CN1771053B - 免疫球蛋白制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

描述了一种稳定的水性药物制剂及其制备方法，该药物制剂包含治疗有效量的抗体、聚山梨酯80、抑制聚山梨酯氧化的缓冲剂。还描述了高抗体浓度的制剂，该制剂保持固定容量并且可用于不同体重的患者。

Description

免疫球蛋白制剂及其制备方法
发明领域
本发明涉及稳定的浓缩蛋白质或抗体制剂，例如那他珠单抗(natalizumab)制剂，其中抗体保持活性并且也可以小容量用药，需要时可以给予不同体重的受治疗者。
发明背景
抗体和蛋白质制剂本领域通晓。然而制备化学和生物学都稳定的蛋白质制剂如抗体制剂却充满了挑战。制备不仅稳定而且甚至随着蛋白质浓度的增加仍能保持小容量的制剂(即便于小容量注射)，例如抗体，仍属疑难。确实需要这种制剂。例如在固定的容量中含有浓缩而稳定的蛋白质就特别有益于不同体重的患者。如果给不同体重的患者用液体药物，那么也许会产生例如相反的作用。开发这类制剂受蛋白质或抗体它们自身的妨碍，而蛋白质和抗体因高度趋向聚集和沉淀，又妨碍了这类制剂的开发。
发明概要
因此，尽管从前已有文献报导，仍然还有必要改进蛋白质和/或抗体的配制方法。同时也需要高浓度抗体或蛋白质的稳定制剂，其中抗体或蛋白质仍保持活性。还需要维持固定容量的浓缩蛋白质的稳定制剂。申请人在此所公开的稳定组合物，可进一步用来制备抗体制剂，特别是高浓度的抗体制剂，当贮藏在建议的温度时，既不沉淀又稳定。高浓缩和稳定的抗体制剂非常有助于医师治疗不同体重的患者。
本发明一方面提供稳定的水性药物制剂，其包含免疫球蛋白(或其他蛋白)、磷酸盐缓冲液、聚山梨酯和氯化钠。聚山梨酯优选聚山梨酯80，优选含量介于约0.001％至约2.0％(w/v)之间。最优选聚山梨酯的含量约为0.02％。在另一个实施方案中，制剂中免疫球蛋白或其他蛋白的含量约0.1mg/ml至约200mg/ml。优选制剂的缓冲pH值约3.0至约7.0，最优选约6.0±0.5。优选制剂是等渗的。该制剂还可以包含组氨酸。优选组氨酸为L-组氨酸。
本发明的另一方面，上述制剂的免疫球蛋白是抗α-4整联蛋白抗体，例如那他珠单抗或另一种人源化抗体或单克隆抗体。这种抗体可以是标准量或是浓缩量，例如约15mg/ml或更多。优选那他珠单抗的含量约20mg/ml至约150mg/ml。在这种制剂浓度约为15mg/ml或更多的情况下，该制剂保持固定的容量，例如约为125ml。
本发明的另一个目的是提供一种使用治疗量的免疫球蛋白治疗不同体重患者疾病的方法，所述方法包括给予所述患者上述和在此所描述的制剂，其中所述疾病通过给予所述制剂进行治疗。本发明的又一方面，所述疾病是由α-4整联蛋白介导的病症，并且在这种疾病中，免疫球蛋白是能识别α-4整联蛋白并与之结合的蛋白，例如那他珠单抗。
本发明的再一方面提供一种包含磷酸钠、聚山梨酯、蛋白质和NaCl、pH6.0±0.5的组合物，当该组合物长期贮藏在5℃至8℃的温度时是稳定的。
本发明的另一方面提供一种制备稳定的含蛋白质制剂的方法，所述方法包括将磷酸钠、氯化钠、聚山梨酯和蛋白质混合，并用磷酸调节混合物的pH值至约pH6.0±0.5。
蛋白质可以在本发明制剂中被冻干。聚山梨酯优选聚山梨酯80，含量约为0.02％(w/v)，而蛋白质优选那他珠单抗。该制剂还可包含组氨酸。
优选蛋白质在含5mM组氨酸、20mg/ml蔗糖和0.02％聚山梨酯80、pH 6的溶液中被冻干，而蛋白质是那他珠单抗，浓度为20mg/ml。
本发明的另一个目的是提供一种产品，该产品包括容纳上述及在此所述的稳定制剂的容器。
本发明的另一方面是提供一种治疗不同体重患者疾病的方法，所述方法包括同时或序贯给予所述患者治疗上联合有效的上述和在此所述的制剂与治疗疾病有效的化合物或疗法。
本发明的再一方面是提供在此所述的任一稳定制剂在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述药物对于治疗所述疾病是有效的。所述药物还可以包括治疗所述疾病的第二种化合物或疗法。
           本发明优选实施方案的详细描述
1.定义
术语“蛋白质”是指包括但不限于免疫球蛋白、酶、受体及其片段。虽然制剂的论述主要涉及的是抗体或免疫球蛋白，但所公开的制剂中其他蛋白质可考虑相互替换。
术语“免疫球蛋白”是指包括但不限于抗体和抗体片段(例如scFv、Fab、Fc、F(ab′)2)，以及抗体的其他基因工程部分。根据它们的重链恒定区的氨基酸序列，免疫球蛋白可分为不同的类别。免疫球蛋白主要有五类：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。其中的一些还可进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4；IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白重链恒定区分别称为alpha(α)、delta(δ)、epsilon(ε)、gamma(γ)和mu(μ)，不同类别的免疫球蛋白的亚基结构和三维构型是众所周知的。优选，免疫球蛋白识别α-4整联蛋白并与之相结合。
