UA82685C2 - Стабільна водна композиція наталізумабу та спосіб її отримання - Google Patents
Стабільна водна композиція наталізумабу та спосіб її отримання Download PDFInfo
- Publication number
- UA82685C2 UA82685C2 UAA200508632A UAA200508632A UA82685C2 UA 82685 C2 UA82685 C2 UA 82685C2 UA A200508632 A UAA200508632 A UA A200508632A UA A200508632 A UAA200508632 A UA A200508632A UA 82685 C2 UA82685 C2 UA 82685C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- composition
- natalizumab
- polysorbate
- amount
- present
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 41
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 149
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 74
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 74
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 74
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 70
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 14
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 13
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 13
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 13
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 11
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 18
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 abstract description 18
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 abstract description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 47
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 47
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 25
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 25
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 25
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 24
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 19
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 19
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 19
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 15
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 9
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- -1 aromatic alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 2
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000275 quality assurance Methods 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 16-Epiaffinine Natural products C1C(C2=CC=CC=C2N2)=C2C(=O)CC2C(=CC)CN(C)C1C2CO PXFBZOLANLWPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101100500422 Chlamydomonas reinhardtii DHC10 gene Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 241000102542 Kara Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002086 displacement chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 238000001698 laser desorption ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000012514 protein characterization Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M sodium;phosphoric acid;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OP(O)(O)=O IBUIVNCCBFLEJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Описана стабільна водна фармацевтична композиція, що включає від 0,1 мг/мл до 200 мг/мл наталізумабу, від 0,001 % до 2,0 % (мас./об.) полісорбату 80, фосфатний буфер і хлорид натрію, і яка має рН від приблизно 5,5 до приблизно 6,5, спосіб її одержання та її застосування для лікування пацієнтів з патологічним станом, опосередкованим альфа-4 інтегрином.
Description
Винахід відноситься до стабільних, концентрованих композицій білків або антитіл, таких як наталізумаб, у яких зберігається активність антитіла, і які також можуть вводитися в невеликому об'ємі суб'єкту з станами різної тяжкості, що потребує цього.
Композиції антитіл і білків відомі в галузі техніки. Однак, отримання білкових композицій, таких як композиції антитіл, які є хімічно і біологічно стабільними, здатне викликати складності. Отримання композицій, які також не тільки стабільні, але можуть зберігати невеликий об'єм (тобто дозволяючи ін'єкцію невеликого об'єму) навіть з підвищеною концентрацією білка, такого як антитіло, також є проблематичним. Існує необхідність в таких композиціях. Наприклад, концентровані кількості білка в фіксованому об'ємі, який також є стабільним, будуть особливо корисними пацієнтам з мінливою масою. Введення рідин пацієнтам з мінливою масою може, наприклад, мати побічні реакції. Розробці таких композицій перешкоджають самі білки або антитіла, які мають високу схильність до агрегації і осадження.
Отже, незважаючи на те, про що раніше повідомлялося в літературі, існує необхідність в поліпшених способах отримання композицій білків і/або антитіл. Також існує необхідність в стабільних композиціях з великими концентраціями антитіла або білка, у яких зберігається активність антитіла або білка. Також необхідні стабільні композиції концентрованого білка, які зберігають фіксований об'єм. Заявники описують в даному описі стабільні комп:"чції, які далі можуть бути використані для отримання композицій антитіл, особливо композицій з високими концентраціями антитіл, які не осаджуються і є стабільними при зберіганні при рекомендованій температурі. Висококонцентровані і стабільні композиції антитіл істотно допоможуть лікарям в лікуванні суб'єктів з масою, що змінюється.
Один аспект винаходу забезпечує стабільну водну фармацевтичну композицію, що включає імуноглобулін (або інший білок), фосфатний буфер, полісорбат і хлорид натрію. Переважно полісорбатом є полісорбат 80, переважно в кількості від близько 0,00195 до близько 2,095(мас/об.). Найбільш переважно полісорбат присутній в кількості близько 0,0295. В іншому варіанті втілення винаходу, імуноглобулін або інший білок присутній в композиції в кількості від близько 0,1мг/мл до близько 200мг/мл. Переважно композиція забуферена до рН від близько 3,0 до близько 7,0 і найбільш переважно близько 6,0240,5. Композиція є переважно ізотонічною.
Композиція може додатково містити гістидин. Переважно, гістидином є І -гістидин.
В іншому аспекті винаходу, імуноглобуліном у вищезгаданій композиції є антитіло до альфа-4 інтегрину, таке як наталізумаб або інше гуманізоване антитіло або моноклональне антитіло. Таке антитіло може бути присутнім в стандартній кількості або в концентрованій кількості, наприклад, близько 15мг/мл або більше.
Переважно, наталізумаб присутній в кількості від близько 20мг/мл до близько 150мг/мл. У випадках, коли композиція присутня в концентрації від близько 15мг/мл або більше, така композиція зберігається в фіксованому об'ємі, наприклад, близько 125мл.
Наступною метою винаходу є забезпечення способу лікування пацієнта із станами різної тяжкості, терапевтичною кількістю імуноглобуліну, що включає введення композиції, як описано вище в даному описі, де стан лікують введенням композиції. Наступним аспектом винаходу є те, що стан є таким, який опосередкований альфа-4 інтегрином, і в таких умовах імуноглобулін є таким, що розпізнає і зв'язується з альфа-4-інтегрином, таким як наталізумаб.
Наступний аспект винаходу забезпечує композицію, що включає фосфат натрію, полісорбат, білок і Масі з рН 6,0:50,5, де композиція є стабільною при зберіганні при 57С-8"С протягом тривалого періоду часу.
Інший аспект винаходу забезпечує спосіб отримання стабільної композиції, яка містить білок, що включає змішування фосфату натрію, хлориду натрію, полісорбату і білка і доведення рН суміші фосфорною кислотою до близько рН 6,050,5.
Білок може бути ліофілізований в композиції за даним винаходом.
Полісорбатом є переважно полісорбат 80к, присутній в кількості близько 0,0295 (мас/об.), і білком є переважно наталізумаб. Композиція, крім того, може включати гістидин.
Переважно, білок ліофілізований в розчині, що містить 5мММ гістидину, 20мг/мл сахарози і 0,02905 полісорбату 80 при рн 6, і білком є наталізумаб в концентрації 20мг/мл.
Наступною задачею винаходу є забезпечення виробу, що включає контейнер, що містить стабільну композицію, описану вище і в цьому документі.
Інший аспект винаходу забезпечує спосіб лікування пацієнта з станами різної тяжкості, що включає одночасне або послідовне введення пацієнту терапевтично ефективної комбінації композиції, описаної вище і в цьому документі, і сполуки або лікування, ефективного відносно стану.
Наступною задачею винаходу є забезпечення застосування будь-якої з стабільних композицій, описаних в даному описі, для отримання лікарського препарату для лікування стану, де лікарський препарат є ефективним для лікування вказаного стану. Цей лікарський препарат може, крім того, включати другу сполуку або терапію для лікування стану. 1. Визначення
Під назвою «білок» розуміють, включаючи, але не обмежуючись, імуноглобуліни, ферменти, рецептори і їх фрагменти. Хоч обговорення композиції забезпечене переважно відносно антитіла або імуноглобуліну, інші білки розглядаються як взаємозамінні в описаних композиціях.
Під назвою «імуноглобулін» розуміють включаючи, але не обмежуючись, антитіла або фрагменти антитіла (такі як зсЕм, Бар, Ес, К(аб)г), та інші, створені методами генної інженерії, частини антитіл. В залежності від амінокислотної послідовності постійного домену їх важких ланцюгів, імуноглобуліни можуть бути віднесені до різних класів. Існують п'ять основних класів імуноглобулінів: ІДА, ДО, ЧЕ, да і ІМ. Деякі з них можуть бути далі поділені на підкласи (ізотипи), наприклад, Ідасі, Ідсе2г, Ід, і Ідс4; ІДАЇ ї ІДА2. Постійні домени важких ланцюгів, які відповідають різним класам імуноглобулінів, називаються альфа (ос), дельта (б), епсилон (є), гамма (у) і мю (ц), відповідно. Структури субодиниць і тривимірні конфігурації різних класів імуноглобулінів добре відомі. Переважно, імуноглобулін розпізнає і зв'язується з альфа-4 інтегрином.
Термін «антитіло» використовується в широкому значенні і зокрема охоплює моноклональні антитіла (включаючи антитіла агоністи і антагоністи), композиції антитіл з політипною специфічністю, і фрагменти антитіл (наприклад, Бар, Е(аб)г2, зсЕм і Ем), за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність. «Антитіло» включає поліклональні антитіла, моноклональні антитіла, гуманізовані антитіла, людські антитіла, приматизованіф антитіла та інші антитіла, отримані за допомогою генно-інженерних технологій.
Термін «моноклональне антитіло», як використовується в даному описі, відноситься до антитіла, отриманого з популяції по суті гомогенних антитіл, тобто окремі антитіла, що складають популяцію, є ідентичними, за винятком можливих природних мутацій, які можуть бути присутніми в невеликих кількостях.
Моноклональні антитіла є високоспецифічними, направленими відносно однієї антигенної ділянки. Більш того, в протилежність препаратам звичайних (поліклональних) антитіл, які звичайно включають різні антитіла, направлені відносно різних детермінант (епітопів), кожне моноклональне антитіло направлене відносно окремої детермінанти на антигені. На додаток до їх специфічності, моноклональні антитіла є переважними в тому, що вони синтезуються системами експресії клітин ссавців або трансгенними способами, не забруднюючись іншими імуноглобулінами. Наприклад, моноклональні антитіла для використання за даним винаходом можуть експресуватися у кіз, як (описано у Вепрооді, еї аї. (2002) Ттапздепіс сіопей доаїв апа (пе ргодисійоп ої егареціїйс ргоївїпв. Іп Рііпсірієз ої Сіопіпд. ЕІземієї Зсієпсе (О5А); і Меаде еї а!. (1999). Ехргезвіоп ої гесотбріпапі ргоїєїп5 іп (пе тіїК ої ігапздепіс апіта!5 іп (зепе ехргезвіоп зузіветв: ивіпд пайге г Ше ай ої ехргеззіоп. У.М.Регпапде2 і 9У.Р.Ноейег ей., Асадетіс Ргев5.ї Визначення «моноклональний» вказує на характер антитіло., як отриманого з переважно гомогенної популяції антитіл і не повинне тлумачитися як такий, що вимагає продукції антитіла будь-яким певним способом. Наприклад, моноклональні антитіла для використання згідно з даним винаходом можуть бути отримані способами, (описаними в Зперпега еї аї,
Мопосіопаї! Апіїродієв: А Ргасіїса! Арргоасп (Охіога Опімегейу Ргезв5, 2000).
