JP2022137233A - シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 - Google Patents
シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022137233A JP2022137233A JP2022113630A JP2022113630A JP2022137233A JP 2022137233 A JP2022137233 A JP 2022137233A JP 2022113630 A JP2022113630 A JP 2022113630A JP 2022113630 A JP2022113630 A JP 2022113630A JP 2022137233 A JP2022137233 A JP 2022137233A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dose
- antibody
- seq
- cfz533
- amino acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 89
- 238000011068 loading method Methods 0.000 claims abstract description 93
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 83
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 83
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 72
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 71
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 28
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 208000034943 Primary Sjögren syndrome Diseases 0.000 claims description 64
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 56
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 4
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 168
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 158
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 103
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 70
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 69
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 65
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 58
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 51
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 51
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 48
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 47
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 47
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 47
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 46
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 description 43
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 42
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 40
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 37
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 35
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 35
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 34
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 33
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 33
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 27
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 27
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 24
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 21
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 21
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 21
- 101100476210 Caenorhabditis elegans rnt-1 gene Proteins 0.000 description 20
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 20
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 20
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 18
- 210000001280 germinal center Anatomy 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 17
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 17
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 16
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 15
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 15
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 15
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 14
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 14
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 14
- 101000868215 Homo sapiens CD40 ligand Proteins 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 13
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 13
- 102100021464 Kinetochore scaffold 1 Human genes 0.000 description 12
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 12
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 12
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 12
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 11
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 11
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 11
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 10
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 10
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 9
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 9
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 description 9
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 8
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 8
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 8
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 102000004392 Aquaporin 5 Human genes 0.000 description 7
- 108090000976 Aquaporin 5 Proteins 0.000 description 7
- 101100099884 Homo sapiens CD40 gene Proteins 0.000 description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 7
- 238000013461 design Methods 0.000 description 7
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 7
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 6
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 6
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 6
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 6
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 6
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 6
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 5
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 4
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 4
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040628 Sialoadenitis Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000009824 affinity maturation Effects 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 230000009228 embryo fetal development Effects 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 3
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 3
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 210000002955 secretory cell Anatomy 0.000 description 3
- 208000001050 sialadenitis Diseases 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032982 CCR4-NOT transcription complex subunit 9 Human genes 0.000 description 2
- 101710152866 CCR4-NOT transcription complex subunit 9 Proteins 0.000 description 2
- 229940122551 CD40 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 2
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000009273 T-cell dependend antibody response Effects 0.000 description 2
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 229960000106 biosimilars Drugs 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 2
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 2
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 230000012178 germinal center formation Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000006674 lysosomal degradation Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 210000001806 memory b lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940124624 oral corticosteroid Drugs 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 2
- 231100001271 preclinical toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241001523209 Antissa Species 0.000 description 1
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 1
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025821 CD4 deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 241000699679 Cricetulus migratorius Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 1
- 150000007649 L alpha amino acids Chemical class 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 240000000759 Lepidium meyenii Species 0.000 description 1
- 235000000421 Lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 102100023231 Lysosomal alpha-mannosidase Human genes 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- 206010028740 Nasal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 231100000229 OECD 452 Chronic Toxicity Study Toxicity 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N SJ000285536 Natural products C1OC(=O)C(CC)C1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101710165474 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008350 antigen-specific antibody response Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 210000001754 blood buffy coat Anatomy 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- -1 for example Chemical class 0.000 description 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 description 1
- 238000011223 gene expression profiling Methods 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037495 immunodeficiency 79 Diseases 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000013394 immunophenotyping Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000370 laser capture micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 235000012902 lepidium meyenii Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 230000019499 negative regulation of cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000003068 pathway analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001416 pilocarpine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 230000033300 receptor internalization Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 231100000101 reproductive and developmental toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000007781 signaling event Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 230000001296 transplacental effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2878—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/71—Decreased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
本出願は、その内容の全体が組み込まれる、2017年11月3日に出願された米国仮
特許出願第62/581212号明細書及び2018年3月19日に出願された米国仮特
許出願第62/644939号明細書の優先権を主張する。
ン症候群又は続発性シェーグレン症候群などのシェーグレン症候群を治療するための方法
、治療レジメン、使用、キット及び治療法に関する。
シェーグレン症候群(SS)は、原因不明の一般的な慢性の自己免疫疾患である。
腺における抗Ro及び抗La自己抗体の存在並びに単核細胞浸潤が挙げられる(Bomb
ardieri,et al.2012)。場合により、T及びBリンパ球のこれらの蓄
積は、GCとの形態的及び機能的類似性を有する異所性リンパ構造(ELS)と称される
十分に組織化された構造を形成する(Voulgarelis et al.2008)
。先行研究は、SS患者及びこの疾患の前臨床モデルからの唾液腺におけるELSのエビ
デンス並びに進行中の親和性成熟のエビデンスを報告しており(Jacobi et a
l.2002;Stott et al.1998;Bombardieri et a
l.2012)、これらの構造を疾患病態に関連付けている(Bombardieri
et al.2017)。
、pSS QoLがうっ血性心不全又は多くの癌よりも量的に悪いスコアであることを示
した(Segal et al 2009;Kuenstner et al 2002
;Komaroff et al 1996)。さらに、SSにおけるB細胞活性の増大
は、SS患者の5%に生じるリンパ腫発生を伴う悪性転換のリスクの増大をもたらす。S
S患者の治療は、粘膜の徴候及び症状の対症処置に限られ、今日まで、SS患者に対する
根拠に基づく全身療法は、利用可能ではない。
はなく、いかなる薬理学的介入も、重度の、日常生活に支障をきたす倦怠に対して有効で
ない。有効性の説得力のあるエビデンスがないにもかかわらず、全身性エリテマトーデス
などの類似の自己免疫疾患からの事例証拠及び経験に基づいて、特に腎臓又は関節合併症
などの腺外の症状の治療に対して抗マラリア薬(Tishler et al 2008
)、メトトレキサート(Winzer and Aringer 2010)又はアザチ
オプリン(Kaufman et al 1999)がときに使用される。
が、いかなる正規の大きい無作為化された対照試験も、腺外の及び腺の疾患顕在化に関す
る明確な有効性を示していない。分泌腺破壊を予防し、且つ腺外の疾患顕在化に対処する
疾患修飾薬は、慢性pSSなどのSSの治療に対する革新的な進歩を導入するであろう。
れは、IgG1アイソタイプサブクラスに属し、FcγR結合並びにADCC及びCDC
のような関連するエフェクター機能を無効にするFc-サイレンシング変異(N297A
)を含む。CFZ533は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第882839
6号明細書及び米国特許第9221913号明細書に開示されている。
の治療に好適であることが判明した。具体的には、抗体CFZ533が、概念実証研究に
おいて、臨床的に活動性のpSSにおける新規の治療モダリティを提供する見込みを示し
た。
抗体が提供される。一実施形態では、シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群
である。
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高
頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体、
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体、及び
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体
からなる群から選択され得る。
番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含むことができる。
の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物が提供される。
しくは静脈内の組み合わせである。
この用量を毎週、2週おき又は4週おきに与えることができる。
。
毎週、2週おき又は4週おきに与えることができる。
形態では、用量は、300mgの活性成分である。さらに別の好ましい実施形態では、用
量は、600mgの活性成分である。
は、第2の用量の皮下注射を介して投与される。第1の用量は、第2の用量と同じである
か又は第2の用量よりも高いことができる。
00mgの活性成分であり、且つ第2の用量は、約150mg~約600mgの活性成分
、例えば約300mgの活性成分である。
あり、且つ第2の用量は、150mg、300mg又は600mgの活性成分である。
週(Q1W)、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の皮下注射からなる。一実施形態では
、負荷投薬は、2回の皮下注射からなる。別の実施形態では、負荷投薬は、3回の皮下注
射からなる。
荷投薬の各皮下注射は、同じ用量である。
治療有効用量の抗CD40抗体を前記対象に投与することを含む方法が提供される。好ま
しい実施形態では、シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群である。
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高
頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体、
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体、及び
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される。
ノ酸配列又は配列番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含
む。
投与される。
成分の用量として投与される。
。
gの活性成分の用量として投与される。
形態では、用量は、300mgの活性成分である。さらに別の好ましい実施形態では、用
量は、600mgの活性成分である。
は、第2の用量の皮下注射を介して投与される。
00mgの活性成分であり、且つ第2の用量は、約150mg~約600mgの活性成分
、例えば約300mgの活性成分である。
あり、且つ第2の用量は、150mg、300mg又は600mgの活性成分である。
週(Q1W)、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の皮下注射からなる。
は、3回の皮下注射からなる。
荷投薬の各皮下注射は、同じ用量である。
D40抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用並びにシェーグレ
ン症候群を有する患者に抗CD40抗体を皮下投与するための手段が提供され、ここで、
抗CD40抗体は、
a.第1の負荷投薬で、且つ
b.その後、第2の維持投薬で皮下投与され、ここで、前記抗CD40抗体は、
i.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
ii.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免
疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される
高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
iii.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8の
アミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗
CD40抗体、
iv.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のア
ミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗C
D40抗体、
v.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体、及び
vi.配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号
11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される。
(SS)の病因において重要な役割を果たすと考えられている。
54シグナル伝達を遮断する能力があるあらゆるモノクローナル抗体は、SS、例えば原
発性シェーグレン症候群(pSS)の治療に適している可能性がある。
体の少なくとも約40μg/mLの血漿中濃度の持続が、SS患者、例えばpSS患者の
標的組織におけるCD40-CD40L経路を遮断するのに必要であることを明らかにし
た。また、CFZ533は、標的介在性の消失(これは、標的の代謝回転及び発現に関連
する)にさらされ、且つSS患者は、体内で高いCD40発現を呈しているため、治療の
開始時により高い用量又はより高頻度のレジメンを必要とする、CD40レベルが亢進さ
れている状態では、これらの患者においてCD40受容体を十分に飽和させるために治療
の開始時に負荷レジメンが必要であった。したがって、CD40受容体の迅速な飽和を治
療の開始時に(2~3週)提供する負荷投薬レジメン、それに続く少なくとも40μg/
mL又は少なくとも100μg/mLの血漿中濃度の持続を、治療期間全体を通して提供
する維持投薬レジメンが、罹患した組織においてCD40発現が亢進されるであろう状況
(状態の重症度)において治療効果のために考慮される。定常状態での観察される最大血
漿中濃度は、約300~400μg/mL(コホート3;研究CCFZ533X2203
)であり、感染症のリスク増大を示唆する重大なシグナルが存在せずに概ね安全且つ良好
な耐容性を示した。血栓塞栓症は、観察されなかった。
D40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533と
も呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体(例えば、BIIB
063)若しくはその抗原結合断片、治療の対象、投与様式及び治療される状態の性質及
び重症度に応じて、また患者が受けてきた前治療の性質に応じて変わる。最終的に、担当
する医療提供者が、それぞれ個々の患者を治療するCD40経路アンタゴニストの量を決
定する。いくつかの実施形態では、担当する医療提供者は、低用量のCD40経路アンタ
ゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態では、患者に投与
されるCD40経路アンタゴニストの初回用量は、高く、その後、再発の徴候が生じるま
で下向きに用量調整される。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より大きい用
量のCD40経路アンタゴニストを投与することができ、この投薬量は、一般に、それ以
上増大させない。
タゴニスト、例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明
細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)又は抗CD40L
抗体若しくはその抗原結合断片が患者、例えば哺乳類(例えば、ヒト)に投与される。開
示した方法は、CD40経路アンタゴニスト(例えば、mAb1/CFZ533、mAb
2、ASKP1240)を使用してSS患者の治療を提供することが理解されるが、これ
は、患者が最終的にCD40経路アンタゴニストで治療される場合、こうしたCD40経
路アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がCD4
0経路アンタゴニストでの治療について選択される場合、CD40経路アンタゴニスト(
例えば、mAb1/CFZ533、mAb2、ASKP1240)は、本開示の方法に従
い、単独で又は他の薬剤及び治療法と組み合わせて投与することができる。
、例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではC
FZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体若しく
はその抗原結合断片での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとってレジメン変更が
適切であり得ることが理解されるであろう。したがって、投与(例えば、mAb1/CF
Z533又はmAb2)は、毎月の投薬よりも高頻度、例えば隔週の投薬(2週おき)又
は毎週の投薬であり得る。
第0、1、2及び/又は3週、例えば2週での投薬、第0及び1週での負荷投薬レジメン
]、それに続く例えば第3又は4週で開始する維持レジメン(ここで、CFZ533は、
毎週、隔週又は4週おきに数週間投与することができる)から恩恵を受ける可能性が高い
。
間[例えば、1~4週、例えば第0、1、2及び3週での投薬]、それに続く毎月の維持
レジメンであり得る。
数週間(例えば、2~8週、例えば3週、例えば第0、1、2週での投薬)、それに続く
隔週の維持レジメンである。
低頻度、例えば6週おき、8週おき(2か月おき)、年4回(3か月おき)の投薬などで
あり得ることも理解されるであろう。
、例えば抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではC
FZ533とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体若しく
はその抗原結合断片での治療に対して不十分な反応を呈する患者にとって、疾患の重症度
に基づいて用量漸増が適切であり得ることが理解されるであろう。したがって、皮下(s
.c.)投薬量(負荷又は維持用量)は、約150mg~約900mg(s.c.)、例
えば約75mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、約250
mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600mgなどよ
りも大きい可能性があり、同様に、静脈内(i.v.)投薬量は、約10mg/kg、例
えば約11mg/kg、12mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/
kg、30mg/kg、35mg/kgなどよりも大きい可能性がある。ある種のSS患
者、例えばpSS患者、例えばCD40経路アンタゴニスト(例えば、抗CD40抗体若
しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)
、mAb2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片)での
治療に対する有害事象又は有害反応を呈する患者にとって用量低下が適切である可能性も
あることも理解されるであろう。したがって、CD40経路アンタゴニスト(例えば、抗
CD40抗体若しくはその抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533
とも呼ばれる)、mAb2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体若しくはその抗原
結合断片)の投薬量は、約150mg~約900mg(s.c.)、例えば約25mg、
約50mg、約75mg、約100mg、約125mg、約175mg、約200mg、
約250mg、約350mg、約400mg、約450mg、約500mg、約600m
gなどよりも小さい可能性がある。
の抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb
2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片は、s.c.送
達される600mgの初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、医師
によって決定される通り、必要に応じて、s.c.送達される150mg又は300mg
に調整することができる。
の抗原結合断片(例えば、mAb1(本明細書ではCFZ533とも呼ばれる)、mAb
2、ASKP1240)又は抗CD40L抗体若しくはその抗原結合断片は、i.v.送
達される10mg/kgの初回用量で患者に投与することができ、この用量は、その後、
医師によって決定される通り、必要に応じて、s.c.送達される150mg又は300
mgに調整することができる。
、D99、D113及びD141に3mg/kg CFZ533がs.c.投与される。
及びD141に10mg/kg CFZ533がi.v.投与される。
荷用量が週1回(Q1W)s.c.投与され(すなわちD1、D8、D15及びD22で
の600mg CFZ533(s.c.))、それに続いて300mgの単位用量を含む
維持用量が週1回(Q1W)s.c.投与される(すなわちD29からD85までの週1
回の300mg CFZ533(s.c.))。
含む負荷用量が第1日に1回i.v.投与され、それに続いて300mgの単位用量を含
む維持用量が週1回(Q1W)s.c.投与される(すなわちD8からD85までの週1
回の300mg CFZ533(s.c.))。
g、約300mg、約450mg又は約600mgの単位用量で皮下注射により、約75
mg~約600mg又は約150mg~約300mgが投与される投薬で投与することが
できる。
することができ、ここで、この負荷用量は、1~4週間にわたって投与される。
、負荷用量は、約150mg、300mg及び/又は600mgの活性成分の用量で毎週
又は隔週、皮下に投与することができる。
週)に、毎週、隔週又は毎月(4週おきに)投与される維持レジメン又は投薬が続くこと
が好ましい。維持用量は、毎週若しくは隔週300mg(s.c.)、又は隔週600m
g、又は4週おきに600mgであることが好ましい。
イオ後続品であり得る。
0mg~約600mg、例えば約150mg~約600mg、例えば約300mg~約6
00mg又は例えば約150mg~約300mgから構成され得るs.c.用量を指す。
例えば、単位s.c.用量は、約75mg、約150mg、約300mg、約350mg
、約400mg、約450mg、約500mg、約550mg、約600mgである。
本明細書で使用する場合、CD40は、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバ
ー5とも呼ばれる表面抗原分類40を指す。用語CD40は、別段の記述がない限り、配
列番号19において定義される通りのヒトCD40を指す。
挙の前に使用される場合、用語「約」は、系列内のそれぞれの数に適用される。例えば、
表現「約1~5」は、「約1~約5」と解釈されるべきであるか、又は例えば、表現「約
1、2、3、4」は、「約1、約2、約3、約4など」と解釈されるべきである。
成物は、Yを完全に含まない可能性がある。必要に応じて、単語「実質的に」は、本開示
の定義から省くことができる。
成物は、専らXのみからなる可能性があるか、又は何らかの追加のものが含まれる(例え
ば、X+Y)可能性がある。
る)までの血漿中濃度-時間曲線下面積を示す[質量×時間/体積]。
は、投与後の定義された時点である)までの血漿中濃度-時間曲線下面積を表す。
。
ば、結合、立体障害、安定化/不安定化、空間分布によって)相互作用する抗体全体を指
す。天然起源の「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互連結された少なくとも2本の
重(H)鎖と2本の軽(L)鎖とを含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域(
本明細書ではVHと略される)及び重鎖定常領域からなる。重鎖定常領域は、3つのドメ
イン、CH1、CH2及びCH3からなる。各軽鎖は、軽鎖可変領域(本明細書ではVL
と略される)及び軽鎖定常領域からなる。軽鎖定常領域は、1つのドメイン、CLからな
る。VH及びVL領域は、フレームワーク領域(FR)と称される、より保存される領域
に割り込まれた、相補性決定領域(CDR)と称される高頻度可変性の領域にさらに細分
化することができる。各VH及びVLは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序
:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配列される3つの
CDR及び4つのFRからなる。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ド
メインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞
)及び古典的補体系の第1の成分(Clq)を含めた宿主組織又は因子への免疫グロブリ
ンの結合を媒介することができる。用語「抗体」には、例えば、モノクローナル抗体、ヒ
ト抗体、ヒト化抗体、ラクダ抗体又はキメラ抗体が含まれる。抗体は、あらゆるアイソタ
イプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD、IgA及びIgY)、クラス(例えば
、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1及びIgA2)又はサブクラスの
もの、好ましくはIgG、最も好ましくはIgG1であり得る。例示的な抗体としては、
表1に記述した通り、CFZ533(本明細書ではmAb1とも称される)及びmAb2
が挙げられる。
び「可変」は、機能に関して使用される。この点に関して、軽(VL)鎖部分と重(VH
)鎖部分との両方の可変ドメインが抗原認識及び特異性を決定することを理解されたい。
逆に、軽鎖(CL)及び重鎖(CH1、CH2又はCH3)の定常ドメインは、分泌、経
胎盤移動性、Fc受容体結合、補体結合などの重要な生物学的性質を与える。慣例により
、定常領域ドメインの付番は、抗体の抗原結合部位又はアミノ末端から遠位になるにつれ
て増加する。N末端は、可変領域であり、C末端は、定常領域であり、CH3及びCLド
メインは、それぞれ重鎖及び軽鎖のカルボキシ末端を事実上含む。具体的には、用語「抗
体」には、特にIgG-scFv型が含まれる。
抗原又はエピトープと特異的に結合する能力を保持するタンパク質など、抗体の全長又は
1つ又は複数の断片(例えば、CD40の一部)を指す。
equences of Proteins of Immunological In
terest,」5th Ed.Public Health Service,Nat
ional Institutes of Health,Bethesda,MD(「
Kabat」ナンバリングスキーム)、Al-Lazikani et al.,(19
97)JMB 273,927-948(「Chothia」ナンバリングスキーム)及
びImMunoGenTics(IMGT)ナンバリング(Lefranc,M.-P.