术语“抗体”是广义上的概念，具体包括单克隆抗体(包括激动剂抗体和拮抗剂抗体)、具有多表位特异性的抗体组合物和抗体片段(例如Fab、F(ab′)2、scFv和Fv)，只要它们具有所需的生物活性即可。“抗体”意指包括多克隆抗体、单克隆抗体、人源化抗体、人抗体、灵长类抗体和基因工程生产的其他抗体。
本文所用的术语“单克隆抗体”是指从基本上均一的抗体群体中所获得的抗体，即群体中的各个抗体是相同的，除非可能发生自然突变，其量甚微。单克隆抗体是高度特异性的，只针对单一抗原位点。而且，与常规(多克隆)抗体制剂相反，多克隆抗体通常包含抗不同决定簇(表位)的不同抗体，而每个单克隆抗体只针对抗原上的一个决定簇。除特异性之外，单克隆抗体的优势还在于能通过哺乳动物细胞表达系统或转基因技术合成，而不被其他免疫球蛋白污染。例如，所使用的本发明单克隆抗体可在山羊中表达，参见Behboodi等(2002)Transgenic cloned goats and the production of therapeuticproteins.载于Principles of Cloning.Elsevier Science(USA)；和Meade等(1999).Expression of recombinant proteins in the milk of transgenicanimals in Gene expression systems：using nature for the art of expression.J.M.Fernandez和J.P.Hoeffler编著，Academic Press。修饰词“单克隆”是指从基本上均一的抗体群体中所获得的抗体的特征，而不得解释为需要用任何特殊的方法来生产抗体。例如所使用的本发明单克隆抗体可以通过以下文献中介绍的方法来生产：Shepherd等，MonoclonalAntibodies：A Practical Approach(Oxford University Press，2000)。
术语“单克隆抗体”也包括“嵌合”抗体(免疫球蛋白)，在“嵌合”抗体中的重链和/或轻链部分与源于具体物种或者属于具体抗体类别或亚类的抗体的相应序列相同或同源，而链的其余部分与源于另一物种或者属于另一抗体类别或亚类的抗体以及这些抗体片段的相应序列相同或同源，只要它们具有所需的生物活性即可。例如，与α-4整联蛋白结合的能力。“单克隆抗体”也可从噬菌体抗体文库分离得到，例如采用以下文献中介绍的技术：Clackson等，1991Nature352：624-628和Marks等，1991 J.Mol.Biol.，222：581-597。非人(例如鼠、兔、牛、马、猪等)抗体的“人源化”形式是嵌合的免疫球蛋白，免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab′、F(ab′)2或抗体的其他抗原结合亚序列)，其含有最少量源自非人免疫球蛋白的序列。绝大部分人源化抗体是人免疫球蛋白(受体抗体)，其中的受体的互补决定区(CDR)残基被非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠或兔子具有的所需特异性、亲和性和容量的CDR残基所取代。在某些情况下，人免疫球蛋白Fv构架残基被相应的非人残基所取代。此外，人源化抗体可以包含的残基既不出现在受体抗体内也不出现在输入CDR或构架序列中。这些修饰可进一步精修和优化抗体的性能。一般而言，人源化抗体基本上都会包含至少一个可变区、典型为2个可变区，其中全部或几乎全部CDR区都与非人免疫球蛋白的那些区相对应，并且全部或几乎全部的FR区都与人免疫球蛋白共有序列的那些区相对应。人源化抗体最宜至少也包含部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，典型是人免疫球蛋白恒定区。
通用术语“抗体”也包含“线性抗体”，是一对串联的Fd区段(VH-CH1-VH-CH1)，形成一对抗原结合区。线性抗体可以是双特异性或者是单特异性的。
“变异抗体”(通用术语“抗体”也涵盖)是氨基酸序列不同于“亲代”抗体的氨基酸序列的分子，这是由于添加、缺失和/或取代了亲代抗体序列中的一个或多个氨基酸残基所致。在优选的实施方案中，变体包括在亲代抗体的一个或多个高变区内一个或多个氨基酸的取代。例如，变体可以在亲代抗体的一个或多个高变区中至少有一个取代，例如，约1个至约10个，优选约2个至约5个。通常，变体的氨基酸序列与亲代抗体重链或轻链可变区序列的氨基酸序列同一性为至少75％，优选至少80％，更优选至少85％，还更优选至少90％，最优选至少95％。该序列的同一性或同源性在本文定义为候选序列的氨基酸残基与亲代抗体残基相同的百分率，是在将序列进行比对，必要时引入空位以达到序列同一性的最大百分率后获得的。无论是N-端、C-端还是内部延伸、缺失、插入抗体序列都不会影响序列的同一性或同源性。
为了分析这些性质，人们应当将变体的Fab形式与亲代抗体的Fab形式或将变体的全长形式与亲代抗体的全长形式进行比较，例如，因为人们已经发现在此所公开的生物活性试验中，抗体的形态影响它们的活性。特别值得注意的变体抗体是，当与亲代抗体比较时，生物活性提高至少约10倍，优选提高至少约20倍，最优选提高至少约50倍。“亲代”抗体是由用于制备变体的氨基酸序列编码的抗体。优选，亲代抗体具有人构架区，并且具有人抗体恒定区。例如，亲代抗体可以是人源化抗体或是人抗体。
