリキシマブは
、シクロスポリンおよび副腎皮質ステロイドを含有する免疫抑制レジメンの一部として使
用される場合の、腎移植を受けている患者における急性臓器拒絶反応の予防について示さ
れている。バシリキシマブは、もっぱら中心または末梢IV投与用である。再構成された
バシリキシマブは、ボーラス注射静注として与えられる、または通常の生理食塩水または
デキストロース5%で25mL(10mgバイアル)若しくは50mL(20mg/バイ
アル)の体積に希釈されて20〜30分かけてIV注入として投与されるべきである。成
人の患者のための推奨されるレジメンは、2回の20mg用量であり;第1の用量は、移
植前の2時間以内に与えられることが示唆され、第2の用量は、移植の4日後に与えられ
ることが示唆される。ボーラス投与は、悪心、嘔吐、および疼痛を含めた局所的反応を伴
う可能性がある。
この研究では、以下の薬物が使用されることとなり、このプロトコル、および適用可能
な場合には地域の現在の標識法に従って投与されることとなる。地域の承認状況および規
制に依存して、列挙されたすべての剤形が、それぞれの国において利用可能というわけで
はない。対象が無作為化される治療レジメンは、最大4つの構成成分:MMF(すべての
研究パート)、CS(すべての研究パート)、CFZ533および/またはTac(パー
ト1では両方;パート2ではいずれか一方)、およびバシリキシマブ(パート2のみ)を
含む。
ルク薬物として提供される。注入液/注射液のためのCFZ533 150mg/mL濃
縮物(バイアル中の液体)が、導入されることとなる。調製および投与についての指示が
、別の薬学マニュアルに記載されるべきである。
登録商標)またはGenerics)0.5mg、1.0mg、若しくは5.0mgカプ
セル剤または錠剤として。ミコフェノール酸モフェチル(例えばCellCept(登録
商標)またはGenerics)250mg若しくは500mgフィルムコート錠、また
は250mgカプセル剤、またはIV投与のための500mgバイアル。滅菌水での再構
成後のIV投与のための20mg凍結乾燥バイアルとしてのバシリキシマブ。経口および
IV投与のための副腎皮質ステロイド(CS)、MMF、Tac、およびバシリキシマブ
は、局所的に与えられることとなる。
A〜2Bの1つに無作為に割り付けることとなる。研究治療は、次の通りに定義される。
第1の用量IV)+Tac(4〜11ng/mL)+MMF 1.0g BID+CS。
パート2:第2A群、n=30:バシリキシマブ20mg(第1日、4日)+10mg/
kg(IV)のCFZ533(17回の投与)+MMF 1.0g BID+CS。第2
B群 対照/標準治療、n=15:バシリキシマブ20mg(第1日、4日)+Tac(
4〜11ng/mL)+MMF 1.0g BID+CS。
物として研究者に供給されることとなる。
た人が、研究者のサイトで、治療コードを受け取るために、IRTシステムにログインす
ることが必要となる。さらに、盲検化されていない薬剤師または指名された人は、研究者
のサイトで、別の薬学マニュアルに基づいて、対象への投与のための薬物を調製すること
となる。対象特有の分配プロセスの適切な文書化が継続されるべきである。バルク薬物ラ
ベルは、現地の言葉となり、各国の法的必要条件に従うこととなり、対象に関する情報で
はなく薬物についての保管条件が含まれることとなる。
対照群、またはTac、MMF、および/またはステロイドがプロトコルに従って投与
されることとなる群に無作為に割り付けられた患者に対して、センターの診療に従って移
植前に投与することができるが、こうした診療は、所与のセンターのすべての対象に対し
て常に変わることなく適用されなければならない。無作為化/登録では、すべての対象は
、割り当てられたレジメンに従わなければならない。導入療法、およびTacまたはMM
Fも含めた移植前免疫抑制は、免疫抑制カテゴリー内の併用薬物(Concomitan
t medication)eCRFに記録されるべきである。
導入療法を受けるために無作為化された対象は、IV投与される2×20mg用量のバ
シリキシマブを受けることとなる。第1の用量は、移植手術の前の2時間以内に与えられ
るべきであり、第2の用量は、移植後第4日に、または地域診療に従って投与されるべき
である。
であり、IVボーラスとして注射することができる。あるいは、この溶液を、滅菌した生
理食塩水および5%デキストロースで50mLの体積に希釈して、30分かけて注入とし
て投与することができる。ボーラス投与後に静脈刺激が生じたならば、次の用量は、(適
切な場合)30分の注入として投与されるべきである。維持用量は存在せず、導入療法に
は他の抗体は許容されない。すべてのバシリキシマブ用量および変更は、免疫抑制カテゴ
リー内の併用薬物(Concomitant Medication)eCRFに記録さ
れなければならない。
CFZ533は、それぞれの来診時に、権限が与えられた研究スタッフによって、IV
注入またはSC注射によって患者に投与されることとなる。
投与は、無作為化/登録後に開始することとなり、クランプを外す最大6時間前に、また
はクランプを外す時までに完了しなければならない。
は、ベースライン来診時に体重測定することとなり、この体重値は、最初の研究薬物調製
および用量の算出のために使用されることとなる。ほとんどの実際の体重は、さらなる用
量算出の根拠として役立つこととなる。
にCFZ533用量投与記録(Dose Administration Record
)eCRFに記録されなければならない。患者は、研究者によって適切であるとみなされ
るならば、それぞれの治療後に、解放することができる。
ミコフェノール酸モフェチルは、500mgの2錠または250mgの4カプセル(b
.i.d.)(2g/日)となる。移植後>24時間挿管されたままである、および/ま
たは他の理由で経口薬物を飲み込むことができない患者については、経口への転換が可能