,The Immunologist,7,132-136(1999);Lefran
c,M.-P.et al.,Dev.Comp.Immunol.,27,55-77
(2003)(「IMGT」ナンバリングスキーム)によって記載されているものを含め
た、いくつかの周知のスキームのいずれかを使用して決定される境界を伴うアミノ酸配列
である。IMGTでは、抗体のCDR領域は、IMGT/DomainGap Alig
nプログラムを使用して決定することができる。
能力があるあらゆる決定基を指す。エピトープは、その抗原を特異的に標的にする抗体に
よって結合される抗原の領域であり、抗原がタンパク質である場合、抗体と直接的に接触
する特異的なアミノ酸が含まれる。エピトープは、タンパク質上に存在することが最も多
いが、核酸などの他の種類の分子上に存在する場合もあり得る。エピトープ決定基は、ア
ミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面集団を含
むことができ、特異的な三次元構造特性及び/又は特異的な電荷特性を有することができ
る。さらに、Fv断片の2つのドメイン、VL及びVHは、別の遺伝子によってコードさ
れるが、これらが単一のタンパク質鎖(ここで、VL領域とVH領域とが対合して、一価
の分子(一本鎖Fv(scFv)として公知;例えば、Bird et al.,(19
88)Science 242:423-426;及びHuston et al.,(
1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:5879-5883を参照さ
れたい)を形成する)として振る舞うことを可能にする合成のリンカーにより、組換え方
法を使用してこれらを連結することができる。
抗体を実質的に含まない抗体を指す(例えば、CD40と特異的に結合する単離された抗
体は、CD40以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。しかし、CD
40と特異的に結合する単離された抗体は、他の種由来のCD40分子などの他の抗原と
の交差反応性を有することができる。さらに、単離された抗体は、他の細胞性材料及び/
又は化学物質を実質的に含まない可能性がある。本明細書で使用する場合の用語「モノク
ローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成の抗体分子の調製を
指す。用語「ヒト抗体」には、本明細書で使用する場合、そのフレームワークもCDR領
域もヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体が含まれることが意図される。「ヒ
ト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞によって産生される必要はない。本開示のヒト
抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロでのランダ
ム又は部位特異的変異誘発により、抗体遺伝子の組換え中のインビボでのジャンクション
でのN-ヌクレオチド付加により、又はインビボでの体細胞変異により導入される変異)
を含むことができる。
のパーセント同一性を得るために、必要に応じて配列を整列し、ギャップを導入した後の
、対応する天然のポリペプチドの残基と同一である候補配列内のアミノ酸残基の割合と定
義され、いかなる保存的置換も配列同一性の一部とみなされない。N又はC末端伸長部も
挿入も同一性を低下させると解釈されないものとする。アラインメントのための方法及び
コンピュータプログラムは、周知である。パーセント同一性は、標準のアラインメントア
ルゴリズム、例えばAltshul et al.((1990)J.Mol.Biol
.,215:403 410)によって記載されているBasic Local Ali
gnment Search Tool(BLAST);Needleman et a
l.((1970)J.Mol.Biol.,48:444 453)のアルゴリズム;
又はMeyers et al.((1988)Comput.Appl.Biosci
.,4:11 17)のアルゴリズムによって決定することができる。一連のパラメータ
は、12のギャップペナルティ、4のギャップ伸長ペナルティ及び5のフレームシフトギ
ャップペナルティを伴うBlosum 62スコア行列であり得る。2つのアミノ酸又は
ヌクレオチド配列間のパーセント同一性は、PAM120重み剰余テーブル、12のギャ
ップ長ペナルティ及び4のギャップペナルティを使用して、ALIGNプログラム(ve
rsion 2.0)に組み込まれているE.Meyers及びW.Miller((1
989)CABIOS,4:11-17)のアルゴリズムを使用して決定することもでき
る。
含まれる。表現「アミノ酸配列変異体」は、本開示による配列と比較するとそのアミノ酸
配列がいくらか違う分子を指す。例えば、特定の配列の、本開示による抗体のアミノ酸配
列変異体は、ヒトCD40と結合する能力を依然として有するままである。アミノ酸配列
変異体には、置換変異体(本開示によるポリペプチド内の少なくとも1つのアミノ酸残基
が除去され、代わりに同じ位置に別のアミノ酸が挿入されたもの)、挿入変異体(本開示
によるポリペプチド内の特定の位置のアミノ酸の直接隣に1つ又は複数のアミノ酸が挿入
されたもの)及び欠失変異体(本開示によるポリペプチド内の1つ又は複数のアミノ酸が
除去されたもの)が含まれる。
びヒンジ領域の少なくとも一部分を含むポリペプチドを指す。任意選択により、Fc領域
には、いくつかの抗体クラスに存在するCH4ドメインが含まれる可能性がある。Fc領
域は、抗体の定常ドメインのヒンジ領域全体を含むことができる。一実施形態では、本発
明は、抗体のFc領域及びCH1領域を含む。一実施形態では、本発明は、抗体のFc領
域のCH3領域を含む。別の実施形態では、本発明は、抗体の定常ドメイン由来のFc領
域、CH1領域及びCκ/λ領域を含む。一実施形態では、本発明の結合分子は、定常領
域、例えば重鎖定常領域を含む。一実施形態では、こうした定常領域は、野生型の定常領
域と比較して改変される。すなわち、本明細書で開示した本発明のポリペプチドは、3つ
の重鎖定常ドメイン(CH1、CH2又はCH3)の1つ又は複数に対する且つ/又は軽
鎖定常領域ドメイン(CL)に対する変更又は改変を含むことができる。改変の例として
は、1つ又は複数のドメイン内の1つ又は複数のアミノ酸の付加、欠失又は置換が含まれ
る。こうした変更は、エフェクター機能、半減期などを最適化するために含めることがで
きる。
相互作用の強さを指す。各抗原部位内では、抗体「アーム」の可変領域は、多数の部位で
弱い非共有結合性の力を通じて抗原と相互作用し、相互作用が多いほど親和性が強くなる
。本明細書で使用する場合、IgG抗体又はその断片(例えば、Fab断片)に関する用
語「高親和性」は、標的抗原に対する10-8M以下、10-9M以下、又は10-10
M、又は10-11M以下、又は10-12M以下、又は10-13M以下のKDを有す
る抗体を指す。しかし、高親和性結合は、他の抗体アイソタイプについて異なる可能性が
ある。例えば、IgMアイソタイプについての高親和性結合は、10-7M以下又は10
-8M以下のKDを有する抗体を指す。
パク質は、100nM以下、10nM以下、1nM以下のKDでヒトCD40ポリペプチ
ドと結合する抗体又はタンパク質を指すことが意図される。
M以下、1nM以下のKDで抗原と結合する抗体を指すことが意図される。「特定の抗原
と交差反応しない」抗体は、100nM以上のKD、又は1μM以上のKD、又は10μ
M以上のKDで抗原と結合する抗体を指すことが意図される。ある種の実施形態では、抗
原と交差反応しないこうした抗体は、標準の結合アッセイにおいて、これらのタンパク質
に対する本質的に検出不可能な結合を呈する。
互作用の会合速度を指すことが意図されるのに対して、用語「Kdis」又は「Kd」は
、本明細書で使用する場合、特定の抗体-抗原相互作用の解離速度を指すことが意図され
る。
a)から得られてモル濃度(M)として表される解離定数を指すことが意図される。抗体
についてのKD値は、当技術分野で十分に確立された方法を使用して決定することができ
る。抗体のKDを決定するための方法は、表面プラズモン共鳴を使用するか又はBiac
ore(登録商標)システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによるもので
ある。
枯渇活性を指す。ADCC活性は、当業者に周知のADCCアッセイによって測定するこ
とができる。
された場合にADCC活性を呈さないか又は低いADCC活性を呈する抗体を指す。
が、標準のADCCアッセイにおいて測定された場合に50%未満の特異的細胞溶解、例
えば10%未満の特異的細胞溶解であるADCC活性を呈することを意味する。「ADC
C活性なし」は、サイレント抗体が、1%未満であるADCC活性(特異的細胞溶解)を
呈することを意味する。
分野において記載されている:LALA及びN297A(Strohl,W.,2009
,Curr.Opin.Biotechnol.vol.20(6):685-691)
;並びにD265A(Baudino et al.,2008,J.lmmunol.
181:6664-69;Strohl,W.,上記)。サイレントFc IgG1抗体
の例は、IgG1 Fcアミノ酸配列内のL234A及びL235A変異を含む、いわゆ
るLALA変異体を含む。サイレントIgG1抗体の別の例は、D265A変異を含む。
別のサイレントIgG1抗体は、グリコシル化/非グリコシル化抗体をもたらすN297
A変異を含む。
ンパク質、例えばmAb1又はmAb2抗体の対象への適用又は投与又は本発明の前記抗
CD40抗体又はタンパク質を含む医薬組成物の、対象由来の単離された組織若しくは細
胞株への適用又は投与(ここで、対象は、自己免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患、自己
免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患に随伴する症状又は自己免疫疾患及び/若しくは炎症
性疾患の発症の素因を有し、その目的は、自己免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患、自己
免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患のあらゆる随伴症状又は自己免疫疾患及び/若しくは
炎症性疾患の発症の素因を軽減、回復又は改善することである)と定義される。
体を含む医薬組成物の対象への適用又は投与又は本発明の前記抗CD40抗体又はタンパ
ク質を含む医薬組成物の、対象由来の単離された組織若しくは細胞株への適用又は投与(
ここで、対象は、自己免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患、自己免疫疾患及び/若しくは
炎症性疾患に随伴する症状又は自己免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患の発症の素因を有
し、その目的は、自己免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患、自己免疫疾患及び/若しくは
炎症性疾患のあらゆる随伴症状又は自己免疫疾患及び/若しくは炎症性疾患の発症の素因
を軽減、回復又は改善することである)も意図する。
及び/又はそれに随伴する症状の発症を遅らせること又はこれらの発症を予防することに
関する。
学的に又は生活の質において恩恵を受ける場合、治療「を必要として」いる。
の材料を意味する。
必要としている対象に対して本発明の化合物及びそのプロドラッグを提供することを意味
する。1つ又は複数のさらなる治療薬「と組み合わせた」投与には、任意の順序での任意
の投与経路での同時(並行)及び連続的投与が含まれる。1つの投与は、治療効果を達成
するためにどの程度の薬物物質が投与される必要があるかに応じて、単回注射又は互いに
併せて送達される複数回注射であり得る。
用量投与時、障害又は再発性の障害の少なくとも1つの症状を治療するか、予防するか、
発症を予防するか、治癒させるか、遅らせるか、重症度を低下させるか、回復させるか、
又は患者の生存をこうした治療が存在しない場合に予測される生存よりも延長させるのに
有効である、抗CD40抗体又はその抗原結合断片、例えばmAb1の量を指す。単独で
投与される個々の活性成分(例えば、抗CD40抗体、例えばmAb1)に適用される場
合、この用語は、その成分単独を指す。組み合わせに適用される場合、この用語は、組み
合わせで、連続的に又は同時に投与されるかにかかわらず、治療効果をもたらす活性成分
の合わせた量を指す。
えばpSSの治療中に使用される投薬プロトコルを意味する。治療レジメンには、負荷レ
ジメン(又は負荷投薬)、それに続く維持レジメン(又は維持投薬)が含まれ得る。
ジメン(又は治療レジメンの一部)を指す。いくつかの実施形態では、開示される方法、
使用、キット、プロセス及びレジメン(例えば、SSを治療する方法)は、負荷レジメン
(又は負荷投薬)を用いる。いくつかの場合、負荷期間は、最大の有効性に到達するまで
の期間である。負荷レジメンの一般的目標は、治療レジメンの最初の期間中、患者に対し
て高レベルの薬物を提供することである。負荷レジメンは、医師が維持レジメン中に用い
るであろうよりも多い用量の薬物を投与すること若しくは医師が維持レジメン中に薬物を
投与するであろうよりも頻繁に薬物を投与すること又はこれらの両方を含むことができる
。用量漸増は、負荷レジメン中又は後に行うことができる。
患者を負荷レジメン又は期間後に長期間(数か月又は数年)、寛解状態に維持するために
使用される治療レジメン(又は治療レジメンの一部)を指す。いくつかの実施形態では、
開示した方法、使用及びレジメンは、維持レジメンを用いる。維持レジメンは、継続療法
(例えば、一定の間隔で、例えば毎週、隔週又は毎月(4週おきに)、毎年などで薬物を
投与すること)又は間欠療法(例えば、断続的治療、間欠治療、再発時の治療又は特定の
あらかじめ定められた基準の到達[例えば、疼痛、疾患顕在化など]時の治療)を用いる
ことができる。用量漸増は、維持レジメン中に行うことができる。
及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ式ポンプな
どを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために
使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する(すなわち薬物を自分自
身のために投与する)ことができるか、又は医師が薬物を投与することができる。
抑制されたADCC活性を有する抗CD40 mAbは、参照により本明細書にその全
体が組み込まれる米国特許第8828396号明細書及び米国特許第9221913号明
細書に開示されている。抑制されたADCC活性を有する抗CD40 mAbは、他の抗
CD40抗体と比較して改善された安全性プロフィールを有することが予測され、特に非
腫瘍性の適応症、例えばシェーグレン症候群(SS)及び特に原発性シェーグレン症候群
(pSS)により適している可能性がある。
第8828396号明細書及び米国特許第9221913号明細書による2種のmAbは
、SSの治療に適した化合物であると考えられる。CFZ533とも呼ばれる抗体mAb
1が特に好ましい。
性抗体形成及び胚中心形成を阻害する。pSSを有する患者では、mAb1でのCD40
遮断が新規の治療モダリティを提供することが示されている(実施例7)。
ヌクレオチド配列を下の表1に提供する。
まれる米国特許第8568725B2号明細書に記載されている通りの、Astella
s Pharma/Kyowa Hakko Kirin CoからのASKP1240
である。
組み込まれる米国特許第8591900号明細書に記載されている通りの、Boehri
nger IngelheimからのBI655064である。
み込まれる米国特許第8669352号明細書に記載されている通りの、Fast Fo
rward PharmaceuticalsによるFFP104である。
ecaからのMEDI4920又はBiogenからの抗CD40L抗体BIIB063
であり得る。
って理解されるであろう通り、本開示によって包含される。
ブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと
を含む抗CD40抗体が提供される。
して記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列
番号5及び配列番号6として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメイ
ンとを含む抗CD40抗体が提供される。
ブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと
、配列番号13のFc領域とを含む抗CD40抗体が提供される。
ブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと
、配列番号14のFc領域とを含む抗CD40抗体が提供される。
D40抗体が提供される。
、mAb1は、配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列を含
み、且つmAb2は、配列番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸
配列を含む。
軽鎖及び重鎖の発現のために、重鎖及び軽鎖をコードする発現ベクターを標準の技術に
よって宿主細胞に遺伝子導入させる。様々な形式の用語「遺伝子導入」は、外来性DNA
の原核生物又は真核生物宿主細胞への導入のために一般に使用される非常に様々な技術、
例えば電気穿孔、リン酸カルシウム沈殿、DEAE-デキストラン遺伝子導入などを包含
することが意図される。本発明の抗体を原核生物宿主細胞又は真核生物宿主細胞のいずれ
かにおいて発現させることは、理論的に可能である。真核細胞、例えば哺乳類宿主細胞、
酵母又は糸状菌における抗体の発現が論じられている。なぜなら、こうした真核細胞、特
に哺乳類の細胞が、適切にフォールディングされた免疫学的に活性な抗体を構築及び分泌
する可能性は、原核細胞よりも高いからである。
ように連結される、以下のコード配列(a)~(b):
(a)mAb1の全長重鎖及び軽鎖をそれぞれコードする配列番号15及び配列番号16
、又は
(b)mAb2の全長重鎖及び軽鎖をそれぞれコードする配列番号17及び配列番号18
のいずれかの少なくとも1つを含むことができる。
卵巣(CHO細胞)(例えば、R.J.Kaufman及びP.A.Sharp,198
2 Mol.Biol.159:601-621に記載されている通りのDH FR選択
可能マーカーと共に使用される、Urlaub及びChasin,1980 Proc.