“分离的抗体”是指从其天然环境的组分中经过鉴定和分离和/或回收的抗体。天然环境中的污染组分是干扰抗体的诊断或治疗用途的物质，可以包括酶、激素和其他蛋白质性或非蛋白质性的溶质。在优选的实施方案中，抗体纯化至：(1)用Lowry方法测定，按重量计达95％以上抗体，最优选达99％以上抗体；(2)通过转杯测序列仪足以至少获得N端或内部氨基酸序列的15个残基；或(3)在还原或非还原条件下进行SDS-PAGE，用考马斯亮兰或优选银染色达到均一性。由于抗体天然环境中至少一个组分不会出现，因此分离的抗体包括在重组细胞内原位的抗体。然而，分离的抗体的制备通常至少经过一个纯化步骤。
“抗体片段”包含完整抗体的部分，通常为完整抗体的抗原结合区或可变区。例如，抗体片段的实例包括Fab、Fab′、F(ab′)2和Fv片段；双抗体；线性抗体；单链抗体分子；和抗体片段所形成的多特异性抗体。“单链Fv”或“sFv”抗体片段包含抗体的VH区和VL区，其中的这些区域以一种多肽链存在。一般而言，Fv多肽还包括VH区和VH区间的多肽接头，使sFv能形成所需的抗原结合结构。
术语“双抗体”是指具有2个抗原结合位点的小抗体片段，所述片段包含同一多肽链(VH-VL)中与轻链可变区(VL)相连的重链可变区(VH)。采用使同一链的两个区域间因太短而无法配对的接头，迫使这些区与另一链的互补域配对，由此形成两个抗原结合位点。抗体给药途径需符合已知的方法并且是众所周知的，例如可以包括注射或输注，通过静脉内、腹膜内、脑内、肌内、眼内、动脉内或损害内途径，或者通过持续释放系统。可以通过输注或快速浓注连续给予抗体。治疗用抗体组合物一般放在有无菌入口处的容器内，例如带有一个能用皮下注射针头穿孔的塞子的静脉溶液袋或小瓶。“药物可接受的”赋形剂(例如载体、添加剂)是能合理地给主题哺乳动物提供所用活性成分的有效剂量的那些物质。“稳定的”制剂是指贮藏时其中的蛋白质基本上保持其物理稳定性和/或化学稳定性和/或生物学活性的制剂。“稳定的”也是指制剂没有或基本没有不稳定的征兆，包括聚集和/或脱酰胺的制剂。例如当本发明所提供的制剂贮藏在5-8℃的温度时，能保持稳定至少两年。
本领域有测定蛋白质稳定性的多种分析技术，有关综述例如参见Peptide and Protein Drug Delivery，247-301(Vincent Lee编著，NewYork，N.Y.，1991)和Jones，1993 Adv.Drug Delivery Rev.10：29-90。
用所提供的实例可以举例说明测定所述制剂在选定温度下贮藏选定时间的稳定性。稳定制剂的贮藏时间，如果优选至少6个月，则更优选至少12个月，还更优选12-18个月，最优选2年或2年以上。
药物制剂中的蛋白质，如抗体或其片段，如果通过肉眼检查其颜色和/或澄明度，或用紫外线散射或用大小排阻层析测定没有显示聚集、沉淀、脱酰胺和/或变性，则“保持了它的物理稳定性”。
如果规定时间的化学稳定性即是蛋白质被认为仍然保持着它的生物活性，那么蛋白质在药物制剂中就“保持着它的化学稳定性”。化学稳定性可以通过检测并定量蛋白的化学改变形式进行评价。化学改变可以包括大小变化(例如剪切)，例如，其测定可以通过大小排阻层析、SDS-PAGE和/或衬质辅助激光解吸电离/飞行时间质谱法(MALDI/TOF MS)。其他类型的化学改变包括电荷改变(例如脱酰胺时发生)，例如可通过离子交换层析测定。在药物制剂制备时，如果在特定时间抗体的生物活性用例如抗原结合试验测定，所显示的生物活性约在10％以内(在试验误差内)，那么可认为抗体在药物制剂中“保持着它的生物活性”。
“等渗的，，是指目标制剂基本上与人的血液的渗透压相同。等渗制剂的渗透压通常约为250-350mOsm。例如，等渗性可用蒸气压或冰-冻型渗透压力计测定。
本文所用的“缓冲液”是指通过酸·碱共轭组分的作用以防止pH改变的缓冲溶液。本发明缓冲液的pH范围约3.0至约7.5；优选pH约4.0至约7.0；更优选pH约5.0至约6.5；最优选pH约为6.0±0.5。上述范围间的任一pH值都在考虑之中。
本发明中就药理学意义而言，抗体的“治疗有效量”是指治疗上有效的抗体用于预防或治疗失调时有效的抗体量。“失调”指用抗体或蛋白质治疗有益的任何疾病。这包括慢性和急性的失调或疾病，包括那些哺乳动物易患的上述疾病。
“治疗”是指治疗性治疗和预防措施两者。需要治疗者包括已经患上失调的和需要预防失调的。
“防腐剂”是一种化合物，例如，该化合物可以含在制剂中用于显著降低其中的细菌作用，因而有利于生产多用途的制剂。潜在的防腐剂的实例包括十八烷基二甲基苄基氯化铵、六甲氯铵、苯扎氯铵(烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中烷基是长链化合物)以及苯索氯铵。其他类型的防腐剂包括芳族醇例如苯酚、丁醇和苯甲醇，对羟基苯甲酸烷基酯例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚。