になるまで、IV MMFに置換することができる。
後24時間以内に、または地域診療に従って投与されることとなる。
ion Record)eCRF(パート1)、および免疫抑制カテゴリー内の併用薬物
(Concomitant Medication)eCRF(パート2)に記録されな
ければならない。
Tacは、POカプセル剤(b.i.d.)として投与され、4〜11ng/mLの目
標範囲内に維持するように調整されることとなる。Tacは、可能な限り早く、また、移
植片の血流再開後24時間以内に開始されるべきである。この研究におけるTacの最も
低い可能な投薬は、0.5mg(b.i.d.)である。Tacが、連続して21日より
も長い間、中断されるならば、研究レジメンを継続することはできず、患者は、無作為化
された治療を中断され、地域診療によって管理されなければならない。その研究レジメン
を中断する対象は、研究において、パート1における第6か月またはパート2における第
12か月まで、標準治療を維持することが期待される。
ムス用法用量記録(Dosage Administration Record)(パ
ート1)および併用薬物(Concomitant Medication)(パート2
)eCRFに記録されることとなる。Tac不耐性(例えば、腎毒性、神経毒性)の場合
には、Tacの用量低下が必要である可能性がある。Tacトラフレベルが、必要とされ
る目標レベル外であることが起こるならば、研究者は、用量低下の開始日および理由を、
タクロリムス用法用量記録(Dosage Administration Recor
d)(パート1)および併用薬物(Concomitant Medication)(
パート2)eCRFに記録するために、意図されるTacトラフレベルを確認することを
求めることとなる。
である。これらの薬物が必要とされるならば、研究者は、Tacトラフレベルを慎重に監
視するべきである。
投与することができるように、来診時にするように指示されることとなる。
副腎皮質ステロイド(CS)は、それぞれのサイトに登録されたすべての患者において
一致するように、地域の標準診療に従って投与されることとなる。CSの投薬は、免疫抑
制カテゴリー内の併用薬物(Concomitant Medication)eCRF
に記録されるべきである。
CD40シグナル伝達は、自己免疫疾患(AD)の病因と関連しており、全身性ADを
患う患者は一般に、CD40発現の増大および血清/血漿CD40レベルの上昇を呈する
。
割合のCFZ533がCD40と高親和性で結合され、その結果、この相互作用が、CF
Z533のPKプロフィールに反映されるプロセスを受ける。こうした状況では、実質臓
器移植患者を治療するための適切な用法用量を定義するために検討するための追加の因子
には、体内のCD40発現レベル、CD40合成および分解(標的の生物学)、ならびに
CFZ533−CD40結合動態が含まれる。
レーブス病、および重症筋無力症患者におけるCFZ533の以前の臨床経験は、CD4
0発現の上昇が、CD40が十分には飽和していなければ、CFZ533の高い排除(ク
リアランス)速度は、標的エンゲージメントの喪失、および標的組織におけるCD40経
路遮断の喪失と関連することを示している。十分なCD40占有下では、CFZ533の
クリアランス全体へのCD40の寄与は最小限であり、CFZ533の消失は、主として
、FcRn受容体(再利用/サルベージによるIgG恒常性を担う高能力受容体)へのC
FZ533結合の結果である。図4は、図1および2、研究CCFZ533X2203(
本明細書には開示しない)に開示されたレジメンに従って投与された患者におけるCFZ
533の血漿中濃度を示す。
荷レジメン、それに続く維持レジメンを含むであろう可能性が高い。
。なぜなら、CFZ533は、CD40介在性の排除を受けるからである。治療の開始時
にCD40が十分には飽和されていないならば、CD40発現の上昇の状況で、CFZ5
33の高い排除(クリアランス)速度は、標的エンゲージメントの喪失、および標的組織
におけるCD40経路遮断の喪失と関連する可能性が高い。負荷期間の後、患者における
進行中の研究CCFZ533X2203(本明細書には開示しない)からのPKデータを
使用する予備的なモデル化に基づいて、SC維持レジメンが、標的組織における十分なC
D40経路遮断を確実にするように選択されることとなる。
けるおよび維持腎移植患者における、CFZ533についての予測される血漿中濃度−時
間プロフィールを表している。
経過を表す(新規移植患者;600mg(SC)Q2W維持レジメン−長破線、または3
00mg(SC)Q2W維持レジメン−実線;または450mg(SC)Q2W維持レジ
メン−短破線)。これらのレジメンのそれぞれについて、定常状態でのトラフCFZ53
3血漿中濃度についての90%予測区間を示す。これらの予測は、体重の範囲が50〜1
20kgである患者についてのものである。別の研究において測定されたCFZ533血
漿中濃度を、灰色の点として示す。予測は、ファースト・イン・ヒューマン研究および移
植研究からのデータに適合させたモデルに基づく。
10%、15%、20%、および25%を超える事後確率と共に示した。tBPAR率に
ついての事後確率分布のプロットを提供した。
の、(少なくとも60%の証明のレベル(level of proof)を用いた)2
0パーセントポイント未満の差であるとみなされた。
nff分類)によって定義される有効性を、表4に示す(判定されたデータ)。
診(FPFV)から最終の患者の最終の来診(LPLV)まで収集した。
腎機能を有しており;eGFRの差はおよそ10mL/分であり、急性拒絶反応のリスク
は、Tacで治療された患者のリスクと同様であったことを示す。
近失敗した競合者の試験後の研究者の特別な警戒による可能性が最も高い。したがって、