Термін «моноклональні антитіла» також включає «химерні» антитіла (імуноглобуліни) в яких частина важкого і/або легкого ланцюга є ідентичною або гомологічною відповідним послідовностям в антитілах, отриманих від певного виду або що належать до певного класу або підкласу антитіл, тоді як інша частина ланцюга(ів) є ідентичною або гомологічною відповідним послідовностям в антитілах, отриманих від інших видів або що належать до іншого класу або підкласу антитіл, а також фрагменти таких антитіл, за умови, що вони проявляють бажану біологічну активність. Наприклад, здатність зв'язуватися з альфа-4 інтегрином. «Моноклональні антитіла» також можуть бути виділені з бібліотек антитіл фагів з використанням методик, описаних, наприклад, Ів Сіаскгоп еї аї, 1991 Машге 352: 624-628 і Маїкз еї аї, 1991 9. Мої. Віоп! 222: 581-597). «Гуманізовані» форми нелюдських (наприклад, мишачих, кролячих, бичачих, кінських, свинячих, і подібних) антитіл являють собою химерні імуноглобуліни, ланцюги імуноглобулінів або їх фрагменти (такі як Ем, Раб,
Еар', Е(ар)2 або інші антиген-зв'язувальні послідовності антитіл), які містять мінімальну послідовність, отриману з нелюдського імуноглобуліну. У більшій частині гуманізовані антитіла являють собою людські імуноглобуліни (антитіла реципієнта) в яких залишки від ділянки, що визначає комплементарність (СОВА) реципієнта замінені залишками з СОВА нелюдських видів (донорські антитіла), таких як миша, щур або кролик, що мають бажану специфічність, афінність і ємність. У деяких випадках, залишки каркаса Ем людського імуноглобуліну заміщені відповідними нелюдськими залишками. Більш того, гуманізовані антитіла можуть включати залишки, які не виявляються ні в антитілі реципієнта, ні у СОВА, що вноситься, або каркасній послідовності. Такі модифікації роблять для подальшого підвищення якості і оптимізації дії антитіла. Загалом, гуманізовані антитіла будуть включати по суті всі з щонайменше, одного і звичайно двох, доменів, що змінюються, в яких всі або по суті всі з ділянок СОВА відповідають таким нелюдського імуноглобуліну і всі або по суті всі ділянки ЕВ є такими узагальнюючої послідовності людського імуноглобуліну. Гуманізоване антитіло оптимально також буде включати щонайменше, частину константної ділянки імуноглобуліну (Ес), звичайно людського імуноглобуліну.
Вираз «лінійні антитіла» також включено в загальний термін «антитіло» і є парою тандему сегментів Ба (МН-СНІ-МН-СНІ), які утворюють пару антигензв'язувальних ділянок.
Лінійні антитіла можуть бути біспецифічними або моноспецифічними. «Варіантне антитіло» (також включене в загальний термін «антитіло») являє собою молекулу, яка відрізняється в амінокислотній послідовності від амінокислотної послідовності «батьківського» антитіла шляхом додавання, видалення і/або заміщення одного або більше амінокислотних залишку(ів) в послідовності батьківського антитіла. У переважному варіанті втілення винаходу, варіант включає одне або більше заміщення(ень) амінокислот в одній або більше гіперваріабельній ділянці(ах) батьківського антитіла.
Наприклад, варіант може включати, щонайменше, одне заміщення, наприклад, від близько одного до близько десяти, і переважно від близько двох до близько п'яти, в одній або більше гіперваріабельних ділянок батьківського антитіла. Звичайно, варіант буде мати амінокислотну послідовність, що має, щонайменше, 75905- ну ідентичність амінокислотної послідовності з послідовностями варіабельних доменів важких або легких ланцюгів батьківського антитіла, більше переважно, щонайменше, 8095-ну, більш переважно, щонайменше, 8595-ну, більш переважно, щонайменше, 9095-ну, і найбільш переважно, щонайменше, 9595-ну. Ідентичність або гомологія відносно цієї послідовності визначається в даному документі як процентне відношення амінокислотних залишків послідовності-кандидата, яке ідентичне залишкам батьківського антитіла, після розпрямлення послідовностей і вставки проміжків, якщо необхідно, для досягнення максимального процента ідентичності послідовності. Жодне з М-кінцевих, С-кінцевих, або внутрішніх подовжень, видалень або вставок в послідовність антитіла не повинне тлумачитися як таке що впливає на ідентичність або гомологію послідовності.
Для аналізу таких властивостей, необхідно порівняти аб форму варіанту з ар формою батьківського антитіла або форму антитіла повної довжини з формою повної ловжини батьківського антитіла, наприклад, оскільки було виявлено, що вид антитіла впливає на його активність в дослідженнях біологічної активності, описаних в цьому описі. Варіантним антитілом, що представляє цікавість, є таке, яке проявляє, щонайменше, близько 10 кратне, переважно, щонайменше, 20 кратне, і найбільш переважно, щонайменше, близько 50 кратне збільшення біологічної активності в порівнянні з батьківським антитілом. «Батьківським» є таке, яке закодоване амінокислотною послідовністю, що використовується для отримання варіанту. Переважно,
батьківське антитіло має ділянку людської мережі і має постійну ділянку(ки) людського антитіла. Наприклад, батьківським антитілом може бути гуманізоване або людське антитіло. «Виділене антитіло» являє собою таке, яке було ідентифіковане і виділене і/або витягнуте з компонента його природного навколишнього середовища. Забруднюючими компонентами його природного навколишнього середовища є речовини, які втручаються в діагностичне або лікувальне застосування антитіла, і можуть включати ферменти, гормони та інші білкові або небілкові розчини. У переважних варіантах втілення винаходу, антитіло очищене (1) до більш ніж 9595 по масі антитіла, що визначають методом Лоурі, і найбільш переважно більш ніж до 9995 по масі, (2) до ступеня, достатнього для отримання, щонайменше, 15 залишків М- кінцевої або внутрішньої амінокислотної послідовності при використанні секвенатора з видавлювальною чашею, або (3) до гомогенності по 505-РАСЕ в відновлювальних або не відновлювальних умовах з використанням блакитного Кумасі або, переважно, срібного барвника. Виділені антитіла включають антитіла іп в5іш в рекомбінантній клітині, оскільки, щонайменше, один компонент природного навколишнього середовища антитіла не буде присутнім. Звичайно, однак, виділене антитіло отримують, щонайменше, однією стадією очищення. «Фрагменти антитіла» включають частину інтактного антитіла, звичайно антиген-зв'язувальну або варіабельну ділянку інтактного антитіла. Приклади фрагментів антитіл включають фрагменти Еар, Рар',
Кара, і Ем; діатіла; лінійні антитіла; одноланцюгові молекули антитіл; і мультиспецифічні антитіла, утворені з фрагментів антитіл. «Одноланцюгові Ем» або фрагменти антитіл «5Еу» включають домени антитіл УН і МІ, де ці домени присутні в одному поліпептидному ланцюжку. Звичайно, поліпептид Ем, крім того, включає поліпептидну зв'язувальну ланку між доменами МН і МН, яка дозволяє 5Ем утворювати бажану структуру для зв'язування антигену.
Термін «діатіла» відноситься до невеликих фрагментів антитіл з двома антиген-специфічними ділянками, такі фрагменти включають варіабельний домен важкого ланцюга (УНН), зв'язаний з варіабельним доменом легкого ланцюга (МІ) в тому самому поліпептидному ланцюжку (МН-МІ). При використанні зв'язувальної ланки, яка є дуже короткою, щоб дозволити утворити пару міх двома доменами на одному ланцюгу, домени вимушені утворювати пару з комплементарними доменами іншого ланцюга і утворювати дві антиген- зв'язувальні ділянки. Шлях введення антитіл знаходиться відповідно до відомих методів і добре відомий і може включати, наприклад, ін'єє-цію або інфузію внутрішньовенним, інтраперитонеальним, внутрішньомозковим, внутрішньом'язовим, внутрішньоочним, внутрішньоартеріаальним шляхами або введенням в місце пошкодження або за допомогою систем з уповільненим вивільненням. Антитіла можуть вводитися безперервно інфузією або болюсною ін'єкцією. Терапевтичні композиції антитіл звичайно вміщують в контейнер, що має стерильний порт для експлуатації, наприклад, пакет або флакон з внутрішньовенним розчином, що має заглушку, яка проколюється підшкірною ін'єкційною голкою. «Фармацевтично прийнятні» ексципієнти (наприклад, розчинники, добавки) являють собою такі, які можуть прийнятно вводитися суб'єкту ссавцеві для отримання ефективної дози активного інгредієнта, що застосовується. «Стабільною» композицією є така, в якій білок переважно зберігає свою фізичну стабільність і/або хімічну стабільність і/або біологічну активність при зберіганні. Під «стабільною» також позначають композицію, яка проявляє невеликі або не виявляє ознак нестабільності, включаючи агрегацію і/або дезамідування. Наприклад, композиції, що забезпечуються даним винаходом, можуть залишатися стабільними протягом, щонайменше, двох років при зберіганні, як вказано, при температурі 5-86.
Різні аналітичні методики для вимірювання стабільності білка доступні в галузі техніки і |описані в Реріїде апа Ріоїєїп Огид Оеєїїмегу, 247-301 (Міпсепі І ее ей., Мем/ Могк, М.У., 1991) і допез, 1993 Аду. ЮОгид Оеєїїмегу Неу. 10: 29-90), наприклад.
Стабільність може бути виміряна при обраній температурі протягом обраного періоду часу, як показано представленими прикладами. Зберігання стабільних композицій, якщо це переважно, допустиме протягом, щонайменше, 6 місяців, більш переважно 12 місяців, більш переважно 12-18 місяців, і більш переважно протягом 2 або більше років.
Білок, такий як антитіло або його фрагмент, «зберігає свою фізичну стабільність» в фармацевтичній композиції, якщо він не проявляє ознак агрегації, осадження, дезамідування і/або розкладання при візуальній оцінці кольору і/або прозорості, або оцінкою по розсіюванню Уф або хроматографією з витісненням по розміру.