“患者”或“受治疗者”包括任何哺乳动物。以治疗为目的，“哺乳动物”是指分类学上是哺乳动物的任何动物，包括但不限于人、家畜和农场动物、及动物园动物、体育场动物或宠物例如狗、马、猫、牛等等。哺乳动物最好是人。
“Antegren”是指包括也称作AN100226(抗体代号)或那他珠单抗(USAN名称)的抗体。那他珠单抗是一种重组人源化抗α-4整联蛋白抗体。优选哺乳动物待治疗的疾病或病症是当给予治疗有效剂量的那他珠单抗时得以调节的疾病或病症。
“稳定”是指制剂不显示或基本不显示不稳定的征兆，包括聚集和/或脱酰胺。此外，“稳定”也指制剂在指定条件下贮藏两年或两年以上没有任何不稳定的征兆。
2.概述
在以下讨论及随后的实施例中，公开了稳定抗体制剂的配制，所公开的某些稳定制剂有高浓度的抗体，但保持固定的容量，这些制剂中的抗体是稳定的，抗体不在溶液中沉淀或聚集。除抗体外，也可考虑蛋白质为高浓度制剂。
给予受治疗者(例如人)的典型抗体浓度约0.01mg/ml至约200mg/ml，更典型的是，抗体的浓度范围约0.1mg/ml至约150mg/ml。然而，当需要向患者提供更高浓度时，现有的例子例如约15mg/ml至约200mg/ml，优选约15mg/ml至约150mg/ml，更优选约20mg/ml至约50mg/ml，最优选约20mg/ml以及中间的任何整数值。
需要用蛋白质治疗时，可按已知方法给予哺乳动物所述抗体制剂。这些方法可以包括但不限于像快速浓注等静脉注射或在一段时间内连续输注，通过肌内、腹膜内、脑脊柱内、皮下、关节内、滑膜内、鞘内、口腔、局部或吸入途径。在优选的实施方案中，通过静脉给药给予哺乳动物所述抗体制剂。
合适的蛋白质剂量将取决于例如待治疗的疾病、疾病的严重程度和病程、蛋白质是用作预防目的还是治疗目的、以前的治疗、患者的临床病史和对蛋白质的反应、所用蛋白质的类型以及主治医生的自行处理能力。治疗中可一次或连续向患者适当施用蛋白质，也可随着诊断在任何时间向患者用药。在治疗疑难疾病时，蛋白质也许是唯一的治疗用药或者和其他有用的药物或疗法联合使用。当两种(或更多种)药物同时用药或单独用药，并且其用药方式使得这些药物将会同时起效时，则本文所用的两种(或更多种)药物被认为是联合用药。
在实施本发明的方法时，本发明的化合物可以单用或联用，或与其他治疗剂联合使用。在某些优选的实施方案中，本发明的化合物可与其他化合物，即在一般医疗实践中典型地用于治疗这些疾病的那些化合物共同给药。例如，本发明的制剂可与其他治疗剂或物理疗法联合用药以治疗类风湿性关节炎、多发性硬化和节段性回肠炎(Crohn’s Disease)。
2.1抗体制剂的制备方法
本方法可由技术人员进行改变，但通常要遵守诸如下述的程序。从含有制备目标抗体或蛋白质的细胞的工作细胞库中获取安瓿。制备接种物。培养或发酵细胞必要时进行补料。通过离心和/或过滤从而收获/澄清细胞。例如使用螺旋过滤浓缩细胞10倍可以做到这一点。先用0.2μm中间过滤随后用A蛋白Sepharose Fast Flow(即亲和层析)纯化并且再反向洗脱。含有抗体的组合物然后在pH3.6-3.7接受处理。所得混合物再接受病毒过滤继之通过浓缩/渗滤步骤。然后可以通过DEAE Sepharose Fast Flow
Figure 10003_3
(阴离子交换)纯化组合物。这个步骤可进行多次。从这时起，可进一步浓缩组合物随后用聚丙烯酰胺葡聚糖S300HR
Figure 10003_4
(即凝胶过滤层析)系统纯化，其中所用的运行缓冲液是磷酸盐/NaCl。如有要求，含抗体的组合物可进一步浓缩成高浓度制剂(例如20mg/ml或更高)。然后，含抗体的组合物进一步缓冲并且通过添加0.02％(w/v)聚山梨酯80调节浓度。接着，用0.2μm滤器最后一次过滤该组合物，在这时候就可将其分装到100ml至10L的聚丙烯瓶内。这样的获得的抗体或免疫球蛋白可以通过质控(QC)检验并且发放质量保证书(QA)。
以那他珠单抗为例，如下示意上述步骤：
Figure G04809441219960327D000111
2.2抗体制剂
本发明的一方面，免疫球蛋白用10mM磷酸钠、140mM NaCl(pH6.0±0.5)和0.02％聚山梨酯80配制，浓度约为1.7mg/ml、5.0mg/ml、10.0mg/ml、15.0mg/ml、20.0mg/ml、25.0mg/ml、30.0mg/ml、40.0mg/ml或50.0mg/ml。必要时用磷酸调pH至6.0±0.5。
不同制剂的一个实施例如下所示。
             定量组合物：磷酸盐缓冲液制剂
Figure G04809441219960327D000131
最宜将上述任一制剂装入无菌的小瓶中。例如，这些小瓶可以是I型EP中性玻璃小瓶(例如5.0ml或20ml小瓶)附有Helvoet PharmaV9145/FM 157/1灰色丁基橡胶塞和铝密封。然而，也考虑用其他合适的无菌小瓶，例如，制剂可以如下装瓶：
Figure G04809441219960327D000141
更准确地说，例如按上述讨论的程序所获得的那他珠单抗，可如下装瓶。200L和2000L那他珠单抗药物产品可在配备了小瓶洗涤、灭菌和脱热原管道的全自动灌装线上灌装。塞子、密封和灌装设备使用前需洗涤并灭菌。这个工艺可适应2000L发酵所生产的容量的大规模操作。