独立した盲検化されたACが、試験の成功のために不可欠であり、将来の移植研究につい
ての重要な学びを提供した。
見え(TAC+MMFで治療された患者の16.67%(パート2)と比較して;CFZ
533+TAC+MMFで治療された患者の0%(パート1);CFZ533+MMFで
治療された患者の8.82%)、どちらかと言えば、合併症が、CFZ533を用いると
、Tacを用いるよりも少ない傾向があったことを示す。したがって、CFZ533は、
良好な耐容性を示し、安全性プロフィール、PK、および有効性の結果は、第II/II
I相試験へのさらなる進行を裏付ける。
インビトロおよびインビボ特性の特徴
1.方法
CD40に対するCFZ533の親和性の表面プラズモン共鳴分析
組換えCFZ533の結合分析を、ランニング緩衝液としてHBS−EP+を用いて2
5℃で実施した。典型的な結合分析サイクルは、3つのステップ(i)チップ表面上に固
定されたタンパク質Aを介する抗体の捕捉、(ii)捕捉された抗CD40抗体へのCD
40抗原の結合、および(iii)タンパク質A表面の再生から構成されていた。抗原−
抗体結合相互作用の反応速度定数(kinetic rate constant)を決
定するために、ブランク注射からの反応を二重参照して、結合データを処理した。結合曲
線を、Biacore T100 Evaluationソフトウェアの1:1相互作用
モデルを使用して局所的に適合させて、反応速度定数を決定した。平衡解離定数(KD)
の値を、速度定数kd/kaの比として算出した。すべての結合測定は、2つの独立した
実験で実施した。
4−アミノ酸精製タグ(4APP;Novartis)およびAviビオチン標識タグ
(GLNDIFEAQKIEWHE;Avidity)でタグ付けされたヒトFcγRI
IIAの細胞外ドメインを、Geneart:ヒトFcγRIIIA(CD16a)15
8V(Uniprot:P08637、17−199)、ヒトFcγRIIIA 158
F(Uniprot:P08637、17−199)によって合成し、HEK293細胞
において発現させ、抗4APP親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。受容体を、
ストレプトアビジンセンサーチップ(General Electric)に結合させた
BirA(Avidity)を用いて部位特異的にビオチン標識し、異なるAbの平衡−
結合レベルを、記載されている通りに(Warncke et al.2012)表面プ
ラズモン共鳴(T100、General Electric)によって分析した。平衡
解離定数(KD)は、1:1モデルによって算出した。
全血バフィーコートは、健康なボランティア(Blutspendezentrum,
Basel,Switzerland)から、または、Swiss Human Res
earch Actおよび責任ある倫理委員会(Ethikkommission No
rdwest−und Zentralschweiz;EKNZ)の承認に従ってイン
フォームドコンセント下で提供された健康なボランティアから採取された全血から得た。
ヒト扁桃試料は、Ergolz Klinik(Liestal,Switzerlan
d)(研究プロトコルNo.1000244 v.03;Ethikkommissio
n beider Basel;EKBBによって承認されている)とKantonsp
ital(Liestal,Switzerland)(研究プロトコルNo.TRI0
149 v.01;EKNZによって承認されている)の両方から得た。インビトロ培養
実験については、詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、全血、
単離されたPBMC、インビトロで得られた単球DCまたはヒト扁桃B細胞を、単一濃度
のまたは用量漸増のCFZ533または適切な対照抗体と共にインキュベートした。経路
遮断実験については、これらの培養物は、EC80濃度の組換えヒトCD154(5μg
/ml)およびIL−4(75ng/ml)も含んでいた。インビトロアッセイの読み取
りには、チミジン取り込み(3H−TdR)によって評価される増殖、B細胞上の活性化
分子CD69の発現のフローサイトメトリーに基づく評価、およびELISAによって評
価されるサイトカイン分泌が含まれていた。NHP全血およびPBMCについて、同様の
アッセイを使用した。いくつかのヒト全血実験では、蛍光的にタグ付けしたCFZ533
を使用して、CD40受容体占有も調べた。適切な場合には、GraphPad Pri
sm(登録商標)ソフトウェアにおける線形回帰に基づく曲線適合を使用して、IC50
値を推定した。
詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、CFZ533がCD2
0posB細胞の枯渇を媒介する能力を、B細胞枯渇抗体リツキシマブと比較して、3日
の期間にわたって、ヒト全血においてモニタリングした。CDCについては、CFZ53
3またはリツキシマブを、ウサギ補体の存在または非存在下で、RAJI B細胞と共に
インキュベートし、細胞溶解を発光によって評価した。
蛍光的にタグ付けしたCFZ533およびrCD154の内在化を、ヒトB細胞株RI
−1(Th’ng et al,1987)を使用して、インビトロで評価した。CFZ
533内在化のCD40依存性は、CD40ノックアウトRI−1細胞株を使用して評価
した。内在化は、製造業者の指示書に従ってAmnis(登録商標)イメージフローサイ
トメーター(image flow cytometer)(Merck KHaA,D
arnstadt)を使用して評価し、データはImageStream(登録商標)X
ソフトウェアを使用して解析した。
単一用量薬物動態/薬力学的(PK/PD)研究は、7.5〜8.5歳(6.5±2.