Natl.Acad.Sci.USA 77:4216-4220に記載されているdh
fr-CHO細胞が含まれる)、CHOK1 dhfr+細胞株、NSO骨髄腫細胞、C
OS細胞及びSP2細胞が含まれる。特に、NSO骨髄腫細胞との使用のために、別の発
現系は、PCT公報国際公開第87/04462号パンフレット、国際公開第89/01
036号パンフレット及び欧州特許第0338841号明細書に示されているGS遺伝子
発現系である。
、宿主細胞における抗体の発現又は宿主細胞が成長する培養培地への抗体の分泌を可能に
するのに十分な期間、宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、標準のタン
パク質精製方法を使用して培養培地から回収することができる(例えば、Abhinav
et al.2007,Journal of Chromatography 84
8:28-37を参照されたい)。
きる。
治療用抗体は、典型的には、直ちに投与可能な水性の形態又は投与前の好適な希釈剤で
の再構成のための凍結乾燥物として製剤化される。抗CD40抗体は、凍結乾燥物として
又は例えばプレフィルドシリンジに入れた水性の組成物として製剤化することができる。
製剤は、薬物製(DP)とも呼ばれる。
の抗体凝集を伴う溶液を与えることができる、水性の医薬組成物又は凍結乾燥物を提供す
ることができる。高濃度の抗体は、これにより、患者に送達されなければならない材料の
量が減るために有用である。投薬体積の低下により、患者に一定用量を送達するためにか
かる時間が最小限になる。高濃度の抗CD40抗体を含む本発明の水性組成物は、皮下投
与に特に適している。
ける投与、例えば皮下投与に適した水性医薬組成物を提供する。
用することができる。こうした組成物は、mAb1又はmAb2などの抗CD40抗体に
加えて、担体、種々の希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤及び当技術分野で
周知の他の材料を含有することができる。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した
方法に使用するための医薬組成物は、標的とされる特定の障害の治療のための追加の治療
薬も含有することができる。
し、且つ
(i)150mg/mL mAb1又はmAb2、
(ii)270mMスクロース(安定剤として)、
(iii)30mM L-ヒスチジン(緩衝剤として)、及び
(iv)0.06%ポリソルベート20(界面活性剤として)
を含む、水性製剤から調製される凍結乾燥製剤である。
を有し、且つ
(i)150mg/mL mAb1又はmAb2、
(ii)270mMスクロース(安定剤として)、
(iii)30mM L-ヒスチジン(緩衝剤として)、及び
(iv)0.06%ポリソルベート20(界面活性剤として)
を含む、水性医薬組成物である。
典型的には、抗体又はタンパク質は、注射により、例えば静脈内、腹腔内又は皮下に投
与される。この投与を実行するための方法は、当業者に公知である。局所的若しくは経口
的に投与することができるか、又は粘膜を透過する能力がある可能性がある組成物を得る
ことも可能である。当業者によって理解されるであろう通り、選択された特定の投与経路
に対して適切であるような、投与するのに適したあらゆる手段を使用することができる。
肉内(IM)、皮内、皮下(S.C.若しくはSC)又は注入)、経口及び肺内(例えば
、吸入)、経鼻、経皮(局所)、経粘膜及び直腸内投与が挙げられる。非経口、皮内又は
皮下適用のために使用される液剤又は懸濁剤は、以下の構成成分を含むことができる:無
菌の希釈剤、例えば注射用水、生理食塩溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グ
リセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えばベンジルアルコール
又はメチルパラベン、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム、キ
レート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝液、例えば酢酸、クエン酸又はリン酸及
び張度の調整のための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロース。pHは、塩酸又
は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基を用いて調整することができる。非経口調製物は、
ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復投与バイアルに封入する
ことができる。
D40療法を必要としている対象に投与することによって開始することができる。「負荷
用量」は、対象に1回又は数回投与される本発明の抗CD40抗体又はタンパク質の初回
投薬を意図し、ここで、投与される本発明の抗体又はタンパク質の用量は、より高い投薬
範囲(すなわち約10mg/kg~約50mg/kg、例えば約30mg/kg(静脈内
)又は約600mg若しくは約300mg若しくは約150mg(毎週、隔週、最大4週
間))の範囲内にある。「負荷レジメン」は、単回投与又は反復投与、例えば単回又は反
復静脈内注入として又は疾患の重症度に応じて、「負荷投薬」レジメンにおいて組み合わ
せられる反復皮下投与として施すことができる)。次いで、「負荷レジメン」の施与後、
1種又は複数の追加の治療有効用量の本発明の抗CD40抗体又はタンパク質を対象に投
与する。その後の治療有効用量は、例えば、毎週の投薬スケジュールに従って又は2週に
1回(隔週)、3週に1回若しくは4週に1回投与することができる。こうした実施形態
では、その後の治療有効用量は、一般に、より低い投薬範囲(すなわち約0.003mg
/kg~約30mg/kg、例えば約10mg/kg、例えば10mg/kg(IV)又
は毎週、隔週若しくは4週おきに皮下に投与される、約150mg、約300mg若しく
は約600mg)の範囲内にある。
発明の抗CD40抗体又はタンパク質が、「維持スケジュール」(ここで、本発明の治療
有効用量の抗体又はタンパク質は、1か月に1回、6週に1回、2か月に1回、10週に
1回、3か月に1回、14週に1回、4か月に1回、18週に1回、5か月に1回、22
週に1回、6か月に1回、7か月に1回、8か月に1回、9か月に1回、10か月に1回
、11か月に1回又は12か月に1回投与される)に従って投与される。こうした実施形
態では、本発明の抗CD40抗体又はタンパク質の治療有効用量は、特に、その後の用量
がより高頻度の間隔、例えば毎週、2週に1回~4週に1回投与される場合、より低い投
薬範囲(すなわち約0.003mg/kg~約30mg/kg、例えば約10mg/kg
、例えば10mg/kg)の範囲内にあるか、又は特にその後の用量がより低頻度の間隔
で投与される場合、例えばその後の用量が1か月~12か月離れて投与される場合、より
高い投薬範囲(すなわち10mg/kg~50mg/kg、例えば30mg/kg)の範
囲内にある。
例えば、mAb1)の第1の投与の日から測定される。しかし、異なる医療提供者が異な
る命名規則を使用する。
、医療提供者によって第1日とみなされる可能性がある。したがって、異なる医師が、同
じ投薬スケジュールを指すのに、例えば3週中/第21日、3週中/第22日、4週中/
第21日、4週中/第22日にある用量が与えられると称する可能性がある。一貫性を保
つために、投薬の最初の週は、本明細書では第0週とみなすこととするのに対して、投薬
の最初の日は、第1日とみなすこととする。しかし、この命名規則は、単に一貫性を保つ
ために使用され、限定的なものと解釈されるべきではなく、すなわち医師が特定の週を「
第1週」と呼ぶか「第2週」と呼ぶかにかかわらず、毎週の投薬は、抗CD40抗体(例
えば、mAb1)の毎週の用量の規定であることが当業者によって理解されるであろう。
本明細書に記述する投薬計画の例は、図1及び2において参照される。ある用量が厳密な
時点で提供される必要はないことが理解されるであろう。例えば、およそ第29日の予定
である用量は、これが適切な週に提供されるのであれば、例えば第24日~第34日、例
えば第30日に提供される可能性がある。
の抗CD40抗体を有する容器」は、所与の容器(例えば、バイアル、ペン(pen)、
シリンジ)が、所望される用量を提供するために使用することができる、(例えば、医薬
組成物の一部としての)ある体積の抗CD40抗体をその中に配置していることを意味す
るために使用される。一例としては、所望される用量が500mgである場合、臨床医は
、250mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤を含有する容器からの2ml、5
00mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤を含有する容器からの1ml、100
0mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤を含有する容器からの0.5mlなどを
使用することができる。こうした各場合において、これらの容器は、所望される500m
g用量の送達を可能にするのに十分な量の抗CD40抗体を有する。
ための投薬量で製剤化される」は、所与の医薬組成物が、指定された投与経路(例えば、
s.c.又はi.v.)を介して、所望される用量の抗CD40抗体、例えばmAb1を
提供するために使用できることを意味するために使用される。一例として、所望される皮
下用量が500mgである場合、臨床医は、250mg/mlの濃度を有する抗CD40
抗体製剤の2ml、500mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤の1ml、10
00mg/mlの濃度を有する抗CD40抗体製剤の0.5mlなどを使用することがで
きる。こうした各場合において、これらの抗CD40抗体製剤は、抗CD40抗体の皮下
送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、典型的には、約2ml未満の
体積、好ましくは約1ml以下の体積の送達を必要とする。しかし、例えばパッチ/ポン
プ機構を使用して、時間をかけてより高い体積を送達することができる。
こで、医薬品は、容器を含むように製剤化され、各容器は、単位用量あたり少なくとも約
75mg、150mg、300mg又は600mgの抗CD40抗体若しくはその抗原結
合断片(例えば、mAb1)の送達を可能にするのに十分な量の抗CD40抗体を有する
)の製造のための抗CD40抗体(例えば、mAb1)の使用である。
こで、医薬品は、単位用量あたり75mg、150mg、300mg又は600mgの抗
CD40抗体又はその抗原結合断片(例えば、mAb1)の全身送達(例えば、i.v.
又はs.c.送達)を可能にするための投薬量で製剤化される)の製造のための抗CD4
0抗体(例えば、mAb1)の使用である。
本開示は、(場合に応じて)抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片、例えばmAb
1で、シェーグレン症候群を患う患者を治療するためのキットも包含する。こうしたキッ
トは、(例えば、液体又は凍結乾燥形態の)抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片、
例えばmAb1又は(上に記載した)抗CD40抗体を含む医薬組成物を含む。さらに、
こうしたキットは、抗CD40抗体を投与するための手段(例えば、シリンジ及びバイア
ル、プレフィルドシリンジ、プレフィルドペン、パッチ/ポンプ)及び使用のための説明
書を含むことができる。説明書は、具体的な投薬レジメンの一部として、患者に抗CD4
0抗体(例えば、mAb1)を提供することを明らかにすることができる。これらのキッ
トは、乾癬を治療するため、例えば封入される抗CD40抗体、例えばmAb1と組み合
わせた送達のための(上に記載した)追加の治療薬も含有することができる。
及びシリンジ、ペン型注射器、自己注射器、点滴静注バッグ、ポンプ、パッチ/ポンプな
どを含めた、患者に薬物を全身的に投与するためのあらゆる利用可能な道具を示すために
使用される。こうしたものを用いて、患者が薬物を自己投与する(すなわち薬物を自分自
身のために投与する)ことができるか、又は介護者又は医師が薬物を投与することができ
る。
を含む医薬組成物、b)抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片を患者に投与するため
の手段、及びc)抗CD40抗体若しくはその抗原結合断片を、それを必要とする患者に
ヒト対象の1キログラムあたり約3~約30mgの活性成分の用量(1週おきに1回を3
回)、それに続いてヒト対象の1キログラムあたり約3~約30mg、例えば10mgの
活性成分の毎月投薬、又は約150mg、約300mg、又は約600mg(維持レジメ
ン中、毎週、隔週又は毎月)として皮下に投与することを提供する説明書を含む、シェー
グレン症候群を有する患者の治療のためのキットである。
a)抗CD40抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びb)抗C
D40抗体を、シェーグレン症候群を有する患者に皮下投与するための手段の使用が提供
され、ここで、抗CD40抗体は、
i)ヒト対象の1キログラムあたり約3~約30mg、例えば10mgの活性成分の用量
で1週おきに1回を3回、患者に静脈内投与され、
ii)その後、ヒト対象の1キログラムあたり約3~約30mg、例えば10mgの活性
成分の毎月の用量として患者に静脈内投与され、ここで、前記抗CD40抗体は、
a)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高
頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
c)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体、
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体、
e)サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体、及び
f)配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号1
1の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される。
a)抗CD40抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物、及びb)抗C
D40抗体を、シェーグレン症候群を有する患者に皮下投与するための手段の使用が提供
され、ここで、抗CD40抗体は、
i)約150mgの活性物質、約300mgの活性物質又は約600mgの活性物質(毎
週又は隔週)の用量で患者に皮下投与され、
ii)その後、約150mgの活性物質、約300mgの活性物質又は約600mgの活
性物質の毎週、隔週又は毎月(4週おき)の用量として患者に皮下投与され、ここで、前
記抗CD40抗体は、
a)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b)配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫
グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高
頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
c)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD
40抗体、
d)配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミ
ノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD
40抗体、
e)サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体、及び
f)配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号1
1の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される。
1.第1の薬理学
mAb1は、ヒトCD40と高親和性(0.3nMのKd)で結合する。しかし、これ
は、Fcγ受容体(CD16が含まれる)と結合せず、又は抗体依存性細胞傷害若しくは
補体依存性細胞傷害を媒介しない。mAb1は、ヒト白血球の組換えCD154(rCD
154)誘導性の活性化を阻害するが、単球由来樹状細胞(DC)によるPBMC増殖又
はサイトカイン産生を誘発しない。mAb1は、非常に類似の親和性でヒト及び非ヒト霊
長類CD40と結合する。
ヒト霊長類における腎臓同種移植片の生存を延長させることができる(Cordoba
et al 2015)。さらに、mAb1は、構築された胚中心(GC)をインビボで
崩壊させることができる。
した。機能活性は、CD20陽性細胞(B細胞)上のCD69(活性化マーカー)のCD
154誘導性の発現を介して定量化し、CD40占有は、蛍光標識したmAb1を使用し
て観察した。rCD154誘導性のCD69発現の十分な阻害のために、mAb1による
ほぼ完全なCD40占有が必要であった。
血小板機能及び止血に対するmAb1の効果を研究し、mAb1が血小板凝集反応を誘
発せず、むしろ、高濃度で血小板凝集に対するある種の穏やかな抑制効果を呈することが
示された。
mAb1を用いる毒性研究は、抗CD154 mAbを用いる臨床試験において報告さ
れた場合に血栓塞栓症の証拠がなかったことを含めて、いずれの有意な臓器毒性も示さな
かった(Kawai et al 2000)。13週のGLPアカゲザル研究(10、
50及び150mg/kgでの毎週の投薬)では、5/22匹の動物において、進行中の
感染症に起因すると考えられるリンパの細胞充実性の増大が認められ、観察結果は、mA
b1の薬理学と一致していた。50mg/kgの2匹の動物の腎臓及び肺において炎症性
病変が認められ、2匹の動物のうちの1匹では眼及び気管における病変も認められた。腎
臓及び肺に対するmAb1の直接的影響は、排除することができないが、日和見病原体の
確認を含めた証拠の重みは、これらの所見が、mAb1介在性の免疫抑制に続発する可能
性が高く、感染症由来のものであることを示唆する。これらの炎症所見を考慮して、13
週の毒性研究についての無毒性量(NOAEL)を10mg/kgに設定した。カニクイ
ザルにおける26週の慢性毒性研究では、有害なmAb1関連の所見は発見されなかった
。これらのデータに基づいてNOAELを150mg/kg(26週)に設定した。平均
(全動物)Cmax,ssは、1、50及び150(NOAEL)mg/kg(S.C.
、毎週)でそれぞれ44、3235及び9690μg/mLであった。26週のカニクイ
ザル研究から得られたNOAELは、臨床投薬レジメンを裏付けるために最も適切である
と考えられる。
るGCの低下を示した。回復動物は、正常なT細胞領域及び増大したB細胞領域を伴うリ
ンパ節細胞充実性の増大といういくつかの症例を示し、これは、退薬後のGCの再構成と
一致していた。回復動物は、mAb1の血中濃度が、十分な受容体占有に必要な濃度未満
に低下した直後に、キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)に対する一次TDAR
を開始することができた。
に対する抗薬物抗体(ADA)の形成が期待されず、したがってmAb1の濃度が継続的
に薬理学的レベルに維持される場合、ADA関連の副作用はなさそうであると考えられる
。
にも存在することを示した。これは、主として、内皮及び上皮細胞(ここで、CD40は
、創傷治癒プロセスに反応することなどのシグナル伝達、ウイルス防御の上方調節及び炎
症関連メディエーターに関与する)上でのその発現に起因する。mAb1のような拮抗性
の抗CD40モノクローナル抗体は、炎症プロセスに寄与することが期待されず、これは
、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を使用するインビトロ研究によって確認された。
、適切な生殖毒性学種としてのウサギを確認するために、ウサギにおける用量範囲設定、
胚-胎児発生(EFD)研究が行われている。胚-胎児発生に対する影響は見られず、い
ずれの群でも治療関連の胎児外部奇形は存在しなかった。
の反復用量研究を支持する。
1.薬物動態(PK)
IgG免疫グロブリンに典型的であるが、mAb1の排除の主要な経路は、血漿と平衡
状態にある部位で起こるタンパク質分解性の異化作用を介する可能性が高い。さらに、m
Ab1-CD40複合体の結合及び内在化は、迅速な飽和性のクリアランス経路をもたら
した。これは、約10~20μg/mLでの屈曲点を示す非線形のmAb1血清中濃度-
時間プロフィールによって示された。クリアランス全体に対するCD40介在性のクリア
ランスの寄与は、CD40発現、内在化及び受容体代謝回転速度のレベルと共にmAb1
濃度に依存する。mAb1>10~20μg/mLの血清中濃度について線形の動態が予
想されるのに対し、より低い濃度では非線形動態が明らかになる。
カニクイザルにおけるPK/PD研究では、PKプロフィールにおける屈曲点(約10
μg/mL)は、独立したリンパ球標的飽和アッセイにおいて決定される場合のCD40
飽和の低下と関係があった。したがって、この屈曲点は、CD40の飽和のレベルについ
てのマーカー及び標的エンゲージメントを示す証拠とみなされる。
さらに実証した。サルは、KLHで3回免疫を受けた(1回目は、投薬の約3週前であり
、2回目は、mAb1投与の2週後であり、3回目は、mAb1の完全なウォッシュアウ
ト後であった)。第2のKLHワクチン接種時の血漿中濃度>40μg/mLのmAb1
によるCD40占有は、リコール抗体反応を完全に予防した。mAb1がなくなると、す
べての動物は、第3のKLHに対する十分なメモリー抗体反応を開始した。これらの結果
は、既存のメモリーB細胞の機能が影響を受けなかったことを示唆する。mAb1の完全
な排除後、破傷風トキソイド(TTx)での免疫化は、治療されていない動物と同様の抗
TTx-IgG/IgM力価をもたらし、mAb1排除後に十分なTDARが回復したこ
とを実証した。
免疫抑制薬から予測される通り、アカゲザル(単一用量)における免疫原性データは、
KLH-TDAR実験からの結果と一致しており、mAb1による十分なCD40占有下
ではmAb1に対する免疫応答が開始されない可能性があることを裏付けた。
mAb1の薬物動態学的及び薬力学的プロフィール並びにmAb1の前臨床及び臨床研
究の結果に基づいて、以下の治療レジメンを使用することができる。
与間に1週間をおいて投与される600mg mAb1の2回投与からなる負荷投薬、そ
れに続く2週おきに(Q2W)投与される600mg mAb1の投与からなる維持投薬
からなる。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回
の注射を通して皮下投与される。
mg mAb1の第1の投与及び300mg mAb1の第2の投与からなる負荷投薬(
ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く2週おきに(Q
2W)投与される600mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。300mg用
量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与
される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回の
注射を通して皮下投与される。
600mg mAb1の第1の投与及び150mg mAb1の第2の投与からなる負荷
投薬(ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く2週おき
に(Q2W)投与される600mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。150
mg用量は、好ましくは、1mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して、
代わりに1/2倍希釈した2mL薬物製品(75mg/mL)の1回の注射を通して皮下
投与される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2
回の注射を通して皮下投与される。
与間に1週間をおいて投与される600mg mAb1の2回投与からなる負荷投薬、そ
れに続く2週おきに(Q2W)投与される300mg mAb1の投与からなる維持投薬
からなる。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回
の注射を通して皮下投与される。300mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(15
0mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与される。
mg mAb1の第1の投与及び300mg mAb1の第2の投与からなる負荷投薬(
ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く2週おきに(Q
2W)投与される300mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。300mg用
量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与
される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回の
注射を通して皮下投与される。
600mg mAb1の第1の投与及び150mg mAb1の第2の投与からなる負荷
投薬(ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く2週おき
に(Q2W)投与される300mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。150
mg用量は、好ましくは、1mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して、
代わりに1/2倍希釈した2mL薬物製品(75mg/mL)の1回の注射を通して皮下