必要时，可在10000级的车间调配制剂缓冲液，约10mM磷酸盐、约140mM NaCl、pH6.0±0.5、约0.02％聚山梨酯80，并用于稀释成批药物产品至最终浓度。过滤前，浓度、pH和密度最好都符合工艺规范。
已配制的那他珠单抗或其他的免疫球蛋白通过0.2μm Millpak滤器过滤除菌后流入无菌中心内部的不锈钢涌浪调整槽内。那他珠单抗从灌装、加塞到加盖为全自动流程。收集成批灭菌的工艺中样品；在灌装操作全程，进行灌装重量和液面上空间的检验。已灌装的药物产品在约2-8℃的温度冷藏。
灌装在充分验证的100级无菌中心内部进行。需认证灌装线所提供的灌装量在所预期的5.0ml和20ml的灌装量之内。对灌装操作全程进行综合环境监测并检查确认始终符合这个标准。按季度进行培养基无菌灌装以支持无菌灌装操作。
另一个办法是，按照下述实施例将所生产的200L药物装瓶。使用前将小瓶、灌装针头、过滤系统和管道备好并灭菌。塞子可由供应商准备。灌装前将塞子灭菌。
那他珠单抗药物产品或其他蛋白质随该批组分制剂在半自动灌装线自动灌装，立即压塞而后加盖。这种操作适合小批量操作。
然后，将最后批量的溶液用0.2μm Millipak滤器在100级环境里过滤到一个无菌玻璃接受容器里。要进行常规校正并且在工艺过程中核查以确保灌装误差保持在±2％以内。给小瓶立即加塞并加盖。灌装好的药物产品最好贮藏于2-8℃的温度下。
玻璃接受容器可为任何数量的小瓶，例如可以是5.0ml或20ml的中性玻璃小瓶，例如由Epsom Glass或AMILCO供应的I型(EP)，或者是5.0ml或20ml USP I型硼硅酸盐玻璃小瓶，例如由Kimble或Wheaton供应的。任何适当的封闭方法均可用于这些小瓶。小瓶瓶塞包括但不限于13mm Helvoet Pharma V9145/FM 157/1灰色丁基橡胶塞或13mm和20mm Helvoet Pharma V9145/FM 157/1灰色丁基橡胶塞或者13mm或20mm West 4432/50灰色丁基橡胶塞。已加橡胶塞的装瓶随后最典型地用铝密封，例如由West所制造的铝密封进行密封。
虽然本发明用下述实施例作了详细描述，但是不用说在不偏离本发明的精神的情况下，可以对本发明进行各种修改，并且这也是技术人员容易理解的。
实施例
                     实施例1
                 聚山梨酯80的选择
那他珠单抗的典型给药方法是通过静脉注射。静脉用药要求最终制剂是等渗的。开始选择5mg/mlAN100226制剂(那他珠单抗)、50mM L-组氨酸、150mM NaCl、pH6.0(制剂#1)。在II期研究中，将那他珠单抗稀释并注入临床给药装置时观察到抗体中的蛋白质沉淀。把聚山梨酯80掺入制剂(制剂#2)以消除观察到的蛋白质沉淀。优选，本发明所用的聚山梨酯是低过氧化物，即Sigma公司的聚山梨酯，产品号P6479，批号071K7283。
已经显示加速AN100226抗体沉淀的两个因素是微量的硅油和在气-液介面上的变性。由于使用配备硅化橡皮塞的标准润滑的聚丙烯注射器，因而将硅油加入产品。在轻微振荡和室温储藏时，所加入的硅油足以引起制剂#1中可识别的抗体沉淀。聚集、脱酰胺以及随后在气-液介面上的变性所引起的沉淀已经成为向更多临床点运输药物的愈益明显的疑难问题。以0.02％(w/v)浓度添加聚山梨酯80已经消除了造成蛋白质沉淀的两个因素。
在全部蛋白质特性的检测中，制剂#2显示出与组氨酸/NaCl制剂(制剂#1)的相差不大的稳定性。同时增加了在临床调剂中药品运输和装卸时的稳定性。
制剂中添加聚山梨酯80也克服了制备高蛋白含量制剂时抗体沉淀或聚集的难题。初期的工作集中在高蛋白质浓度时振荡诱发聚集，包括50mg/ml的蛋白质浓度。将物料经受涡旋型混合器搅拌，然后用大小排阻层析-高效液相层析(SEC-HPLC)检测聚集的种类。这个模型证实了聚山梨酯80是有效的聚集抑制剂，而蔗糖和其他的缓冲组分几乎没有有益的效应。
向各小瓶那他珠单抗(批号：AN100226-0003)中添加10μl 10％的聚山梨酯80溶液以评定在蛋白质浓度为5mg/ml时添加0.02％(w/v)聚山梨酯80防止振荡诱发沉淀的有效性。将这些小瓶与旁边的几个制剂#1的那他珠单抗小瓶一起以每分钟150转在同一水平面上振荡。室温处理3小时，制剂#1的小瓶充满颗粒并出现混浊，而添加了0.02％(w/v)聚山梨酯80的小瓶依然清澈且无颗粒。
由于长时间振荡灌满AN100226但未添加聚山梨酯80的小瓶，并不形成另外的颗粒，因此所看到的聚集作用被认为是空气表面的介面所引起的。
对于0.02％(w/v)聚山梨酯80抑制由于微量硅所引起的蛋白质沉淀的能力进行评估。将一小瓶那他珠单抗(批号AN100226-0003)调至含0.02％(w/v)聚山梨酯80并注入市售的、已润滑的60ml聚丙烯注射器内。将此物质置室温数小时。肉眼检查证实没有产生沉淀。然后，将物料通过0.2μm滤器滤入5ml小瓶，数日后检查发现基本上没有颗粒，而没有添加聚山梨酯80(制剂#1)并以同样方式处理的小瓶充满颗粒。
                    实施例2
              磷酸盐缓冲液的选择