Білок «зберігає свою хімічну стабільність» в фармацевтичній композиції, якщо хімічна стабільність в заданий час є такою, що білок розцінюється як такий, що все ще зберігає свою біологічну активність. Хімічна активність може бути оцінена визначенням і кількісною оцінкою хімічно змінених форм білка. Хімічна зміна може включати модифікації розміру (наприклад, зрізання), яка може бути оцінена з використанням хроматографії з витісненням по розміру, 50О5-РАСЕ і/або мас-спектрометрією з іонізацією лазерною десорбцією в матриці з часопролітним мас-аналізом (МАГ ОІ/ТОЕ М5), наприклад. Інші типи хімічних змін включають зміни заряду (наприклад, що з'являються як результат дезамідування), які можуть бути оцінені, наприклад, іон-обмінною хроматографією. Антитіло «зберігає свою біологічну активність» в фармацевтичній композиції, якщо біологічна активність антитіла в заданий час знаходиться в межах 1095 (з помилками аналізу) біологічної активності, що проявляється в момент часу, коли фармацевтичну композицію отримували, що визначали в аналізі зв'язування антигену, наприклад.
Під «ізотонічним» мають на увазі, що композиція, що цікавить, має переважно такий самий осмотичний тиск, як і людська кров. Ізотонічні композиції звичайно мають осмотичний тиск від близько 250 до 350моОсм.
Ізотонічність може бути виміряна з використанням осмометра типу тиску пари або заморожування льоду, наприклад.
Як використовується в даному описі, «буфер» відноситься до буферного розчину, який протидіє змінам рн дією його кислотно-основних зв'язаних компонентів. Буфер за даним винаходом має рН в діапазоні від близько 3,0 до близько 7,5; переважно від близько рН 4,0 до близько 7,0; більш переважно від близько рН 5,0 до близько 6,5; і найбільш переважно має рН близько 6,050,5.
рН будь-якого значення між вищезгаданими діапазонами також розглядається.
У фармакологічному значенні, в контексті даного винаходу, «терапевтично ефективна кількість» антитіла відноситься до кількості, ефективної для запобігання або лікування розладу, для лікування якого антитіло є ефективним. «Розладом» є будь-який стан, на який вплине позитивним чином лікування антитілом або білком.
Воно включає гострі або хронічні розлади або захворювання, включаючи такі патологічні стани, які схиляють ссавця до розладу, що розглядається. «Лікування» відноситься і до терапевтичного лікування і до профілактичних або превентивних заходів. Ті, хто потребують лікування, включають тих, які вже мають розлад, а також тих, у яких розлад попереджають. «Консервант» являє собою сполуку, яка може бути включена в композицію, щоб істотно зменшувати в ній бактеріальну дію, таким чином сприяючи отриманню композиції для багатократного використання, наприклад.
Приклади потенційних консервантів включають хлорид октадецилдиметилбензинамонію, хлорид гексаметонію, хлорид бензалконію (суміш хлоридів алкілбензилдиметиламонію, в яких алкільні групи є довголанцюговими сполуками), і хлорид бензетонію. Інші типи консервантів включають ароматичні спирти, такі як фенол, бутиловий і бензиловий спирт, алкіллпарабени, такі як метил або пропілпарабен, катехол, резорцинол, циклогексанол, 3-пентанол і м-крезол.
Під «пацієнтом» або «суб'єктом» мають на увазі включення будь-якого ссавця. «Ссавець», який зазнає лікування, відноситься до будь-якої тварини, класифікованої як ссавець, включаючи, але не обмежуючись, людей, домашніх і сільськогосподарських тварин і тварин із зоопарку, спортивних і кімнатних, таких як собаки, коні, кішки, корови і подібні. Переважно, ссавцем є людина.
Під «АпівєдгепФ» позначають включення антитіла, також відомого як АМ 100226 (кодовий номер антитіла) або наталізумаб (назва О5АМ). Наталізумаб являє собою рекомбінантне, гуманізоване антитіло до альфа-4 інтегрину. Переважно захворюванням або станом, що піддається лікуванню у ссавця, є таке, коли вводять терапевтично ефективну дозу наталізумабу. «Стабільною» позначають композицію, яка проявляє мало або не проявляє взагалі ознак нестабільності, включаючи агрегацію і/або дезамідування. Крім того, «стабільна» також може відноситися до композиції, яка не проявляє будь-яких ознак нестабільності протягом більш ніж або рівно двох років, при зберіганні як вказано. 2. Загальний опис
В описі нижче і в наступних прикладах описані композиції для стабільних композицій антитіл. Певні описані стабільні композиції мають високі концентрації антитіл, але зберігають фіксований об'єм, де антитіла в таких композиціях є стабільними і антитіла не осаджуються з розчину або не агрегують. Білки, інші, ніж антитіла, також розглядаються для композицій з високою концентрацією.
Антитіла звичайно вводяться суб'єкту (наприклад, людині) в концентрації від близько 0,01мг/мл до близько 200мг/мл. Більш типово, антитіла варіюють в концентрації від близько 0,1мг/мл до близько 150мг/мл. Однак, існують обставини, при яких більш високі концентрації необхідно вводити пацієнту, наприклад, від близько 15 до близько 200мг/мл, більш переважно від близько 15мг/мл до 150мг/мл, більш переважно від близько 20 до близько 50мг/мл, і найбільш переважно від близько 20мг/мл і будь-яке ціле значення між цими показниками.
Композиції антитіл можуть вводитися ссавцеві, що потребує лікування білком, відповідно до відомих методів. Такі методи включають, але не обмежуються, внутрішньовенне введення у вигляді болюсу або безперервної інфузії протягом періоду часу, внутрішньом'язового, інтраперитонеального, внутрішньоспинномозкового, підшкірного, внутрішньосуглобового, інтрасиновіального, інтратекального, перорального, місцевого або інгаляційного шляхів. У переважних варіантах втілення винаходу, композицію антитіла вводять ссавцеві внутрішньовенним введенням.
Відповідна доза білка буде залежати, наприклад, від стану, що піддається лікуванню, тяжкості і перебігу стану, того, чи вводиться білок з превентивною або терапевтичною метою, попередньої терапії, клінічної історії пацієнта і відповіді на білок, типу білка, що використовується, і вибору лікуючого лікаря. Білок відповідно вводять пацієнту в один момент або протягом ряду введень і може вводитися пацієнту в будь-який час після постановки діагнозу. Білок може вводитися у вигляді єдиного лікування або в поєднанні з іншими лікарськими засобами або лікуванням, застосовним в лікуванні стану, що розглядається. Як використовується в даному описі, два (або більше) агенти можна вводити в комбінації, коли два агенти вводять одночасно або вводять незалежно таким чином, що агенти діяли одночасно.
У застосуванні способів за даним винаходом, сполуки за даним винаходом можуть використовуватися окремо або в комбінації, або в комбінації з іншими терапевтичними агентами. У певних переважних варіантах втілення, сполуки за даним винаходом можуть вводитися спільно з іншими сполуками, що звичайно приписуються для таких станів відповідно до загальноприйнятої медичної практики. Наприклад, композиції за даним винаходом можуть вводитися в комбінації з іншими терапевтичними агентами або фізичними методами лікування для лікування ревматоїдного артриту, розсіяного склерозу і хвороби Крона. 2.1 Спосіб отримання композиції антитіл
Спосіб може бути змінений, як відомо фахівцеві в галузі техніки, але звичайно слідує методиці, такій як наступна. Отримували ампулу з банку робочих клітин, яка містила клітини, які виробляли антитіло або білок, які представляють цікавість. Отримували інокулят. Культивували або ферментувати клітини з додатковим підживленням, як необхідно. Збирали/очищали клітини центрифугуванням і/або фільтрацією. Це можна було зробити, наприклад, концентруванням клітин в 10 разів через спірально-укладений фільтр. Фільтрували через 0,2мкм проміжний фільтр, після фільтрації слідувало очищення з допомогою Ргоїєїп А Зерпагозе Раві Біо (тобто, афінна хроматографія) і зворотна елюція. Композицію, що містить антитіло, потім обробляли при рн 3,6-3,7. Потім суміш піддавали вірусній фільтрації, потім виконували стадію концентрування/діафільтрації.
Потім композиція могла бути очищена з допомогою ЮОЕАЕ Зерпагозе Раві Ріожхю (аніонообмін). Цю стадію можна повторювати декілька разів. З цього моменту композицію далі концентрували стадією очищення з використанням системи бЗерпасгу! 5З00НАФ (тобто, гель-хроматографія), де використовуваним буфером є фосфат/Масі. Композицію, що містить антитіла, можна було далі концентрувати для отримання композицій з високою концентрацією (наприклад, 20мг/мл або більше), якщо бажано. Композицію, що містить антитіла, потім далі буферували і концентрацію доводили додаванням 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80. Цю композицію потім піддавали кінцевій фільтрації з використанням фільтра 0 2мкм, і її можна було розподілити на цій стадії в 100мл-10л поліпропіленові бутлі. Таким чином отримані антитіла або імуноглобуліни потім могли бути піддані контролю якості (КК) і реалізовані з гарантією якості (ГК). Вищезгадане може бути зроблено, наприклад, для наталізумабу, як схематично представлено нижче: о. ЯМ л матеріалу (ЗО мг/мл) | 2000ломатерізлу (50,2 мг
Ампулалз екю робочих клітин Ампулаз бан Й робочих ліси пек інокуляту Отримані іпокуляту
Ферментування Ферментування (додаткове поживне ня середавине)
Збір чищення фільтрацією: Збір/очишення цевтрифугуванням і
Ох концентрування через спірально- філютрацією: укладений філугр (ОХ концентрування через співально- уклідений фільтр
Фільтрація 0,2 мкм Фільтрація 0,2 мкм проміжною нраодукту проміжного продукту
Очитення з допомогою Ргогеїп А Очищення з допомогою Бгоївій А
Зерпатове Раві ГТохиоо (авінна зернагове Базі Моз (афінна и (пряма влюнія) хроматографії) (зворотна елющя) !
Обробка рі 3,7-3,6 Обробка 3,6-3.7 / ШИ г Вірусна р
Концентрування/діафільтрація Коннентрування діфільтрація й
Очищення з допомогою ПЕАЕ Січащення з допомогою ОБАБЕ Беріагове
Бернатове Ка Кі Как МежФд (аніонобмінна хроматографня) (аніонобмініза хроматографія) (одиночний цикл) смнОожиняї пикли) ! і пери пиелритя
Очищення з допомогою 5ерпасгуі Очищення з допомогою Верії асту!