投与される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2
回の注射を通して皮下投与される。300mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(1
50mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与される。
与間に1週間をおいて投与される600mg mAb1の2回投与からなる負荷投薬、そ
れに続く2週おきに(Q2W)投与される150mg mAb1の投与からなる維持投薬
からなる。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回
の注射を通して皮下投与される。150mg用量は、好ましくは、1mL薬物製品(15
0mg/mL)の1回の注射を通して、代わりに1/2倍希釈した2mL薬物製品(75
mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与される。
mg mAb1の第1の投与及び300mg mAb1の第2の投与からなる負荷投薬(
ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く2週おきに(Q
2W)投与される150mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。300mg用
量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与
される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回の
注射を通して皮下投与される。150mg用量は、好ましくは、1mL薬物製品(150
mg/mL)の1回の注射を通して、代わりに1/2倍希釈した2mL薬物製品(75m
g/mL)の1回の注射を通して皮下投与される。
600mg mAb1の第1の投与及び150mg mAb1の第2の投与からなる負荷
投薬(ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く2週おき
に(Q2W)投与される150mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。150
mg用量は、好ましくは、1mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して、
代わりに1/2倍希釈した2mL薬物製品(75mg/mL)の1回の注射を通して皮下
投与される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2
回の注射を通して皮下投与される。300mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(1
50mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与される。
回の投与間に1週間をおいて投与される600mg mAb1の2回投与からなる負荷投
薬、それに続く4週おきに(Q4W)投与される600mg mAb1の投与からなる維
持投薬からなる。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)
の2回の注射を通して皮下投与される。
mg mAb1の第1の投与及び300mg mAb1の第2の投与からなる負荷投薬(
ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く4週おきに(Q
4W)投与される600mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。300mg用
量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与
される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回の
注射を通して皮下投与される。
600mg mAb1の第1の投与及び150mg mAb1の第2の投与からなる負荷
投薬(ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く4週おき
に(Q4W)投与される600mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。150
mg用量は、好ましくは、1mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して、
代わりに1/2倍希釈した2mL薬物製品(75mg/mL)の1回の注射を通して皮下
投与される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2
回の注射を通して皮下投与される。
回の投与間に1週間をおいて投与される600mg mAb1の2回投与からなる負荷投
薬、それに続く毎週(Q1W)投与される300mg mAb1の投与からなる維持投薬
からなる。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回
の注射を通して皮下投与される。300mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(15
0mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与される。
mg mAb1の第1の投与及び300mg mAb1の第2の投与からなる負荷投薬(
ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く毎週(Q1W)
投与される300mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。300mg用量は、
好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与される
。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の2回の注射を
通して皮下投与される。
600mg mAb1の第1の投与及び150mg mAb1の第2の投与からなる負荷
投薬(ここで、第2の用量は、第1の用量の1週後に投与される)、それに続く毎週(Q
1W)投与される300mg mAb1の投与からなる維持投薬からなる。150mg用
量は、好ましくは、1mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注射を通して、代わり
に1/2倍希釈した2mL薬物製品(75mg/mL)の1回の注射を通して皮下投与さ
れる。300mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150mg/mL)の1回の注
射を通して皮下投与される。600mg用量は、好ましくは、2mL薬物製品(150m
g/mL)の2回の注射を通して皮下投与される。
な治療効果を可能にすることである。
0μg/mLに近い血漿中濃度)、したがって治療効果の開始を達成することであり、維
持投薬の目的は、有効性を持続させることである。
mAb1の安全性、忍容性、PK及びPD活性は、健康な対象及び関節リウマチ(RA
)を患う患者における、mAb1の進行中の、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対
照の単一用量漸増研究において評価されている。合計48人の対象が登録されている:最
大3mg/kg(IV又はS.C.)の単一用量のmAb1を受けた36人の健康な対象
及びRAを有する12人の患者(そのうちの6人は、10mg/kg(IV)の単一用量
のmAb1を受けた)。全体的に見ると、健康なボランティアにおける最大3mg/kg
mAb1までの単一用量及びRA患者における単一の10mg/kg mAb1は、安
全且つ良好な耐容性を示しており、重篤な有害事象の疑い(SAE)は発生していない。
30mg/kg(IV)用量の研究は、RA患者において進行中である。この研究は、依
然として進行中であるため、すべての臨床データは、事実上、予備的であり、RA患者に
おいて最大10mg/kgの用量で行われた中間解析に基づいている。
単回IV又はSC投与後の、健康な対象並びに関節リウマチを患う患者では、CFZ5
33 PKプロフィールは、標的介在性の消失と一致しており、CD40受容体占有率が
およそ90%未満に低下した場合、非線形PKプロフィール及びより急速なクリアランス
がもたらされた。
中国人対象におけるCFZ533の消失は、概して、非中国人対象と同様であり、3mg
/kg(IV)CFZ533後の標的エンゲージメントも同様(約4週)であった。この
用量レベルにおいて、血漿中の遊離CFZ533プロフィール、遊離CD40及び総CD
40を測定する末梢B細胞上のCD40占有率並びに血漿中の総CD40濃度を通して同
様のPK/PDプロフィールが示された。
的なIgG1抗体について予測されるものと一致して分配された。3mg/kg(SC)
では、CFZ533は、概して、投与後3日(2人の対象について7日)でピークになり
、投薬の1週後、血漿中濃度は、IV後と同じ範囲であった。3mg/kg(SC)では
、標的エンゲージメントの期間は、やはり約4週であった。
B細胞上の遊離CD40及び血漿中の総sCD40プロフィールによって測定された場合
、十分なCD40占有は、概して、8週間維持された。30mg/kg(IV)では、P
K及び血漿中の総sCD40プロフィールは、16週の標的エンゲージメントの期間と一
致していた。
D40によって測定される場合のB細胞上のCD40占有率を追跡すると、概して、末梢
B細胞上の総CD40の約50%の減少をもたらした。これは、CFZ533への結合時
の膜結合型CD40の内在化及び/又はシェディングに起因する可能性が高い。関節リウ
マチを患う患者では、末梢B細胞上の総CD40の減少は確認されなかった。
との関係が明らかにされ、0.3~0.4μg/mLのCFZ533濃度は、全血B細胞
上の十分な(≧90%と定義される)CD40占有と関係があった。
いる。FcRn受容体によって介在される非特異的な高容量の経路は、一般に、内在性I
gGによって共有される。CFZ533の特異的な標的介在性の消失は、(その後のリソ
ソーム分解を伴って)部分的に内在化され、且つ/又は膜からシェディングされるCFZ
533-CD40複合体の形成をもたらした。標的介在性のプロセスは、CFZ533の
飽和性の及び非線形消失をもたらした。CFZ533-CD40複合体の形成は、用量/
濃度-依存性であり、高濃度のCFZ533で飽和が生じた。
特異的な(標的介在性の)及び非特異的な排除経路の相対的寄与に依存する。CFZ53
3濃度が標的の濃度よりも低い場合、非線形PK挙動が観察されたのに対し、CD40受
容体が飽和しているより高い濃度では非特異的経路が優勢であり、CFZ533の排除が
線形であった。
て予測される通り、CFZ533の曝露の程度(AUClast)は、用量の増大よりも
大きく(比例を超えて)増大した。したがって、これは、より高い用量でのCFZ533
の分布容積及びクリアランスの低下と関係があることが予測される。
FZ533に対する特異的な抗体を生じた。これは、CFZ533血漿中濃度が定量化の
限界未満になり、且つ組織内でいずれかのCD40経路関連の影響を遮断するのには確実
に低すぎるようになってから6週後に検出された。この対象における抗薬物抗体(ADA
)の存在は、曝露を損なわず、免疫関連の安全性シグナルと関係がなかった。これは、こ
の研究では2%のADA発生率に相当する。
体占有率に相当するCFZ533濃度において、第1のKLH免疫化に対する抗KLH反
応を一時的に抑制した(約3~4週間)。抗KLH一次反応は、CFZ533濃度として
すべての対象において検出され、それに伴って受容体占有率が低下した。すべての対象は
、第2のKLH免疫化(受容体占有の喪失が予測された後に投与される)に対するリコー
ル反応を開始することができた。
ヒトCD154(rCD154)介在性のB細胞活性化を防止することを示唆する。B細
胞上のrCD154誘導性CD69発現は、概して、B細胞上の十分なCD40占有に相
当する期間中に抑制された。CD40占有が不完全であった場合、rCD154の機能活
性は回復した。
性、薬物動態及び予備的な有効性を評価するための、多施設の、無作為化された、二重盲
検の、プラセボ対照の並行群研究
シェーグレン症候群の治療における、ADCC活性が抑制されたヒト、抗CD40モノ
クローナル抗体を利用する適合性を評価するために、本明細書ではmAb1とも呼ばれる
抗体CFZ533を使用して、臨床研究を設計及び実行した。
性エリテマトーデス(SLE)又は関節リウマチ(RA)などの他の自己免疫疾患を伴う
。この場合、SSは、続発性と呼ばれる。原発性の疾患(例えば、RA又はSLE)及び
その併用治療が、原発性SSを評価することを著しく邪魔するであろうことから、続発性
シェーグレン症候群を有する患者は、CFZ533臨床試験から除外されている。例えば
、RAにおける関節合併症/損傷は、ESSDAIの関節痛領域を解釈不可能にし、抗T
NF治療は、CFZ533の使用と適合しないであろう。しかし、続発性SSの病因は、
CD40-CD154経路の異常な活性化によって媒介される胚中心形成及び自己抗体形
成など、pSSにおいて見られるのと同じ病態生物学的事象によって引き起こされるため
、CFZ533での治療は、続発性SSに有益であると期待され、熱心な臨床試験の正当
な根拠となる。
泌腺機能障害を特徴とする、全身性の進行性の自己免疫疾患である。一部の患者は、腺外
の症状も発症する。CFZ533は、CD40、すなわちpSS病因に関与する胚中心反
応及び他の免疫介在性の機能に必須の共刺激経路受容体を強力且つ選択的に遮断する新規
のモノクローナル抗体である。pSSを有する患者におけるCFZ533の安全性、忍容
性及び有効性を評価するために、無作為化された、二重盲検の、プラセボ対照の、多施設
の、部分的クロスオーバー第IIa相概念実証(PoC)研究を実行した。
CD40-CD154経路と密接に関連する疾患病態がpSSに不可欠であることを示唆
している。pSSの特徴を診断する特性には、唾液腺における胚中心様構造の形成(患者
の18~59%に観察される)及び自己抗体などのB細胞反応性亢進が含まれる(Vos
senkaemper et al 2012)。pSS病変では、活性化T細胞が優勢
であり、B細胞活性亢進、Ig分泌を誘発し、且つ腺の破壊を促進する能力がある(Ma
nganelli and Fietta 2003)。さらに、これらの患者の唾液腺
におけるT及びB細胞浸潤は、CD40及びCD154の上方調節を示す。CD40-C
D154介在性の組織炎症もpSS病因の一因となる可能性がある。
る。pSS患者から得られる上皮細胞株は、恒常的に上方調節される表面CD40を有す
る(Dimitriou et al 2002)。pSS血清では、sCD154濃度
の上昇と共に、血小板由来及びまた白血球由来の微小粒子のレベルの増大が報告されてい
る(Sellam et al 2009)。
これは、次のコホート1及び2におけるCFZ533の反復投与の安全性、忍容性、薬
物動態及び予備的な臨床的有効性を評価するための、二重盲検の、それに続く非盲検の、
無作為化された、プラセボ対照の、並行群の、非確証的な研究である:
・コホート1:二重盲検のプラセボ対照様式、それに続く非盲検の治療における、pSS
を有する患者において皮下投与される3mg/kg CFZ533;
・コホート2:二重盲検のプラセボ対照様式、それに続く非盲検の治療における、pSS
を有する患者において静脈内注入によって投与される10mg/kg CFZ533。
ト3が続く:
・コホート3:治療群1では、CFZ533は、4回の600mg s.c.(毎週)(
負荷レジメン)、それに続く9回の300mg s.c.(毎週)(研究第29日に開始
する維持レジメン)で与えられた。
研究第1日に)、それに続く12回の300mg s.c.(毎週)(研究第8日に開始
する維持レジメン)であった。
り/なし)によって層別化されることになる。コホート3には層別化が存在しないことに
なる。
1.プラセボ対照期間(第1日、第1週から第85日、第13週の投与前評価の完了まで
)(その間、pSSを治療するのに必要である標準治療の療法(例えば、低用量副腎皮質
ステロイド)に加えて、CFZ533又はプラセボの4回の投与が施された);
2.非盲検期間(第85日、第13週の投薬から第169日、第25週の評価の完了まで
)(すべての患者が非盲検のCFZ533治療の4回の投与を受けた場合)、及び
3.追跡調査期間(第25~32週)(患者が研究薬物を受けずに追跡される場合)。
1.非盲検治療期間(第1日、第1週の投薬から第85日、第13週の最終投与及び評価
の完了まで)、
2.追跡調査期間(最終投与の完了後の第13週から第141日、第21週まで)(患者
が研究薬物を受けずに8週間追跡される場合)。
1回、4週間)で開始し;治療群2では、投薬は、第1日のCFZ533 10mg/k
g(i.v.)で開始する。
)及び9週間(治療群2))で投薬を継続する。
このコホートは、およそ12人の患者を無作為に割り付けた。各患者について、第-2
8日から第-2日までのスクリーニング期間が存在していた。スクリーニング時に適格性
基準を満たした患者は、ベースライン評価に入った。ベースライン評価は、第1日での治
療前の、第-1日での評価の完了を可能にするために第-6日から開始した。
を満たしていた。適格の患者は、第1日(第1週)のプラセボ対照期間に入り、2:1の
比で無作為化されて、CFZ533又はプラセボでの治療を受けた。第1日に3mg/k
gの用量のCFZ533又はプラセボを皮下注射(s.c.)によって投与し、それに続
いて最大6時間、PK、薬力学(PD)及び安全性の評価を行った。患者は、すべての評
価の完了後、同日に、安全上の懸念が存在しないという条件で施設から解放された。
研究拠点に戻って、CFZ533又はプラセボ(第1日に受けたのと同じ)の3回のs.
c.投与を受けた。これらの来診では、安全性及び有効性評価を実行し、PK及びバイオ
マーカー試料を収集した。
、すべての患者は、非盲検期間に入り、非盲検の3mg/kg CFZ533のs.c.
投与を受けた。これに続いて、第99日(第15週)、第113日(第17週)及び第1
41日(第21週)にそれぞれCFZ533(各3mg/kg)の3回の非盲検のs.c
.投与を受けた。これらの来診では、安全性及び有効性評価を実行し、PK及びバイオマ
ーカー試料を収集した。対照期間の盲検化は、研究者と患者に対して研究終了まで維持し
た。
されない追跡調査期間に入った。患者は、この期間中、安全性モニタリングのために研究
拠点に戻った。
究からの解放が含まれる)を行う。
およそ12人の対象がコホート1に登録されている場合、コホート2は、およそ30人
の患者を、およそ24人の患者が12週の治療を完了するように無作為に割り付ける登録
を開始した。コホート2の研究デザインは、10mg/kg CFZ533の反復静脈内
投薬、それに続くPK、薬力学(PD)及び安全性の評価(注入終了後最大2時間)を含
む投薬レジメンを除いて、コホート1と同一であった。さらに、投薬来診ごとに体重を測
定して、対象の実際の重量に従って薬物投薬量を算出した(コホート1では、対象のベー
スライン重量を、研究全体を通して使用した)。
コホート3は、およそ24人の患者を、およそ20人の患者(治療群1に10人、治療
群2に10人)が12週の治療を完了するように無作為に割り付ける。
法を続けることができる。
血液化学、尿分析、妊娠検査、血液凝固)、有害事象及び重篤有害事象モニタリングが含
まれる。
1ではs.c.注射後の少なくとも6時間、コホート2ではi.v.注入の完了後の2時
間に綿密に観察する。コホート3では、患者は、i.v.注入の完了後の少なくとも1時
間及びs.c.注射後の30分間又はバイタルサイン及び注射反応の発生を含めた有害事
象の徴候又は症状に関する研究者の裁量でより長時間観察する。薬物動態学的、薬力学的
及び安全性評価は、コホート1ではs.c.注射後の最大6時間、コホート2ではi.v
.注入の完了後の2時間又はコホート3ではi.v.注入の完了後の1時間及びs.c.
注射後の30分にわたって行った。対象は、これらの評価後、安全性データを十分に見直
した後の研究者の裁量で開放された。
0飽和(B細胞上の遊離CD40及び総CD40、コホート1及び2のみ)、総可溶型C
D40及び総可溶型CD154(任意選択、コホート1及び2のみ)を患者の血漿におい
て測定する。さらに、自己抗体及びいくつかの探索的バイオマーカーを調べる。免疫原性
は、抗CFZ533抗体の準定量的分析を介して評価する。
日、第13週)に任意選択の口唇生検を採取する。
(初回IA)を実施する。これらの患者について、主要な安全性及び忍容性データ及び予
備的な有効性を評価する。
性への懸念の場合に行っている決定を裏付けるために、さらなる安全性及び有効性中間解
析を実行する。
コホート1及び2
2つの異なる用量(3mg/kg s.c.及び10mg/kg i.v.)のCFZ
533を2つの別のコホートにおいて評価した。
告する際の潜在的な偏りをなくすために、無作為化された、プラセボ対照の、二重盲検の
手法を使用した。
に、患者をCFZ533又はプラセボに2:1の比で無作為化した。活性成分群とプラセ
ボ群との間の経口副腎皮質ステロイドのベースライン摂取の不均衡を制限するために、層
別化される無作為化を行った。
すべての患者に投与する。非盲検期間は、これらの患者にとっての治療利益の可能性を提
供し、pSS患者におけるCFZ533についてのさらなる安全性及び有効性データを収
集する。非盲検期間後、患者は、追跡調査期間(安全性を観察し且つ奏効期間を探索する
のに十分な時間を設けるために、8週(CFZ533での最終投薬の12週後)という期
間が選択される)に入った。
t Rheumatism)(EULAR)シェーグレン症候群疾患活動性指標(ESS
DAI)によって推定される有効性を研究の主要評価項目として選択した。ESSDAI
測定基準は、当業者に周知である(例えば、Seror et al.2011aを参照
されたい)。ESSDAIは、リツキシマブに対する無作為化された対照試験の遡及的分
析において反応性であることが示されており、リツキシマブ治療の有効性を評価するため
の高感度なツールであると示唆される(Moerman et al 2014)。著者
らは、第12週及び第24週でのプラセボ群と比較したリツキシマブ群における有意に低
いESSDAIを報告し、これは、この小さい研究における疾患活動性を低下させること
におけるいくらかの有効性を示している。
を使用する(例えば、Seror et al.2011bを参照されたい)。
このコホートの主要目的により、プラセボ対照は、必要とされず、非盲検の治療が正当
化される。コホート3では、2つの負荷レジメン(治療群1における反復s.c.投与又
は治療群2における単回i.v.投与)、それに続く維持レジメン(両群反復s.c.投
与)が12週(第1日~第85日)に設定されるかどうかを評価して、コホート2(10
mg/kg i.v.レジメン)において観察されるトラフ濃度と同様のレベルの血漿中
のCFZ533濃度についての定常状態条件を確立するために2つの治療群が実施される
。
(i)標的が十分に飽和される(ゆっくりした排除)条件下及び不完全なCD40飽和(
急速な排除)下でのCFZ533の排除を追跡するために、且つ
(ii)12週の治療後の、CFZ533に対する標的介在性の排除経路の能力を特徴付
けるために
8週(第85日~第141日)に設定する。
ヒト原発性シェーグレン症候群における、抗CD40遮断剤を用いる以前の実験は、存
在しない。しかし、エビデンスは、罹患した個人の唾液腺におけるリンパ系凝集体及び胚
中心様構造の存在、疾患特異的な自己抗体並びにCD40及びそのリガンドの腺での発現
を含めた、疾患の病態生理学におけるCD40依存性の免疫過程の関与を指し示す。前臨
床及びヒト初回投与研究結果は、T細胞依存性のB細胞機能の十分な抑制並びに実質部の
CD40関連機能の遮断のために完全なCD40受容体占有が必要とされ、また最大の治
療的利益を達成するために必要とされるであろうことを示唆している。例えば、26週の
毒性研究の結果は、1mg/kg CFZ533(毎週)で末梢B細胞上の十分なCD4
0占有が測定されたが、何匹かの動物(3匹/6匹)では、胚中心の部分的減少として現
れる不完全な薬理学的効果が観察されたことを示した。
完全な抑制のために、1mg/kg(毎週)よりも大きい用量のCFZ533が必要とな
ることを示した。
健康なボランティアにおいて試験されているCFZ533の最大の皮下用量は、現在、
3mg/kgであり、健康なボランティアに対する単回投与として安全であり且つ良好な
耐容性を示すことが証明されている。1及び3mg/kg(i.v.)の用量は、末梢血
B細胞上のそれぞれ1及び4週の十分な(≧90%と定義される)CD40占有を伴って
いた。さらに、3mg/kg CFZ533(i.v.)を受けている健康なボランティ
アからのPBMCを使用する、エクスビボでのCD154誘導性のCD69発現は、およ
そ4週間抑制された。CD40占有率は、3mg/kg CFZ533の単回皮下投与後
、4週時点で90%(平均n=6;範囲73~97%)であった。
、この投薬は、健康なボランティアにおいて安全であり且つ良好な耐容性を示しており、
且つ所望される薬理学的及び薬力学的効果をもたらす可能性があるからである。
飽和並びにCD40-CD154相互作用の完全な抑制を確実にするように意図されてい
る。12週の治療期間の最後までに、主要評価項目並びに他の主要な有効性及びバイオマ
ーカー読み取りの臨床的に意味のある変化が起こることが期待された。単一サイクルのリ
ツキシマブを用いる、発表された結果に基づくと、早ければ第5週にpSS患者における
有意な臨床反応を検出することができる(最大の効果は、第12週に示される)(Mei
jer et al 2010)。追加の12週の非盲検の延長期間中、CFZ533の
、より長期の有効性及び安全性に関するさらなるデータを収集した。
より高いCD40発現が起こり得る条件における標的組織における完全な且つ持続する
CD40経路遮断を確実にするために、10mg/kg i.v.レジメンを導入して、
治療期間全体を通したより高い血漿曝露を提供した。このレジメンは、ヒトにおける安全
性データ、前臨床毒性学的研究から得られる適切な安全率、非ヒト霊長類における組織に
おける関連するPD効果及びASKP1240からの最近発表されたデータによって裏付
けられる。
)のCFZ533(i.v.)及び3mg/kg(s.c.)を試験する第1相研究(C
CFZ533X2101)が完了し、試験された最大用量(10mg/kg(i.v.)