当检定组氨酸安慰剂(含0.02％w/v聚山梨酯80)时，测到了新的微量杂质。这些杂质因聚山梨酯80的降解而产生，明显是由于金属离子和组氨酸的氧化反应。就活性的那他珠单抗药物产品而言，只有在高温(例如25℃和40℃)贮藏后才检测出这些微量杂质。因此，决定改变安慰剂，用磷酸盐代替缓冲液中的组氨酸。用于产品安慰剂的组氨酸的批次与用活性那他珠单抗药物产品的批次AN100226-004和AN100226-005是不同的。组氨酸来源对聚山梨酯80降解作用的影响在下面作更详细讨论。
当检测安慰剂时，在组氨酸/NaCl/0.02％(w/v)聚山梨酯80安慰剂(制剂#2)中检测出微量杂质。通过低波长紫外线区的吸光度测到这些杂质。在5℃、25℃和40℃的温度贮藏安慰剂一个月，可以测定200至400nm的吸收谱。这些数据表明杂质因温度的变化而增加。
对用于监测抗体聚集作用的大小排阻层析-高效液相层析(SEC-HPLC)进行改进以提高检测微量杂质的灵敏度，提高柱子的装量5倍达100μl，使用未稀释的样品而非10倍稀释的样品。此外，在260nm监测到的吸光度反映了杂质的最大吸收值，该方法为评定安慰剂和产品中的这些微量杂质提供了一种工具，而抗体在洗脱谱中的出现要早得多。
用上述的SEC-HPLC方法分析制剂#1和#2所配制的安慰剂和最终的那他珠单抗药物产品。正好在层析前对添加了聚山梨酯80至0.02％(w/v)的制剂中的安慰剂进行分析。这显示了没有微量杂质时聚山梨酯80、组氨酸和盐的紫外吸光度。16分钟时的宽峰与聚山梨酯80有关，而约在26-27分钟的峰则归于组氨酸和盐。将组氨酸/NaCl/0.02％(w/v)聚山梨酯80安慰剂(制剂#2)于5℃的温度贮藏2个月，显示出后期的洗脱峰明显增加，这意味着聚山梨酯80与这些杂质的产生有关。此外，16分钟时的洗脱峰的消失，表明聚山梨酯80已经降解。
正好在层析前加入聚山梨酯80％至0.02％(w/v)之后，对在5℃的温度下作为成批药物贮藏了约5个月的制剂#1中的AN100226进行分析。应用这些超载的条件在16-18分钟时洗脱抗体。冼脱谱的其余部分与加有聚山梨酯80的安慰剂相类似。也通过此法分析那他珠单抗批号#AN100226-0004的两个月稳定性的样品。贮藏于5℃温度下的那他珠单抗样品的洗脱谱没有任何额外的峰，在26-27分钟的组氨酸/盐峰是类似的水平。25℃两个月的样品检测出有微量杂质，40℃两个月的样品杂质增多。因此，在贮藏于5℃温度下的临床用品中没有检测出这些杂质。这些杂质在安慰剂中比在那他珠单抗中更易出现。
为了避免安慰剂中形成这些杂质，在安慰剂制剂中用无机缓冲组分代替组氨酸。临床试验中的安慰剂是含0.02％(w/v)聚山梨酯80、pH6的无菌等渗磷酸盐缓冲液。已经证实用磷酸盐代替组氨酸显著地降低了聚山梨酯80的降解速率。用大小排阻层析-高效液相层析(SEC-HPLC)在260nm对在60℃的温度零时和3天后的100μl的磷酸盐/NaCl/0.02％(w/v)聚山梨酯80安慰剂制剂进行了分析。这样保温的结果是SEC-HPLC的层析谱几乎没有改变。而组氨酸/NaCl/0.02％(w/v)聚山梨酯80制剂在60℃的温度只有两天，其SEC-HPLC层析谱就明显有与聚山梨酯80降解有关的微量杂质。这些数据证明，用磷酸盐代替安慰剂制剂中的组氨酸明显阻止了聚山梨酯80的降解。
                     实施例3
       聚山梨酯80和组氨酸联用的那他珠单抗制剂
这些微量杂质的生成机制被认为是金属催化聚山梨酯的氧化(参见Donbrow等，1978 J.Pharmaceutical Sciences，67(12)：28)。Donbrow描述了不同类型的聚山梨酯(例如聚山梨酯20)贮藏时的自动氧化。光、温度和金属离子也会影响自动氧化。Donbrow等(1978)。业已证实以明显的速率进行这种反应需要组氨酸和聚山梨酯80两者。Ajinomoto是用于制剂的唯一的组氨酸来源。然而已经观察到Ajinomoto公司所供应的各批之间的反应速率有明显差异。
在加速反应中起作用的另一个因子是金属的存在。通过在含有50mM组氨酸(批号R016A008)和2％(w/v)聚山梨酯80的玻璃容器内，以60℃的温度反应五天证实了这一点。在这些条件下，这一批组氨酸生成最少的微量杂质。然后分别在三个容器内进行反应：(1)第一个容器作为对照；(2)第二个容器中加个灰色丁基容器塞；(3)第三个容器中加一个不锈钢针头。在60℃的温度下进行这些反应4天并从200-400nm进行紫外扫描分析。在此期间有不锈钢针头的反应进一步增进。
                   实施例4
        杂质的评估-小鼠单剂量极限试验
用小鼠单剂量极限试验评估了这些杂质的潜在毒性。使用在40℃温度下贮藏了六周的制剂#2中的组氨酸安慰剂和那他珠单抗样品，因为这些样品提供大量的杂质。这些杂质不曾有毒性的征兆。非临床部门提供了初步数据。
检测了用于小鼠单剂量极限试验的100μL注射样品的SEC-HPLC层析谱。在分析前将制剂#1中的那他珠单抗样品掺混聚山梨酯80，20分钟后几乎没有260nm的洗脱吸收物质。在34分钟时未添加聚山梨酯80的这批那他珠单抗中可以发现洗脱峰，因此表明聚山梨酯80没有降解。相反，在40℃温度下贮藏了六周的制剂#2的安慰剂全部降解，曲线下总面积是12.8×106μV·秒。在40℃温度下贮藏了六周的制剂#2的那他珠单抗样品很少完全降解。分析证实在40℃温度下贮藏以及用于小鼠单剂量极限试验的样品充满了降解的聚山梨酯80。
                    实施例5
                 确定杂质的规格
为了判断部分降解的聚山梨酯80是否仍然能够防止抗体的聚集，在有针头时将制剂#2加热至60℃的温度三天使全部聚山梨酯80转化为最大量的杂质。经SEC和反相HPLC证实此反应已将全部的聚山梨酯80降解。该物质用制剂#2的10mg/ml AN100226溶液进行一比一的稀释获得含0.01％(w/v)聚山梨酯80和50％最大降解量的聚山梨酯80的溶液。用振荡和硅化注射器处理这些抗体溶液数小时；防止了抗体的聚集。用同样条件处理的不含聚山梨酯80的对照样品显示出明显的沉淀。
从这些工作可以得出结论，只要聚山梨酯80的降解没有超过50％，那么这种物质就提供了防止抗体聚集的合适环境。
虽然在活性药物产品中聚山梨酯很少降解，但是仍然进行了等电聚焦(IEF)图形的监测，证实此制剂没有危害抗体。对在5℃、25℃和40℃的温度下贮藏6周的稳定性时间测试点的IEF图谱进行了检测。5℃和25℃的两种样品与参照标准相当，蛋白质的总电荷无任何改变的迹象。无论有或无聚山梨酯80的液体制剂中，40℃的样品转换为这种产品特有的更酸的种类。
为了确定聚山梨酯80的降解程度和SEC-HPLC峰面积间的关系，对聚山梨酯80从0至50％的6种降解浓度的稀释系列进行评定。将有针头的制剂#2加热至60℃的温度3天，经SEC和反向HPLC证实100％降解。然后用制剂#1中成批纯化的AN100226稀释反应混合物，新加0.02％(w/v)聚山梨酯80，并且用SEC-HPLC分析。监测260nm的SEC层析谱。
用大约24分钟后吸收谱总的积分峰面积作为聚山梨酯80降解速率的函数绘制这系列稀释所得数据的图形(μV·秒)。此图表明少于5×106μV·秒的面积代表着约50％的聚山梨酯80的损耗变成的降解产物。所添加的已氧化的聚山梨酯80数量和层析后期洗脱峰的峰面积成正相关。
根据小鼠单剂量极限试验、聚山梨酯80降解50％时的抗体溶解度数据，和聚山梨酯80降解程度的估计已经确定了那他珠单抗中微量杂质的初步极限。正在进行的稳定性计划包含这个方法，并且已经确定了极限。如果用组氨酸缓冲液制备另一些批次，那么这些极限在验收时也适用。
极限：大约24分钟后各峰曲线下总面积不超过4×106μV·秒。
                     实施例6
              1.7mg/ml那他珠单抗制剂
1.7mg那他珠单抗
1.4mg磷酸钠，USP
8.2mg氯化钠，USP
0.2mg聚山梨酯80，NF
用磷酸(NF)调pH至6.0±0.5。加适量至1ml。优选贮藏温度介于5℃-8℃之间。
                    实施例7
             5.0mg/ml那他珠单抗制剂
5.0mg那他珠单抗
1.4mg磷酸钠，USP
8.2mg氯化钠，USP
0.2mg聚山梨酯80，NF
用磷酸(NF)调pH至6.0±0.5。加适量至1ml。优选贮藏温度介于5℃-8℃之间。
                    实施例8
             20mg/ml那他珠单抗制剂
20.0mg那他珠单抗
1.4mg磷酸钠，USP
8.2mg氯化钠，USP
0.2mg聚山梨酯80，NF
用磷酸(NF)调pH至6.0±0.5。加适量至1ml。优选贮藏温度介于5℃-8℃之间。
                   实施例9
            50.0mg/ml那他珠单抗制剂
50.0mg那他珠单抗
1.4mg磷酸钠，USP
8.2mg氯化钠，USP
0.2mg聚山梨酯80，NF
用磷酸(NF)调pH至6.0±0.5。加适量至1ml。优选贮藏温度介于5℃-8℃之间。
                   实施例10
            5.0mg/ml那他珠单抗制剂
50.0mg那他珠单抗
140mM NaCl
0.02％聚山梨酯80(w/v)
10mM磷酸钠
用磷酸调pH至6.0±0.5。最优选制剂的贮藏温度介于约5℃-约8℃之间。
                   实施例11
           10mg/ml那他珠单抗制剂
10.0mg那他珠单抗
1.4mg磷酸钠，USP
8.2mg氯化钠，USP
0.2mg聚山梨酯80，NF
用磷酸(NF)调pH至6.0±0.5。加适量至1ml。优选贮藏温度介于5℃-8℃之间。
                   实施例12
            10mg/ml那他珠单抗制剂
10.0mg那他珠单抗
1.4mg磷酸钠，USP
8.2mg氯化钠，USP
0.1mg聚山梨酯80，NF
用磷酸(NF)调pH至6.0±0.5。加适量至1ml。优选贮藏温度介于5℃-8℃之间。
                  实施例13
           20mg/ml那他珠单抗制剂
20.0mg那他珠单抗
140mMNaCl
0.02％聚山梨酯80(w/v)
10mM磷酸钠
用磷酸调pH至6.0±0.5。加适量至125ml。最优选制剂的贮藏温度介于约5℃至约8℃之间。
                 实施例15
           冻干的那他珠单抗制剂
另一些20-200mg/ml的高浓度抗体的液体制剂，可由磷酸盐或其他合适的缓冲剂(例如组氨酸、柠檬酸盐、醋酸盐或琥珀酸盐)组成，浓度范围介于2-50mM，提供pH值介于3.0-7.0的缓冲范围。最优选的pH是6.0±0.5。多元醇(例如山梨醇和甘露醇)、双糖(例如蔗糖或海藻糖)和氨基酸(例如甘氨酸)可以按不同数量随氯化钠添加以维持稳定性并提供等渗溶液。应用表面活性剂聚山梨酯，但不限于此，当在0.001-2％之间的范围使用时增加了稳定性。为了制备液体制剂，在有约0.06％聚山梨酯80、pH6.0的10mM磷酸钠、140mM氯化钠中将那他珠单抗浓缩至65mg/ml。所得溶液呈乳白色但无颗粒。经过SEC样品含99％以上的单体，无高分子量聚集物或低分子量的种类。
提供稳定的冻干药物制剂。因为磷酸盐缓冲液冷冻时pH会发生改变，所以有必要用不同的缓冲剂代替磷酸盐。此种缓冲剂可以由组氨酸、柠檬酸盐或琥珀酸盐组成，它们在pH3.0-7.0范围内具有有效的缓冲能力，最优选的范围是pH6.0±0.5。
为了防冻和防溶有必要使用多元醇(例如甘露醇)和糖(例如蔗糖)。这些多元醇可以单独使用或合用以提供稳定性和调节张力。此外，用10-1000mM的氨基酸(例如甘氨酸)可以防止聚集作用。
为了冻干前和重建后的稳定性同时为了更短的重建时间，可用0.001％至2％的表面活性剂，例如聚山梨酯或泊洛沙姆。
按照最后的纯化步骤，可以用超滤进行浓缩和渗滤进行缓冲液交换来配制蛋白质。也可用柱层析进行缓冲液交换来配制蛋白质。这些技术也可以结合使用。
此外，以低于所需的蛋白质和赋形剂的浓度灌装并以较小的容量重建，可以获得最终所需的蛋白质浓度。例如，40mg/ml溶液的注入容量是2.5ml，随后用1ml重建以获得100mg/ml溶液。
例如，将那他珠单抗以20mg/ml浓度在含5mM组氨酸、20mg/ml蔗糖和0.02％聚山梨酯80、pH6溶液中冻干。将5ml溶液注入10ml硼硅玻璃小瓶内并装上灰色丁基橡胶冻干塞。用Virtis Gensis型冻干机冻干。产品在-60℃的盘架温度冻10小时，然后将盘架温度升至-40℃。在-10℃的盘架温度和100mTorr的内腔压力下初步干燥20个小时。在25℃的盘架温度和100mTorr的内腔压力时10个小时完成二次干燥。在真空中给小瓶加塞。
然后，将小瓶用1ml无菌WFI重建得到含有100mg/ml那他珠单抗的制剂。冻干后以及以冻干形式在40℃的温度贮藏两周立即分析样品。两种情况下立即重建。重建溶液清澈、无色、没有颗粒物质存在。通过SEC样品含有99％以上的单体，没有高分子量聚集物或低分子量的种类。在40℃的温度下贮藏两周后，相对于标准(规格80-125％)样品显示出94％的效能。
本申请中所有引用的专利和出版物，都通过引用全部结合到本文中。

Claims (20)

1.一种稳定的水性药物制剂，所述药物制剂包含0.1mg/ml至100mg/ml那他珠单抗、磷酸盐缓冲液、0.001％至2.0％w/v聚山梨酯80和氯化钠。
2.权利要求1的制剂，其中所述聚山梨酯80的含量为0.02％w/v。
3.权利要求1的制剂，其中所述那他珠单抗的含量为1.7mg/ml至50mg/ml。
4.权利要求3的制剂，其中所述那他珠单抗的含量为5mg/ml。
5.权利要求3的制剂，其中所述那他珠单抗的含量为20mg/ml。
6.权利要求1的制剂，其中所述制剂的pH为3.0至7.0。
7.权利要求6的制剂，其中其pH为5.5至6.5。
8.权利要求1的制剂，其中所述制剂是固定容量，所述那他珠单抗的含量为50mg/ml。
9.权利要求1的制剂，其中所述磷酸盐缓冲液的pH为5.5至6.5，所述聚山梨酯80含量为0.02％w/v，其中所述制剂在2℃至8℃的温度时至少稳定六个月。
10.权利要求9的制剂，其中那他珠单抗的含量为20mg/ml至100mg/ml。
11.权利要求1的制剂，其中所述制剂是等渗的。
12.权利要求1的制剂，其中所述那他珠单抗的含量为15mg/ml至50mg/ml。
13.一种稳定的水性药物制剂，其包含
20mg/ml那他珠单抗；
10mM磷酸纳；
0.02％w/v聚山梨酯80；和
140mM氯化钠。
14.权利要求13的制剂，其中所述制剂在2℃至8℃的温度时稳定六个月。
15.一种制备稳定制剂的方法，所述方法包括将磷酸钠、氯化钠、0.001％至2.0％w/v聚山梨酯80和0.1mg/ml至100mg/ml那他珠单抗混合，并用磷酸将所得混合物的pH调至pH5.5至6.5。
16.权利要求15的稳定制剂的制备方法，其中磷酸钠的含量为10mM，氯化钠的含量为150mM，所述聚山梨酯80含量为0.02％w/v。
17.权利要求16的稳定制剂的制备方法，其中那他珠单抗的含量20mg/ml至100mg/ml。
18.权利要求15的稳定制剂的制备方法，其中所述那他珠单抗被冻干。
19.权利要求15的稳定制剂的制备方法，其中所述那他珠单抗在含5mM组氨酸、20mg/ml蔗糖和0.02％聚山梨酯80、pH 6的溶液中被冻干，并且其中所述那他珠单抗浓度为20mg/ml。
20.一种产品，所述产品包括容纳有权利要求1-16中任一项的稳定的水性药物制剂的容器。
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