ЗЗО0НЕФ (гель-хроматографія) ЗЗООНЕ (гепе-хроматографія) (петочний буфер: гістилдин/масі) (поточний буфер: фоєфат/часі -- (Додаткове концентрування до 20 мг/мл)
Буфер доведення козцентранії Буфер і доведеНня концентрації фосфатом/ масі, 25 мас. об.) ідодавання 002 г мисиов полісорбету 0 потесрвну ВО
Остаточна фільтрація 0,2. мкм 1 розподіл Остаточна фільтрація 0,2. мкм і розподії (100 ма-ї л пкт утроліженові бутлі) (ОО мл- Ол подіпропіленові бутлі)
Виконання КК і реалізація 3 ГК Виконання КК і решизація ЗК
ОчЧищеної парт АМІО02202, 2 очищеної парті АМІ00226 2.2. Композиція антитіл
В одному аспекті винаходу імуноглобулін рецептують в концентраціях близько 1,7, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 30,0, 40,0 або 50,Омг/мл в 10мММ фосфату натрію, 140мМ масі (рН 6,0:0,5) і 0,0295 полісорбату 80. Якщо необхідно, рівень рН доводять до 6,040,5 фосфорною кислотою.
Один приклад різних композицій показаний нижче.
Кількісна композиція: композиція фосфатного буфера
Компонент композиції композиції композиції (на мл) (на мл) (на мл) 1,7мг/мл 5,Омг/мл 20мг/мл атитлоатичянетн 00000001 ля | ож | со антитіло анти-с4-інтегрин 1,7мг 5,0мг 20мг
Будь-яка з вищезгаданих композицій є оптимально розлитою в асептичний флакон. Такими флаконами можуть бути, наприклад, нейтральні скляні флакони типу І ЕР (наприклад, 5,0 або 20мл закупорювані флакони) з пробками з сірого бутилкаучуку Неїмоєї Рпагпта М9145/ЕМ 157/1 з алюмінієвими ковпачками.
Однак, інші відповідні асептичні флакони також розглядаються. Наприклад, композиції можуть бути розлиті в бутлі як зазначено нижче:
ВБУТИЛЮВАННЯ
Складання сумиві буфера фосфату/хлориду натрію полісорбату 60, якщо полю
Стерилізація флаконів, пробок і виробничого вбладнання
Б.
Розведення буфером Фесфат/хиорид натропо полієорбат 80 шутитіла до 1,7 або 30 мг/мл, як потрібно
У
Стерильна фільтрація
Асептичне заповнення ї окторюзання флаконів миши
Тестування для реалізації
Точніше, наталізумаб отриманий, наприклад, методикою, що обговорюється вище, може бути бутильований, як зазначено нижче. Лікарський продукт наталізумаб 200л і 2000л може бути заповнений на повністю автоматизованій заповнювальній лінії, обладнаній каналом для миття, стерилізації і апірогенізації флаконів. Пробки, герметизуючий шар і заповнювальне обладнання промивають і стерилізують перед використанням. Цей спосіб дозволяє провести крупномасштабні оброблювальні операції, що погоджуються з об'ємами, що отримуються при ферментуванні 2000л.
При необхідності, композиційний буфер, близько 10мМ фосфату, близько 140мМ Масі, рн 6,020,57 близько 0,0295 полісорбату 80, може бути введений в суміш набору класу 10000, і використовуватися для розведення партії лікарського продукту до кінцевої концентрації. Задані значення концентрації, рН і щільність в ході процесу переважно досягають до фільтрації.
Наталізумаб або інший імуноглобулін в формі композиції може бути стерильно профільтрований через 0,2мкм фільтр МійПрак в урівнювальний бак з нержавіючої сталі, стерильний всередині.
Заповнення, закупорення пробкою і герметизація наталізумабу є повністю автоматизованими. Збирають зразки в ході процесу для контролю стерильності партії; дослідження заповненої маси і вільного простору перевіряють протягом всієї процедури заповнення. Заповнений лікарський продукт зберігають при охолодженні до близько 2-86.
Заповнення проводять всередині ліцензованих стерильних боксів Класу 100.
Заповнювальна лінія затверджена для забезпечення повного об'єму в рамках очікуваних допустимих відхилень для об'ємів заповнення 5,0мл і 20мл. Всебічний контроль навколишнього середовища проводять протягом всієї процедури заповнення і оцінюють для підтвердження безперервної відповідності цьому стандарту. Контроль середовища боксів проводять щоквартально для підтримки асептичних процедур заповнення.
Альтернативно, 200л отриманої речовини лікарського засобу може бути бутильовано у відповідності з наступним прикладом. Флакони, заповнювальні голки, фільтрувальний пристрій і труби отримували і стерилізували перед використанням. Пробки можуть бути отримані від постачальника. Потім пробки стерилізували перед заповненням.
Лікарський продукт наталізумабу або іншого білка фасували на напівавтоматичній лінії заповнення з приготованої партії компонентів, з автоматизованим заповненням, негайним закупоренням і подальшою процедурою герметизації. Ця процедура є відповідною для операцій з партією малого об'єму.
Остаточний об'єм розчину потім стерильно фільтрували через 0,2мк фільтр МіПрак в стерильну скляну приймальну посудину в умовах навколишнього середовища Класу 100. Поточна перевірка і оцінка в ході процесу гарантували, що допустиме відхилення наповнення залишається в межах 295. Флакони закупорювали і герметизували негайно. Заповнений лікарський продукт переважно зберігали охолодженим при 2-86.
Скляна приймальна посудина може бути представлена будь-якою кількістю посудин, але може, наприклад, бути 5,0 або 20мл нейтральним скляним заповнюваним флаконом типу | (ЕР), наприклад, Ерзот
Сіазєз або АМІЇ СО, або 5,0мл або 20мл боросілікатним скляним заповнюваним флаконом И5Р типу І, наприклад, Кітріє або МУпеаїп. Для таких флаконів можуть бути використані будь-які прийнятні засоби закупорювання. Закупорювальні засоби флаконів включають, але не обмежені, 1З3мм пробку з сірого бутилкаучуку Немоєї Рпагта М9145/ЕМ 157/1 або 1Змм і 20мм пробку з сірого бутилкаучуку НеМмоєї Рпагта
М9145/ЕМ 157/1 або 13мм або 20мм пробку з сірого бутилкаучуку УУезі 4432/50. Закупорені каучуком бутлі потім герметизували, звичайно використовуючи алюмінієвий обтискний ковпачок, такий як виробляється УУезві.
Хоч даний винахід описаний детально з посиланнями на приклади нижче, зрозуміло, що різні модифікації можуть бути зроблені без відхилення від загальної тенденції винаходу, і вони легко зрозумілі фахівцеві в галузі техніки.
Приклад 1
Вибір полісорбату 80
Звичайним способом введення наталізумабу є внутрішньовенний. Для внутрішньовенного введення потрібно, щоб остаточна композиція була ізотонічною. Початково вибрали композицію АМ 100226 (наталізумаб), мг/мл в 50мМ І-гістидину, 150мМ Масі рн 6,0 (Композиція 21). Під час дослідження І! фази спостерігали осадження білка антитіла під час розведення і введення наталізумабу в клінічний дозувальний прилад. Полісорбат 80 вводили в композицію (Композиція йЖ2) для усунення осадження білка, що спостерігалося. Переважно, полісорбат для використання в даному винаході містив мало перекису, тобто полісорбат від б5ідта, номер продукту РбА79, номер серії 071К7283.
Двома чинниками, про які було показано, що вони прискорюють осадження антитіл АМ 100226, є присутність слідових рівнів силіконового масла і денатурація на межі повітря-рідина. Силіконове масло потрапляє в продукт при використанні стандартних змащених поліпропіленових шприців, забезпечених силіцованими каучуковими пробками. Введення силіконового масла є достатнім для того, щоб викликати явне осадження антитіл в композиції Ж! при легкому перемішуванні і зберіганні при кімнатній температурі.
Агрегація, дезамідування і подальше осадження, що викликаються денатурацією на межі розділу повітря- рідина, стають більш явно проблематичними, коли лікарський препарат відправляють в інші клінічні об'єкти.
Обидві причини осадження білка усували додаванням полісорбату 80 в концентрації 0,0295 (мас/об.).
Композиція 22 показала стабільність, здатну до порівняння з композицією гістидин/Ммасі (композиція 41) у всіх дослідженнях характеристик білка, забезпечивши при цьому збільшену стабільність при транспортуванні і перенесенні лікарського продукту в клінічних умовах.
Додавання полісорбату 80 до композиції також долає проблему осадження або агрегації антитіл при отриманні композицій з більш високим вмістом білка. Початкові роботи були зосереджені на агрегації, індукованій перемішуванням при високих концентраціях білка, включаючи 5Омг/мл. Піддаючи матеріал перемішуванню з використанням змішувача типу вортекс, визначали агреговані зразки за допомогою високоефективної рідинної хроматографії з витісненням по розміру (ЗЕС-ВЕРХ). Така модель показала, що полісорбат 80 є ефективним інгібітором агрегації, тоді як сахароза і інші буферні компоненти мали невеликий корисний ефект.
Ефективність додавання 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80 в запобіганні осадженню, індукованому агрегацією, при концентрації білка 5мг/мл оцінювали після додавання 1Омкл 1095 розчину полісорбату 80 у флакони наталізумабу (серія Мо. АМ 100226-0003). Флакони струшували на боку разом з декількома флаконами наталізумабу в композиції Ж! при 150 оборотах на хвилину в горизонтальній площині. Після З годин такої обробки при кімнатній температурі, флакони композиції Ж! містили велику кількість частинок і здавалися мутними, тоді як флакони з 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80 залишалися прозорими і вільними від частинок.
Припустили, що агрегація, що спостерігається, може бути викликана межею розділу повітря-поверхня, оскільки флакони, повністю заповнені АМ 100226 у відсутність полісорбату 80, струшували протягом більш тривалих періодів часу без індукції додаткового утворення частинок.
Проводили оцінку здатності 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80 інгібувати осадження білка, якому сприяють слідові кількості силікону. Флакон наталізумабу (серія Мо. АМ100226-0003) доводили до 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80 і втягували в комерційно доступний, змащений, 60 мл поліпропіленовий шприц. Речовині дозволяли постояти протягом декількох годин при кімнатній температурі. Візуальна оцінка підтвердила, що не з'являється осадження. Потім речовину фільтрували через 0,2мкм фільтр в 5-мл флакон і оцінювали і виявляли практично вільним від частинок протягом декількох днів, тоді як рлакони, оброблені подібним чином у відсутність полісорбату 80 (Композиція 41) містили велику кількість частинок.
Приклад 2
Вибір фосфатного буфера
При дослідженні вивільнення гістидинового плацебо (що містить 0,0295 мас/об, полісорбату 80), були визначені нові слідові домішки. Ці домішки походили з розкладання полісорбату 80, очевидно за допомогою реакції окислення, що включає іони металу і гістидин. Для активного лікарського продукту наталізумабу, такі слідові домішки визначали тільки після зберігання при підвищеній температурі (наприклад, 257 і 40"С). Отже, було прийняте рішення модифікувати плацебо і використати фосфат для заміщення гістидину в буфері. Партія гістидину, що використовувалась в продукті плацебо, була іншою, ніж та, що використовувалась для активного лікарського продукту наталізумабу серій АМ100226-004 і АМ100226-005.
Внесок джерела гістидину в розкладання полісорбату 80 обговорюється більш детально нижче.
Під час дослідження плацебо, слідові домішки були виявлені в плацебо гістидин/Масі/0,0295 (мас/об.) полісорбат 80 (Композиція 2). Такі домішки визначали за їх поглинанням в низьких довжинах хвиль ультрафіолетового спектра. Визначали профілі поглинання від 200 до 400 нм для плацебо, що зберігається при 5"С, 2570 і 40"С протягом одного місяця. Отримані дані показують, що домішки підвищуються як функція температури.
Спосіб ВЕРХ з витісненням по розміру, що використовується для спостереження за агрегацією антитіл, модифікували для підвищення чутливості для визначення слідових домішок шляхом підвищення навантаження колонки в 5 разів до 10Омкл, і зразок наносили нерозведеним, а не розведеним в 10 разів. Крім того, поглинання відстежували при 26б0нм для відображення максимуму поглинання домішок. Спосіб забезпечує засіб для оцінки присутності таких слідових домішок і в плацебо, і в продукті, оскільки антитіла з'являються набагато раніше в профілі елюції.
Остаточні лікарські продукти плацебо і наталізумабу, рецептовані в композиції Ж! і Ж2 аналізували методом 5ЕС-ВЕРХ, описаним вище. Аналіз плацебо в композиції 21, забезпеченій полісорбатом 80 до 0,0295 (мас./об.) проводили безпосередньо перед хроматографією. Він показав поглинання УФ полісорбатом 80, гістидином і сіллю у відсутність слідових домішок. Широкий пік на 16 хвилинах асоційований з полісорбатом, тоді як піки на приблизно 26-27 хвилинах зумовлені гістидином і сіллю. Плацебо гістидин/МеС1/0,0290 (мас/об.) полісорбат 80 (Композиція 22) при зберіганні при 5"С протягом двох місяців показало значне збільшення пізніх піків елюції, які мали на увазі внесок полісорбату 80 в продукцію таких домішок. Крім того, елюювання на 16 хвилинах пропадало, показуючи, що полісорбат 80 руйнувався.
АМ 100226, що зберігається у вигляді партії лікарської речовини протягом приблизно 5 місяців при 57С у вигляді композиції 1, аналізували після додавання полісорбату 80 до 0,0295 (мас/об.) відразу перед хроматографією. Антитіла елюювали на 16-18 хвилинах з використанням цих умов надмірного навантаження.
Залишок профілю походив на плацебо з піком полісорбату 80. Двомісячну стабільність зразків партії наталізумабу ЖАМ 100226-0004 також аналізували таким способом. Профіль елюції для зразка наталізумабу 5"С показав відсутність будь-яких додаткових піків, і здатні до порівняння рівні піків гістидину/солі на 26-27 хвилинах. Слідові домішки визначали через два місяці для зразка 25"С, і підвищені рівні були присутніми для двомісячного зразка 40"С. Таким чином, такі забруднення не визначали в клінічних поставках, які зберігали при 5"С. Поява цих слідових забруднень виявляється набагато більш швидко в плацебо, ніж в наталізумабі.
Щоб уникнути утворення таких домішок в плацебо, гістидин замінювали неорганічними буферними компонентами в композиції плацебо. Продукт плацебо для клінічних досліджень являє собою стерильний ізотонічний фосфатний буферний розчин 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80 при рН 6,0. Було продемонстровано, що заміщення гістидину фосфатом значно зменшує швидкість розкладання полісорбату 80. 100мкл композиції плацебо фосфат/МасС 1/0,0295 (мас/об.) полісорбат 80 аналізували ВЕРХ з витісненням по розміру, контролюючи при 260 нм в момент часу нуль і через З дні при 60"С. Невеликі зміни спостерігали в профілі
ЗЕС-ВЕРХ (ВЕРХ з витісненням по розміру), як результат такої інкубації. Профіль 5ЕС-ВЕРХ для композиції гістидин/Масі/0,0295 (мас/об.) полісорбат 80 тільки через два дні при 60"С показав значний рівень слідових домішок, що відносяться до розкладання полісорбату 80. Отримані дані демонструють, що розкладання полісорбату 80 значно утруднюється заміщенням гістидину фосфатом в композиції плацебо.
Приклад З
Композиція наталізумабу зі змішаними полісорбатом 80 і гістидином
Вважають, що механізм, за допомогою якого ці слідові домішки утворюються, відбувається за допомогою окислення полісорбату, каталізованого металом |див. Юопргом/ єї а), 1978 у). РНнаптасешііса! Зсіепсев, 67(12):28). Юопргож/ описує, що автоокислення при зберіганні з'являється у різних типів полісорбату (наприклад, полісорбат 20). Світло, температура і іони металів також впливають на автоокислення. Юопргому єї аі. (1978). Було підтверджено, що для цієї реакції, для протікання зі значною швидкістю, потрібні і гістидин і полісорбат 80. Арпотоїо є єдиним постачальником гістидину, що використовується для композицій. Однак спостерігали значну різницю в швидкості реакції між партіями, поставленими А|іпотойю.
Додатковим чинником, який відіграє роль в прискоренні реакції, є присутність металу. Це було продемонстровано протіканням реакції при 60"С протягом п'яти днів в скляній посудині з 50мММ гістидину (Партія Мо. ВОТ16АСОЗБ) і 295 (мас/об.) полісорбату 80. У таких умовах мінімальні рівні домішок утворювалися для цієї партії гістидину. Потім реакційну суміш розділяли на три посудини: (1) перша посудина залишалася як контроль; (2) до другої посудини додавали сіру бутилову кришку контейнера (пробку); і (3) до третьої посудини додавали голку з нержавіючої сталі. Ці реакції потім протікали протягом чотирьох днів при 60"С і їх аналізували УФ скануванням від 200 до 400нм. Реакція прогресувала далі протягом такого періоду часу в присутності голки.
Приклад 4
Дослідження домішок - випробування на граничний вміст в одній дозі у мишей
Потенційну токсичність цих домішок оцінювали у випробуванні на граничний вміст в одній дозі у мишей.
Використовували зразки плацебо гістидину і наталізумабу в композиції 22, що зберігалися при 40"С протягом шести тижнів, оскільки ці зразки забезпечували найбільшу кількість домішок. Не було ознак токсичності через домішки. Попередні дані представлені в неклінічній частині заяви.
Визначали профілі 5ЕС-ВЕРХ для 100мкл ін'єкцій зразків, що використовуються у випробуванні на граничний вміст в одній дозі у мишей. Зразок наталізумабу в композиції Ж1, доповнений полісорбатом 80 перед аналізом, мав невеликий рівень поглинання при 26б0нм в елюаті після 20 хвилин. Пік елюції на 34 хвилині виявляли в цій партії наталізумабу без додавання полісорбату 80 і, отже, це не вказує на розкладання полісорбату 80. Навпаки, плацебо в композиції 22, що зберігається при 40"С протягом шести тижнів, показав повне розкладання, оскільки загальна площа під кривою була 12,8 мільйон мВ-секунд. Зразок наталізумабу в композиції йЖ2 і що зберігався при 40"С протягом шести тижнів мав менш повне розкладання. Аналіз підтвердив, що зразки, що зберігаються при 40"С і що тестуються у випробуванні на граничний вміст в одній дозі у мишей, містили велику кількість полісорбату 80, що розклався.
Приклад 5
Встановлення специфікації домішок
Для оцінки, чи здатний все ще полісорбат 80, що частково розклався, запобігати агрегації антитіл, композицію 22 нагрівали до 60"С протягом З днів в присутності голки для перетворення всього полісорбату 80 в максимальний рівень домішок. При допомозі 5ЕС і ВЕРХ із оберненою фазою підтверджували, що в реакції весь полісорбат 80 розклався. Отриману речовину розводили один до одного 10мг/мл розчином АМ100226 в композиції 22, приводячи до розчину, що містить 0,0195 (мас/об.) полісорбату 80 і 5095 максимального рівня полісорбату 80, що розклався. Такі розчини антитіл піддавали струшуванню і впливу силіцованих шприців протягом декількох годин; агрегація антитіл була відвернена.
Контрольний зразок, підданий таким самим умовам, але без полісорбату 80, показав значне осадження.
З цієї роботи зробили висновок, що оскільки не більш ніж п'ятдесят відсотків полісорбату 80 розклалося, ця речовина може забезпечувати відповідне оточення для запобігання агрегації антитіл.
Хоч дуже невелике розкладання полісорбату спостерігалося в активному лікарському продукті, було проведене спостереження за структурою ізоелектрофокусування (ІЕЕ) для підтвердження, що ця композиція не піддає ризику антитіла. Визначали профілі ІЕЕ для тимчасових точок стабільності шести тижнів для 5"С, 2576 і 40"С умов зберігання. Зразки 57С і 257С були порівнювані з . еталонним стандартом, з відсутністю якої- небудь зміни в загальному заряді білка. Зразок 40"С показав зсув до більш кислих видів, типових для цього продукту в рідкій композиції, як в присутності, так і у відсутності полісорбату 80.
Для встановлення взаємовідносин між ступенем деградації полісорбату 80 і площею піка з БЕС-ВЕРХ, оцінювали ряд розведень для шести концентрацій полісорбату 80, що розклався від 0 до 5095. Композицію 22 нагрівали до 60"С протягом З днів з голкою і підтверджували 10095 розкладання по ВЕРХ 5ЕС і з оберненою фазою. Потім реакційну суміш розводили очищеною партією АМ 100226 в композиції Ж 1, знову додавали 0,0295 (мас/об.) полісорбату 80 і аналізували ЗЕС-ВЕРХ. Профілі ЕС спостерігали при 260нм.
Дані з цього ряду розведень наносили на графік по загальній площі піка, об'єднаній (мкВ секунд) для профілю поглинання після приблизно 24 хвилин як функцію співвідношення полісорбату 80, що розклався.
Цей графік показує, що площа менш, ніж 5 мільйонів мкВ-секунд, являє собою близько 5095 втрату полісорбату 80 до продуктів, що розклалися. Існує пряме взаємовідношення між кількістю окисленого доданого полісорбату 80 і площею піка для піків, що елюювали в пізній області хроматограми.
Попередня межа для цих слідових домішок в наталізумабі була встановлена на основі випробувань на граничний вміст однієї дози у мишей, даних розчинності антитіл з 5095 полісорбатом 80, що розклався, і оцінок розкладання полісорбату 80. Спосіб був включений в поточну програму стабільності і межа була встановлена.
Якщо додаткові партії виробляються з гістидином, ці межі будуть застосовуватися також під час вивільнення.
Межа: загальна площа під піками після приблизно 24 хвилин не перевершує 4х106мкВ-секунд.
Приклад 6 1,7мг/мл композиція наталізумабу 1,7мг наталізумабу 1,4мг фосфату натрію, ОБР 8,2мМг хлориду натрію, ОБР 0 2мг полісорбату 80, МЕ
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою (МЕ), О5 до мл. Переважне зберігання при 5-80.
Приклад 7 5,О0мг/мл композиція наталізумабу 5,0мг наталізумабу 1,4мг фосфату натрію, ОБР 8,2мМг хлориду натрію, ОБР 0 2мг полісорбату 80, МЕ
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою (МЕ), О5 до мл. Переважне зберігання при 5-80.
Приклад 8 20мг/мл композиція наталізумабу 20,0мг наталізумабу 1, мг фосфату натрію хлорида 8,2мМг натрію, ОБР, О5Р 0 2мг полісорбату 80, МЕ
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою (МЕ). О5 до мл. Переважне зберігання при 5-80.
Приклад 9 50,0мг/мл композиція наталізумабу 50,0мг наталізумабу 1,4мг фосфату натрію, ОБР 8,2мМг хлориду натрію, ОБР 0 2мг полісорбату 80, МЕ
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою (МЕ). 05 до 1 мл. Переважне зберігання при 5-80.
Приклад 10 5,0 мг/мл композиція наталізумабу 5,Омг/мл наталізумабу 140ММ Масі 0,029ополісорбату 80(мас/об.) 10МмМ фосфату натрію
Доведення рН до 6,0:20,5 фосфорною кислотою.
Оптимально зберігання композиції при близько 5"7С до близько 87С.
Приклад 11 10мг/мл композиція наталізумабу 10,Омг наталізумабу 1,4мг фосфату натрію, ОБР 8,2мМг хлориду натрію, ОБР 0 2мг полісорбату 80, МЕ
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою (МЕ). О5 до мл. Переважне зберігання при 5-80.
Приклад 12 10мг/мл композиція наталізумабу 10,0мг наталізумабу 1,4мг фосфату натрію, ОБР 8,2мМг хлориду натрію, ОБР 0 1мг полісорбату 80, МЕ
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою (МЕ). О5 до мл. Переважне зберігання при 5-80.
Приклад 13 20мг/мл композиція наталізумабу
Омг/мл наталізумабу 140ММ Масі 0,029о полісорбату 80 (мас/об.) 10МмМ фосфату натрію
Доведення рН до 6,0240,5 фосфорною кислотою і доведення об'єму до 125мл. Оптимально зберігати композицію при від близько 57С до близько 87с.
Приклад 15
Ліофілізована композиція наталізумабу
Додаткові рідкі композиції антитіла у високій концентрації, від 20-200мг/мл можуть складатися з фосфату або іншого відповідного буфера (такого як гістидин, цитрат, ацетат або сукцинат) в діапазоні концентрацій від 2 до 50мММ, для отримання буферизації в діапазоні рН від 3,0 до 7,0. Найбільш переважно, рН складає 6,0--0,5.
Додавання поліолів (таких як сорбіт і маніт), дисахаридів (таких як сахароза або трегалоза) і амінокислот (таких як гліцин) можуть бути додані в різних кількостях з хлоридом натрію для підтримки стабільності і забезпечення ізотонічного розчину. Використання поверхнево-активних речовин, таких як, але не обмежуючись, полісорбати, додає стабільності, коли використовуються в діапазоні від 0,001 до 295. Для отримання рідкої композиції наталізумаб концентрували до б5мг/мл в 10мММ фосфату натрію, 140мМ хлориду натрію, рн 6, з близько 0,0695 полісорбату 80. Отриманий розчин був злегка опалесцентним, але без частинок.
Зразок містив більш ніж 99956 мономера без високомолекулярних агрегатів або низькомолекулярних видів по
ЗЕС.
Забезпечують стабільну ліофілізовану фармацевтичну композицію. Оскільки фосфатний буфер зазнає змін рН при заморожуванні, необхідно замінити фосфат іншим буфером. Цей буфер може складатися з гістидину, цитрату або сукцинату зі здатністю буферизувати в діапазоні рН від 3,0 до 7,0, найбільш переважно в діапазоні 6,0--0,5.
Застосування поліолів (таких як маніт) і цукрів (таких як сахароза) є необхідним для забезпечення кріо- і ліо-захисту. Такі поліоли можуть бути використані окремо або в комбінації для забезпечення стабільності і встановлення тонічності. Додатково, застосування амінокислот (таких як гліцин), на рівні 10-1000ММ може використовуватися для запобігання агрегації.
Поверхнево-активні речовини, такі як полісорбати або полоксамери, можуть бути використані на рівні від 0,00195 до 2,095 для забезпечення стабільності перед ліофілізацією і після відновлення і для забезпечення більш швидкого часу відновлення.
Білок, після остаточної стадії очищення може бути оброблений з використанням ультрафільтрації для концентрування і діафільтрації для заміни буфера. Білок також може бути оброблений з використанням колонкової хроматографії для заміни буфера. Деякі комбінації цих методик також можуть бути використані.
Крім того, кінцева бажана концентрація білка може бути отримана шляхом заповнення в концентрації білка і допоміжної речовини, меншої, ніж бажано, і відновлення в більш маленькому об'ємі. Наприклад, 2,5мл заповненого об'єму 40мг/мл розчину може бути використано з подальшим відновленням 1мл для отримання розчину 100мг/мл.
Наприклад, наталізумаб, в концентрації 20мг/мл, ліофілізували в розчині що містить 5мММ гістидину, 20мг/мл сахарози і 0,0295 полісорбату 80, рН 6. Розчин заповнювали по 5мл на флакон в ї0мл флакони з боро-силікатного скла і закупорювали пробками з сірого бутилкаучуку для ліофілізації. Ліофілізацію проводили з використанням ліофілізатора моделі Мійіз Сепвів. Продукт заморожували при температурі зберігання -607С протягом 10 годин і потім температуру зберігання підвищували до -40"С. Первинне сушіння проводили при температурі зберігання -107С і тиску в камері 100мм рт.ст протягом 20 годин. Повторне сушіння досягали при температурі зберігання 257"С з тиском в камері 100мм рт.ст протягом 10 годин. Флакони закупорювали у вакуумі.
Потім флакони відновлювали з використанням 1 мл стерильної М/РІ для отримання композиції, що містить 100мг/мл наталізумабу. Зразки аналізували відразу після ліофілізації і через 2 тижні зберігання в ліофілізованій формі при 40 градусах. В обох випадках час відновлення був негайним. Відновлені розчини були чистими і безбарвними з відсутністю частинок речовини. Зразки містили більш ніж 9995 мономера по
ЗЕС, без високомолекулярних агрегатів або низькомолекулярних видів. Через 2 тижні зберігання при 40 градусах, зразок показав 9495 ефективність відносно еталона (вимоги 80-12595).
Всі патенти, що цитуються, і публікації, що відносяться до даної заявки, включені в даний опис у вигляді посилання повністю для будь-яких цілей.
Claims (25)
1. Стабільна водна фармацевтична композиція, яка включає від 0.1 мг/мл до 200 мг/мл наталізумабу, від 0,001 90 до 2,0 90 (мас./0б.) полісорбату 80, фосфатний буфер і хлорид натрію, і яка має рН від приблизно 5,5 до приблизно 6,5.
2. Композиція за п. 1, в якій полісорбат 80 присутній у кількості приблизно 0,02 о (мас/об.).
3. Композиція за п.1, в якій наталізумаб присутній у кількості від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 150 мг/мл.
4. Композиція за п.1, в якій наталізумаб присутній у кількості від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 100 мг/мл.
5. Композиція за п.4, в якій наталізумаб присутній у кількості від приблизно 1,7 мг/мл до приблизно 50 мг/мл.
6. Композиція за п.4, в якій наталізумаб присутній у кількості приблизно 5 мг/мл.
7. Композиція за п. 4, в якій наталізумаб присутній у кількості приблизно 20 мг/мл.
8. Композиція за п.І, де композиція знаходиться в фіксованому об'ємі, 1 наталізумаб присутній у кількості приблизно 50 мг/мл.
9. Композиція за п.1, в якій полісорбат 80 присутній у кількості приблизно 0,02, 90 (мас/об.), 1 де композиція стабільна при температурі від приблизно 2 "С до приблизно 8 "С протягом щонайменше 6 місяців.
10. Композиція за п.9, в якій наталізумаб присутній у кількості від приблизно 20 мг/мл до приблизно 150 мг/мл.
11. Композиція за п. 1, де композиція є ізотонічною.
12. Композиція за п.1, в якій наталізумаб присутній у кількості від приблизно 15 мг/мл до приблизно 50 мг/мл.
13. Спосіб лікування пацієнта з патологічним станом, опосередкованим альфа-4 інтегрином, терапевтичною кількістю наталізумабу, де вказаний спосіб включає введення композиції за п.1 вказаному пацієнту, де стан лікують введенням композиції.
14. Спосіб одержання стабільної водної фармацевтичної композиції за п.1, де вказаний спосіб включає змішування фосфату натрію, хлориду натрію, полісорбату 80 1 наталізумабу і доведення рН суміші фосфорною кислотою до рН від приблизно 5,5 до приблизно 6,5.
15. Спосіб за п.14, де фосфат натрію присутній у кількості приблизно 10 мМ, хлорид натрію присутній у кількості 150 мМ 1 полісорбат 80 присутній у кількості приблизно 0,02 90 (мас/об.).
16. Спосіб за п.15, де наталізумаб присутній у кількості від приблизно 20 мг/мл до приблизно 200 мг/мл.
17. Спосіб за п.16, де наталізумаб присутній у кількості приблизно 150 мг/мл.
18. Спосіб за п.14, де наталізумаб є ліофілізованим.
19. Спосіб за п.14, де наталізумаб є ліофілізованим в розчині, що включає 5 мМ гістидину, 20 мг/мл сахарози і 0,02 905 полісорбату 80 при рН 6, 1 де наталізумаб присутній в концентрації 20 мг/мл.
20. Стабільна водна композиція, яка включає: 20 мг/мл наталізумабу, 140 мМ хлориду натрію, 0,02, Уо (мас/об.) полісорбату 80 1 мМ фосфатного буфера.
21. Композиція за п.20, де композиція стабільна при температурі від 2 "С до 8 "С протягом 6 місяців.
22. Виріб, який включає контейнер, що містить стабільну композицію за будь-яким з пп.1-13, 20-21.
23. Спосіб лікування пацієнта з паталогічним станом, опосередкованим альфа-4 інтегрином, що включає одночасне або послідовне введення пацієнту терапевтично ефективної комбінації композиції за будь-яким з пп.1-13, 20-21 1 сполуки або засобу для лікування цього стану.
24. Застосування стабільної композиції за будь-яким з пп.1-13, 20-21 для одержання лікарського препарату для лікування патологічного стану, опосередкованого альфа-4 інтегрином у пацієнта, де лікарський препарат є ефективним для лікування вказаного стану.
25. Застосування стабільної композиції за будь-яким з пп.1-13, 20-21 для одержання лікарського препарату для лікування патологічного стану, опосередкованого альфа-4 інтегрином у пацієнта, де лікарський препарат є комбінацією композиції за будь-яким з пп. 1- 13, 20-21 1 сполуки або засобу для лікування, і де вказаний лікарський препарат є ерективним для лікування вказаного стану.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US44581803P | 2003-02-10 | 2003-02-10 | |
| PCT/US2004/003873 WO2004071439A2 (en) | 2003-02-10 | 2004-02-09 | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA82685C2 true UA82685C2 (uk) | 2008-05-12 |
Family
ID=32869424
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200508632A UA82685C2 (uk) | 2003-02-10 | 2004-09-02 | Стабільна водна композиція наталізумабу та спосіб її отримання |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US20050053598A1 (uk) |
| EP (4) | EP3417875B1 (uk) |
| JP (3) | JP4728948B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050110628A (uk) |
| CN (2) | CN103040732B (uk) |
| AR (1) | AR043144A1 (uk) |
| AU (2) | AU2004210679A1 (uk) |
| CA (1) | CA2515444C (uk) |
| CL (1) | CL2004000224A1 (uk) |
| CY (2) | CY1120574T1 (uk) |
| DK (2) | DK3417875T3 (uk) |
| ES (1) | ES2819011T3 (uk) |
| HK (1) | HK1182021A1 (uk) |
| HU (1) | HUE051878T2 (uk) |
| IL (1) | IL170008A (uk) |
| MX (1) | MXPA05008409A (uk) |
| MY (1) | MY162623A (uk) |
| NO (1) | NO346070B1 (uk) |
| PE (1) | PE20050190A1 (uk) |
| PT (2) | PT2236154T (uk) |
| RU (1) | RU2358763C2 (uk) |
| SI (2) | SI3417875T1 (uk) |
| SK (1) | SK50672005A3 (uk) |
| TR (1) | TR201808801T4 (uk) |
| TW (1) | TWI367766B (uk) |
| UA (1) | UA82685C2 (uk) |
| UY (1) | UY28184A1 (uk) |
| WO (1) | WO2004071439A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200506159B (uk) |
Families Citing this family (115)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20040105740A (ko) * | 2002-02-25 | 2004-12-16 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 염증 치료제의 투여 방법 |
| JP4601426B2 (ja) * | 2002-09-06 | 2010-12-22 | アレクシオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 補体成分ｃ５に対する抗体を使用する喘息の処置の方法 |
| US9415102B2 (en) * | 2002-09-06 | 2016-08-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration formulations of anti-C5 antibodies |
| US20050271660A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
| EP3417875B1 (en) * | 2003-02-10 | 2020-06-17 | Biogen MA Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
| US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
| US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
| US10765747B2 (en) * | 2004-04-02 | 2020-09-08 | Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) | Methods of reducing aggregation of IL-1ra |
| CA2478458A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-20 | Michael Panzara | Treatment of pediatric multiple sclerosis |
| JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
| JP2008520717A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 多発性硬化症についての処置 |
| MX2007010970A (es) * | 2005-03-08 | 2007-09-19 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Composiciones de anticuerpo anti-molecula de adhesion celular adresina de mucosas. |
| WO2006125207A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Amgen Inc. | Compositions and methods for increasing the stability of antibodies |
| EP2354162A1 (en) * | 2005-09-12 | 2011-08-10 | Novimmune SA | Anti-CD3 antibody formulations |
| US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
| WO2007076524A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Centocor, Inc. | Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses |
| EP2359834B1 (en) | 2006-03-15 | 2016-11-09 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients by an inhibitor of complement |
| TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
| KR20090060453A (ko) * | 2006-09-25 | 2009-06-12 | 메디뮨 엘엘씨 | 안정화된 항체 제제 및 그것의 용도 |
| PE20081179A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-09-29 | Amgen Inc | Formulaciones estables de anticuerpos egfr |
| EP2094247B1 (en) * | 2006-10-20 | 2022-06-29 | Amgen Inc. | Stable polypeptide formulations |
| WO2008086395A2 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Wyeth | Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof |
| CA2677831A1 (fr) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Lassaad Boujbel | Le sucralose solution sterile sans conservateurs |
| AR067011A1 (es) * | 2007-06-14 | 2009-09-30 | Biogen Idec Inc | Formulaciones de anticuerpos |
| US20090208492A1 (en) * | 2007-06-14 | 2009-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation |
| WO2009003010A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Becton, Dickinson And Company | Methods for evaluating the aggregation of a protein in a suspension including organopolysiloxane and medical articles coated with organopolysiloxane containing a protein solution |
| US8633034B2 (en) * | 2007-06-25 | 2014-01-21 | Becton, Dickinson And Company | Methods for evaluating the aggregation of a protein in a suspension including organopolysiloxane and medical articles coated with organopolysiloxane containing a protein solution |
| US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
| TWI532498B (zh) | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
| WO2009124294A2 (en) * | 2008-04-05 | 2009-10-08 | Lpath, Inc. | Pharmaceutical compositions for binding sphingosine-1-phosphate |
| WO2009129226A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Two-stage ultrafiltration/diafiltration |
| CN102202655B (zh) | 2008-08-27 | 2013-06-19 | 默沙东公司 | 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂 |
| TWI516501B (zh) * | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Ｐｃｓｋ９拮抗劑類 |
| US20100172862A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods of stabilizing same |
| CA2748365C (en) * | 2008-12-29 | 2015-02-17 | Samyang Corporation | Pharmaceutical composition of lyophilized formulation and preparation method of the same |
| FR2940617B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2012-04-20 | Fractionnement Et Des Biotechonologies Lab Franc | Composition d'immunoglobulines g |
| WO2010121141A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods to treat acute myelogenous leukemia |
| RU2560701C2 (ru) * | 2009-05-04 | 2015-08-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Стабильные композиции с высокими концентрациями белков антител человека против tnf-альфа |
| DK2477603T3 (en) * | 2009-09-17 | 2016-06-13 | Baxalta Inc | STABLE CO-DEVELOPMENT OF hyaluronidase and Immunoglobulin, AND METHODS OF USE THEREOF |
| US8765432B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-01 | Oligasis, Llc | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
| EP3216462A3 (en) * | 2010-02-26 | 2017-12-20 | Novo Nordisk A/S | Stable antibody containing compositions |
| SI2558499T1 (sl) | 2010-04-16 | 2017-08-31 | Biogen MA Inc., | Protitelesa proti VLA-4 |
| CA2800188A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
| HUE033071T2 (hu) | 2010-06-04 | 2017-11-28 | Wyeth Llc | Vakcinakészítmények |
| EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
| US8795658B2 (en) * | 2010-09-17 | 2014-08-05 | Baxter International Inc. | Stabilization of immunoglobulins through aqueous formulation with histidine at weak acidic to neutral pH |
| AU2011308496A1 (en) | 2010-10-01 | 2013-05-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| ES2800066T3 (es) | 2010-10-25 | 2020-12-23 | Biogen Ma Inc | Procedimientos para determinar diferencias en la actividad de la integrina alfa-4 mediante correlación de diferencias en niveles de sVCAM y/o sMAdCAM |
| US8821865B2 (en) | 2010-11-11 | 2014-09-02 | Abbvie Biotechnology Ltd. | High concentration anti-TNFα antibody liquid formulations |
| AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
| JP2014511687A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 工学操作された核酸の送達および製剤 |
| US9220776B2 (en) | 2011-03-31 | 2015-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor PD-1 and related treatments |
| AU2012260807B2 (en) * | 2011-05-26 | 2016-05-12 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Inactivated Dengue virus vaccine |
| CN103930124B (zh) | 2011-07-01 | 2021-05-11 | 生物基因Ma公司 | 无精氨酸的tnfr：fc-融合多肽组合物及使用方法 |
| US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
| PT3682905T (pt) | 2011-10-03 | 2022-04-07 | Modernatx Inc | Nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos modificados e respetivas utilizações |
| HRP20220717T1 (hr) | 2011-12-16 | 2022-07-22 | Modernatx, Inc. | Modificirani pripravci mrna |
| SG11201403792TA (en) * | 2012-01-23 | 2014-10-30 | Regeneron Pharma | Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies |
| CA3123252C (en) * | 2012-03-26 | 2023-08-22 | Sanofi | Stable anti-cxcr5 igg4 antibody formulations |
| US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
| US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
| US9254311B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
| EP2834358A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-09 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF NUCLEAR PROTEINS |
| US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
| US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
| AR091902A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
| US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
| EP2727602A1 (en) * | 2012-10-31 | 2014-05-07 | Takeda GmbH | Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody |
| EP4074834A1 (en) | 2012-11-26 | 2022-10-19 | ModernaTX, Inc. | Terminally modified rna |
| UA117466C2 (uk) | 2012-12-13 | 2018-08-10 | Мерк Шарп Енд Доме Корп. | СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19 |
| US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
| DK3041513T3 (da) | 2013-09-08 | 2020-10-26 | Kodiak Sciences Inc | Zwitterioniske faktor viii-polymerkonjugater |
| EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
| EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
| KR102372245B1 (ko) | 2013-11-21 | 2022-03-08 | 젠맵 에이/에스 | 항체-약물 접합체 동결건조 제제 |
| US9932591B2 (en) | 2013-12-18 | 2018-04-03 | University Of Delaware | Reduction of lipase activity in product formulations |
| US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
| CN107208076A (zh) | 2014-10-17 | 2017-09-26 | 科达制药 | 丁酰胆碱酯酶两性离子聚合物缀合物 |
| AR104847A1 (es) | 2015-06-17 | 2017-08-16 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpo anti-cgrp |
| TWI752912B (zh) * | 2015-07-17 | 2022-01-21 | 美商寇西勒斯生物科技股份有限公司 | 那他珠單抗的穩定水性調配物 |
| US10484453B2 (en) * | 2015-07-29 | 2019-11-19 | Xerox Corporation | System and method for printing documents using print hardware and automatic context inference |
| WO2017117464A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
| EP3402465B1 (en) | 2016-01-13 | 2024-03-13 | Genmab A/S | Formulation for antibody and drug conjugate thereof |
| RU2732109C2 (ru) | 2016-02-10 | 2020-09-11 | Бектон Дикинсон Франс | Способ оценки стабильности композиции на основе белка |
| WO2018091729A2 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Aqueous pharmaceutical formulations |
| SG11201909955XA (en) | 2017-05-02 | 2019-11-28 | Merck Sharp & Dohme | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
| JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
| ES2938608T3 (es) * | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
| EA202091382A1 (ru) | 2017-12-06 | 2021-01-15 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции, содержащие конъюгаты полисахарид streptococcus pneumoniae с белком, и способы их применения |
| MX2020005981A (es) * | 2017-12-08 | 2020-08-24 | Argenx Bvba | Uso de antagonistas del fcrn para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada. |
| US20210031012A1 (en) | 2018-01-26 | 2021-02-04 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
| US12071476B2 (en) | 2018-03-02 | 2024-08-27 | Kodiak Sciences Inc. | IL-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof |
| WO2019173767A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Coherus Biosciences Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
| US11426446B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-08-30 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
| AU2019253070A1 (en) * | 2018-04-10 | 2020-11-26 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Antibody formulation |
| SG11202009872YA (en) * | 2018-04-10 | 2020-11-27 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Stable antibody formulation |
| WO2019236417A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Biogen Ma Inc. | Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function |
| WO2019246312A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
| EP3810095A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
| US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
| WO2019246271A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor |
| WO2019246273A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor |
| US20230033021A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-02 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
| JP2020002130A (ja) | 2018-06-25 | 2020-01-09 | Ｊｃｒファーマ株式会社 | 蛋白質含有水性液剤 |
| EP3883607A4 (en) | 2018-11-20 | 2022-08-17 | Janssen Biotech, Inc. | SAFE AND EFFECTIVE PROCESS FOR TREATING PSORIASIS WITH A SPECIFIC ANTI-IL-23 ANTIBODY |
| TWI788610B (zh) | 2018-12-19 | 2023-01-01 | 美商默沙東有限責任公司 | 包含肺炎鏈球菌多醣-蛋白質結合物之組合物及其使用方法 |
| EP3903815A4 (en) * | 2018-12-24 | 2022-09-28 | Grand Theravac Life Science (Nanjing) Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND USE THEREOF |
| BR112021023295A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Janssen Biotech Inc | Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa |
| KR20220019018A (ko) * | 2019-06-07 | 2022-02-15 | 아르제넥스 비브이비에이 | 피하 투여에 적합한 FcRn 억제제의 약학적 제형 |
| MX2021015213A (es) * | 2019-06-11 | 2022-01-18 | Macrogenics Inc | Formulaciones farmaceuticas de diacuerpos biespecificos y uso de las mismas. |
| WO2021050687A1 (en) | 2019-09-10 | 2021-03-18 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
| JP2022553640A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-26 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド | 眼障害を処置する方法 |
| CN114786724A (zh) * | 2019-12-16 | 2022-07-22 | 尼普洛株式会社 | 防聚集剂以及使用该防聚集剂的药物组合物和医疗用设备 |
| AU2021207632A1 (en) * | 2020-01-13 | 2022-07-07 | Aptevo Research And Development Llc | Methods and compositions for preventing adsorption of therapeutic proteins to drug delivery system components |
| CN115023276A (zh) * | 2020-01-29 | 2022-09-06 | 默沙东有限公司 | 从抗-lag3抗体生产中分离宿主细胞脂肪酶的方法 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2508132C3 (de) * | 1974-03-08 | 1980-10-16 | Teijin Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von Humanimmunglobulin-Derivaten und parenteral applizierbare Lösung hiervon |
| US4362661A (en) * | 1979-08-09 | 1982-12-07 | Teijin Limited | Immunoglobulin composition having a high monomer content, and process for production thereof |
| US4597966A (en) | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
| US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
| WO1989011298A1 (en) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Centocor, Inc. | Formulation for antibody reagents |
| US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
| US7435802B2 (en) | 1994-01-25 | 2008-10-14 | Elan Pharaceuticals, Inc. | Humanized anti-VLA4 immunoglobulins |
| US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
| CN102416176A (zh) * | 1995-07-27 | 2012-04-18 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白质制剂 |
| GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
| EP0852951A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
| ES2190087T3 (es) | 1997-06-13 | 2003-07-16 | Genentech Inc | Formulacion estabilizada de un anticuerpo. |
| DE19912637A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Aventis Cropscience Gmbh | 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
| TR200501367T2 (tr) | 1999-03-25 | 2005-09-21 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler. |
| US6914128B1 (en) * | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
| DE10013029A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
| US7288390B2 (en) * | 2000-08-07 | 2007-10-30 | Centocor, Inc. | Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses |
| WO2002060415A1 (de) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
| DE10133394A1 (de) | 2001-07-13 | 2003-01-30 | Merck Patent Gmbh | Flüssige Formulierung enthaltend Cetuximab |
| ATE454137T1 (de) | 2001-07-25 | 2010-01-15 | Facet Biotech Corp | Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab |
| US20050118163A1 (en) * | 2002-02-14 | 2005-06-02 | Hidefumi Mizushima | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
| KR20040105740A (ko) | 2002-02-25 | 2004-12-16 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 염증 치료제의 투여 방법 |
| US20040033228A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
| EP3417875B1 (en) * | 2003-02-10 | 2020-06-17 | Biogen MA Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
| WO2004100984A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | The University Of Massachusetts | Endogenous adjuvant molecules and uses thereof |
| CN1946407B (zh) | 2004-02-06 | 2011-10-05 | 伊兰药品公司 | 治疗肿瘤和转移性疾病的药物 |
| MY162179A (en) | 2004-04-01 | 2017-05-31 | Elan Pharm Inc | Steroid sparing agents and methods of using same |
| AR067011A1 (es) | 2007-06-14 | 2009-09-30 | Biogen Idec Inc | Formulaciones de anticuerpos |
-
2004
- 2004-02-09 EP EP18174115.8A patent/EP3417875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 EP EP04709508A patent/EP1592440A4/en not_active Withdrawn
- 2004-02-09 NO NO20054164A patent/NO346070B1/no unknown
- 2004-02-09 ES ES18174115T patent/ES2819011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 SK SK5067-2005A patent/SK50672005A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-02-09 DK DK18174115.8T patent/DK3417875T3/da active
- 2004-02-09 JP JP2006503453A patent/JP4728948B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 MY MYPI20040377A patent/MY162623A/en unknown
- 2004-02-09 HU HUE18174115A patent/HUE051878T2/hu unknown
- 2004-02-09 EP EP10005235.6A patent/EP2236154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 ZA ZA200506159A patent/ZA200506159B/en unknown
- 2004-02-09 PT PT100052356T patent/PT2236154T/pt unknown
- 2004-02-09 US US10/773,406 patent/US20050053598A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-09 AU AU2004210679A patent/AU2004210679A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-09 WO PCT/US2004/003873 patent/WO2004071439A2/en active Application Filing
- 2004-02-09 RU RU2005128280/15A patent/RU2358763C2/ru active IP Right Revival
- 2004-02-09 CN CN201210292453.7A patent/CN103040732B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 PT PT181741158T patent/PT3417875T/pt unknown
- 2004-02-09 CL CL200400224A patent/CL2004000224A1/es unknown
- 2004-02-09 SI SI200432502T patent/SI3417875T1/sl unknown
- 2004-02-09 DK DK10005235.6T patent/DK2236154T3/en active
- 2004-02-09 SI SI200432441T patent/SI2236154T1/en unknown
- 2004-02-09 CA CA2515444A patent/CA2515444C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 CN CN2004800094412A patent/CN1771053B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 TR TR2018/08801T patent/TR201808801T4/tr unknown
- 2004-02-09 EP EP20180019.0A patent/EP3777880A1/en active Pending
- 2004-02-09 KR KR1020057014654A patent/KR20050110628A/ko active Search and Examination
- 2004-02-09 MX MXPA05008409A patent/MXPA05008409A/es active IP Right Grant
- 2004-02-10 PE PE2004000149A patent/PE20050190A1/es active IP Right Grant
- 2004-02-10 AR ARP040100411A patent/AR043144A1/es unknown
- 2004-02-10 TW TW093103043A patent/TWI367766B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-10 UY UY28184A patent/UY28184A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-02 UA UAA200508632A patent/UA82685C2/uk unknown
-
2005
- 2005-08-01 IL IL170008A patent/IL170008A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-10-02 US US12/572,978 patent/US8349321B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-06-01 AU AU2010202254A patent/AU2010202254B2/en not_active Expired
- 2010-12-13 JP JP2010277365A patent/JP2011088913A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-06 US US13/605,590 patent/US8900577B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-11-14 US US13/676,866 patent/US8815236B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-08-12 HK HK13109421.5A patent/HK1182021A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-09-17 JP JP2013192276A patent/JP2014028831A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-10-27 US US14/524,687 patent/US20150044206A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-07 US US15/914,980 patent/US10954303B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2018-06-29 CY CY20181100682T patent/CY1120574T1/el unknown
-
2020
- 2020-09-15 CY CY20201100869T patent/CY1123667T1/el unknown
-
2021
- 2021-03-03 US US17/191,589 patent/US20210292419A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20210292419A1 (en) | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof | |
| ES2676544T3 (es) | Formulación de inmunoglobulina y procedimiento de preparación de la misma | |
| KR20100038100A (ko) | 동결건조된 면역글로불린 제형 및 그의 제조 방법 | |
| AU2012202845B2 (en) | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof | |
| CA3235650A1 (en) | Aqueous formulations of an anti-cd22 antibody and uses thereof |