)まで、安全上の大きい懸念は示されなかった。今までの臨床経験に基づくと、10mg
/kg(i.v.)の投薬レジメンは、安全であり且つpSS患者において容認できると
予測される。
アカゲザルにおける10、50及び150mg/kg(s.c.及びi.v.)での13
週間の毎週のs.c.投薬、並びに(ii)カニクイザルにおける1、50及び150m
g/kgでの26週間の毎週のs.c.投薬でCFZ533を試験している。これらの研
究は、12週又は24週間の提案された静脈内レジメンでのCFZ533の使用を妨げる
ことになるいかなる主要所見も示さなかった。カニクイザルにおける26週の毒性研究で
は、定常状態で、150mg/kg(NOAEL)での毎週の投薬後、8300μg/m
L(Cav,ss)の平均濃度が得られた。1か月の期間にわたる相当する全身曝露(A
UC、定常状態条件)は、232400日*μg/mLであろう。これは、最初の1か月
にわたる予測される全身的血漿曝露よりも約57倍高い(AUC0-28日;図3)。2
6週の毒性研究では、NOAELで、Cmax,ssは、9495μg/mLであった。
これは、pSS患者における提案された静脈内レジメンについての予測されるCmax(
約400μg/mL)よりも24倍高い(図3)。
予測される平均血漿中濃度-時間プロフィールを示す。研究第1日、15日、29日及び
57日(プラセボ対照期間)並びに研究第85日、99日、113日及び141日(非盲
検期間)に与えられる10mg/kg(i.v.)CFZ533についての平均PKプロ
フィールをシミュレートした。健康な対象におけるFIH研究CCFZ533X2101
からのコホート5(3mg/kg(i.v.))PKデータの予備的モデルに基づく集団
分析から得られたパラメータを使用して、ミカエリスメンテンモデルを適用した。抗CD
40遮断剤を用いた以前の経験は、ヒトpSSに存在せず、また健康な対象とpSS患者
との間のCD40(発現、ターンオーバー)の生物学のいかなる潜在的な違いも不明であ
った。提案されたi.v.レジメンは、治療期間全体を通して、pSS患者における標的
組織におけるCD40発現の増大について予測するための、40μg/mLを超えて維持
される血漿中濃度を提供することが期待された。40μg/mLでの水平な点線は、標的
組織における十分なCD40占有及び経路遮断が期待される濃度を超える血漿中濃度を表
している(カニクイザル-1mg/kg用量群における26週の毒性研究からのPDデー
タに基づく)。最初の1か月(より高い投薬頻度)中の予測される全身曝露は、4087
日*μg/mLであり(カニクイザル-毎週の150mg/kgのNOAELにおける2
6週の毒性研究における定常状態での1か月にわたって観察された全身的血漿曝露よりも
57倍低い)、予測されるCmaxは、約400μg/mLである。
/kg用量群)では、平均の定常状態血漿中濃度が≧38μg/mLである動物は、リン
パ節の皮質B細胞領域における胚中心の完全な抑制を有していた。10mg/kg(i.
v.)レジメンは、治療期間全体(プラセボ対照及び非盲検、図3を参照されたい)を通
して、pSS患者における、より高いCD40発現について予測するための、40μg/
mLを超えて維持される血漿中濃度並びに標的飽和の喪失に起因する標的組織における不
完全なPD効果を提供することが期待された。
植における、Astellasの抗CD40抗体ASKP1240からの開示されたPK
/有効性データの最近の分析(Harland et al 2015)は、組織におけ
る効率的な標的介在性の抗体クリアランスが、標的組織における標的発現の有意な増大の
結果として、CD40遮断の喪失及び有効性の喪失の可能性をもたらす可能性があること
を実証した。提案された静脈内レジメンは、治療期間全体を通して、より高いCD40発
現が起こり得る条件において、CD40排除経路を飽和させることを目的としている。社
内のデータは、原発性シェーグレン症候群を有する患者から得られた組織におけるCD4
0の過剰発現を示唆し(社内資料)、元の皮下レジメンは、これらの条件において、標的
組織における完全な且つ持続するCD40経路遮断を提供しない可能性がある。
コホート1及び2の結果に基づくと、pSSを有する患者における効率的な投薬レジメ
ンは、早期の十分なCD40飽和及び最小限の標的介在性の消失(TMDD)を提供する
負荷レジメン(i.v.又はs.c.)、それに続くs.c.維持レジメンを必要とする
と考えられた。
ジメンは、コホート2において試験されたi.v.レジメンと同様の定常状態血漿中濃度
を送達することが可能であり、且つs.c.経路を介するCFZ533の標的介在性の消
失を克服する能力を有していたかどうかを評価するために、治療群1及び治療群2におけ
る用量/レジメンを設定する。
)(負荷)、それに続く9回の毎週の300mg s.c.(1mLの2回の注射)(維
持;研究第29日に開始する)で与えられる。負荷段階中、CD40プールの飽和の割合
及びs.c.投与のバイオアベイラビリティは、不明である。しかし、最初の1か月にわ
たる(第29日までの)2700mgの累積用量は、TMDDを克服する能力を有してい
たことが予測される(累積用量は、コホート1及びコホート2では第29日にそれぞれ6
30及び2100mgであった)。600mgの毎週の負荷レジメン、それに続く300
mgの毎週の維持レジメンは、第85日までに定常状態条件を与えることが予測される。
なぜなら、標的飽和が達成される場合、皮下投与のバイオアベイラビリティは、健康なボ
ランティアに関して≧75%であると予測されるからである。コホート1及びコホート2
におけるそれぞれ1050及び3500mgと比較して、治療群1では、第85日(最終
投与)までの累積用量は、5100mgであろう)。
第1日に)、それに続く12回の毎週の300mg s.c.(研究第8日に開始する維
持レジメン)からなる。コホート3の治療群2では、コホート2 i.v.において既に
実証された通り、10mg/kgの単回i.v.投与(第1日)は、研究第8日(維持レ
ジメンの開始)までの血漿中濃度≧100μg/mL及び十分なCD40飽和状態を提供
することが予測される。治療群2では、有意な標的介在性の消失及び初回通過効果(s.
c.経路)がない場合の毎週s.c.維持レジメンを評価する。
コホート3では、すべての皮下投与(300mg又は600mg、毎週)は、投与を容易
にし、且つ利便性を向上させるために(体重に対して調整しない)一定の用量として与え
られる。
.7kg(50.0~91.1kgの範囲)であり、これは、212.2mgの一定の用
量(150~273.3mgの範囲)に相当する。コホート2(10mg/kg i.v
.レジメン)では、平均体重は、72.6kg(50.0~107.2kgの範囲)であ
り、これは、726mgの一定の用量(500~1072mgの範囲)に相当する。コホ
ート3では、各場合の300mg又は600mgの皮下用量は、コホート1及び2で既に
適用された用量の範囲内であり、安全性及び忍容性に影響を与える可能性が低い。体重が
CFZ533の消失に影響を与える様式は、十分に特徴付けられていないが、いずれの群
についても、治療期間全体を通して、平均最大血漿中濃度(Cmax)が、(すべての皮
下投与が安全性の理由で100%生体利用可能であり、且つpSS患者の平均体重が70
kgであると仮定すると)およそ300μg/mL未満となることが期待され、且つコホ
ート2において認められた平均Cmax(約386μg/mL、コホート2のプラセボ対
照期間1の第85日の第5投与)を超えることが期待されない。これは、NOAEL(1
50mg/kg s.c.、毎週)でのカニクイザルにおける26週の毒性研究における
Cmax値(9495μg/mLの平均)よりも32倍低いことになる。
は、この研究についてのプロトコル骨子を提供する。
コホート1及び2
44人の患者が登録された:8人の患者は、コホート1における3mg/kg(s.c
.)のCFZ533及びプラセボ(4人)を受け、21人は、コホート2における10m
g/kg(i.v.)のCFZ533及びプラセボ(11人)を受けた。PK/PDは、
ヒト初回投与試験からのデータに基づくと、CFZ533 10mg/kg(i.v.)
コホートにおいて予測された通りであったが、CFZ533曝露は、3mg/kg(s.
c.)コホートにおいて予測されたよりも低いように見え、CD40発現が亢進されてい
る可能性が高い状態における効率的な標的介在性の消失(初回通過効果)に起因する可能
性が高い。全体的に見ると、CFZ533は、安全且つ良好な耐容性を示し、大多数のA
Eが軽度又は中等度であった。3mg/kg(s.c.)コホートにおいて、1件の重篤
なAE(細菌性結膜炎)が存在したが、これは、研究薬物と関連しなかった。コホート1
では、ESSDAIが、プラセボ群と3mg/kg(s.c.)群の両方において、およ
そ12という平均ベースラインスコアからおよそ2ポイント向上することが認められ、し
たがって治療差のエビデンスがなかった(ΔESSDAI=0.68、95% CI=-
4.71~6.46)。しかし、コホート2では、およそ11人の平均ベースラインから
のESSDAIの改善が、プラセボ群における1.27と比較して10mg/kg(i.
v.)群において6.35であることが認められ、ΔESSDAI=5.2(95% C
I=1.02~10.58)という群間のモデル化された差は、CFZ533(i.v.
)治療を強く支持していた。10mg/kg(i.v.)CFZ533群では、ESSP
RI、MFI、医師総合評価(Physician’s Global Assessm
ent)、及び患者総合評価(Patient’s Global Assessmen
t)、及び胚中心関連の血清バイオマーカーCXCL13の減少などの他の尺度の改善も
認められた。
レジメンは、標的組織における十分な標的飽和及び完全なCD40経路遮断を提供した。
血漿中濃度>40μg/mL(グラフ内の点線)で組織中のCD40経路遮断が予測され
る(GC発達及びT依存性抗原反応の抑制)。12/24週の治療後、何人かのpSS患
者では、CD40発現が下方調節されるという徴候が現れた。
す。上の線は、プラセボ(iv)であり、下の線は、CFZ533 10mg/kg(i
v)である。この図から分かる通り、プラセボに対するCFZ533群の明確な改善(第
12週までに平均Δ(delta)=5.6)が存在していた。
は、プラセボ(iv)であり、下の線は、CFZ533 10mg/kg(iv)である
。
CFZ533についての様々なエンドポイントにおける治療群の差を示す。
とができる。また、大抵の副次的評価項目の傾向は、CFZ533が優勢である。ESS
DAI変化は、非盲検期間において持続した。CXCL13レベルの有意な低下を伴う、
10mg/kg IV CFZ533に切り替えた場合のプラセボ群におけるいくつかの
改善は、同じパターンをたどった。
るこの概念実証研究では、結果は、CFZ533が臨床的に活動性のpSSにおける新規
の治療モダリティを提供できることを示唆している。
漿中の総可溶型CD40における - 治療及び追跡調査期間中の標的エンゲージメント
の持続を示す。12/24週の治療後、何人かのpSS患者では、CD40発現が下方調
節されるという徴候が現れた。
プロットを示す。
この図から分かる通り、全身を巡る前の効率的な標的介在性のクリアランス(初回通過効
果;CD40発現の上昇に起因する可能性が高い)が存在する - 組織におけるCD4
0経路遮断は、達成されない(CFZ533<40μg/mL)。
3mg/kg(SC)を示す。この図から分かる通り、標的エンゲージメントは、CD4
0発現が亢進されている可能性が高い状態における標的介在性の排除に起因して持続しな
かった。
ルプロットを示す。
ールプロットを示す。
フィールプロットを示す。
プロフィールプロットを示す。
ールプロットを示す。
治療群の差、プラセボに対するCFZ533を示す。
有する患者は、一般に、CD40発現の増大及び血清/血漿sCD40レベルの上昇を呈
する。原発性シェーグレン症候群患者からの唾液腺生検では、CD40は、リンパ球、管
上皮細胞及び内皮細胞によって恒常的に発現され(Dimitriou et al,2
002)、これは、研究CCFZ533X2203で認められたベースラインでの血漿中
濃度の上昇と一致している。
合のCFZ533がCD40と高親和性で結合され、その結果、この相互作用は、CFZ
533のPKプロフィールに反映されるプロセスを受ける。こうした状況では、pSS患
者を治療するための適切な用法用量を定義するために検討するための追加の因子には、体
内のCD40発現レベル、CD40合成及び分解(標的の生物学)並びにCFZ533-
CD40結合動態が含まれる。
病及び重症筋無力症患者におけるCFZ533の以前の臨床経験は、CD40発現の上昇
が、CD40が十分に飽和していなければ、CFZ533の高い排除(クリアランス)速
度、標的エンゲージメントの喪失及び標的組織におけるCD40経路遮断の喪失と関連す
ることを示している。十分なCD40占有下では、CFZ533のクリアランス全体への
CD40の寄与は、最小限であり、CFZ533の消失は、主として、FcRn受容体(
再利用/サルベージによるIgG恒常性を担う高能力受容体へのCFZ533結合の結果
である。
者における適切な用法用量が負荷レジメン、それに続く維持レジメンを含むであろう可能
性が高い。
る。なぜなら、CFZ533は、CD40介在性の排除を受けるからである。治療の開始
時にCD40が十分には飽和されていない場合、CD40発現の上昇の状況において、C
FZ533の高い排除(クリアランス)率は、標的エンゲージメントの喪失及び標的組織
におけるCD40経路遮断の喪失と関連する可能性が高い。負荷期間後、pSS患者にお
ける進行中の研究CCFZ533X2203からのPKデータを使用する予備的なモデル
化に基づいて、SC維持レジメンが、標的組織における十分なCD40経路遮断を確実に
するように選択されることになる。
コホート3におけるベースラインから第12週までのESSDAIの低下は、コホート
2において見られるように、いずれの投薬群においても類似のパターンを示し、したがっ
てCFZ533の2つのIV/SC又はSC/SC投薬レジメンの有効性を裏付けている
。しかし、コホート3は、非盲検であり、且つプラセボ対照を含まないため、有効性デー
タは、探索的なものに過ぎず、慎重に解釈されるべきである。
ェーグレン症候群のNOD/ShiLtJマウスモデルにおける病態を阻害する
シェーグレン症候群(SS)は、唾液腺炎及び外分泌腺機能障害を特徴とする慢性の自
己免疫疾患である。これは、RA後の最も一般的なリウマチ性の全身性自己免疫疾患の1
つであり、成人集団の有病率は、0.3~0.5%である。臨床症状としては、倦怠、乾
性角結膜炎、口内乾燥、鼻内乾燥、膣乾燥、気管乾燥、皮膚乾燥、関節痛/関節炎、レイ
ノー病、リンパ節腫脹、間質性肺炎、(通常、皮膚の)血管炎、腎炎及びリンパ腫が挙げ
られる。
る患者における疾患活動性を測定するために設計された。ESSDAIは、SSのための
HA承認の主要評価基準であり、患者報告型の転帰(ESSPRI)を補完するものとし
て設計されている。
腺及び涙腺における抗Ro及び抗La自己抗体の存在並びに単核細胞浸潤が挙げられる(
Bombardieri,et al.,2012)。場合により、T及びBリンパ球の
これらの蓄積は、GCとの形態的及び機能的類似性を有する異所性リンパ構造(ELS)
と称される十分に組織化された構造を形成する(Voulgarelis et al.
,2008)。先行研究は、SS患者及びこの疾患の前臨床モデルからの唾液腺における
ELSのエビデンス並びに進行中の親和性成熟のエビデンスを報告しており(Jacob
i et al.,2002;Stott et al.,1998;Bombardi
eri et al.,2012)、これらの構造を疾患病態に関連付けている(Bom
bardieri et al.,2017)。
役割を裏付ける明確なデータ(Laman et al.,1996)にもかかわらず、
ELS形成及び作用における様々な免疫共刺激経路の役割に関する発表されたデータは、
比較的に少ない。こうした相互作用がELS形成及び作用における役割を果たす場合、経
路遮断は、罹患した組織における構築された構造を排除し、且つ器官機能を潜在的に向上
させることが予測されるであろう。この仮説を検証するために、本発明者らは、続発性S
Sの非肥満糖尿病(NOD/ShiLtJ)マウスモデルにおける抗CD154モノクロ
ーナル抗体の治療的投与の効果を調べ(Humphreys-Beher et al.