6kg)の、フィリピン(Siconbrec,Makati City,Philip
pines)で飼育下繁殖された、生物製剤治療を受けていないカニクイザル(Maca
ca fascicularis)を利用した。動物の取り扱い、世話、薬物治療、およ
び血液採取は、動物保護に関するSwiss Federal Lawに従って実施され
る(動物ライセンスBS #1900、BS#1495)。リコール免疫化実験について
は、本発明者らは、Covance Laboratories GmbH,Muens
ter,Germanyで行われた毒性研究からの動物を利用した(論文準備中)。この
研究は、動物福祉法および認められている動物福祉の標準に関して国の法的規制の徹底順
守で、認可された研究プロトコルおよび地域の標準の手術手順に従って実施した。
び20(5530)mg/kgという計算された単一用量で、3匹の動物に投与された。
CFZ533血清中濃度、末梢TおよびBリンパ球の数、およびCFZ533による末梢
B細胞上のCD40占有の分析のために、血液を採取した。リコールTDAR実験につい
ては、動物は、研究第8日(初回抗原刺激)および43日(リコール;CFZ533治療
中)に、それぞれ、Alum中のキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)で免疫を
受けた。初回抗原刺激およびリコール免疫化の1日前、および7、14、および21日後
に、血清を採取した。KLH特異的なIgM/IgG力価は、標準としてカニクイザル抗
KLH IgM/IgG標準血清を使用するサンドイッチELISAを用いて決定した。
PK評価は、上に記載している通りに実施した。PKおよびTDAR実験の追加的詳細に
ついては、補足資料を参照されたい。
ホルマリン固定し、パラフィンワックスに包埋した(FFPE)脾臓、およびリンパ節
(腋窩、下顎、および腸間膜)の切片を、ヘマトキシリンおよびエオジンで、ならびに、
以下のマーカー:抗CD20抗体(M0755、Dako)、抗CD8抗体(RM−91
16−SO、Medac)、およびKi67(M7240、Dako)を用いる間接的な
免疫ペルオキシダーゼ方法(DakoによるHRP+DAB)で染色した。すべてのスラ
イドを、評価し、染色の強度に従って(陰性から強度まで)等級分けした。さらに、組織
内のあらゆる免疫組織化学的染色された細胞の染色パターンおよび分布も記載した。
CFZ533は、ヒトCD40と結合し、複数のCD40発現細胞型のrCD154誘
導性の活性化を阻害する。
って0.3nMと決定され、したがってその親抗体HCD122(CFZ533の野生型
IgG1バージョン)と非常に類似していたことを示す。
血培養物、PBMC、および単離された扁桃B細胞の、rCD154およびIL−4介在
性の増殖(3H−TdR)に対する、CFZ533の効果を示す。データは、正規化され
たcpmとして示す(rCD154+IL−4=100;点線)。図5Bは、CFZ53
3が、一晩の培養後のrCD154刺激されたmoDCによるTNF−α産生を阻害した
ことを示す。図5Cは、CFZ533の遅延添加(delayed addition)
が、rCD154+IL−4介在性のヒトPBMC増殖を阻害したことを示す。rCD1
54+IL−4での刺激の1時間前、同時、または2および6時間後に、CFZ533を
ヒトPBMCに添加し、その後の4日間の培養の後に、増殖(3H−TdR)を評価した
(点線および破線は、rCD154+IL−4、および細胞+培地対照を表す)。すべて
のデータについて、rCD154誘導性の刺激の読み取りの平均値およびSDを、対数変
換したCFZ533濃度の関数としてグラフで示した。適切な場合には、IC50値を、
線形回帰に基づく曲線適合を使用して決定した。図5Dは、CFZ533によるCD40
占有と経路遮断との関係を示す。10人のドナーからのヒト全血を、用量漸増のCFZ5
33の存在下で、rCD154と共に、一晩培養した。経路活性化の程度(B細胞上の%
CD69pos)、およびCD40占有の程度(CFZ533をAlexaFlour
488標識して染色)を評価した。白丸および黒丸は、それぞれ、CFZ533によって
占有されるCD40の割合、およびCD20pos B細胞上のCD69pos発現細胞
の割合を、対数変換したCFZ533濃度の関数として示す(平均値およびSDを示す)
。点線および破線は、すべてのドナーに対して正規化された、rCD154誘導性のCD
69発現、および細胞+培地対照培養物を表す。
精製された扁桃B細胞のrCD154誘導性の増殖を、それぞれ0.024μg/ml(
0.16nM)、0.017μg/ml(0.12nM)、および0.071μg/ml
(0.47nM)の力価(IC50値)で、完全に阻害したことを示す。さらに、本発明
者らは、CFZ533が、初代単球由来樹状細胞(moDC)によるrCD154誘導性
のTNF産生を、0.04μg/ml(0.27nM)のIC50で完全に阻止したこと
を実証することができた(図5B)。
54誘導性の増殖を阻害した(Cordoba et al.,2015)。CFZ53
3は、ヒト、アカゲザル、およびカニクイザル動物由来のPBMCのrCD154誘導性
の増殖を、同様の力価(それぞれ0.02、0.03、および0.01μg/mlのIC
50)で阻害し、また、これらの種由来のB細胞上のCD40と、およそ0.2μg/m
lのEC50値で結合することができた(表4参照)。
添加される実験から得られ、これは、この抗体が、内在性リガンドの結合を妨げることが
できることを示している。本発明者らはまた、rCD154を含有する白血球培養の開始
の最大6時間後のCFZ533の添加が、最小限の力価の損失を伴って、細胞活性化の完
全な阻害をもたらすことを実証することができ、これは、CFZ533が、CD40から
内在性リガンドを外して取って代わることができることを示している(図5C)。
の関係を評価することを望んでいた。それを行うために、本発明者らは、複数のドナーか
らの全血において、CFZ533によるCD40受容体占有と、rCD154誘導性のC
D69を、同時に評価した。図5Dは、少なくとも90%の、CFZ533によるCD4
0受容体占有が、CD40経路活性化の完全な遮断のために必要とされていたことを示す
。受容体占有と経路阻害との間の同様の関係はまた、CD40経路活性化の読み取りとし
てCD23およびCD54を使用して認められた(データは示さない)。
CFZ533がヒト白血球の活性化を刺激する能力を、全血におけるB細胞上の活性化