,1996)、また唾液腺ELS、抗体分泌細胞及びアクアポリン-5(AQP-5)、
すなわち分泌細胞機能に必須のタンパク質の発現をモニタリングした(Delporte
et al.,2006)。
唾液腺におけるCD40経路遺伝子の特徴
治療していないNOD/ShiLtJマウス(Charles River,Germ
any)からの唾液腺の凍結切片をマイクロアレイによる遺伝子発現プロファイリングの
ために使用した。レーザーキャプチャーマイクロダイセクションを適用してELSを濃縮
した。
NOD/ShiLtJ系統は、SS様疾患に加えて、1型糖尿病様の疾患を発症するた
め、続発性SSのモデルとみなすことができる(Humphreys-Beher et
al.,1994)。12週齢の雌のNOD/ShiLtJを、10週間、2×/週、
腹腔内への(i.p.)15mg/kgでの2つの治療群(群あたりn=15、2つの実
験):MR1(アルメニアンハムスター抗マウスCD154 IgG)及びアイソタイプ
対照(IC、ハムスター抗マウスIgG、BioX細胞)に無作為に割り付けた。すべて
の手順は、動物保護のためのスイスの法律に従って実施し、Basel、Switzer
landのCantonal Veterinary Officeによって承認された
(Animal License No.BS-2482)。
左の唾液腺の3μm厚のパラフィン切片をヘマトキシリン及びエオシン(HE)で染色
した。CD3、CD45R、CD138、Iba-1、Ki-67及びAQP-5に対す
る自動化された免疫組織化学的染色をVentana Discovery XT免疫染
色機(immunostainer)(Roche Diagnostics、Swit
zerland)上で実施した。NODマウスからの脾臓をKi-67で染色した。
唾液腺及び脾臓からの単一細胞の懸濁液を調製し(オンライン補足ファイル)、あらか
じめコートされたELISPOTプレートに新鮮なCD45+細胞を添加し、暗所で37
℃において20時間インキュベートした。TMB基質溶液を添加することにより、プレー
トへのASC結合が明らかになり、EliSpot Reader「AID class
ic」を用いてスポットの密度を測定した。
マウス抗SSA/Ro60は、製造業者の指示書に従ってELISAキットcat.N
o.5710(Alpha Diagnostic International,In
c.USA)を使用して、血清中で評価した。
唾液腺におけるB細胞CD40遺伝子シグネチャーの上方調節
マイクロアレイ分析を使用して、初代のヒトCD19pos B細胞のrCD154刺
激後のB細胞におけるCD40の下流の遺伝子を同定し、そのうちの43個をマウス遺伝
子に位置付けることができた。次いで、これらの遺伝子の発現が12及び24週齢のNO
Dマウスからの唾液腺(SG)組織において調節されたかどうかを調べた。Cd40、C
d80及びAicdaを含めた14個の遺伝子は、いずれの時点でも、唾液腺(WS)組
織全体と比較して、マイクロダイセクションを行ったELSにおいて有意に上方調節され
、これは、慢性の経路活性化(図26A)を示唆していた。精工なパスウェイ解析も、C
D40及びCD154(CD40LG)が、第12週と第24週の両方で最高の上流調節
因子の1つであることを示し(図26B)、NOD/ShiLtJマウスからのSG及び
pSSを有する患者からのSGにおいて上方調節されるCD40経路遺伝子間のオーバー
ラップを実証することが可能であった(Horvath et al.,2012)。
NOD/ShiLtJマウスは、100%の発生率において、8~12週齢で、SG機
能の減退に先行するSGにおける限局的な細胞浸潤を起こす(Jonsson et a
l.2012)。上述のデータは、NOD SG組織における慢性のCD40経路シグナ
ル伝達を示唆し、これは、炎症性病巣における単核細胞によるCD40発現のエビデンス
によって裏付けられた(Roescher et al.2012)。したがって、抗C
D154 mAb MR1を12週齢で開始し、隔週、15mg/kgで10週間投与す
ることにより、治療的なCD40-CD154遮断の効果を試験することが選択された。
、Ki67陽性細胞のクラスターによって定義される場合の、唾液腺におけるELSの有
意な減少をもたらしたことを示す。さらに、SG常在のB及びT細胞並びにマクロファー
ジの割合の強い低下が存在した。組織学的画像は、MR1が、投薬の開始の10週後、E
LSを抑制することができたことを示した(図26C)。
bit)する
MR1投与はまた、脾臓、SG及び骨髄における総IgG(ただし、IgMではない)
ASCの減少(図26B)並びに脾臓GCの完全な抑制をもたらした。抗CD154で治
療したマウスは、血清の抗Ro IgGレベルの有意な低下も呈したが、唾液腺における
Ro特異的なASCの頻度は、有意に影響を受けたように見えなかった(図26C)。
マウスにおける刺激された唾液分泌を評価することが可能であるが、こうした分析のた
めの試料採取は、絶食、麻酔及びピロカルピン刺激(Jonsson et al.20
06);動物の福祉に影響を与える可能性がある因子並びに読み取りの解釈を必要とする
。したがって、SSにおける分泌機能に関与することが示唆されている(Yoshimu
ra et al.,2016)、AQP-5、すなわち唾液及び涙の産生の調節に関与
する水チャネルタンパク質(Delporte et al.,2006)の発現をモニ
タリングすることが選択された。IHC染色(図27)によって評価される場合のAQP
-5陽性の評価は、MR1治療された動物では、対照動物と比較してより高い割合のAQ
P-5陽性細胞を示し、これは、CD40-CD154遮断が唾液腺分泌細胞機能の喪失
を予防するか又は遅らせ得ることを示唆している。
唾液腺ELSにおける親和性成熟のエビデンス及び自己反応性B細胞の存在は、SS病
態におけるこれらの構造の潜在的役割を示唆している(Stott et al.,19
98)。ELSとGCとの間の機能的類似性を考慮すると、GC生物学に関与する免疫学
的な共刺激経路がELSにおいて同様の役割を果たす可能性があると仮定された。CD4
0又はCD154の欠乏は、GC形成を予防し、リガンド又は受容体の薬理学的遮断も、
構築されたGCを崩壊する(Ristov et al.,2018;Kim et a
l.2014)。CD40-CD154相互作用は、ELS生物学にも関連付けられてい
る。なぜなら、CD40発現は、pSS患者からのSG腺における浸潤細胞上で且つNO
Dマウスにおいて観察されているからである(Roescher et al.2012
;Ohlsson et al.2002)。NODマウスからのELSにおける、且つ
pSS患者からのSG生検におけるCD40の下流の遺伝子の永続的な上方調節と合わせ
ると、これらのデータは、この共刺激経路が、浸潤する唾液腺白血球において活性である
ことを示唆していた。
きい減少並びに血清抗Ro自己抗体レベルの低下をもたらすことが実証され、CD40-
CD154遮断は、(唾液産生の評価が、SG機能の、より直接的な尺度ではあるだろう
が)AQP-5、すなわち分泌細胞機能に必須のタンパク質を発現している細胞の喪失を
予防するようにも見えた(Delporte et al.,2006)。以前のデータ
は、若いNODマウス(4~5週齢;唾液腺炎のエビデンスの前の1~2か月)における
MR1の単回投与の予防的投与が唾液腺炎の発症を予防し、且つ抗Ro自己抗体のレベル
を低下させることができたことを示し(Mahmoud et al.,2016)、C
D40欠損NODマウスの結果と一致していた。しかし、CD40-CD154相互作用
の治療的遮断がこのモデルにおいてSG炎症、ELSを消失させ、且つ自己抗体レベルを
低下させ得ることは、以前に示されていない。
デノ随伴ウイルス発現が、唾液腺炎を軽減させることができなかった以前の研究(Roe
scher et al.,2012)と対比させる。著者らは、SGにおける融合タン
パク質発現の証拠がなかったことを報告したため、薬物の濃度が、十分なCD40-CD
154経路遮断を達成するのに不十分であった可能性が高い。対照的に、この研究は、脾
臓GCの阻止を明確に実証することができ、これは、組織における、完全な、経路関連の
PD効果に十分なMR1曝露が存在することを示唆していた。まとめると、このデータは
、抗CD40抗体mAb1などの生物製剤を用いるCD40-CD154共刺激経路の治
療的遮断がSS患者における有益な治療効果を提供できた(Ristov et al.
,2018)ことを示唆している。
インビトロ及びインビボ特性の特徴
1.方法
CD40に対するCFZ533の親和性の表面プラズモン共鳴分析
組換えCFZ533の結合分析を、ランニング緩衝液としてHBS-EP+を用いて2
5℃で実施した。典型的な結合分析サイクルは、3つのステップ(i)チップ表面上に固
定されたタンパク質Aを介する抗体の捕捉、(ii)捕捉された抗CD40抗体へのCD
40抗原の結合、及び(iii)タンパク質A表面の再生から構成されていた。抗原-抗
体結合相互作用の動態速度定数を決定するために、ブランク注射からの反応を二重参照し
て、結合データを処理した。結合曲線を、Biacore T100 Evaluati
onソフトウェアの1:1相互作用モデルを使用して局所的に適合させて、動態速度定数
を決定した。平衡解離定数(KD)の値を速度定数kd/kaの比として算出した。すべ
ての結合測定は、2つの独立した実験で実施した。
4-アミノ酸精製タグ(4APP;Novartis)及びAviビオチン標識タグ(
GLNDIFEAQKIEWHE;Avidity)でタグ付けされたヒトFcγRII
IAの細胞外ドメインをGeneart:ヒトFcγRIIIA(CD16a)158V
(Uniprot:P08637、17-199)、ヒトFcγRIIIA 158F(
Uniprot:P08637、17-199)によって合成し、HEK293細胞にお
いて発現させ、抗4APP親和性クロマトグラフィーを用いて精製した。受容体を、スト
レプトアビジンセンサーチップ(General Electric)に結合させたBi
rA(Avidity)を用いて部位特異的にビオチン標識し、異なるAbの平衡-結合
レベルを、記載されている通りに表面プラズモン共鳴(T100、General El
ectric)によって分析した(Warncke et al.2012)。平衡解離
定数(KD)は、1:1モデルによって算出した。
全血バフィーコートは、健康なボランティア(Blutspendezentrum,
Basel,Switzerland)から、又はSwiss Human Resea
rch Act及び責任ある倫理委員会(Ethikkommission Nordw
est-und Zentralschweiz;EKNZ)の承認に従ってインフォー
ムドコンセント下で提供された健康なボランティアから採取された全血から得た。ヒト扁
桃試料は、Ergolz Klinik(Liestal,Switzerland)(
研究プロトコルNo.1000244 v.03;Ethikkommission b
eider Basel;EKBBによって承認されている)及びKantonspit
al(Liestal,Switzerland)(研究プロトコルNo.TRI014
9 v.01;EKNZによって承認されている)の両方から得た。インビトロ培養実験
については、詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、全血、単離
されたPBMC、インビトロで得られた単球DC又はヒト扁桃B細胞を単一濃度の又は用
量漸増のCFZ533又は適切な対照抗体と共にインキュベートした。経路遮断実験につ
いて、これらの培養物は、EC80濃度の組換えヒトCD154(5μg/ml)及びI
L-4(75ng/ml)も含んでいた。インビトロアッセイの読み取りには、チミジン
取り込み(3H-TdR)によって評価される増殖、B細胞上の活性化分子CD69の発
現のフローサイトメトリーに基づく評価及びELISAによって評価されるサイトカイン
分泌が含まれていた。NHP全血及びPBMCについて、同様のアッセイを使用した。い
くつかのヒト全血実験では、蛍光的にタグ付けしたCFZ533を使用してCD40受容
体占有も調べた。適切な場合、GraphPad Prism(登録商標)ソフトウェア
における線形回帰に基づく曲線適合を使用してIC50値を推定した。
詳細な方法についての補足資料を参照されたい。簡単に言うと、CFZ533がCD2
0posB細胞の枯渇を媒介する能力を、B細胞枯渇抗体リツキシマブと比較して、3日
の期間にわたってヒト全血においてモニタリングした。CDCについて、CFZ533又
はリツキシマブをウサギ補体の存在又は非存在下でRAJI B細胞と共にインキュベー
トし、細胞溶解を発光によって評価した。
蛍光的にタグ付けしたCFZ533及びrCD154の内在化を、ヒトB細胞株RI-
1(Th’ng et al,1987)を使用してインビトロで評価した。CFZ53
3内在化のCD40依存性は、CD40ノックアウトRI-1細胞株を使用して評価した
。内在化は、製造業者の指示書に従ってAmnis(登録商標)イメージフローサイトメ
ーター(image flow cytometer)(Merck KHaA,Dar
nstadt)を使用して評価し、データはImageStream(登録商標)Xソフ
トウェアを使用して解析した。
単一用量薬物動態/薬力学的(PK/PD)研究は、7.5~8.5歳(6.5±2.
6kg)の、フィリピン(Siconbrec,Makati City,Philip
pines)で飼育下繁殖された、生物製剤治療を受けていないカニクイザル(Maca
ca fascicularis)を利用した。動物の取り扱い、世話、薬物治療及び血
液採取は、動物保護に関するSwiss Federal Lawに従って実施される(
動物ライセンスBS #1900、BS#1495)。リコール免疫化実験について、本
発明者らは、Covance Laboratories GmbH,Muenster
,Germanyで行われた毒性研究からの動物を利用した(論文準備中)。この研究は
、動物福祉法及び認められている動物福祉の標準に関して国の法的規制の徹底順守で、認
可された研究プロトコル及び地域の標準の手術手順に従って実施した。
0(5530)mg/kgの計算された単一用量で3匹の動物に投与された。CFZ53
3血清中濃度、末梢T及びBリンパ球の数及びCFZ533による末梢B細胞上のCD4
0占有の分析のために血液を採取した。リコールTDAR実験について、動物は、研究第
8日(初回抗原刺激)及び43日(リコール;CFZ533治療中)にそれぞれAlum
中のキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)で免疫を受けた。初回抗原刺激及びリ
コール免疫化の1日前並びに7、14及び21日後に血清を採取した。KLH特異的なI
gM/IgG力価は、標準としてカニクイザル抗KLH IgM/IgG標準血清を使用
するサンドイッチELISAを用いて決定した。PK評価は、上に記載している通りに実
施した。PK及びTDAR実験の追加的詳細については、補足資料を参照されたい。
ホルマリン固定し、パラフィンワックスに包埋した(FFPE)脾臓及びリンパ節(腋
窩、下顎及び腸間膜)の切片を、ヘマトキシリン及びエオジンで、且つ以下のマーカー:
抗CD20抗体(M0755、Dako)、抗CD8抗体(RM-9116-SO、Me
dac)及びKi67(M7240、Dako)を用いる間接的な免疫ペルオキシダーゼ
方法(DakoによるHRP+DAB)で染色した。すべてのスライドを評価し、染色の
強度に従って(陰性~強度)等級分けした。さらに、組織内のあらゆる免疫組織化学的染
色された細胞の染色パターン及び分布も記載した。
CFZ533は、ヒトCD40と結合し、複数のCD40発現細胞型のrCD154誘導
性の活性化を阻害する。
表3は、組換えヒトCD40に対するCFZ533のKDが表面プラズモン共鳴によっ
て0.3nMと決定され、したがってその親抗体HCD122(CFZ533の野生型I
gG1バージョン)と非常に類似していたことを示す。
物、PBMC及び単離された扁桃B細胞のrCD154及びIL-4介在性の増殖(3H
-TdR)に対するCFZ533の効果を示す。データは、正規化されたcpmとして示
す(rCD154+IL-4=100;点線)。図18Bは、CFZ533が、一晩の培
養後のrCD154刺激されたmoDCによるTNF-α産生を阻害したことを示す。図
18Cは、CFZ533の添加の遅延がrCD154+IL-4介在性のヒトPBMC増
殖を阻害したことを示す。rCD154+IL-4での刺激の1時間前、同時又は2及び
6時間後にCFZ533をヒトPBMCに添加し、その後の4日間の培養後に増殖(3H
-TdR)を評価した(点線及び破線は、rCD154+IL-4及び細胞+培地対照を
表す)。すべてのデータについて、rCD154誘導性の刺激の読み取りの平均値及びS
Dを、対数変換したCFZ533濃度の関数としてグラフで示した。適切な場合、IC5
0値を、線形回帰に基づく曲線適合を使用して決定した。図18Dは、CFZ533によ
るCD40占有と経路遮断との関係を示す。10人のドナーからのヒト全血を用量漸増の
CFZ533の存在下でrCD154と共に一晩培養した。経路活性化の程度(B細胞上
の%CD69pos)及びCD40占有の程度(CFZ533をAlexaFlour
488標識して染色)を評価した。白丸及び黒丸は、それぞれCFZ533によって占有
されるCD40の割合及びCD20pos B細胞上のCD69pos発現細胞の割合を
、対数変換したCFZ533濃度の関数として示す(平均値及びSDを示す)。点線及び
破線は、すべてのドナーに対して正規化されたrCD154誘導性のCD69発現及び細
胞+培地対照培養物を表す。
された扁桃B細胞のrCD154誘導性の増殖をそれぞれ0.024μg/ml(0.1
6nM)、0.017μg/ml(0.12nM)及び0.071μg/ml(0.47
nM)の力価(IC50値)で完全に阻害したことを示す。さらに、本発明者らは、CF
Z533が初代単球由来樹状細胞(moDC)によるrCD154誘導性のTNF産生を
0.04μg/ml(0.27nM)のIC50で完全に阻止したことを実証することが
できた(図18B)。
54誘導性の増殖を阻害した(Cordoba et al.,2015)。CFZ53
3は、ヒト、アカゲザル及びカニクイザル動物由来のPBMCのrCD154誘導性の増
殖を同様の力価(それぞれ0.02、0.03及び0.01μg/mlのIC50)で阻
害し、またこれらの種由来のB細胞上のCD40とおよそ0.2μg/mlのEC50値
で結合することができた(表4を参照されたい)。
される実験から得られ、この抗体が内在性リガンドの結合を妨げることができたことを示
している。本発明者らは、rCD154を含有する白血球培養の開始の最大6時間後のC
FZ533の添加が、最小限の力価の損失を伴って、細胞活性化の完全な阻害をもたらす
ことを実証することもでき、これは、CFZ533がCD40から内在性リガンドを外し
て取って代わることができることを示している(図18C)。
係を評価することも望んでいた。それを行うために、本発明者らは、複数のドナーからの
全血において、CFZ533によるCD40受容体占有及びrCD154誘導性のCD6
9を同時に評価した。図18Dは、CFZ533による少なくとも90%のCD40受容
体占有率がCD40経路活性化の完全な遮断のために必要とされていたことを示す。受容
体占有と経路阻害との間の同様の関係は、CD40経路活性化の読み取りとしてCD23
及びCD54を使用しても認められた(データは示さない)。
CFZ533がヒト白血球の活性化を刺激する能力を、全血におけるB細胞上の活性化
分子CD69の増殖及び上方調節を使用して評価した。図19Aは、以下に関するデータ
を示す。i.複数のドナー(n=13)からのヒト全血を用量漸増のCFZ533と共に
インキュベートし、培養の3日後に増殖(3H-TdR)を評価した。ii.複数のドナ
ー(n=26)からのヒトPBMCを用量漸増のCFZ533と共にインキュベートし、
培養の3日後に増殖(3H-TdR)を評価した。いずれのグラフについても、データは
、対数変換したCFZ533濃度の関数として、正規化されたcpmの平均値及びSDと
して示す(rCD154+IL-4=100;点線、細胞+培地=0;破線)。図19B
は、CFZ533が追加の刺激の存在下でヒトPBMC増殖を誘発しないことを示す。ヒ
トPBMCをIL-4(i)又は抗IgM F(ab’)2.(ii)の存在下において
用量漸増のCFZ533で3日間刺激した。3H-TdR(cpm)の平均及びSDを、
対数変換したCFZ533濃度の関数として示す。図19Cでは、ヒト全血(41人のド
ナー)が、刺激なし、CFZ533、アイソタイプ対照又はrCD154と共にどのよう
に一晩培養されたか、またB細胞上のCD69発現がFACSによってどのように評価さ
れたかを示す。それぞれの点は、単一のドナーからのデータを表し、平均の%CD69値
は、水平な赤線によって示される。
はPBMCによるチミジン取り込みを誘発できなかったことを示す。CFZ533が増殖
を誘発できないことは、IL-4又は抗IgMなどの追加の共刺激物質の添加によって影
響を受けなかった(図19B)。本発明者らは、CFZ533が、やはりrCD154と
対照的に、複数のドナーからの全血におけるB細胞上のCD69の上方調節を誘発できな
かったことを実証することもできた(図19C)。最後に、CFZ533は、CD40を
発現している単球由来DC又はヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)によるサイトカイン
産生を誘発できなかった(データは示さない)。
CFZ533を、FcγR結合を阻止し、抗体依存性細胞傷害(ADCC)を媒介でき
ないことをもたらすことが以前に示されているN297A変異を含有するように操作した
。CFZ533は、HCD122(野生型IgG1)と比較すると、FcγRIIIAと
結合することができず(表5)、本発明者らは、結合のこの欠如が、CFZ533が細胞
枯渇を媒介する能力にどのようにして影響を与えるかを調べることを望んでいた。
時間インキュベートされたヒト全血培養物からのデータを示す。B細胞数は、リンパ球F
SC/SSCゲートの範囲内にあるCD45pos及びCD19pos事象に基づいて決
定した。個々の抗体濃度についての結果を、治療していない試料に関して、残存するB細
胞(パーセント)として算出し、対数変換した抗体濃度の関数としてグラフで示した(1
00%に補正し、点線として示した)。データは、8人の独立したドナーの平均値及びS
Dを表す。図20Bは、異なる濃度のリツキシマブ又はCFZ533及び一定濃度のウサ
ギ補体と共にインキュベートしたRaji B細胞からの結果を示す。Raji細胞の濃
度依存性の死滅を2時間後に分析し、ここで、細胞の生存率を、ルシフェラーゼを使用す
る各ウェル内のATP濃度の決定によって測定した。結果は、対数変換した抗体濃度の関
数として、アイソタイプ対照に対して正規化された相対ルシフェラーゼ単位(RLU)と
して示す。
%を排除することができたのに対して、CFZ533が細胞枯渇を少しも媒介できなかっ
たことを示す。さらに、CFZ533は、リツキシマブとは対照的に、Raji B細胞
の補体依存性細胞傷害(CDC)を媒介することができなかった(図20B)。
本発明者らは、次に、CFZ533が、ヒトB細胞株RI-1において発現しているC
D40によって内在化される可能性があるかどうかを調べることを望んでいた。図21A
は、rCD154が、非許容条件(4℃)と比較して、許容条件(37℃)下で内在化さ
れた(ここで、rCD154の弱い染色を原形質膜上に観察することができた)ことを示
す。CFZ533も内在化されたが、37℃において残留する膜染色が確かにあるように
見えた。図21Bは、rCD154の内在化の程度が、CFZ533について観察される
ものよりも大きいように見えることを示した。本発明者らは、CD40ノックアウトRI
-1 B細胞株を使用して、CFZ533(図21C)及びrCD154(データは示さ
ない)の結合及び内在化がCD40依存性であることを実証することができた。
と共に37℃又は4℃で3時間培養した個々のRI-1 B細胞の代表的な画像を示す。
図21B.許容条件下でのCFZ533及びrCD154の相対的な内在化侵食(非許容
侵食値を引いたもの)。それぞれの点は、個々の実験からのデータを表し、集団平均は、
水平な赤線として示される。図21C.Alexa488で標識したCFZ533と共に
37℃で3時間培養した個々のCD40発現又はCD40ノックアウトRI-1細胞の代
表的な画像。すべての実験において、細胞膜の境界を明確にするために、細胞は、Ale
xaFlour 647標識されたCD45で共染色した。
図22A.16.2(5532)、18.5(5531)及び20(5530)mg/
kg(静脈内)の計算された用量での単一用量投与後の3匹のカニクイザルにおけるCF
Z533の血清中濃度。図22B.CD40占有率:利用可能なCD40(パーセント)
(i)及び総CD40(パーセント)(ii)C.末梢B/T細胞:単回投与後の末梢血
B細胞の割合。第0日は、CFZ533が投与された時である。
54誘導性の活性化を同様の力価で阻害することができたことを示した。これは、カニク
イザル及びアカゲザルが、CFZ533 PKとPDとの間の関係を調べるインビボ研究
に適した種であろうことを示唆している。図22A中のデータは、CFZ533の単回静
脈内投与(16.2、18.5及び20mg/kgの計算された用量)後の3匹のカニク
イザルのPKプロフィールを示す。内在化している膜結合型抗原を標的にするモノクロー
ナル抗体に典型的であるが(Mager et al.2006及びNg et al.