分子CD69の増殖および上方調節を使用して評価した。図6Aは、以下に関するデータ
を示す。i.複数のドナー(n=13)からのヒト全血を、用量漸増のCFZ533と共
にインキュベートし、培養の3日後に増殖(3H−TdR)を評価した。ii.複数のド
ナー(n=26)からのヒトPBMCを、用量漸増のCFZ533と共にインキュベート
し、培養の3日後に増殖(3H−TdR)を評価した。どちらのグラフについても、デー
タは、対数変換したCFZ533濃度の関数として、正規化されたcpmの平均値および
SDとして示す(rCD154+IL−4=100;点線、細胞+培地=0;破線)。図
6Bは、CFZ533が、追加の刺激の存在下で、ヒトPBMC増殖を誘発しないことを
示す。ヒトPBMCを、IL−4(i)または抗IgM F(ab’)2.(ii)の存
在下で、用量漸増のCFZ533で3日間刺激した。3H−TdR(cpm)の平均およ
びSDを、対数変換したCFZ533濃度の関数として示す。図6Cでは、刺激なし、C
FZ533、アイソタイプ対照、またはrCD154を伴うヒト全血(41人のドナー)
が、どのように一晩培養されたか、また、B細胞上のCD69発現がFACSによってど
のように評価されたかを示す。それぞれの点は、単一のドナーからのデータを表し、平均
の%CD69値は、水平な赤線によって示される。
はPBMCによるチミジン取り込みを誘発できなかったことを示す。CFZ533が増殖
を誘発できないことは、IL−4または抗IgMなどの追加の共刺激物質の添加によって
影響を受けなかった(図6B)。本発明者らはまた、CFZ533が、やはりrCD15
4と対照的に、複数のドナーからの全血におけるB細胞上のCD69の上方調節を誘発で
きなかったことを実証することができた(図6C)。最後に、CFZ533は、CD40
を発現している単球由来DCまたはヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)によるサイトカ
イン産生を誘発できなかった(データは示さない)。
CFZ533を、FcγR結合を阻止し、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介でき
ないことをもたらすことが以前に示されているN297A変異を含有するように操作した
。CFZ533は、HCD122(野生型IgG1)と比較すると、FcγRIIIAと
結合することができず(表5)、本発明者らは、結合のこの欠如が、CFZ533が細胞
枯渇を媒介する能力にどのようにして影響を与えるかを調べることを望んでいた。
時間インキュベートされた、ヒト全血培養物からのデータを示す。B細胞数は、リンパ球
FSC(前方散乱光)/SSC(側方散乱光)ゲートの範囲内にあるCD45posおよ
びCD19pos事象に基づいて決定した。個々の抗体濃度についての結果を、治療して
いない試料に関して、残存するB細胞(パーセント)として算出し、対数変換した抗体濃
度の関数としてグラフで示した(100%に補正し、点線として示した)。データは、8
人の独立したドナーの平均値およびSDを表す。図7Bは、異なる濃度のリツキシマブま
たはCFZ533、および一定濃度のウサギ補体と共にインキュベートしたRaji B
細胞からの結果を示す。Raji細胞の濃度依存性の死滅を、2時間後に分析し、ここで
は、細胞の生存率を、ルシフェラーゼを使用する各ウェル内のATP濃度の決定によって
測定した。結果は、対数変換した抗体濃度の関数として、アイソタイプ対照に対して正規
化された相対ルシフェラーゼ単位(RLU)として示す。
%を排除することができたのに対して、CFZ533は、細胞枯渇を媒介できなかったこ
とを示す。さらに、CFZ533は、リツキシマブとは対照的に、Raji B細胞の補
体依存性細胞傷害(CDC)を媒介することができなかった(図7B)。
本発明者らは、次に、CFZ533が、ヒトB細胞株RI−1において発現しているC
D40によって内在化される可能性があるかどうかを調べることを望んでいた。図8Aは
、rCD154が、非許容条件(4℃)と比較して、許容条件(37℃)下で内在化され
た(ここでは、rCD154の弱い染色を、原形質膜上に観察することができた)ことを
示す。CFZ533も内在化されたが、37℃で、残留する膜染色が確かにあるように見
えた。図8Bは、rCD154の内在化の程度が、CFZ533について観察されるもの
よりも大きいように見えることを示した。本発明者らは、CD40ノックアウトRI−1
B細胞株を使用して、CFZ533(図8C)およびrCD154(データは示さない
)の結合および内在化が、CD40依存性であることを実証することができた。
と共に、37℃または4℃で3時間培養した、個々のRI−1 B細胞の代表的な画像を
示す。図8B.許容条件下でのCFZ533およびrCD154の相対的な内在化浸食(
internalisation erode)(非許容浸食値を引いたもの)。それぞ
れの点は、個々の(individual)実験からのデータを表し、集団平均は、水平
な赤線として示される。図8C.Alexa488で標識したCFZ533と共に37℃
で3時間培養した、個々のCD40発現またはCD40ノックアウトRI−1細胞の代表
的な画像。すべての実験において、細胞膜の境界をはっきりさせるために、細胞は、Al
exaFlour 647標識されたCD45で共染色した。
図9A.16.2(5532)、18.5(5531)、および20(5530)mg
/kg(静脈内)という計算された用量での単一用量投与後の3匹のカニクイザルにおけ
るCFZ533の血清中濃度。図9B.CD40占有率:利用可能なCD40(パーセン
ト)(i)および総CD40(パーセント)(ii) C.末梢B/T細胞:単回投与後
の末梢血B細胞の割合。第0日は、CFZ533が投与された時である。
154誘導性の活性化を、同様の力価で阻害することができたことを示した。これは、カ
ニクイザルおよびアカゲザルが、CFZ533 PKとPDとの間の関係を調べるインビ
ボ研究に適した種であろうことを示唆している。図9A内のデータは、CFZ533の単
回静脈内投与(16.2、18.5、および20mg/kgという計算された用量)後の
、3匹のカニクイザルのPKプロフィールを示す。内在化している膜結合型抗原を標的に
するモノクローナル抗体に典型的であるが(Mager et al.2006およびN
g et al.2006)、CFZ533濃度の時間経過は、明らかな標的介在性の消
失を呈し、非線形PKプロフィールならびに濃度依存性のクリアランス速度および半減期
がもたらされた。PKプロフィールにおいて観察される屈曲点は、標的エンゲージメント
のマーカーであり、CFZ533のクリアランス全体へのCD40の寄与の増大、および
より短い半減期と関連している。さらに、PKプロフィールにおける屈曲点は、CD40
飽和の低下が観察される時間と一致していた(図9B、i)。これは、CFZ533が、
より急速な排除を受けた場合に、およそ10〜20μg/mlで起こった。すべての動物
において、細胞上のCD40受容体発現の喪失は存在しなかった(図9B、ii)。さら
に、CFZ533は、研究全体を通したいくつかの観察される変動にもかかわらず、末梢
血B細胞(図9C)またはT細胞(データは示さない)が枯渇されなかった。
図10Aは、リコールTDARに対するCFZ533の効果を評価するための実験設計
の模式図を示す。x軸よりも下の矢印は、一次および二次KLH免疫化を強調する。単一
用量の10mg/kg CFZ533のタイミングを、上に示す。アスタリスクは、抗K
LH IgGおよび/またはCFZ533濃度が測定された時点を示す。図10B.各グ
ラフは、個々の動物についての抗KLH IgG(黒塗記号)および血漿CFZ533濃
度(対数スケール;実線)を示す。対照動物からの平均抗KLH IgGレベル(白抜き
記号)を、比較目的で、各グラフに重ね合わせる。図10C.CFZ533を使用する1
mg/kg/週の皮下反復投与(26週研究)から得られるアカゲザルからのmLNにお
ける胚中心(Ki67染色)の組織学的分析。6匹の動物からの代表的なmLN切片を、
(i)対照の画像(ii).iii.治療期間の最後の個々の動物からの、投薬期間にわ
たる平均の定常状態CFZ533血清中濃度と共に示す。
wabe et al.1994)。CFZ533は、NHPおよびヒトにおける一次T
DARを阻害し、本発明者らはまた、リコールTDARに対するこの抗体の効果を調べる
ことを望んでいた。その実験設計の概要を、図10Aに示す。簡単に言うと、4匹のアカ
ゲザルは、研究第1日の10mg/kgでのCFZ533の単回静脈内投与の前、研究第
−28日(初回抗原刺激)に、Alum中のKLHで免疫を受け、それに続いて、研究第
15日に第2のKLH免疫化を行った。
からのデータと比較した、抗KLH IgGリコール反応に対するCFZ533の効果を
示す。CFZ533のPKプロフィールでは、動物間の変動性が存在しており、動物#1
および#3では、より迅速なCFZ533の排除が観察された。動物#2および#4では
、より長い期間、より高い血漿中濃度が観察された。興味深いことに、これらの動物は、
研究第15日での抗KLH IgG(およびIgM;データは示さない)リコール反応の
完全な抑制を示した(すべての動物は、KLHに対する一次TDARを開始したことに留
意されたい)。対照的に、より迅速なCFZ533のクリアランスを有する動物(動物#
1と比較すると、動物#3が、より大きな遅延)では、特に、血清CFZ533濃度が、
第2のKLH免疫化の時点で、およそ40μg/ml未満である場合に、抗KLH Ig
G反応が(いくらかの遅れを伴ってはいるが)観察された。移植された(Cordoba
et al.2015)および移植されていない(図9B)動物における、CFZ53
3での以前のインビボ実験で観察されている通り、末梢B細胞枯渇は観察されなかった(
データは示さない)。
g/mlよりも高いCFZ533血清中濃度が必要であることを示した。本発明者らは、
CFZ533曝露とCD40経路関連の組織薬力学的効果との間の関係をさらに調べるこ
とを望んでいた。1mg/kg/週のCFZ533(皮下)での26週の毒性研究の停止
時に、本発明者らは、腸間膜リンパ節(mLN)におけるGCの組織学的および分子的分
析を実施した。図10C(i)は、本発明者らが、投与された6匹の動物のうち、3匹の
個体においてGCの完全な抑制を観察することができたのに対して、残りの動物のmLN
においては、依然としてGCが観察されたことを示す。図10C(iii)は、少なくと
も38μg/mLの血清中濃度(投薬期間にわたる平均の定常状態濃度)が、リンパ節の
皮質B細胞領域におけるGC発達の完全な抑制を伴っていたのに対して、全血CD20p
osB細胞上の十分なCD40占有にもかかわらず(動物26842および26772;
データは示さない)、GCの不完全な抑制(動物26842)または抑制なし(動物26
772および26837)が、20μg/mL未満の血清中濃度で観察されたことを示す
。末梢B細胞枯渇の証拠は存在しなかった(データは示さない)。
CFZ533は、CD40−CD154共刺激経路の調節不全を伴う実質臓器移植およ
び自己免疫疾患の潜在的治療法として開発されている。本発明者らは、本明細書に、CD
40経路関連のインビトロおよびインビボモデル系におけるCFZ533の機能特性の特
徴を記載し、また、CFZ533曝露とPD効果との関係を追求する。
上のrCD154誘導性の経路活性化を完全に妨げることができた。さらに、CFZ53
3が全血における経路活性化を完全に遮断するためには、90%を超えるCD40占有が
必要とされたように見える。まとめると、これらのデータは、十分な受容体占有が得られ
ると仮定すれば、CFZ533が、細胞型に関係なくCD40経路依存性エフェクター機
能を阻止する可能性を有することを示唆する。本発明者らのデータはまた、PBMCでは
、CFZ533が、CD40から、あらかじめ結合されているrCD154を外して取っ
て代わることができたことを示し、これは、mAbと生理的リガンドのエピトープが重複
する可能性があること;構造研究における調査段階にある概念を示唆している。
ス速度および半減期が観察された。このPKプロフィールは、CD40受容体発現が、C
FZ533の排除に影響を与えることを示唆していた。低いCFZ533濃度(すなわち
不完全な標的飽和)では、CFZ533のクリアランス全体へのCD40の寄与は上昇し
、半減期は、IgG1型抗体について通常観察されるよりもいくらか短かった。完全な標
的飽和(および十分な機能上経路阻害)に相当する、より高い濃度では、CFZ533の
クリアランス全体への受容体の寄与は制限され、は半減期増大した。CFZ533の標的
介在性のクリアランスは、インビトロで観察されたCFZ533のCD40介在性の内在
化(この複合体のリソソーム分解がこれに続くと思われる)と一致していた。
ないことを裏付けた(Cordoba et al.2015)。言及した通り、CFZ
533がCD40発現細胞を枯渇できないことは、ヒンジ領域内のN結合型グリコシル化
の欠如をもたらし、FcγRIIIAと結合できないようにまたはADCCまたはCDC
を媒介できないようにする、抗体におけるN297A変異の存在に起因する。CD40発
現細胞型(特に炎症条件下での、免疫および非免疫細胞型上のこの受容体の広い組織分布
に特に関心が持たれる)の枯渇を防止するために、CFZ533のFc−サイレンシング
を行った。
明細書で開示される結果は、CFZ533が、リコールTDARを完全に阻害することを
示した。この結果は、T細胞依存性抗原に対するメモリーB細胞の反応が、CD40−C
D154相互作用に十分に依存していることを示唆していた。リコール反応の阻害の程度
は、CFZ533の濃度に関連するように見え、(追加免疫後の少なくとも1週間の)3
0〜40μg/mlを超える血清レベルが、抗原特異的な抗体反応の十分な抑制のために
必要である。血清中濃度と、CD40経路関連の組織PD読み取りとの間のこの関係はま
た、腸間膜リンパ節GCに対するCFZ533の効果を調べる場合に適用され、ここでは
、平均の定常状態血清CFZ533濃度の最小閾値が、GCの完全な抑制のために必要で
あった。これらのデータは、投薬戦略を提供するための、末梢の薬物曝露と、組織におけ
る標的関連のPD効果との間の関係を確立することの重要性を指し示す。CD40−CD
154共刺激経路を標的にするいくつかの生物製剤が、様々な自己免疫疾患のために開発
されている。血栓塞栓症のリスクの可能性(Boumpas et al.,2003)
にもかかわらず、CFZ533のような抗CD40 mAbに加えて、抗CD154 m
Abが、引き続き臨床中である。最近の結果は、Fcサイレンシングおよびペグ化F(a
b’)2手法が、CD154を標的にする抗体の血栓塞栓傾向を排除することができるこ
とを示唆している。しかし、Fcサイレント抗CD154 mAbが、効果が低い可能性
があるという報告が存在する。これまでに、前臨床モデルにおけるまたは臨床中の複数の
抗CD40抗体の投与に伴う血栓塞栓症の証拠は存在しない。
、経路遮断性の非細胞枯渇抗CD40抗体であることを示す。十分な、薬理学的に適切な
曝露で、CFZ533は、CD40発現細胞型を枯渇せずに、リコールTDARを完全に
阻害する、また、胚中心を抑制することができる。これらのデータは、腎移植における前
臨床有効性と組み合わせて、腎移植、肝移植、心臓移植、肺移植、膵移植、腸移植、また
は複合組織移植のような選択された自己免疫疾患および実質臓器移植におけるCFZ53
3の臨床的有用性の可能性の確固たる科学的な理論的根拠を提供する。
本研究の目標は、腎臓同種移植片拒絶のNHPモデルにおいて、単剤療法としてまたは
シクロスポリンAと組み合わせて与えられた場合の、CFZ533の有益な効果を評価す
ることであった
ピエントNHPは、生命を維持するための腎臓同種移植片を移植された。腎移植および術
後モニタリングは、(例えば、Cordoba F et al,2015に記載されて
いる通りの)標準の技術を使用して実施した。動物は、(第−1日、0日、および1日の
負荷用量の後)毎週の研究薬物CFZ533で、および毎日のシクロスポリンA(CsA
)(例えばSandimmun Neoral(登録商標),Novartis)で治療
した。経口投与のためのCsAは、マイクロエマルジョン予備濃縮製剤であった(San
dimmun Neoral(登録商標)飲用液剤、100mg/ml、Novarti
s Pharma AG and Sandimmun(登録商標)注入用濃縮製剤、5
0mg/ml、NovartisPharma AG)。治療は、移植(Tx)の1日前
に開始した。採取したすべての組織(移植片生検、または屍検にて、表2〜5)を、肉眼
で検査し、4%緩衝ホルマリン中で固定した。脱水後、これらをパラフィンワックスに包
埋した。パラフィン塊から3μm厚の切片を切り出し、ヘマトキシリンおよびエオシン(
HE)、過ヨウ素酸シッフ(PAS)、トリクローム、およびヴァーヘフ−ワンギーソン
染色で染色した。生検および屍検試料は、腎臓同種移植片病理学のBanff15分類に
従ってスコア付けした(Loupy 2017)。Banff等級付けには、C4dスコ
アは含まれなかった。
飼育下繁殖された(SICONBREC Inc,Makati City,Phili
ppines)若い大人であり、正常な血液学、血清/尿化学を有し、結核、サルモネラ
菌/赤痢菌、ウイルス感染(ヘルペスB、STLV、SIV、SRV D型、B型肝炎)
、および外部および内部寄生生物について陰性であった。1匹の動物のみ、Nafova
nny,Long Thanh,Vietnamから入手した。
.適用のためには、Sandimmun(登録商標)が使用され;CsAのp.o適用の
ためには、Sandimun Neoral(登録商標)が使用された。CsA用量20
mg/kg(p.o.)は、効果がない用量とみなされる。
用される場合、CFZ533は、NHPにおける腎臓同種移植片の生着を増大させること
において有効性を示し、Banffスコアの合計によって示される通りに移植片形態を十
分に維持した(図15)。結論として、この研究の結果は、腎移植片拒絶の予防のための
妥当な治療としての、単剤療法としてのまたは併用療法でのCFZ533の使用を裏付け
る。さらに、こうした組み合わせ治療は、優れた安全性プロフィールを示す。
移植片の質を保つ
CFZ533を使用する新規腎移植(CCFZ533X2101/NCT022174
10)におけるPoC研究を実施した。この多施設の無作為化された対照試験では、CF
Z533は、タクロリムスと比較して向上された腎機能を示した。研究患者のサブセット
に対して、同種移植片生検を実施した。治療法に対して盲検化された病理医が、確立され
たBanff基準を使用して、すべての生検スライドを検査およびスコア付けし、慢性同
種移植片損傷指数(CADI、Nickerson P et al.,Legendr
e C et al.,Seron D et al.,)を算出した。1以下のCAD
Iは、「正常な腎臓組織像」とみなされた。2人の患者は、わずか2か月後に治療法を切
り替えたので、分析から除外した。この試験の結果を、図16に示す。これらの結果は、
CFZ533を受けている5人の患者のうちの3人(60%)が「正常な腎臓組織像」を
有していたのに対して、タクロリムスを受けている7人はいずれも有していなかったこと
を示す(p<0.01)。最終の生検での平均CADIは、CFZ533については1.
6±0.6、タクロリムスについては5.1±0.8であった(p<0.01)。
高い割合の同種移植片において、正常な組織像に近い組織像が維持されるように見え、し
たがって、CFZ533は、実質臓器移植の長期の転帰を改善する可能性を有する。これ
らの所見は、非ヒト霊長類における知見を裏付ける。
FZ533治療の結果として、移植後にCADIスコア(Yilmaz et al.,
2003)によって測定される、正常な腎臓組織像は、移植患者における長期の移植片生
着を確実にする方法を提供する。
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Claims (33)
- 実質臓器移植における移植片拒絶の予防に使用するための抗CD40抗体。
- 前記実質臓器移植が、腎移植、肝移植、心臓移植、肺移植、膵移植、腸移植、または複
合組織移植である、請求項1に記載の使用のための抗体。 - 前記抗体が、
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
b.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述し
た高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体;
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体;および
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される、請求項1または2に記載の使用のための抗体。 - 前記抗体が、配列番号9の重鎖アミノ酸配列および配列番号10の軽鎖アミノ酸配列;
または配列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む、
請求項3に記載の使用のための抗体。 - 請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用のための治療有効量の抗体と、薬学的に許容
し得る1種以上の担体とを含む医薬組成物。 - 投与経路が、皮下若しくは静脈内、または皮下若しくは静脈内の組み合わせである、請
求項1〜5のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 用量が、抗体の血漿または血清中濃度が少なくとも40μg/mLであるように調整さ
れる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 前記用量が、ヒト対象のキログラムあたり約3mg〜約30mgの活性成分である、請
求項1〜7のいずれか一項に記載の使用のための抗体。 - 前記用量が、ヒト対象のキログラムあたり約10mgの活性成分である、請求項8に記
載の使用のための抗体化合物。 - 前記用量が、約150mg〜約600mgの活性成分である、請求項1〜7のいずれか
一項に記載の使用のための抗体。 - 前記用量が、約300mg、約450mg、または約600mgの活性成分である、請
求項10に記載の使用のための抗体化合物。 - 前記抗体が、負荷投薬および維持投薬を通して投与される、請求項1〜11のいずれか
一項に記載の使用のための抗体。 - 前記負荷投薬が、第1の用量の1、2、3、または4回の毎週の皮下注射からなり、前
記維持投薬が、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からなり、かつ、前記第1の用量
が、前記第2の用量よりも高い、請求項12に記載の使用のための抗体。 - 前記第1の用量が、約300mg〜約600mgであり、前記第2の用量が、約300
mg、約450、または約600mgである、請求項13に記載の使用のための抗体。 - 前記負荷投薬が、第1の用量の1、2、3、または4回の静脈内投与からなり、前記維
持投薬が、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からなる、請求項12に記載の使用の
ための抗体。 - 前記第1の用量が、約10mg/kgまたは約30mg/kgであり、前記第2の用量
が、約300mg、約450、または約600mgである、請求項15に記載の使用のた
めの抗体。 - ヒト対象における実質臓器移植における移植片拒絶を予防する方法であって、治療有効
用量の抗CD40抗体を前記対象に投与することを含む方法。 - 前記実質臓器移植が、腎移植、肝移植、心臓移植、肺移植、膵移植、腸移植、または複
合組織移植である、請求項17に記載の方法。 - 前記抗体が、
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
b.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述し
た高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体;
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体;および
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される、請求項17または18に記載の方法。 - 前記抗体が、配列番号9の重鎖アミノ酸配列および配列番号10の軽鎖アミノ酸配列;
または配列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む、
請求項19に記載の治療の方法。 - 前記抗体が、薬学的に許容し得る1種以上の担体と共に投与される、請求項17〜20
のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が、皮下若しくは静脈内に、または皮下または静脈内の組み合わせで投与され
る、請求項17〜21のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が、抗体の血漿または血清中濃度が少なくとも40μg/mLであるように投
与される、請求項17〜22のいずれか一項に記載の方法。 - 前記抗体が、ヒト対象のキログラムあたり約3mg〜約30mgの活性成分の用量とし
て投与される、請求項17〜23のいずれか一項に記載の方法。 - 前記用量が、前記ヒト対象のキログラムあたり約10mgの活性成分である、請求項2
4に記載の方法。 - 前記抗体が、約150mg〜約600mgの活性成分の用量として投与される、請求項
17〜23のいずれか一項に記載の方法。 - 前記用量が、約300mg、約450mg、または約600mgの活性成分である、請
求項26に記載の方法。 - 前記抗体が、負荷投薬および維持投薬で投与される、請求項17〜27のいずれか一項
に記載の方法。 - 前記負荷投薬が、第1の用量の1、2、3、または4回の毎週の皮下注射からなり、前
記維持投薬が、第2の用量の毎週または隔週の皮下注射からなり、かつ、前記第1の用量
が、前記第2の用量よりも高い、請求項28に記載の方法。 - 前記第1の用量が、約300mg〜約600mgであり、前記第2の用量が、約300
mg、約450、または約600mgである、請求項29に記載の方法。 - 前記負荷投薬が、第1の用量の1、2、3、または4回の静脈内投与からなり、前記維
持投薬が、第2の用量の毎週の皮下注射からなる、請求項28に記載の方法。 - 前記第1の用量が、約10mg/kgであり、前記第2の用量が、約300mg、約4
50、または約600mgである、請求項31に記載の方法。 - 実質臓器移植における移植片拒絶の予防のための医薬品の製造のための、抗CD40抗
体を含む液体医薬組成物の使用であって、前記抗CD40抗体は:
a.第1の負荷投薬で、静脈内または皮下に投与されることとなり;
b.その後、第2の維持投薬で、静脈内または皮下に投与されることとなり、前記維持投
薬は、前記負荷投薬とは異なり、かつ、前記抗CD40抗体は、
i.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
ii.配列番号1、配列番号2、および配列番号3として記述した高頻度可変領域を含む
免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5、および配列番号6として記述
した高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体;
iii.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8の
アミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗
CD40抗体;
iv.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のア
ミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗C
D40抗体;
v.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体;および
vi.配列番号9の重鎖アミノ酸配列および配列番号10の軽鎖アミノ酸配列;または配
列番号11の重鎖アミノ酸配列および配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40
抗体
からなる群から選択される使用。
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