2006)、CFZ533濃度の時間経過は、明らかな標的介在性の消失を呈し、非線形
PKプロフィール並びに濃度依存性のクリアランス速度及び半減期がもたらされた。PK
プロフィールにおいて観察される屈曲点は、標的エンゲージメントのマーカーであり、C
FZ533のクリアランス全体へのCD40の寄与の増大及びより短い半減期と関連して
いる。さらに、PKプロフィールにおける屈曲点は、CD40飽和の低下が観察される時
間と一致していた(図22B、i)。これは、CFZ533がより急速な排除を受けた場
合、およそ10~20μg/mlで起こった。すべての動物において、細胞上のCD40
受容体発現の喪失は存在しなかった(図22B、ii)。さらに、CFZ533は、研究
全体を通したいくつかの観察される変動にもかかわらず、末梢血B細胞(図22C)又は
T細胞(データは示さない)を枯渇させなかった。
図23Aは、リコールTDARに対するCFZ533の効果を評価するための実験設計
の概略図を示す。x軸よりも下の矢印は、一次及び二次KLH免疫化を強調する。単一用
量の10mg/kg CFZ533のタイミングを上に示す。アスタリスクは、抗KLH
IgG及び/又はCFZ533濃度が測定された時点を示す。図23B.各グラフは、
個々の動物についての抗KLH IgG(黒塗記号)及び血漿CFZ533濃度(対数ス
ケール;実線)を示す。対照動物からの平均抗KLH IgGレベル(白抜き記号)を比
較目的で各グラフに重ね合わせる。図23C.CFZ533を使用する1mg/kg/週
の皮下反復投与(26週研究)から得られるアカゲザルからのmLNにおける胚中心(K
i67染色)の組織学的分析。6匹の動物からの代表的なmLN切片を、(i)対照の画
像、(ii).iii.治療期間の最後の個々の動物からの投薬期間にわたる平均の定常
状態CFZ533血清中濃度と共に示す。
(Kawabe et al.1994)。CFZ533は、NHP及びヒトにおける一
次TDARを阻害し、本発明者らは、リコールTDARに対するこの抗体の効果を調べる
ことも望んでいた。その実験設計の概要を図23Aに示す。簡単に言うと、4匹のアカゲ
ザルは、研究第1日の10mg/kgでのCFZ533の単回静脈内投与前、研究第-2
8日(初回抗原刺激)にAlum中のKLHで免疫を受け、それに続いて研究第15日に
第2のKLH免疫化を行った。
からのデータと比較した、抗KLH IgGリコール反応に対するCFZ533の効果を
示す。CFZ533のPKプロフィールでは、動物間の変動性が存在しており、動物#1
及び#3では、より迅速なCFZ533の排除が観察された。動物#2及び#4では、よ
り長い期間、より高い血漿中濃度が観察された。興味深いことに、これらの動物は、研究
第15日での抗KLH IgG(及びIgM;データは示さない)リコール反応の完全な
抑制を示した(すべての動物は、KLHに対する一次TDARを開始したことに留意され
たい)。対照的に、より迅速なCFZ533のクリアランスを有する動物(動物#1と比
較すると、動物#3がより大きい遅延)では、特に血清CFZ533濃度が第2のKLH
免疫化の時点でおよそ40μg/ml未満である場合、抗KLH IgG反応が(いくら
かの遅れを伴っているが)観察された。移植された(Cordoba et al.20
15)及び移植されていない(図22B)動物における、CFZ533での以前のインビ
ボ実験で観察されている通り、末梢B細胞枯渇は、観察されなかった(データは示さない
)。
mlよりも高いCFZ533血清中濃度が必要であることを示した。本発明者らは、CF
Z533曝露とCD40経路関連の組織薬力学的効果との間の関係をさらに調べることを
望んでいた。1mg/kg/週のCFZ533(皮下)での26週の毒性研究の停止時、
本発明者らは、腸間膜リンパ節(mLN)におけるGCの組織学的及び分子的分析を実施
した。図23C(i)は、本発明者らが、投与された6匹の動物のうち、3匹の個体にお
いてGCの完全な抑制を観察することができたのに対して、残りの動物のmLNでは依然
としてGCが観察されたことを示す。図23C(iii)は、少なくとも38μg/mL
の血清中濃度(投薬期間にわたる平均の定常状態濃度)がリンパ節の皮質B細胞領域にお
けるGC発達の完全な抑制を伴っていたのに対して、全血CD20posB細胞上の十分
なCD40占有にもかかわらず(動物26842及び26772;データは示さない)、
GCの不完全な抑制(動物26842)又は抑制なし(動物26772及び26837)
が20μg/mL未満の血清中濃度で観察されたことを示す。末梢B細胞枯渇の証拠は存
在しなかった(データは示さない)。
CFZ533は、CD40-CD154共刺激経路の調節不全を伴う実質臓器移植及び
自己免疫疾患の潜在的治療法として開発されている。本発明者らは、本明細書において、
CD40経路関連のインビトロ及びインビボモデル系におけるCFZ533の機能特性の
特徴を記載し、またCFZ533曝露とPD効果との関係を追求する。
のrCD154誘導性の経路活性化を完全に妨げることができた。さらに、CFZ533
が全血における経路活性化を完全に遮断するために、90%を超えるCD40占有が必要
とされたように見える。まとめると、これらのデータは、十分な受容体占有が得られると
仮定すれば、CFZ533が、細胞型に関係なくCD40経路依存性エフェクター機能を
阻止する可能性を有することを示唆する。本発明者らのデータは、PBMCでは、CFZ
533が、CD40から、あらかじめ結合されているrCD154を外して取って代わる
ことができたことも示し、これは、mAbと生理的リガンドのエピトープが重複する可能
性があること;構造研究における調査段階にある概念を示唆している。
ス速度及び半減期が観察された。このPKプロフィールは、CD40受容体発現がCFZ
533の排除に影響を与えることを示唆していた。低いCFZ533濃度(すなわち不完
全な標的飽和)では、CFZ533のクリアランス全体へのCD40の寄与が上昇し、半
減期は、IgG1型抗体について通常観察されるよりもいくらか短かった。完全な標的飽
和(及び十分な機能上経路阻害)に対応するより高い濃度では、CFZ533のクリアラ
ンス全体への受容体の寄与が制限され、半減期が増大した。CFZ533の標的介在性の
クリアランスは、インビトロで観察されたCFZ533のCD40介在性の内在化(この
複合体のリソソーム分解がこれに続くと思われる)と一致していた。
ないことを裏付けた(Cordoba et al.2015)。言及した通り、CFZ
533がCD40発現細胞を枯渇できないことは、ヒンジ領域内のN結合型グリコシル化
の欠如をもたらしてFcγRIIIAと結合できないように又はADCC又はCDCを媒
介できないようにする抗体におけるN297A変異の存在に起因する。CD40発現細胞
型(特に炎症条件下での、免疫及び非免疫細胞型上のこの受容体の広い組織分布に特に関
心が持たれる)の枯渇を防止するためにCFZ533のFc-サイレンシングを行った。
の文献における結果は、CFZ533がリコールTDARを完全に阻害することを示した
。この結果は、T細胞依存性抗原に対するメモリーB細胞の反応がCD40-CD154
相互作用に十分に依存していることを示唆していた。リコール反応の阻害の程度は、CF
Z533の濃度に関連するように見え、(追加免疫後の少なくとも1週間の)30~40
μg/mlを超える血清レベルが抗原特異的な抗体反応の十分な抑制のために必要である
。血清中濃度と、CD40経路関連の組織PD読み取りとの間のこの関係は、腸間膜リン
パ節GCに対するCFZ533の効果を調べる場合にも適用され、ここで、平均の定常状
態血清CFZ533濃度の最小閾値がGCの完全な抑制のために必要であった。これらの
データは、投薬戦略を提供するための、末梢の薬物曝露と、組織における標的関連のPD
効果との間の関係を確立することの重要性を指し示す。CD40-CD154共刺激経路
を標的にするいくつかの生物製剤が様々な自己免疫疾患のために開発されている。血栓塞
栓症のリスクの可能性(Boumpas et al.,2003)にもかかわらず、C
FZ533のような抗CD40 mAbに加えて、抗CD154 mAbが引き続き臨床
中である。最近の結果は、Fcサイレンシング及びペグ化F(ab’)2手法が、CD1
54を標的にする抗体の血栓塞栓傾向を排除することができることを示唆している。しか
し、Fcサイレント抗CD154 mAbは、効果が低い可能性があるという報告が存在
する。これまで、前臨床モデルにおける又は臨床中の複数の抗CD40抗体の投与に伴う
血栓塞栓症の証拠は存在しない。
経路遮断性の非細胞枯渇抗CD40抗体であることを示す。十分で薬理学的に適切な曝露
で、CFZ533は、CD40発現細胞型を枯渇せずに、リコールTDARを完全に阻害
し、また胚中心を抑制することができる。これらのデータは、腎移植における前臨床有効
性と組み合わせて、選択された自己免疫疾患及び実質臓器移植におけるCFZ533の臨
床的有用性の可能性の確固たる科学的な理論的根拠を提供する。
Bombardieri M,Pitzalis C.Ectopic lymphoid neogenesis and lymphoid chemokines in Sjogren’s syndrome:at the interplay between chronic inflammation,autoimmunity and lymphomagenesis.Curr Pharm Biotechnol.2012 Aug;13(10):1989-1996.
Bombardieri M,Barone F,Lucchesi D,Nayar S,van den Berg WB,Proctor G,et al.Inducible tertiary lymphoid structures,autoimmunity,and exocrine dysfunction in a novel model of salivary gland inflammation in C57BL/6 mice.J Immunol.2012 Oct 1;189(7):3767-3776.
Bombardieri M,Lewis M,Pitzalis C.Ectopic lymphoid neogenesis in rheumatic autoimmune diseases.Nat Rev Rheumatol.2017 Mar;13(3):141-154.
Boumpas DT,Furie R,Manzi S,Illei GG,Wallace DJ,Balow JE et al.A short course of BG9588(anti-CD40 ligand antibody)improves serologic activity and decreasesHematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis.Arthritis Rheum 2003;48(3):719-727.
Cordoba F,Wieczorek G,Audet M,Roth L,Schneider MA,Kunkler A et al.A novel,blocking,Fcsilent anti-CD40 monoclonal antibody prolongs nonhuman primate renal allograft survival in the absence of B cell depletion.Am J Transplant 2015;15(11):2825
Dimitriou ID,Kapsogeorgou EK,MoutsopoulosHM,et al(2002)CD40 on salivary gland epithelial cells:High constitutive expression by cultured cells from Sjoegren’s syndrome patients indicating their intrinsic activation.Clin Exp Immunol;127(2):386-92.
Delporte C,Steinfeld S.Distribution and roles of aquaporins in salivary glands.Biochim Biophys Acta.2006 Aug;1758(8):1061-1070.Harland R,Klintmalm G,YangH,et al.(2015)ASKP1240 in De Novo Kidney Transplant Recipients.Am J Transplant;15(S3):Abstract # 3012.
Horvath S,Nazmul-Hossain AN,Pollard RP,Kroese FG,Vissink A,Kallenberg CG,et al.Systems analysis of primary Sjogren’s syndrome pathogenesis in salivary glands identifies shared pathways inHuman and a mouse model.Arthritis Res Ther.2012 Nov 1;14(6):R238.
Jacobi AM,Hansen A,Kaufmann O,Pruss A,Burmester GR,Lipsky PE,et al.Analysis of immunoglobulin light chain rearrangements in the salivary gland and blood of a patient with Sjogren’s syndrome.Arthritis Res.2002;4(4):R4.
Jonsson MV,Delaleu N,Brokstad KA,Berggreen E,Skarstein K.Impaired salivary gland function in NOD mice:association with changes in cytokine profile but not withHistopathologic changes in the salivary gland.Arthritis Rheum.2006 Jul;54(7):2300-2305.
Kaufman I,Schwartz D,Caspi D,et al(1999)Sjoegren’s syndrome-not just Sicca:renal involvement in Sjoegren’s syndrome.Ann Rheum Dis.58:253-6.
Kawabe T,Naka T,Yoshida K,Tanaka T,FujiwaraH,Suematsu S et al.The immune responses in CD40-deficient mice:impaired immunoglobulin class switching and germinal center formation.Immunity 1994;1(3):167-178.
Kim EJ,Kwun J,Gibby AC,Hong JJ,Farris AB,3rd,Iwakoshi NN,et al.Costimulation blockade alters germinal center responses and prevents antibody-mediated rejection.Am J Transplant.2014 Jan;14(1):59-69.
Komaroff AL,Fagioli LR,Doolittle TH,et al(1996)Health status in patients with chronic fatigue syndrome and in general population and disease comparison groups.Am J Med;101:281-90.
Kuenstner S,Langelotz C,Budach V,et al(2002)The comparability of quality of life scores.A multitrait multimethod analysis of the EORTC QLQ-C30,SF-36 and FLIC questionnaires.Eur J Cancer;38:339-48.
Laman JD,Claassen E,Noelle RJ.Functions of CD40 and its ligand,gp39(CD40L).Crit Rev Immunol.1996;16(1):59-108.
Mager DE.Target-mediated drug disposition and dynamics.Biochem Pharmacol 2006;72(1):1-10.
Mahmoud TI,Wang J,Karnell JL,Wang Q,Wang S,Naiman B,et al.Autoimmune manifestations in aged mice arise from early-life immune dysregulation.Sci Transl Med.2016 Oct 19;8(361):361ra137.
Manganelli P and Fietta P(2003)Apoptosis and Sjoegren syndrome.Semin Arthritis Rheum;33(1):49-65.
Meijer JM,Meiners PM,Vissink A,et al(2010)Effectiveness of rituximab treatment in primary Sjoegren’s syndrome:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial.Arthritis Rheum;62:960-8.
Moerman RV,Arends S,Meiners PM,et al(2014)EULAR Sjoegren’s Syndrome Disease Activity Index(ESSDAI)is sensitive to show efficacy of rituximab treatment in a randomized controlled trial.Ann Rheum Dis;73:472-4.
Ng CM,Stefanich E,Anand BS,Fielder PJ,Vaickus L.Pharmacokinetics/pharmacodynamics of nondepleting anti-CD4 monoclonal antibody(TRX1)inHealthyHuman volunteers.Pharm Res 2006;23(1):95-103.
Ohlsson M,Szodoray P,Loro LL,Johannessen AC,Jonsson R.CD40,CD154,Bax and Bcl-2 expression in Sjogren’s syndrome salivary glands:a putative anti-apoptotic role during its effector phases.Scand J Immunol.2002 Dec;56(6):561-571.
Ristov J,Espie P,Ulrich P,Sickert D,Flandre T,Dimitrova M,et al.Characterization of the in vitro and in vivo properties of CFZ533,a blocking and non-depleting anti-CD40 monoclonal antibody.Am J Transplant.2018 Apr 17.
Roescher N,Lodde BM,Vosters JL,Tak PP,Catalan MA,Illei GG,et al.Temporal changes in salivary glands of non-obese diabetic mice as a model for Sjogren’s syndrome.Oral Dis.2012 Jan;18(1):96-106.
Roescher N,Vosters JL,Lai Z,Uede T,Tak PP,Chiorini JA.Local administration of soluble CD40:Fc to the salivary glands of non-obese diabetic mice does not ameliorate autoimmune inflammation.PLoS One.2012;7(12):e51375.
Segal B,Bowman SJ,Fox PC,et al(2009)Primary Sjoegren’s Syndrome:Health experiences and predictors ofHealth quality among patients in the United States.Health Qual Life Outcomes;7:46.
Sellam J,Proulle V,Juengel A,et al(2009)Increased levels of circulating microparticles in primary Sjoegren’s syndrome,systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis and relation with disease activity.Arthritis Res Ther;11:R156.
Seror R,et al(2011a)EULAR Sjogren’s syndrome disease activity index:development of a consensus systemic disease activity index for primary Sjogren’s syndrome.Ann Rheum Dis.;69(6):1103-9.
Seror R,et al(2011b)EULAR Sjogren’s Syndrome Patient Reported Index(ESSPRI):development of a consensus patient index for primary Sjogren’s syndrome.Ann Rheum Dis.;70(6):968-72.
Stott DI,Hiepe F,Hummel M,Steinhauser G,Berek C.Antigen-driven clonal proliferation of B cells within the target tissue of an autoimmune disease.The salivary glands of patients with Sjogren’s syndrome.J Clin Invest.1998 Sep 1;102(5):938-946.
Tishler M,Yaron I,Shirazi I,et al(2008)Hydroxychloroquine treatment for primary Sjoegren’s syndrome:its effect on salivary and serum inflammatory markers.Scand J Rheumatol.37:213-8.
Th’ng KH,Garewal G,Kearney L,Rassool F,Melo JV,WhiteH et al.Establishment and characterization of three new malignant lymphoid cell lines.Int J Cancer 1987;39(1):89-93.
Vossenkaemper A,Lutalo PM,Spencer J(2012)Translational mini-review series on B cell subsets in disease.Transitional B cells in systemic lupus erythematosus and Sjoegren’s syndrome:clinical implications and effects of B cell-targeted therapies.Clin Exp Immunol;167:7-14.
Voulgarelis M,MoutsopoulosHM.Mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma in Sjogren’s syndrome:risks,management,and prognosis.Rheum Dis Clin North Am.2008 Nov;34(4):921-933,viii.
Warncke M,Calzascia T,Coulot M,Balke N,Touil R,Kolbinger F et al.Different adaptations of IgG effector function inHuman and nonhuman primates and implications for therapeutic antibody treatment.J Immunol 2012;188(9):4405-4411.
Winzer M,Aringer M.(2010)Use of methotrexate in patients with systemic lupus erythematosus and primary Sjoegren’s syndrome.Clin Exp Rheumatol.28(5 Suppl 61):S156-9.
Yoshimura S,NakamuraH,Horai Y,NakajimaH,ShiraishiH,Hayashi T,et al.Abnormal distribution of AQP5 in labial salivary glands is associated with poor saliva secretion in patients with Sjogren’s syndrome including neuromyelitis optica complicated patients.Mod Rheumatol.2016;26(3):384-390.
本発明は以下の態様を含み得る。
[1]
シェーグレン症候群の治療に使用するための抗CD40抗体。
[2]
シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群である、[1]に記載の使用のための抗体。
[3]
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD40抗体、
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD40抗体、及び
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される、[1]又は[2]に記載の使用のための抗体。
[4]
配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む、[3]に記載の使用のための抗体。
[5]
治療有効量の、[1]~[4]のいずれか一項に記載の使用のための抗体と、1種又は複数の薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物。
[6]
投与経路は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせである、[1]~[5]のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
[7]
用量は、ヒト対象の1キログラムあたり約3mg~約30mgの活性成分である、[1]~[6]のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
[8]
用量は、ヒト対象の1キログラムあたり約10mgの活性成分である、[7]に記載の使用のための抗体化合物。
[9]
用量は、約150mg~約600mgの活性成分、例えば約300mgの活性成分である、[1]~[6]のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
[10]
前記用量は、150mgの活性成分、300mgの活性成分又は600mgの活性成分である、[9]に記載の使用のための抗体化合物。
[11]
負荷投薬及び維持投薬を通して投与される、[1]~[10]のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
[12]
負荷投薬は、第1の用量の皮下注射を介して投与され、且つ維持投薬は、第2の用量の皮下注射を介して投与される、[11]に記載の使用のための抗体。
[13]
第1の用量は、約150mg~約600mgの活性成分、例えば約300mgの活性成分であり、且つ第2の用量は、約150mg~約600mgの活性成分、例えば約300mgの活性成分である、[12]に記載の使用のための抗体。
[14]
第1の用量は、150mg、300mg又は600mgの活性成分であり、且つ第2の用量は、150mg、300mg又は600mgの活性成分である、[12]又は[13]に記載の使用のための抗体。
[15]
前記負荷投薬は、少なくとも2回の皮下注射を含み、且つ前記維持投薬は、毎週(Q1W)、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の皮下注射からなる、[11]~[14]のいずれか一項に記載の使用のための抗体。
[16]
前記負荷投薬の少なくとも2回の皮下注射は、異なる用量である、[15]に記載の使用のための抗体。
[17]
ヒト対象におけるシェーグレン症候群を治療する方法であって、治療有効用量の抗CD40抗体を前記対象に投与することを含む方法。
[18]
シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群である、[17]に記載の方法。
[19]
前記抗体は、
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD40抗体、
d.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD40抗体、及び
e.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される、[17]又は[18]に記載の方法。
[20]
前記抗体は、配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む、[19]に記載の治療の方法。
[21]
前記抗体は、1種又は複数の薬学的に許容し得る担体と共に投与される、[17]~[20]のいずれか一項に記載の方法。
[22]
前記抗体は、皮下若しくは静脈内又は皮下若しくは静脈内の組み合わせで投与される、[17]~[21]のいずれか一項に記載の方法。
[23]
前記抗体は、ヒト対象の1キログラムあたり約3mg~約30mgの活性成分の用量として投与される、[17]~[22]のいずれか一項に記載の方法。
[24]
前記用量は、前記ヒト対象の1キログラムあたり約10mgの活性成分である、[23]に記載の方法。
[25]
前記抗体は、約150mg~約600mgの活性成分、例えば約300mgの活性成分の用量として投与される、[17]~[22]のいずれか一項に記載の方法。
[26]
前記用量は、150mgの活性成分、300mgの活性成分又は600mgの活性成分である、[25]に記載の方法。
[27]
前記抗体は、負荷投薬及び維持投薬で投与される、[17]~[26]のいずれか一項に記載の方法。
[28]
前記負荷投薬は、第1の用量の皮下注射を介して投与され、且つ前記維持投薬は、第2の用量の皮下注射を介して投与される、[27]に記載の方法。
[29]
前記第1の用量は、約150mg~約600mgの活性成分、例えば約300mgの活性成分であり、且つ前記第2の用量は、約150mg~約600mgの活性成分、例えば約300mgの活性成分である、[28]に記載の方法。
[30]
前記第1の用量は、150mg、300mg又は600mgの活性成分であり、且つ前記第2の用量は、150mg、300mg又は600mgの活性成分である、[28]又は[29]に記載の方法。
[31]
前記負荷投薬は、少なくとも2回の皮下注射を含み、且つ前記維持投薬は、毎週(Q1W)、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の皮下注射からなる、[27]~[30]のいずれか一項に記載の方法。
[32]
前記負荷投薬の少なくとも2回の皮下注射は、異なる用量である、[31]に記載の方法。
[33]
シェーグレン症候群の治療のための医薬品の製造のための、抗CD40抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用並びにシェーグレン症候群を有する患者に前記抗CD40抗体を皮下投与するための手段であって、前記抗CD40抗体は、
a.第1の負荷投薬で、且つ
b.その後、第2の維持投薬で皮下投与され、ここで、前記抗CD40抗体は、
i.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
ii.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
iii.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD40抗体、
iv.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号14のFc領域とを含む抗CD40抗体、
v.サイレントFc IgG1領域を含む抗CD40抗体、及び
vi.配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む抗CD40抗体
からなる群から選択される、使用及び手段。
[34]
シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群である、[33]に記載の使用。
Claims (7)
- シェーグレン症候群の治療に使用するための抗CD40抗体を含む医薬組成物であって、
前記抗CD40抗体は、N297A変異を含み、かつ以下のa~cからなる群から選択され;
a.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、
b.配列番号1、配列番号2及び配列番号3として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号4、配列番号5及び配列番号6として記述される高頻度可変領域を含む免疫グロブリンVLドメインとを含む抗CD40抗体、及び
c.配列番号7のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVHドメインと、配列番号8のアミノ酸配列を含む免疫グロブリンVLドメインと、配列番号13のFc領域とを含む抗CD40抗体、
前記抗CD40抗体は負荷投薬及び維持投薬を通して投与され、前記負荷投薬は、第1の用量の皮下注射を介して投与され、且つ前記維持投薬は、第2の用量の皮下注射を介して投与され、前記第1の用量は、約600mgの活性成分であり、且つ前記第2の用量は、約300mg~約600mgの活性成分である、医薬組成物。 - シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 配列番号9の重鎖アミノ酸配列及び配列番号10の軽鎖アミノ酸配列又は配列番号11の重鎖アミノ酸配列及び配列番号12の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 1種又は複数の薬学的に許容し得る担体を含み、請求項1~3のいずれか一項に記載の使用のための抗体を治療有効量で含む医薬組成物。
- 前記負荷投薬は、少なくとも2回の皮下注射を含み、且つ前記維持投薬は、毎週(Q1W)、隔週(Q2W)又は毎月(Q4W)の皮下注射からなる、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造のための、抗CD40抗体、緩衝液、安定剤及び可溶化剤を含む液体医薬組成物の使用。
- シェーグレン症候群は、原発性シェーグレン症候群である、請求項6に記載の使用。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762581212P | 2017-11-03 | 2017-11-03 | |
US62/581,212 | 2017-11-03 | ||
US201862644939P | 2018-03-19 | 2018-03-19 | |
US62/644,939 | 2018-03-19 | ||
JP2020523246A JP2021501748A (ja) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 |
PCT/IB2018/058537 WO2019087094A1 (en) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | Anti-cd40 antibodies for use in treatment of sjögren's syndrome |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523246A Division JP2021501748A (ja) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022137233A true JP2022137233A (ja) | 2022-09-21 |
JP7357120B2 JP7357120B2 (ja) | 2023-10-05 |
Family
ID=64572395
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523246A Pending JP2021501748A (ja) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 |
JP2022113630A Active JP7357120B2 (ja) | 2017-11-03 | 2022-07-15 | シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020523246A Pending JP2021501748A (ja) | 2017-11-03 | 2018-10-31 | シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20190153111A1 (ja) |
EP (1) | EP3704158A1 (ja) |
JP (2) | JP2021501748A (ja) |
KR (1) | KR20200074993A (ja) |
CN (1) | CN111263771A (ja) |
AU (2) | AU2018361743A1 (ja) |
BR (1) | BR112020008379A2 (ja) |
CA (1) | CA3076872A1 (ja) |
CL (1) | CL2020001123A1 (ja) |
IL (1) | IL273848A (ja) |
MX (1) | MX2020004411A (ja) |
TW (1) | TW201922783A (ja) |
WO (1) | WO2019087094A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR117091A1 (es) | 2018-11-19 | 2021-07-07 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos monoclonales antagonistas contra cd40 y sus usos |
WO2022037662A1 (en) * | 2020-08-21 | 2022-02-24 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co. Ltd. | Cd40 agonistic antibody and method of use |
US20230331860A1 (en) * | 2020-08-25 | 2023-10-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Method of Treating an Autoimmune Disease with Antagonistic CD40 Monoclonal Antibodies |
WO2023056297A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Viela Bio, Inc. | Cd40l-specific tn3-derived scaffolds for the treatment and prevention of sjogren's syndrome |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500720A (ja) * | 2010-11-15 | 2014-01-16 | ノバルティス アーゲー | 抗CD40抗体のサイレントFc変異体 |
JP2015522524A (ja) * | 2012-05-04 | 2015-08-06 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
WO2017059196A2 (en) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Antagonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8601597D0 (en) | 1986-01-23 | 1986-02-26 | Wilson R H | Nucleotide sequences |
GB8717430D0 (en) | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Celltech Ltd | Recombinant dna product |
GB8809129D0 (en) | 1988-04-18 | 1988-05-18 | Celltech Ltd | Recombinant dna methods vectors and host cells |
PT1707627E (pt) | 2003-12-25 | 2013-01-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Mutante antagonista de anticorpo anti-cd40 |
EP1854810A1 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-14 | PanGenetics B.V. | Deimmunized antagonistic anti-human CD40 monoclonal antibody from the ch5D12 antibody |
US8080248B2 (en) * | 2006-06-02 | 2011-12-20 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating rheumatoid arthritis with an IL-6R antibody |
ES2665592T3 (es) | 2010-03-31 | 2018-04-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Anticuerpos anti-CD40 |
CN103154037A (zh) * | 2010-10-05 | 2013-06-12 | 诺瓦提斯公司 | 抗IL12Rβ1抗体及它们在治疗自身免疫病和炎性疾病中的用途 |
TWI681969B (zh) * | 2014-01-23 | 2020-01-11 | 美商再生元醫藥公司 | 針對pd-1的人類抗體 |
ME03806B (me) * | 2014-11-21 | 2021-04-20 | Bristol Myers Squibb Co | Antitela protiv cd73 i njihova upotreba |
-
2018
- 2018-10-31 MX MX2020004411A patent/MX2020004411A/es unknown
- 2018-10-31 WO PCT/IB2018/058537 patent/WO2019087094A1/en unknown
- 2018-10-31 CN CN201880068992.8A patent/CN111263771A/zh active Pending
- 2018-10-31 KR KR1020207015347A patent/KR20200074993A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-31 CA CA3076872A patent/CA3076872A1/en active Pending
- 2018-10-31 AU AU2018361743A patent/AU2018361743A1/en not_active Abandoned
- 2018-10-31 EP EP18812255.0A patent/EP3704158A1/en active Pending
- 2018-10-31 JP JP2020523246A patent/JP2021501748A/ja active Pending
- 2018-10-31 BR BR112020008379-8A patent/BR112020008379A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2018-11-01 TW TW107138874A patent/TW201922783A/zh unknown
- 2018-11-01 US US16/177,689 patent/US20190153111A1/en active Pending
-
2020
- 2020-04-06 IL IL273848A patent/IL273848A/en unknown
- 2020-04-28 CL CL2020001123A patent/CL2020001123A1/es unknown
-
2022
- 2022-03-02 AU AU2022201425A patent/AU2022201425A1/en active Pending
- 2022-07-15 JP JP2022113630A patent/JP7357120B2/ja active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2014500720A (ja) * | 2010-11-15 | 2014-01-16 | ノバルティス アーゲー | 抗CD40抗体のサイレントFc変異体 |
JP2015522524A (ja) * | 2012-05-04 | 2015-08-06 | ノバルティス アーゲー | 抗体製剤 |
WO2017059196A2 (en) * | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Antagonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
FISHER B. ET AL.: "The novel anti-CD40 monoclonal antibody CFZ533 shows beneficial effects in patients with primary sjo", ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY, vol. Vol.69 Suppl.10, JPN6021019427, 18 September 2017 (2017-09-18), pages 1784, ISSN: 0005064909 * |
MUSSELLI C. ET AL.: "BIIB063, a potent anti-CD40 antagonistic monoclonal antibody (MAb): Lessons learned from an early de", ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY, vol. Vol.69 Suppl.10, JPN6021019429, 18 September 2017 (2017-09-18), pages 45, ISSN: 0005064911 * |
PERS JACQUES-OLIVIER ET AL., PRESSE MED., vol. 45, JPN6021019428, 27 May 2016 (2016-05-27), pages 193 - 200, ISSN: 0005064910 * |
RISTOV J. ET AL., AM. J. TRANSPLANT., vol. 18, JPN6021019430, 24 May 2018 (2018-05-24), pages 2895 - 2904, ISSN: 0005064912 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL273848A (en) | 2020-05-31 |
TW201922783A (zh) | 2019-06-16 |
KR20200074993A (ko) | 2020-06-25 |
CA3076872A1 (en) | 2019-05-09 |
US20190153111A1 (en) | 2019-05-23 |
WO2019087094A1 (en) | 2019-05-09 |
AU2022201425A1 (en) | 2022-03-24 |
RU2020117365A (ru) | 2021-12-03 |
JP7357120B2 (ja) | 2023-10-05 |
AU2018361743A1 (en) | 2020-04-09 |
RU2020117365A3 (ja) | 2021-12-24 |
EP3704158A1 (en) | 2020-09-09 |
CN111263771A (zh) | 2020-06-09 |
JP2021501748A (ja) | 2021-01-21 |
MX2020004411A (es) | 2020-08-06 |
CL2020001123A1 (es) | 2020-10-30 |
BR112020008379A2 (pt) | 2020-11-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10815305B2 (en) | Methods of treating inflammatory conditions | |
JP7357120B2 (ja) | シェーグレン症候群の治療に使用するための抗cd40抗体 | |
TWI674274B (zh) | 抗體-飛諾莫接合物 | |
EP3111954B1 (en) | Methods of treating ankylosing spondylitis using anti-il-17 antibodies | |
JP2021113190A (ja) | 移植片拒絶の予防に使用するための抗cd40抗体 | |
KR20210114964A (ko) | 화농성 한선염 치료에 사용하기 위한 항-cd40 항체 | |
RU2790558C2 (ru) | Антитела к cd40 для применения в лечении синдрома шегрена | |
US20220195061A1 (en) | Anti-cd40 antibodies for use in treatment of tidm and insulitis | |
US20230406943A1 (en) | Methods for treating inflammatory skin conditions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220719 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220719 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230523 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230802 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230912 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230925 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7357120 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |