TR201808801T4 - İmmünoglobulin formülasyonu ve bunun hazırlanış yöntemi. - Google Patents
İmmünoglobulin formülasyonu ve bunun hazırlanış yöntemi. Download PDFInfo
- Publication number
- TR201808801T4 TR201808801T4 TR2018/08801T TR201808801T TR201808801T4 TR 201808801 T4 TR201808801 T4 TR 201808801T4 TR 2018/08801 T TR2018/08801 T TR 2018/08801T TR 201808801 T TR201808801 T TR 201808801T TR 201808801 T4 TR201808801 T4 TR 201808801T4
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- antibody
- formulation
- polysorbate
- natalizumab
- protein
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 122
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 title description 22
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 title description 22
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims abstract description 65
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims abstract description 65
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims abstract description 65
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims abstract description 65
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 52
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 claims description 52
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 26
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 14
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 abstract description 20
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 abstract description 19
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 48
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 48
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 48
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 34
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 33
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 23
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 18
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 13
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 12
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 11
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 7
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 7
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 5
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- -1 and A stable Substances 0.000 description 5
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 5
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 5
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010041012 Integrin alpha4 Proteins 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 4
- 238000011026 diafiltration Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002271 DEAE-Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- 239000012506 Sephacryl® Substances 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 3
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 3
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 3
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003998 size exclusion chromatography high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000816 matrix-assisted laser desorption--ionisation Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000011100 viral filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDAGKVHMGNVHB-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;3,5-diamino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)pyrazine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(N)=NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N.C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O QRDAGKVHMGNVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101001002508 Homo sapiens Immunoglobulin-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100021042 Immunoglobulin-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000350481 Pterogyne nitens Species 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 238000001261 affinity purification Methods 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000006701 autoxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003872 benzethonium Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-octadecylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 1
- 229940126600 bulk drug product Drugs 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012568 clinical material Substances 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012537 formulation buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000001641 gel filtration chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000056549 human Fv Human genes 0.000 description 1
- 108700005872 human Fv Proteins 0.000 description 1
- XQSFXFQDJCDXDT-UHFFFAOYSA-N hydroxysilicon Chemical compound [Si]O XQSFXFQDJCDXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000005351 kimble Substances 0.000 description 1
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229940043515 other immunoglobulins in atc Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000001269 time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011123 type I (borosilicate glass) Substances 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2839—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Terapötik olarak etkili bir miktarda bir antikor, polisorbat oksidasyonunu inhibe eden bir tampon olan polisorbat 80 içeren stabil bir aköz farmasötik formülasyon, hazırlanışın yapılma yöntemleri ile birlikte açıklanır. Ayrıca, sabitlenmiş hacimleri koruyan ve değişken ağırlıklardaki hastalarda kullanılabilen yüksek antikor konsantrasyonlarına sahip formülasyonlar açıklanır.
Description
TARIFNAME
IMMÜNOGLOBULIN FORMÜLASYONU VE BUNUN HAZIRLANIS YÖNTEMI
BULUS SAHASI
Bulus stabil, konsantre natalizumab formülasyonlari ile
ilgilidir, burada antikor aktivitesi korunur ve ayrica küçük
bir hacimde uygulanabilir` ve buna gereksinini duyan degisken
agirlikli bir özneye uygulanabilir.
BULUSUN ALTYAPISI
Antikor ve protein formülasyonlari teknikte bilinir. Ancak,
kimyasal ve biyolojik olarak stabil olan antikor
formülasyonlari gibi protein formülasyonlarinin hazirlanisi,
sorunlar ile karsilasir. Ayrica stabil olmayan ancak, antikor
gibi, artmis bir protein konsantrasyonu ile dahi küçük bir
hacmi koruyabilen (diger bir deyisle, küçük hacimli bir
enjeksiyon saglayan) formülasyonlarin hazirlanmasi ayrica
zordur. Bu tür formülasyonlara yönelik ihtiyaç vardir.
Örnegin, ayrica stabil olan sabitlenmis bir hacimde konsantre
protein miktarlari, degisken agirlikli hastalara yönelik
özellikle faydali olacaktir. Sivilarin degisken agirlikli
hastalara uygulanmasi, örnegin, olumsuz bir reaksiyona
sahiptir. Bu tür formülasyonlarin gelisimi, kümelenme ve
çökelmeye yüksek bir egilime sahip olan proteinler ve
antikorlarin kendisi tarafindan engellenmistir.
- 274 hastalara intravenöz infüzyona yönelik polisorbat 80 ile
histidin tampon içindeki natalizumabi açiklar.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Dolayisiyla, literatürde daha önce rapor edilene bagli
olmaksizin, proteinler ve/veya antikorlarin formüle
edilmesinin gelismis yöntemlerine yönelik bir ihtiyaç
mevcuttur. Ayrica, antikor veya protein aktivitesinin
korundugu, büyük antikor veya protein konsantrasyonlarina
sahip stabil formülasyonlara yönelik bir ihtiyaç vardir.
Ayrica sabitlenmis bir hacmi koruyan, konsantre proteinin
stabil formülasyonlarina ihtiyaç duyulur. Basvuru sahipleri
burada, ayrica antikor formülasyonlari, özellikle tavsiye
edilen sicakliklarda saklanmasi durumunda çökelmeyen ve stabil
olan yüksek antikor konsantrasyonlarina sahip formülasyonlari
hazirlamak üzere kullanilabilen stabil bilesimleri açiklar.
Oldukça konsantre ve stabil antikor formülasyonlari, degisken
agirliklara sahip öznelerin tedavi edilmesinde hekimlere
Burada kapsanan açiklamaya bagli olarak, mevcut bulus 20 mg/ml
natalizumab, lO mM fosfat tampon, %0.02 (w/v) polisorbat 80 ve
140 mM sodyum klorid içeren stabil, aköz bir formülasyon
saglar, burada formülasyon 6.0±O.5 bir pH'a sahiptir.
Açiklamanin bir açisi, bir immünoglobulin (veya diger
protein), bir fosfat tampon, bir polisorbat ve sodyum klorid
içeren stabil, aköz bir farmasötik formülasyon saglar.
Tercihen polisorbat, polisorbat 80'dir ve tercihen. yaklasik
edildigi üzere polisorbat yaklasik %0.02 miktarinda mevcuttur.
Diger bir örnekte, immünoglobulin veya diger protein
formülasyonda yaklasik 0.1 mg/mL ila yaklasik 200 mg/mL
arsinda bir miktarda mevcuttur. Tercihen formülasyon yaklasik
3.0 ile yaklasik 7.0 arasinda bir pH'a tamponlanir ve en çok
tercih edildigi üzere yaklasik 6.0 ± 0.5'tir. Formülasyon
tercihen izotoniktir. Formülasyon ayrica histidin içerebilir.
Tercihen histidin, L-histidindir.
Açiklamanin diger bir açisinda, yukaridaki formülasyonun
immünoglobulini, natalizumab veya diger bir insanlastirilmis
antikor veya monoklonal antikor gibi bir anti-alfa-4 integrin
antikordur. Bu antikor standart bir Iniktarda veya konsantre
bir miktarda, örnegin yaklasik 15 mg/mL veya daha fazla mevcut
olabilir. Tercihen, natalizumab yaklasik 20 mg/mL ila yaklasik
150 mg/mL arasinda bir miktarda mevcuttur. Formülasyonun
yaklasik 15 mg/mL veya daha fazla bir konsantrasyonda mevcut
oldugu örneklerde, bu formülasyon sabitlenmis bir hacimde,
örnegin, 125 mL'de korunur.
Açiklamanin diger bir amaci, yukarida. ve burada açiklandigi
üzere bir formülasyonun uygulanmasini içeren, degisken
agirliga sahip bir hastanin bir duruma yönelik bir
immünoglobulinin terapötik bir miktari ile tedavi edilmesinin
bir yöntemini saglamaktir, burada durum formülasyonun
uygulanmasi araciligiyla tedavi edilir. Açiklamanin diger bir
açisi, durumun alfa-4 integrin aracili oldugudur~ ve bu tür
durumlarda. immünoglobulin, natalizumab gibi alfa-4 integrini
taniyan ve buna baglanandir.
Açiklamanin diger bir açisi, bir sodyum fosfat, bir
polisorbat, bir protein ve 6.0±O.5 bir pH'a sahip NaCl içeren
bir bilesim saglar, burada bilesim uzun bir süre dilimi
boyunca 5°C ila 8°C'de saklanmasi durumunda stabildir.
Açiklamanin diger bir açisi, sodyum fosfat, sodyum klorid, bir
polisorbat ve bir proteinin karistirilmasini ve fosforik asit
ile karisim pH'inin yaklasik pH 6.0 ± 0.5' ayarlanmasini
içeren, formulasyon içeren stabil bir proteinin
hazirlanmasinin bir yöntemini saglar.
Protein mevcut bulusun formülasyonunda liyofilize edilebilir.
Polisorbat tercihen, yaklasik %0.02'lik (w/v) bir miktarda
mevcut olan polisorbat 80k'dir ve protein tercihen
natalizumabdir. Formülasyon ayrica histidin içerebilir.
Tercihen, protein bir pH 6'da 5 mM histidin, 20 mg/mL sakkaroz
ve %0.02 polisorbat 80 içeren bir solüsyonda liyofilize edilir
ve protein 20 mg/mL'lik bir konsantrasyonda natalizumabdir.
Açiklamanin diger bir amaci, yukarida ve burada açiklanan
stabil formülasyonu barindiran bir kabi içeren bir üretim
maddesi saglamaktir.
Açiklamanin diger bir açisi, eszamanli veya ardisik olarak
hastaya yukarida ve burada açiklanan bir formülasyon ile
duruma karsi etkili bir bilesik veya terapinin terapötik
olarak etkili bir kombinasyonunun uygulanmasini içeren, bir
duruma yönelik degisken agirliga sahip bir hastanin tedavi
edilmesine yönelik bir yöntem saglar.
Açiklamanin diger* bir açisi, bir durumun tedavisine yönelik
bir tibbi ilacin hazirlanisina yönelik burada açiklanan stabil
formülasyonlarin herhangi birinin bir kullanimini saglamaktir,
burada tibbi ilaç söz konusu durumu tedavi etmede etkilidir.
Bu tibbi ilaç ayrica durumu tedavi etmek üzere ikinci bir
bilesik veya terapi içerebilir.
Mevcut bulus ve bunun düzenlemeleri ekli istemlerde
belirtilir.
BULUSUN TERCIH EDILEN DÜZENLEMELERININ DETAYLI AÇIKLAMASI
1. Tanimlar
enzimler, reseptör ve bunun fragmanlarini içerdigi ifade
edilir. Formülasyon açiklamasinin baslica bir antikor veya
immünoglobuline referans olarak saglanmasina ragmen, diger
proteinler açiklanan formülasyonlarda birbiri ile
degistirilebilir olarak tasarlanir.
veya antikor fragmani (örnegin scFv, Fab, FC, F(ab')2) ve
antikorlarin genetigi degistirilmis diger kisimlarini içerdigi
ifade edilir. Bunlarin agir zincirlerinin sabit bölgesinin
amino asit dizisine bagli olarak, immünoglobulinler farkli
siniflara ayrilabilir. Immünoglobulinlerin baslica bes sinifi
vardir: lgA, lgD, IgE, IgG ve IgM. Bunlarin birkaçi ayrica alt
siniflara (izotoplara), örnegin, IgGl, IgG2, IgG3, ve IgG4;
siniflarina karsilik gelen agir zincir sabit bölgeleri,
sirasiyla alfa (d), delta (ö), epsilon (s), gama (y) ve mu (u)
olarak adlandirilir. Immünoglobulinlerin farkli siniflarinin
alt birini yapilari ve üç-boyutlu konfigürasyonlari iyi
bilinir. Tercihen, immünoglobulin alfa-4 integrini tanir ve
buna baglanir.
olarak, istenen biyolojik aktiviteyi sergiledikleri sürece
monoklonal antikorlari (agonist ve antagonist antikorlar
dahil), poliepitopik özgüllüge sahip antikor bilesimleri ve
antikor fragmanlarini (örnegin, Fab, F(ab')2, scFV ve FV)
kapsar. “Antikorun” poliklonal antikorlari, monoklonal
antikorlari, insanlastirilmis antikorlari, insan antikorlari,
primatized® antikorlari ve genetik mühendisligi vasitasiyla
üretilen diger antikorlari içerdigi ifade edilir.
Burada kullanildigi üzere “monoklonal antikor” ifadesi, büyük
oranda homojen antikorlarin bir popülasyonundan elde edilen
bir antikora refere eder, diger bir deyisle, popülasyonu
içeren ayri antikorlar, küçük miktarlarda bulunabilen
muhtemelen dogal olarak olusan Hmtasyonlar disinda özdestir.
Monoklonal antikorlar oldukça özgüldür, tek bir antijenik
alana karsi yönlendirilir. Ayrica, tipik olarak farkli
belirleyicilere (epitoplar) karsi farkli antikorlari içeren
geleneksel (poliklonal) antikor hazirlanislarinin aksine, her
bir monoklonal antikor antijen üzerinde tek bir belirleyiciye
karsi yönlendirilir. Özgüllüklerine ek olarak, monoklonal
antikorlar, diger immünoglobulinler tarafindan kontamine
olmayan memeli hücre ekspresyon sistemleri veya transjenik
teknoloji tarafindan sentezlenmeleri bakimindan avantajlidir.
Örnegin, mevcut bulus dogrultusunda kullanilacak monoklonal
antikorlar, Behboodi, et al. (2002) Transgenic cloned. goats
and the production of therapeutic proteins. In Principles of
Cloning. Elsevier Science (USA); ve Meade et al. (1999).
Expression of recombinant proteins in the milk of transgenic
animals in Gene expression systems: using nature for the art
of expression. J. M. Fernandez ve J. P. Hoeffler ed., Academic
Press tarafindan açiklandigi üzere keçilerde ifade edilebilir.
Modifiye edici “monoklonal”, antikor karakterini, antikorlarin
büyük oranda homojen bir popülasyonundan elde edilmis olarak
gösterir ve belirli herhangi bir yöntem araciligiyla antikor
üretimini gerektirir olarak yorumlanmayacaktir. Örnegin,
mevcut bulus dogrultusunda kullanilacak monoklonal antikorlar,
Shepherd et al., Monoclonal Antibodies: A Practical Approach
(Oxford University Press, 2000) tarafindan açiklanan yöntemler
araciligiyla yapilabilir.
zincirinin bir parçasi belirli bir türden derive edilen veya
belirli bir antikor sinifi veya alt sinifina ait olan
antikorlarda karsilik gelen diziler ile özdes veya homolog
olurken, zincirin geri kalaninin diger bir türden derive
edilen veya diger* bir antikor sinifi veya alt sinifina. ait
olan antikorlarda karsilik gelen diziler ile özdes veya
homolog oldugu “kimerik” antikorlari (immünoglobulinleri),
ayrica istenen biyolojik aktiviteyi sergiledikleri sürece bu
tür antikorlarin fragmanlarini içerir. Örnegin, alfa-4
integrine baglanma yetenegi. “Monoklonal antikorlar” ayrica,
teknikler kullanilarak faj antikor kütüphanelerinden izole
edilebilir. Insan-olmayan (örnegin, murin, tavsan, sigir, at,
domuz ve benzeri) antikorlarin “insanlastirilmis” formlari,
insan-olmayan immünoglobulinden derive edilen minimum diziyi
içeren kimerik immünoglobulinler, immünoglobulin zincirleri
veya bunun fragmanlaridir (örnegin Fv, Fab, Fab', F(ab')2 veya
antikorlarin diger antijen-baglayici alt dizileri).
Çogunlukla, insanlastirilmis antikorlar, alicinin bir
tamamlayicilik belirleme bölgesinden (CDR) gelen kalintilarin,
istenen özgüllük, afinite ve kapasiteye sahip olan fare, siçan
veya tavsan gibi insan-olmayan bir türün (donör antikor) bir
CDR'sinden gelen kalintilar ile yer degistirildigi insan
immünoglobulinlerdir (alici antikor). Bazi örneklerde, insan
immünoglobulinin Fv çerçeve kalintilari, karsilik gelen insan-
olmayan kalintilar ile yer degistirilir. Ayrica,
insanlastirilmis antikor, alici antikorda veya disaridan
alinan CDR veya çerçeve dizilerinde bulunmayan kalintilari
içerebilir. Bu modifikasyonlar antikor performansini daha
fazla düzenlemek ve optimize etmek üzere yapilir. Genellikle,
insanlastirilmis antikor, CDR bölgelerinin tümü veya büyük
ölçüde tümünün bir insan-olmayan immünoglobulininkine karsilik
geldigi veya FR bölgelerinin tümü veya büyük oranda tümünün
bir insan immünoglobulin konsensus dizisininkiler oldugu
degisken bölgelerin en az biri ve tipik olarak ikisinin büyük
oranda tümünü içerecektir. Insanlastirilmis antikor en uygun
sekilde ayrica, bir immünoglobulin sabit bölgesinin (Fc) en az
bir parçasini, tipik olarak bir insan immünoglobulininkini
içerecektir.
tarafindan kapsanir ve bir çift antijen baglayici bölgeyi
olusturan bir çift tandem Fd segmentidir (VH-CHl-VH-CHl).
Dogrusal antikorlar bispesifik veya monospesifik olabilir.
Bir “degisken antikor” (ayrica genel “antikor” ifadesi
tarafindan kapsanir) ana antikor dizisindeki bir veya daha
fazla amino asit kalintisinin eklenmesi, delesyonu ve/Veya
sübstitüsyonunun sonucu olarak bir “ana antikor amino asit
dizisinden amino asit dizisinde farklilasan bir moleküldür.
Tercih edilen bir örnekte, degisken, ana antikorun bir veya
daha fazla hiper degisken bölgesinde bir veya daha fazla amino
asit sübstitüsyonu içerir. Örnegin, degisken, ana antikorun
bir veya daha fazla hiper degisken bölgesinden en az bir,
örnegin, yaklasik bir ila yaklasik on ve tercihen yaklasik iki
ila yaklasik bes sübstitüsyon içerebilir. Genellikle,
degisken, ana antikorun agir veya hafif zincir degisken bölge
dizileri ile en az %75, daha çok tercih edildigi üzere en az
edildigi üzere en az %90 ve en çok tercih edildigi üzere en az
dizisine sahip olacaktir. Bu diziye göre özdeslik veya
homoloji burada, maksimum› yüzdede dizi özdesligi elde etmek
üzere, gerekli olmasi halinde, dizileri hizalanmasi ve
bosluklarin yerlestirilmesi akabinde, ana antikor kalintilari
ile özdes olan aday dizideki amino asit kalintilarinin yüzdesi
olarak tanimlanir. N-terminali, C-terminali veya antikor
dizisindeki iç uzatmalar, delesyonlar veya eklentilerin
herhangi biri dizi özdesligini veya homolojisini etkiliyor
olarak yorumlanmamalidir.
Bu tür özellikleri analiz etmek üzere, örnegin, antikor
formatinin burada açiklanan biyolojik aktivite analizlerindeki
aktivitesini etkilediginin bulunmasi nedeniyle, degiskenin bir
Fab formunun, ana antikorunun bir Fab formu ile veya
degiskenin tam uzunluklu bir formunun, ana antikorun tam
uzunluklu bir formu ile karsilastirilmasi gerekir. Söz konusu
degisken antikor, ana antikor ile karsilastirildiginda
biyolojik aktivitede en az 10 kat, tercihen en az yaklasik 20
kat ve en çok tercih, edildigi üzere en az yaklasik 50 kat
artma gösterendir. “Ana” antikor, degiskenin hazirlanisina
yönelik kullanilan bir amino asit dizisi tarafindan
kodlanandir. Tercihen, ana antikor bir insan çerçeve bölgesine
sahiptir ve insan antikor sabit bölgeye sahiptir. Örnegin, ana
antikor bir insanlastirilmis veya bir insan antikor olabilir.
Bir “izole antikor”, tanimlanmis ve dogal ortaminin bir
bileseninden ayrilmis ve/veya geri kazanilmis olandir. Bunun
dogal ortaminin kontaminant bilesenleri antikora yönelik
tanisal veya terapötik kullanimlari engelleyen materyallerdir
ve enzimler, hormonlar ve diger proteinli veya proteinsiz
çözünen maddeler içerebilir. Tercih edilen düzenlemelerde,
antikor (l) Lowry yöntemi araciligiyla belirlendigi üzere
antikorun agirlikça %95'inden fazlasina ve en çok tercih
edildigi üzere agirlikça %99'undan fazlasina, (2) bir döner
hazneli dizi analizörünün kullanimi araciligiyla N-terminal
veya iç amino asit dizisinin en az 15 kalintisini elde etmek
üzere yeterli bir dereceye veya (3) Coomassie mavisi veya
tercihen gümüs boya kullanilarak azaltici veya azaltici
olmayan kosullar altinda SDS-PAGE araciligiyla homojeniteye
saflastirilacaktir. Izole antikor, antikorun dogal ortaminin
en az bir bileseninin mevcut olmayacagindan dolayi,
rekombinant hücreler içinde yerinde antikor içerir.
Genellikle, ancak, izole antikor en az bir saflastirma adimi
araciligiyla hazirlanacaktir.
genellikle intakt antikorun antijen baglayici veya degisken
bölgesini içerir. Antikor fragmanlarinin örnekleri Fab, Fab',
F(ab')2 ve FV fragmanlarini; ikili antikorlari; dogrusal
antikorlari; tek-Zincirli antikor molekülleri; ve antikor
fragmanlarin olusturulan multispesifik antikorlari içerir.
ve VL bölgelerini içerir, burada bu bölgeler tek bir
polipeptit zincirinde mevcuttur. Genellikle, FV polipeptit
ayrica VH ile VH bölgeleri arasinda, sFV'nin antijen baglamaya
yönelik istenen yapiyi olusturmasini saglayan bir polipeptit
baglayici içerir.
sahip küçük antikor fragmanlarina refere eder, bu fragmanlar
ayni polipeptit zincirinde (VH-VL) bir hafif zincir degisken
bölgeye (VL) bagli bir agir zincir degisken bölge(VH) içerir.
Ayni zincir üzerinde iki bölge arasinda eslesmeye izin
vermeyecek kadar kisa olan bir baglayici kullanilmasi
araciligiyla, bölgeler diger bir zincirin tamamlayici
bölgeleri ile eslesmeye zorlanir ve iki antijen-baglayici
bölge olusturur. Antikor uygulama yolu, bilinen yöntemlere
uygundur ve iyi bilinir ve örnegin, intravenöz,
intraperitoneal, intraserebral, intramüsküler, intraoküler,
intraarteriyel veya intralezyonel yollar araciligiyla veya
sürekli salim sistemleri araciligiyla enjeksiyon veya
infüzyonu içerebilir. Antikor, infüzyon veya bolus enjeksiyon
araciligiyla sürekli olarak uygulanabilir. Terapötik antikor
bilesimleri genellikle steril bir erisim açikligina sahip bir
kap, örnegin hipodermik bir enjeksiyon ignesi ile delinebilen
bir tipaya sahip intravenöz bir solüsyon torbasi veya viyale
yerlestirilir. “Farmasötik olarak kabul edilebilir”
eksipiyanlar (örnegin, araçlar, katki maddeleri), kullanilan
aktif içerik maddesinin etkili bir dozunu saglamak üzere bir
memeli özneye uygun bir sekilde uygulanabilenlerdir. “Stabil”
bir formülasyon, buradaki proteinin saklama akabinde baslica
fiziksel stabilitesini ve/veya kimyasal stabilitesini ve/veya
biyolojik aktivitesini koruyandir. “Stabil” ile, ayrica
agregasyon ve/veya deamidasyon dahil, az veya sifir
instabilite belirtisi gösteren bir formülasyon ifade edilir.
Örnegin, mevcut bulus araciligiyla saglanan formülasyonlar, 5-
8°C'lik bir sicaklikta gösterildigi üzere saklanmasi durumunda
en az iki yil boyunca stabil kalabilir.
Protein stabilitesinin ölçülmesine yönelik çesitli analitik
teknikler, teknikte mevcuttur ve örnegin, Peptide and Protein
Drug Delivery,
incelenir. Stabilite, saglanan örnekler araciligiyla
örneklendirildigi üzere seçilen bir süre dilimi boyunca
seçilen bir sicaklikta ölçülebilir. Stabil formülasyonlarin
saklanmasi, tercihen en az 6 ay, daha çok tercih edildigi
üzere 12 ay, daha çok tercih edildigi üzere 12-18 ay ve daha
çok tercih edildigi üzere 2 veya daha fazla yil boyuncadir.
Bir antikor veya bunun fragmani gibi bir protein, renk ve/veya
berrakligin görsel incelenmesi üzerine veya UV isik saçilimi
araciligiyla veya boyut dislama kromatografisi araciligiyla
ölçüldügü üzere herhangi bir agregasyon, çökelme, deamidasyon
ve/veya denatürasyon göstermemesi halinde farmasötik bir
formülasyonda “fiziksel stabilitesini korur”.
Bir protein, belirli bir sürede kimyasal stabilitenin,
proteinin biyolojik aktivitesini korumaya devam ettigi
düsünülecegi sekilde olmasi halinde farmasötik bir
formülasyonda “kimyasal stabilitesini korur”. Kimyasal
stabilite, proteinin kimyasal olarak degismis formlarinin
saptanmasi ve miktarinin belirlenmesi araciligiyla
degerlendirilebilir. Kimyasal degisim, örnegin boyut dislama
kromatografisi, SDS-PAGE ve/Veya matriks-yardimli lazer
desorpsiyon iyonizasyonu/uçus zamanli kütle spektrometresi
(MALDI/TOF MS) kullanilarak degerlendirilebilen boyut
modifikasyonunu (örnegin, kirpma) içerebilir. Kimyasal
degisimin diger türleri, örnegin iyon degisimi kromatografisi
araciligiyla degerlendirilebilen yük degisimini (Örnegin,
deamidasyon sonucu meydana gelir) içerir. Bir antikor,
örnegin, farmasötik formülasyonun bir antijen baglama
analizinde belirlendigi üzere hazirlandigi zamanda, antikorun
biyolojik aktivitesinin belirli bir sürede sergilenen
biyolojik aktivitenin yaklasik %10 içinde (analiz hatalari
içinde) olmasi halinde, farmasötik bir formülasyonda
ayni oztomik basinca sahip olmasini ifade eder. Izotonik
formülasyonlar genellikle yaklasik 250 ila 350 mOsm arasinda
bir ozmotik basinca sahip olacaktir. Izotonisite, örnegin bir
buhar basinci veya buzla-dondurma tipli ozmometre kullanilarak
ölçülebilir.
Burada kullanildigi üzere, “tampon” asit-baz konjugat
bilesenlerinin etkisi araciligiyla pH'taki degisikliklere
direnen tamponlanmis bir solüsyona refere eder. Bu açiklamanin
tamponu, yaklasik 3.0 ila yaklasik 7.5, tercihen yaklasik 4.0
ila yaklasik 7.0; daha çok tercih edildigi üzere yaklasik 5.0
ila yaklasik 6.5 araliginda bir pH'a sahiptir; ve en çok
tercih edildigi üzere yaklasik 6.0±0.5'te bir pH'a sahiptir.
Yukaridaki araliklar arasinda herhangi bir noktadaki bir` pH
ayrica tasarlanir.
Farmakolojik bir anlamda, mevcut bulus dahil mevcut açiklama
baglaminda, bir antikorun bir “terapötik olarak etkili
miktari” antikorun etkili oldugu bir tedaviye yönelik bir
rahatsizligin önlenmesi veya tedavisindeki etkili bir miktara
refere eder. Bir “rahatsizlik”, antikor veya protein ile
tedaviden faydalanacak herhangi bir durumdur. Bu, memeliyi söz
konusu rahatsizliga önceden hazirlayan bu patolojik kosullar
dahil olarak, kronik ve akut rahatsizliklar veya hastaliklari
önlemlerin her ikisine refere eder. Tedaviye gereksinim
duyanlar, rahatsizligin önlenecegi kisilerin yanisira
halihazirda rahatsizliga sahip olanlari içerir.
Bir “koruyucu", baslica buradaki bakteriyel etkiyi azaltmak,
örnegin böylece çok-kullanimli bir formülasyonun üretimini
kolaylastirmak üzere formülasyona dahil edebilen bir
bilesiktir. Olasi koruyucularin örnekleri,
oktadesildimetilbenzil amonyum, klorid, hekzametonyum klorid,
benzalkonyum klorid (alkil gruplarin uzun-Zincirli bilesikler
oldugu alkilbenzildimetilamonyum kloridlerin bir karisimi) ve
benzetonyum kloridi içerir. Koruyucularin diger türleri,
fenol, bütil ve benzil alkol gibi aromatik alkolleri, metil
veya propil paraben, katekol, resorsinol, siklohekzanol, 3-
pentanol ve m-krezol gibi alkil parabenleri içerir.
edilir. Tedavi amaçlarina yönelik bir “memeli”, bunlarla
sinirlandirilmaksizin insanlar, domestik veya çiftlik
hayvanlari ve hayvanat bahçesi, spor veya evcil hayvanlar,
Örnegin, köpekler, atlar, kediler, inekler ve benzeri dahil,
bir memeli olarak siniflandirilan herhangi bir hayvana refere
eder. Tercihen memeli, insandir.
natalizumab (USAN adi) olarak bilinen antikoru içerdigi ifade
edilir. Natalizumab, bir rekombinant, insanlastirilmis anti-
alfa-4 integrin antikordur. Tercihen memelide tedavi edilen
hastalik veya durum, natalizumabin terapötik olarak etkili bir
dozunun uygulanmasi durumunda modüle edilendir.
sifir instabilite belirtisi gösteren bir formülasyon ifade
edilir. Ek olarak, “stabil” ayrica gösterildigi üzere
saklanmasi durumunda iki yildan fazla veya buna esit bir süre
boyunca herhangi bir instabilite belirtisi göstermeyen bir
formülasyona refere eder.
2. Genel Açiklama
Asagidaki açiklama ve takip eden örneklerde, stabil antikor
formülasyonlarina yönelik formülasyonlar açiklanir. Açiklanan
belirli stabil formülasyonlar yüksek konsantrasyonlarda
antikora sahiptir ancak sabitlenmis bir hacmi korur, burada bu
formülasyonlardaki antikorlar stabildir ve antikor solüsyondan
çökelmez veya birikmez. Antikorlar disindaki proteinler ayrica
yüksek konsantrasyon formülasyonlarina yönelik tasarlanir.
Antikorlar tipik olarak bir özneye (örnegin, bir insana)
yaklasik 0.01 mg/mL ila yaklasik 200 mg/mL arasinda bir
konsantrasyonda uygulanir. Daha tipik olarak, antikorlar
yaklasik 0.1 mg/mL ila yaklasik 150 mg/mL arasindaki
konsantrasyonda degisir. Ancak, bir hastaya daha fazla,
örnegin, yaklasik 15 ila yaklasik 200 mg/mL, daha çok tercih
edildigi üzere yaklasik 15 mg/mL ila 150 mg/mL, daha çok
tercih edildigi üzere yaklasik 20 ila yaklasik 50 mg/mL ve en
çok tercih edildigi üzere yaklasik 20 mg/HEJ ve aralarindaki
herhangi bir tam sayida konsantrasyonlarin uygulanmasinin
gerekli oldugu örnekler mevcuttur.
Antikor formülasyonu, bilinen yöntemlere göre protein ile
tedaviye gereksinim duyan bir memeliye uygulanabilir. Bu
yöntemler, bunlarla sinirlandirilmaksizin bir bolus olarak
veya intramüsküler, intraperitoneal, intraserebrospinal,
subkütanöz, intra-artiküler, intrasinovyal, intratekal, oral,
topikal veya inhalasyon yollari araciligiyla bir süre dilimi
boyunca sürekli infüzyon araciligiyla intravenöz uygulamayi
içerir. Tercih edilen örneklerde, antikor formülasyonu
memeliye intravenöz uygulama araciligiyla uygulanir.
Uygun protein dozaji, örnegin, tedavi edilecek durum, durumun
siddeti ve gidisati, proteinin önleyici veya terapötik
amaçlara yönelik uygulanip uygulanmadigi, önceki terapi,
hastanin klinik geçmisi ve proteine tepkisi, kullanilan
protein türü ve uzman hekimin takdirine bagli olacaktir.
Protein, uygun bir sekilde tek seferde veya bir dizi tedavi
boyunca hastaya uygulanir ve tani sonrasi herhangi bir zamanda
hastaya uygulanabilir. Protein tek tedavi olarak veya söz
konusu durumun tedavi edilmesinde faydali diger ilaçlar veya
terapiler ile birlikte uygulanabilir. Burada kullanildigi
üzere, ajanlarin eszamanli olarak islev gösterecegi bir
sekilde iki ajanin eszamanli uygulanmasi veya bagimsiz olarak
uygulanmasi durumunda, iki (veya daha fazla) ajanin
kombinasyon halinde uygulandigi söylenir.
Bu açiklamanin yöntemlerinin uygulanmasinda, bu bulusun
bilesikleri tek basina veya kombinasyon halinde veya diger
terapötik ajanlar ile kombinasyon halinde uygulanabilir.
Tercih edilen belirli örneklerde, bu bulusun bilesikleri genel
olarak kabul edilen tibbi uygulamaya göre bu durumlara yönelik
tipik olarak reçete edilen diger bilesikler ile birlikte
uygulanabilir. Örnegin, bu bulusun formülasyonlari romatoid
artrit, multipl skleroz ve Crohn Hastaliginin tedavisine
yönelik diger terapötik ajanlar` veya fiziksel terapiler ile
kombinasyon halinde uygulanabilir.
2.1 Antikor Formülasyonu Olusturulmasinin Yöntemi
Proses, teknikte uzman kisi tarafindan bilenecegi üzere
degistirilebilir ancak genellikle asagidaki gibi bir prosedürü
izleyecektir. Söz konusu antikor veya proteini olusturan
hücreleri içeren bir çalisma hücre bankasindan bir ampül elde
edilmesi. Inokülümün hazirlanmasi. Gerektigi sekilde ek
beslemeler ile hücrelerin kültürlenmesi veya fermente
edilmesi. Santrifüjleme ve/veya filtrasyon araciligiyla
hücrelerin toplanmasi/berraklastirilmasi. Bu, örnegin spiral
sarili filtrasyon araciligiyla hücrelerin 10 kat konsantre
edilmesi araciligiyla yapilabilir. 0.2 um'lik bir ara ürün
filtrasyonu araciligiyla filtrelenir, akabinde protein A
Sepharose Fast Flow® (diger bir deyisle, afinite
kromatografisi) araciligiyla saflastirma ve ters elüsyon
gerçeklestirilir. Antikor içeren bilesim akabinde pH 3.6-
3.7'de bir isleme ugrar. Karisim, akabinde bir Viral
filtrasyon, akabinde bir konsantrasyon/diyafiltrasyon adimina
ugrar. Bilesim akabinde DEAE Sepharose Fast Flow® (anyon
degisimi) araciligiyla saflastirilabilir. Bu adim birçok kere
gerçeklestirilebilir. Bu noktadan sonra, bilesim akabinde
ayrica konsantre edilir, akabinde Sephacryl SBOOHR® (diger bir
deyisle, jel filtrasyon kromatografisi) kullanilarak bir
saflastirma adimi gerçeklestirilir, burada kullanilan yürütme
tamponu fosfat/NaCl'dir. Antikor içeren bilesim akabinde
istenmesi halinde yüksek konsantrasyon formülasyonlarina
(örnegin, 20 mg/mL veya daha fazla) yönelik konsantre
edilebilir. Antikor içeren bilesim akabinde ayrica tamponlanir
ve konsantrasyon %0.02 (w/V) polisorbat 80 eklenmesi
araciligiyla ayarlanir. Bu bilesim akabinde 0.2 pm'lik bir
filtre kullanilarak bir nihai filtrasyona ugrar ve bu noktada
100 mL ila 10 L'lik polipropilen siselere dagitilabilir. Bu
sekilde elde edilen antikor veya immünoglobulin akabinde QC
ile test edilir ve QA ile salinir.
Asagidakiler, örnegin natalizumaba yönelik, asagida diyagram
ile gösterildigi üzere gerçeklestirilebilir:
Çalisma Hücre Bankasindan Çalisma Hücre Bankasindan
200L Materyal (5.0 mg/mL)
Inokülüm Hazirlanisi
Fermantasyon
Filtrasyon araciligiyla
Toplama/Berraklastirma:
Spiral sarili filtrasyon
araciligiyla lOx
konsantrasyon
0.2 pm Ara Ürün Filtrasyonu
Protein A Sepharose Fast
Flow® (Afinite
Kromatografisi) (Ileri
Elüsyon) araciligiyla
saflastirma
pH 3.7-3.8 islemi
Konsantrasyon/Diyafiltrasyon
2000L Materyal (5.0, 20
Inokülüm, Hazirlanis
Fermantasyon (Ek Ortam
Beslemesi)
Santrifüjleme & filtrasyon
araciligiyla
Toplama/Berraklastirma:
Spiral sarili filtrasyon
araciligiyla 10x
konsantrasyon
0.2 pm Ara Ürün Filtrasyonu
Protein A Sepharose Fast
Flow® (Afinite
Kromatografisi) (Ters
Elüsyon) araciligiyla
saflastirma
pH 3.6-3.7 islemi
Viral filtrasyon
Konsantrasyon/Diyafiltrasyon
DEAE Sepharose Fast Flow® DEAE Sepharose Fast Flow®
(Anyon Degisimi (Anyon Degisimi
Kromatografisi) (Tek. Döngü) Kromatografisi) (Birçok
araciligiyla saflastirma Döngü) araciligiyla
saflastirma
Konsantrasyon Konsantrasyon
Sephacryl S3OOHR® (Jel Sephacryl S3OOHR® (Jel
Filtrasyon Kromatografisi) Filtrasyon Kromatografisi)
(Yürütme Tamponü: (Yürütme Tamponu:
histidin/NaCl) araciligiyla fosfat/NaCl) araciligiyla
saflastirma saflastirma
konsantrasyon)
Tampon & Konsantrasyon Tampon & Konsantrasyon
Ayarlamasi Fosfat/NaCl, Ayarlamasi (%0.02 (w/V)
0.2 (nn Nihai Filtrasyon XM30.2 (nn Nihai Filtrasyon ve
Yigin saflastirilmis Yigin saflastirilmis
AN100226'nin QC ile test ANlOOZZG'nin QC ile test
edilmedi ve QA ile salimi edilmedi ve QA ile salimi
2.2 Antikor Formülasyonu
Açiklamanin bir açisinda, bir immünoglobulin, 10 mM sodyum
fosfat, ve %0.02 polisorbat 80
veya 50.0 mg/mL'lik konsantrasyonlarda formüle edilir. Gerekli
olmasi halinde, pH, fosforik asit ile 6.0 ± 0.5'e ayarlanir.
Farkli formülasyonlarin bir örnegin asagidaki gösterilir.
NICEL BILESIM FOSFAT TAMPON FORMÜLASYONU
Bilesen Fonksiyon Birini Birini Birim
Formül Formül Formül
1.7 5.0 20
Aktif Içerik Maddesi:
Anti-d4 integrin.Aktif 1.7 mg 5.0 mg 20 mg
insanlastirilmis
monoklonal
antikor
Diger Içerik Maddeleri:
Sodyum Fosfat, Tampon ve 1.4 mg 1.4 mg 1.4 mg
USP tonisite
Sodyum klorid, Tampon ve 8.2 mg 8.2 mg 8.2 mg
USP tonisite
fosforik asit, pH'in 6.0 ± QS QS QS
ayarlanmasi
Polisorbat 80, Protein 0.2 mg 0.2 mg 0.2 mg
NF agregasyonunun
Bilesen Fonksiyon Birini Birini Birim
Formül Formül Formül
1.7 5.0 20
Aktif Içerik Maddesi:
edilmesi
Enjeksiyona Seyreltici QS ila QS ila 08 ila
Yukaridaki formülasyonlarin herhangi biri aseptik bir Viyal
içinde en uygun sekilde siselenir. Bu Viyaller, örnegin,
alüminyum sizdirmazlik elemanlarina sahip Helvoet Pharma
V9145/FM 157/1 gri bütil kauçuk tipalar ile Tip I EP nötr cam
viyaller (örnegin, 5.0 veya 20 mL dolumluk viyaller) olabilir.
Ancak, uygun diger aseptik Viyaller ayrica tasarlanir.
Örnegin, formülasyonlar asagidaki sekilde siselenebilir:
Gerekli olmasi halinde, fosfat/sodyum
klorid/polisorbat 80 tamponun birlestirilmesi
Viyaller, tipalar ve üretim ekipmaninin
sterilizasyonu
Istendigi sekilde, 1.7 veya 50 mg/mL'ye fosfat/sodyum
klorid/polisorbat 80 tampon antikor ile dilüsyon
Steril filtrasyon
Viyallerin aseptik doldurulmasi ve tipalanmasi
Baslik geçirme
Salim Testi
Daha spesifik olarak, örnegin yukarida açiklanan prosedürler
araciligiyla elde edilen natalizumab, asagidaki sekilde
siselenebilir; Natalizumab 200 L ve 2000 L ilaç ürünü, bir
Viyal yikama, sterilizasyon ve depirojenizasyon tüneli ile
donatilmis tam otomatik bir dolum hatti üzerinde
doldurulabilir. Tipalar, sizdirmazlik elemanlari ve ekipman
kullanimdan önce yikanir ve steril hale getirilir. Bu proses,
2000 L fermantasyondan üretilen hacimler ile tutarli genis
ölçekli doldurma islemlerine olanak saglar.
Gerekli olmasi durumunda, formülasyon tamponu, yaklasik 10 mM
polisorbat 80 bir Class 10,000 oda içinde birlestirilebilir ve
yigin ilaç ürününü nihai konsantrasyona seyreltmek üzere
kullanilabilir. Konsantrasyon, pH ve yogunlugun proses
sirasindaki spesifikasyonlarina tercihen filtrasyon öncesinde
ulasilir.
Formüle edilen natalizumab veya diger immünoglobulin 0.2
um'lik bir Millipak filtresi araciligiyla steril çekirdek
içinde paslanmaz çelik bir denge bacasina steril olarak
filtrelenebilir. Natalizumabin doldurulmasi, tipalanmasi ve
baslik geçirilmesi tam. otomatiktir. Yigin sterilitesine
yönelik proses sirasindaki numuneler toplanir; dolum agirligi
ve tepe boslugu testi doldurma islemi boyunca yürütülür.
Doldurulan ilaç ürünü yaklasik 2-8°C'de sogutma altinda
saklanir.
Doldurma tam onaylanmis bir Class lOO steril çekirdek içinde
gerçeklesir. Doluni hatti, 5.0 mL ve 20 mL'lik dolum
hacimlerine yönelik beklenen toleranslar içinde dolum
hacimleri saglamak üzere dogrulanir. Kapsamli çevre gözlemleme
doldurma islemi boyunca yürütülür ve bu standarda sürekli
uygunlugu dogrulamak üzere incelenir. Ortam dolumlari aseptik
doldurma islemlerini desteklemek üzere çeyrek bazli yürütülür.
Alternatif olarak, üretilen 200 L ilaç maddesi materyal
asagidaki örnek akabinde siselenebilir. Viyaller, doldurma
igneleri, filtrasyon düzenegi ve boru sistemi, kullanimdan
önce hazirlanir ve sterilize edilir. Tipalar, tedarikçi
tarafindan hazirlanabilir. Tipalar akabinde doldurma öncesinde
sterilize edilir.
Natalizumab ilaç ürünü veya diger protein, bilesenlerin yigin
hazirlanisi, otomatik doldurma, aninda tipalanmasi ve akabinde
bir baslik geçirme islemi ile yari-otomatik bir doldurma hatti
üzerinde doldurulur. Bu islem, küçük yigin ölçekli islemlere
yönelik uygundur.
Nihai yigin solüsyon. akabinde bir Class 1000 ortami içinde
steril cam bir alici hazneye 0.2 üm'lik bir Millipak filtre
araciligiyla steril olarak filtrelenir. Düzenli kalibrasyon ve
proses sirasindaki kontroller, doldurma toleransinin ± %2
içinde kalmasini saglar. Viyaller tipalanir` ve aninda kapak
geçirilir. Doldurulan ilaç ürünü tercihen 2-8°C'de sogutularak
saklanir.
Cam alici hazne herhangi bir sayida Viyal olabilir, ancak,
örnegin Epsom Glass veya AMILCO tarafindan tedarik edilen
örnegin 5.0 veya 20 mL'lik bir nötr cam Viyal Tip I (EP) veya
örnegin Kimble veya Wheaton tarafindan tedarik edilen 5.0 mL
veya 20 mL'lik bir USP Tip I borosilikat cam viyal olabilir.
Bu Viyaller uygun herhangi bir kapatma araci kullanabilir.
Viyal kapatmalari, bunlarla sinirlandirilmaksizin bir 13 mm
Helvoet Pharma V9l45/FM 157/l gri bütil kauçuk tipa veya bir
l3 mm ve 20 mm Helvoet Pharma V9l45/FM 157/l gri bütil kauçuk
tipa veya bir l3 mm veya 20 mm West 4432/50 gri bütil kauçuk
tipa içerir. Kauçuk- tipali sise akabinde en tipik sekilde
West tarafindan üretilen gibi bir alüminyum sizdirmazlik
elemani kullanilarak kapatilir.
Mevcut bulusun asagidaki örneklere referans ile detayli olarak
açiklanmis olmasina ragmen, çesitli modifikasyonlarin
yapilabilecegi ve teknik uzman kisi tarafindan kolay bir
sekilde bilinecegi anlasilir.
ÖRNEKLER
Polisorbat 80'in Seçimi
Tipik natalizumab uygulama yöntemi, intravenözdür. Intravenöz
uygulama, nihai formülasyonun izotonik olmasini gerektirir. 50
mM L-histidin, 150 mM NaCl içinde pH 6.0'da. 5 mg/mL bir
AN100226 (natalizumab) formülasyonu baslangiçta seçilmistir
(Formülasyon #l). Bir Faz II çalismasi boyunca, antikorun
protein çökelmesi dilüsyon ve natalizumabin klinik dozlama
aparatina. yerlestirilmesi boyunca. gözlemlenmistir. Polisorbat
80 gözlemlenen protein çökelmesini ortadan kaldirmak üzere
formülasyona (Formülasyon #2) yerlestirilmistir. Tercihen,
mevcut açiklama ile kullanima yönelik polisorbat peroksitte,
diger bir deyisle, Sigma'dan, Ürün numarasi ?6479, Parti
Numarasi O71K7283 olan polisorbatta düsüktür.10
ANl 00226 antikorunun çökelmesini hizlandirdigi gösterilen iki
faktör, silikon yagin eser seviyelerinin varligi ve hava-sivi
arayüzündeki denatürasyondur. Silikol yag, silikonlanmis
kauçuk tipalar ile donatilmis standart yaglanmis polipropilen
siringalarin kullanimi üzerine ürüne eklenmistir. Silikon
yagin eklenmesi, hafif çalkalama ve oda sicakliginda saklama
akabinde Formülasyon # 1'de görülebilir~ antikor çökelmesine
neden olmaya yeterlidir. Hava-sivi arayüzündeki denatürasyon
araciligiyla neden olunan agregasyon, deamidasyon ve
akabindeki çökelme, ilacin daha fazla klinik alana
gönderilmesi ile daha fazla görülebilir sekilde sorunlu hale
gelmistir. Protein çökelmesinin her iki nedeni %0.02'lik (w/V)
bir konsantrasyon polisorbat 80 eklenmesi araciligiyla ortadan
kaldirilmistir.
Formülasyon #2, ürün gönderme ve klinik ortamda kullanma
sirasinda artmis stabilite saglarken, tüm protein
karakterizasyonu analizlerinde histidin/NaCl formülasyonu
(Formülasyon #1) ile karsilastirilabilir stabilite gösterir.
Formülasyona polisorbat 80'in eklenmesi ayrica daha yüksek
protein içerigi ile formülasyonlar hazirlanmasi durumunda
çökelen veya biriken antikor sorununu ortadan kaldirir.
Baslangiç çalismasi 50 mg/mL dahil yüksek protein
konsantrasyonlarinda çalkalanma-indüklü agresyona
odaklanmistir. Bir vorteks-tipi karistirici kullanilarak
materyalin çalkalamaya tabi tutulmasi araciligiyla, biriken
türler boyut dislama-yüksek› performansli sivi kromatografisi
(SEÇ-HPLC) araciligiyla saptanmistir. Sakkaroz ve diger
tamponlama. bilesenleri az faydali etkiye sahipken, bu model
polisorbat 80'i etkili bir agregasyon inhibitörü olarak
tanimlamistir.
mg/mL'lik bir protein konsantrasyonunda çalkalanma-indüklü
çökelmenin önlenmesinde %0.02'lik (w/v) polisorbat 80
eklenmesinin etkililigi, natalizumab viyallerine (Parti No.
eklenmesi akabinde degerlendirilmistir. Viyaller yatay bir
düzlemde dakika basina 150 dönüste Formülasyon # 1'de birkaç
natalizumab viyali ile birlikte yan taraflarinda
çalkalanmistir. Oda sicakliginda bu islemin 3 saati içinde,
partikül içermezken Formülasyon # JJjii viyalleri partiküller
ile doludur ve bulanik görülmüstür.
Gözlemlenen agregasyona, polisorbat 80 yoklugunda AN100226 ile
tamamen dolu viyallerin, ek partikül olusumu indüklenmeden
uzatilmis zaman dilimleri boyunca çalkalanmasi nedeniyle hava-
sivi ara yüzü tarafindan neden olundugu düsünülür.
tarafindan kolaylastirilan protein çökelmesini inhibe etme
yeteneginin bir degerlendirilmesi gerçeklestirilmistir. Bir
polisorbat 80'e ayarlanmistir ve ticari olarak temin
edilebilen, yaglanmis 60 mL'lik polipropilen siringaya
çekilmistir. Materyal oda sicakliginda birkaç saat boyunca
bekletilmistir. Görsel inceleme herhangi bir çökelmenin
meydana gelmedigini onaylamistir. Materyal akabinde 0.2 um'lik
bir filtre araciligiyla 5 mL'lik bir viyale filtrelenmistir ve
incelenmistir ve birkaç gün akabinde büyük oranda partikül
içermedigi bulunurken, ayni sekilde polisorbat 80 (Formülasyon
olmustur.
Fosfat Tamponun Seçimi
Histidin plasebosunun (%0.02 w/v polisorbat 80 içerir) salim
testi sirasinda, yeni eser safsizliklar saptanmistir. Bu
safsizliklar, görünür bir sekilde metal iyonlar ve histidini
kapsayan bir oksidasyon reaksiyonu araciligiyla, polisorbat 80
degradasyonundan kaynaklanmistir. Aktif natalizumab ilaç
ürününe yönelik, bu eser safsizliklar yüksek sicakliklarda
(örnegin, 25°C ve 40°C) saklamanin hemen akabinde
saptanmistir. Böylece, plaseboyu modifiye etme ve tampondaki
histidini degistirmek üzere fosfat kullanma karari alinmistir.
Ürün plasebosunda kullanilan histidin partisi, aktif
yönelik kullanilandan farkli olmustur. Polisorbat 80
degradasyonu üzerinde histidin kaynagi etkisi, asagida daha
detayli olarak açiklanir.
Plasebonun test edilmesi sirasinda, eser safsizliklar
histidin/NaCl/%0.02 (w/v) polisorbat 80 plasebosunda
(Formülasyon #2) saptanmistir. Bu safsizliklar, düsük dalga
boylu ultraviyole bölgedeki sogurganliklari araciligiyla
saptanmistir. Bir ay boyunca 5°C, 25°C ve 40°C'de saklanan
plaseboya yönelik 200 ila 400 nm arasindaki sogurganlik
profilleri belirlenmistir. Bu veriler, safsizliklarin bir
sicaklik fonksiyonu olarak arttigini gösterir.
Antikor agregasyonunu gözlemlemek üzere kullanilan boyut
dislama HPLC yöntemi, kolon yükünün 5-kat ila 100 uL
arttirilmasi araciligiyla eser safsizliklarin saptanmasina
yönelik duyarliligi arttirmak üzere modifiye edilmistir ve
numune lO-kat seyreltilmis yerine seyreltilmemis olarak
uygulanir. Ek olarak, sogurganlik, safsizliklarin maksimum
sogurganligini yansitmak üzere 260 nm'de gözlemlenir. Yöntem,
antikorun elüsyon profilinden daha erken ortaya çikmasi
nedeniyle bu eser safsizliklarin plasebo ve ürünün her
ikisindeki varligi degerlendirmek üzere bir araç saglar.
Plasebo ve Formülasyonlar #1 ve #2'de formüle edilen
natalizumab nihai ilaç ürünü yukarida açiklanan SEÇ-HPLC
yöntemi araciligiyla analiz edilmistir. Polisorbat 80 ile
analizi, kromatografinin hemen öncesinde gerçeklestirilmistir.
Bu, eser safsizliklarin yoklugunda polisorbat 80, histidin ve
tuzun UV sogurganligini gösterir. l6'nci dakikadaki genis pik
polisorbat 80 ile iliskilendirilirken, yaklasik olarak 26-
27'nci dakikalardaki pikler* histidin. ve tuza. baglaniru 2 ay
boyunca 5°C'de saklanan histidin/NaCl/%0.02 (w/V) polisorbat
80 plasebOSu (Formülasyon #2), bu safsizliklarin üretiminde
polisorbat 80'i içeren geç ayristirma piklerinde göze çarpan
bir artis gösterir. Ek olarak, l6'nci dakikada ayristirma,
polisorbat 80'in çözündügünü göstererek ortadan kaybolmustur.
Formülasyon #1'de 5°C'de yaklasik olarak 55 ay boyunca yigin
ilaç maddesi olarak saklanan AN100226 kromatografinin hemen
öncesinde polisorbat 80 ile %0.02'ye (w/v) aniden artmasi
akabinde analiz edilmistir. Antikor bu asiri yük kosullarini
kullanarak 16-18'inci dakikalarda ayristirilir. Profilin geri
kalani, polisorbat 80 artisi ile plaseboya benzerlik gösterir.
numuneleri ayrica bu yöntem araciligiyla analiz edilmistir.
°C'lik natalizumab numunesine yönelik elüsyon profili,
herhangi bir ek pik yoklugunu ve 26-27'nci dakikalarda
histidin/tuz piklerinin karsilastirilabilir seviyelerini
gösterir. Bu eser safsizliklar 25°C'lik numuneye yönelik iki
ayda saptanir ve yüksek seviyeler iki aylik 40°C'ilk numuneye
yönelik mevcuttur. Böylece, bu safsizliklar 5°C'de saklanan
klinik malzemelerde saptanmamistir. Bu eser safsizliklarin
görünüsü, plaseboda natalizumabda oldugundan daha hizli
meydana gelir.
Plaseboda bu safsizliklarin olusumundan kaçinmak üzere,
histidin, plasebo formülasyonundaki inorganik tamponlama
bilesenleri ile degistirilmistir. Klinik deneylere yönelik
plasebo ürün, pH 6.0'da %0.02 (w/V) polisorbat 80 ile steril
bir izotonik fosfat tamponlu solüsyondur. Fosfat ile hisitidin
sübstitüsyonunun, polisorbat 80 degradasyonu oranini büyük
oranda azalttigi gösterilmistir. lOO uL fosfat/NaCl/%0.02
(w/v) polisorbat 80 plasebo formülasyonu 60°C'de sifir
zamaninda ve 3 gün akabinde 260 nm'de gözlemlenen boyut
dislama HPLC'si araciligiyla analiz edilmistir. Bu inkübasyon
sonucu olarak SEÇ-HPLC profilinde az degisim görülür. 60°C'de
yalnizca iki gün akabinde histidin/NaCl/%0.02 (w/V) polisorbat
80 formülasyonuna yönelik SEÇ-HPLC profili, polisorbat 80
degradasyonuna iliskin eser safsizliklarin kaydadeger
seviyelerini gösterir. Bu 'veriler, plasebo formülasyonundaki
fosfat ile histidinin degistirilmesi araciligiyla polisorbat
80 degradasyonunun büyük oranda engellendigini gösterir.
Kombine Polisorbat 80 ve Histidin ile Natalizumab Formülasyonu
Bu eser safsizliklarin üretildigi mekanizmanin, polisorbatin
bir metal katalizli oksidasyonu araciligiyla oldugu düsünülür
(bakiniz Donbrow et al., 1978 J. Pharmaceutical Sciences,
67(12): 28). Donbrow, saklama boyunca. otooksidasyonun farkli
polisorbat türlerine (örnegin, polisorbat 20) yönelik
gerçeklestigini açiklar. Isik, sicakliklar ve metal iyonlar
ayrica otooksidasyonu etkiler. Donbrow et al. (1978). histidin
ve polisorbat 80'in her ikisinin, bu reaksiyonunün kaydadeger
bir oranda ilerlemesi için gerekli oldugu dogrulanmistir.
Ajinomoto, bu formülasyona yönelik kullanilan tek histidin
kaynagidir. Ancak Ajinomoto tarafindan tedarik edilen partiler
arasinda reaksiyon oraninda kaydadeger farkliliklar
gözlemlenmistir.
Reaksiyonu hizlandirma bir rol oynayan ek bir faktör, metal
varligidir. Bu, 50 mM histidin (Parti No. ROl6AOO8) ve %2
(w/v) polisorbat 80 ile bir cam haznede bes gün boyunca
60°C'de bir reaksiyonun yürütülmesi araciligiyla
gösterilmistir. Bu kosullar altinda, eser safsizliklarin
minimum seviyeleri bu histidin partisine yönelik üretilir.
Reaksiyon akabinde üç hazneye ayrilmistir: (l) birinci hazne
kontrol olarak kalmistir; (2) bir gri bütil kap kapatma (tipa)
ikinci hazneye eklenmistir; ve (3) paslanmaz çelik bir igne
üçüncü hazneye eklenmistir. Bu reaksiyonlar akabinde 60°C'de
dört gün boyunca yürütülmüstür ve 200 ila 400 nm arasinda bir
UV taramasi araciligiyla analiz edilmistir. Reaksiyon igne
varliginda bu zaman dilimi boyunca daha fazla ilerlemistir.
Safsizliklarin Degerlendirilmesi - Farede Tek-Dozlu Sinir
Bu safsizliklarin potansiyel toksisitesi bir farede tek-dozlu
sinir testinde degerlendirilmistir. Alti hafta boyunca 40°C'de
saklanan Formülasyon #2'deki histidin plasebosu ve natalizumab
numuneleri, bu numunelerin safsizliklarin en `büyük Iniktarini
saglamasi nedeniyle kullanilmistir. Safsizliklar nedeniyle
herhangi bir toksisite belirtisi olmamistir. Ön veriler,
sunumun klinik olmayan kisminda saglanir.
Farede tek-dozlu sinir testinde kullanilan numunelerin lOO
uL'lik enjeksiyonlarina yönelik SEÇ-HPLC profilleri
belirlenmistir. Analiz öncesinde polisorbat 80 ile aniden
artan Formülasyon #l'deki natalizumab numunesi, 20 dakika
akabinde ayrisan 260 nm'de sogurgan materyale az miktarda
sahiptir. 34'üncü dakikada ayrisan pik polisorbat 80 eklemesi
olmadan bu natalizumab ;partisinde bulunmustur` ve dolayisiyla
polisorbat 80 degradasyonu göstermez. Aksine, alti hafta
boyunca 40°C'de saklanan Formülasyon #2'deki plasebo, egri
altindaki toplam alanin 12.8 milyon uV°saniye olmasi nedeniyle
tam degradasyon göstermistir. Formülasyon #2'de olan ve alti
hafta boyunca 40°C'de saklanan natalizumab numunesi daha az
tam degradasyona sahip olmustur. Analiz, 40°C'de saklanan ve
farede tek-dozlu sinir testinde test edilen numunelerin
çözünmüs polisorbat 80 ile dolu oldugunu dogrular.
Safsizlik Spesifikasyonlarinin Olusturulmasi
Kismen çözünmüs polisorbat 80'in antikor agregasyonunu
önleyebilip önleyemedigini degerlendirmek üzere, Formülasyon
dönüstürmek 4üzere bir igne varliginda. 3 gün 'boyunca 60°C'ye
isitilmistir. Reaksiyonun, SEC ve ters faz HPLC'sinin her
ikisi araciligiyla tüm polisorbat 80'i çözdügü dogrulanmistir.
Bu materyal, %0.0l (w/V) polisorbat 80 ve çözünmüs polisorbat
80'in maksimum seviyesinin %50'sini içeren bir solüsyon ile
sonuçlanarak, Formülasyon #2'de lO mg/mL'lik bir AN100226
solüsyonu ile bire bir seyreltilmistir. Bu antikor
solüsyonlari birkaç saat boyunca çalkalama ve silikonlanmis
siringalarin her ikisine maruz birakilmistir; antikor
agregasyonu önlenmistir. Kontrol numuneleri ayni kosullara
maruz kalmistir ancak polisorbat 80 kaydadeger çökelme
göstermemistir.
Bu çalismadan, polisorbati 80'in en fazla yüzde ellisi
çözündükçe, bu materyalin antikor agregasyonunu önlemek üzere
uygun ortam saglayabilecegi sonucuna varilir.
Aktif ilaç ürününde oldukça az polisorbat degradasyonunun
meydana gelmesi nedeniyle, izoelektrik odaklama (IEF)
modelinin gözlemlenmesi, bu formülasyonun antikoru tehlike
atmadigini dogrulamak. üzere gerçeklestiriliri 5 °C, 25°C ve
40°C saklama kosullarina yönelik alti haftalik stabilite zaman
noktalarina yönelik IEF profilleri belirlenmistir. 5°C ve 25°C
numunelerinin her ikisi, toplam protein yükünde herhangi bir
degisiklik göstergesi olmadan referans standart ile
karsilastirilabilir. 40°C numunesi, polisorbat 80 varliginda
veya yoklugunda bir sivi formülasyonda bu ürüne tipik daha
asidik türlere kayma göstermistir.
Polisorbat 80 degradasyonunun derecesi ile SEC-HPLC'den pik
alani arasinda bir iliski olusturmak üzere, %0 ila 50 arasinda
çözünmüs polisorbat 80'in alti konsantrasyonuna yönelik. bir
dilüsyon serisi degerlendirilmistir. Formülasyon #2 bir igne
ile 3 gün boyunca 60°C'ye isitilmistir ve SEC ve ters faz
HPLC'si tarafindan %100 çözündügü dogrulanmistir. Reaksiyon
karisim akabinde Formülasyon #l'de ANlOO226 saflastirilmis
yigin ile seyreltilmistir, %0.02 (w/v) polisorbat 80 ile henüz
artmistir ve SEÇ-HPLC araciligiyla analiz edilmistir. SEC
profilleri 260 nm'de gözlemlenmistir.
Bu dilüsyon serilerden veriler, Çözünmüs polisorbat 80'in
oraninin bir fonksiyonu olarak yaklasik olarak 24 dakika
akabinde sogurganlik profiline yönelik entegre edilen
(uV°saniye) toplam pik alani araciligiyla grafik haline
getirilmistir. Bul grafikr 5 milyon uV°saniyeden daha az bir
alanin, çözünme ürünlerine polisorbat 80'in yaklasik %50'lik
bir kaybini temsil ettigini gösterir. Eklenen oksitlenmis
polisorbat 80 ile kromatogramda geç ayrisan piklere yönelik
pik alani arasinda dogrudan bir iliski vardir.
Natalizumab içindeki bu eser safsizlara yönelik bir ön sinir,
faredeki tek-dozlu sinir testi, %50 çözünmüs polisorbat 80 ile
antikor çözünürlük verisi ve polisorbat 80 degradasyonunun
derecesinin tahminlerine bagli olarak olusturulmustur. Yöntem
devam eden stabilite programina dahil edilmistir ve bir sinir
belirlenmistir. Histidin tampon ile ek partiler
üretilmesi
halinde, bu sinirlar ayrica salim zamaninda uygulanacaktir.
Sinir: yaklasik olarak 24 dakika akabinde pikler
toplam alan, 4 x 106 uv-saniyeyi geçmeyecektir.
1.7 mg/mL Natalizumab Formülasyonu
mg Natalizumab
mg Sodyum fosfat, USP
mg Sodyum klorid, USP
mg Polisorbat 80, NF
Fosforik asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi, NF.
mL. 5-8°C'de tercih edilen saklama ile.
.0 mg/mL Natalizumab Formülasyonu
mg Natalizumab
mg Sodyum fosfat, USP
mg Sodyum klorid, USP
mg Polisorbat 80, NF
Fosforik asit ile pH'in 6.0 i 0.5'e ayarlanmasi, NF.
mL. 5-8°C'de tercih edilen saklama ile.
mg/mL Natalizumab Formülasyonu
altindaki
.0 mg Natalizumab
1.4 mg Sodyum fosfat, USP
8.2 mg Sodyum klorid, USP
0.2 mg Polisorbat 80, NF
Fosforik asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi, NF.
mL. 5-8°C'de tercih edilen saklama ile.
50.0 mg/mL Natalizumab Formülasyonu
50.0 mg Natalizumab
1.4 mg Sodyum fosfat, USP
8.2 mg Sodyum klorid, USP
0.2 mg Polisorbat 80, NF
Fosforik asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi, NF.
mL. 5-8°C'de tercih edilen saklama ile.
.0 mg/mL Natalizumab Formülasyonu
.0 mg/mL natalizumab
l4O mM NaCl
l0 mM sodyum fosfat
Fosforik. asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi.
biçimde yaklasik 5°C ila yaklasik 8°C'de formülasyonun
saklanmasi.
mg/mL Natalizumab Formülasyonu
.0 mg Natalizumab
1.4 mg Sodyum fosfat, USP
8.2 mg Sodyum klorid, USP
0.2 mg Polisorbat 80, NF
Fosforik asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi, NF.
mL. 5-8°C'de tercih edilen saklama ile.
mg/mL Natalizumab Formülasyonu
.0 mg Natalizumab
1.4 mg Sodyum fosfat, USP
8.2 mg Sodyum klorid, USP
0.1 mg Polisorbat 80, NF
Fosforik asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi, NF.
mL. 5-8°C'de tercih edilen saklama ile.
mg/mL Natalizumab Formülasyonu
.0 mg/mL Natalizumab
140 mM NaCl
mM sodyum fosfat
Fosforik asit ile pH'in 6.0 ± 0.5'e ayarlanmasi ve hacmin 125
mL'ye getirilmesi. En uygun biçimde yaklasik 5°C ila yaklasik
8°C'de formülasyonun saklanmasi.
Liyofolize Natalizumab Formülasyonu
-200 mg/mL arasinda, yüksek konsantrasyonda antikorun ek
sivi formülasyonlari, 3.0 ila 7.0 araligindaki pH'ta
tamponlama saglamak üzere 2 ila 50 nM araligindaki
konsantrasyonda fosfat veya diger uygun tampondan (örnegin
histidin, sitrat, asetat veya süksinat) olusabilir. En çok
tercih edildigi üzere, pH 6.0, +/- 0.5'tir. Poliollerin
(örnegin sorbitol ve manitol), disakkaritlerin (örnegin
sakkaroz veya trehaloz ve amino asitlerin (örnegin glisin)
eklenmesi, stabiliteyi sürdürmek ve izotonik bir solüsyonu
saglamak üzere sodyum klorid ile degisen miktarlarda
eklenebilir. Bunlarla sinirlandirilmaksizin polisorbatlar gibi
sürfaktanlarin kullanimi, %0.00l ila 2 araliginda kullanilmasi
durumunda stabilite ekler. Bir sivi formülasyon hazirlamak
üzere, natalizumab yaklasik %0.06 polisorbat 80 ile 10 mM
sodyum fosfat, 140 mM sodyum klorid içinde, pH 6'da 65
mg/mL'ye konsantre edilmistir. Ortaya çikan solüsyon
partikülatlar olmadan nispeten bulaniktir. Numune, SEC
araciligiyla herhangi bir yüksek nwleküler agirlikli agregat
veya düsük. moleküler agirlikli türler olmadan %99'dan fazla
monomer içermistir.
Stabil bir liyofilize farmasötik formülasyon saglanir. Fosfat
tamponun dondurma sirasinda bir pH degisimine ugramasi
nedeniyle, fosfati farkli bir tampon ile degistirmek
gereklidir. Bu tampon, 3.0 ila 7.0 pH araliginda, en çok
tercih edildigi üzere 6.0 +/- 0.5 araliginda etkili bir
sekilde tamponlama yetenegine sahip histidin, sitrat veya
süksinattan olusabilir.
Polioller (örnegin nmnitol) ve sekerlerin (örnegin sakkaroz)
kullanimi kriyo- ve liyo-koruma saglamak üzere gereklidir. Bu
polioller, tonisitenin stabilitesi ve ayarlanmasini saglamak
üzere tek basina veya kombinasyon halinde kullanilabilir. Ek
olarak, lO-lOOO mM'lik› seviyelerde amino asitlerin (örnegin
glisin) kullanimi agregasyonu önlemek üzere kullanilabilir.
Polisorbatlar veya poloksamerler gibi sürfaktanlar,
liyofilizasyon öncesi ve yeniden olusturma sonrasi stabilite
saglamak ve daha hizli yeniden olusturma süreleri saglamak
üzere %0.001 ila %2.0 arasindaki seviyelerde kullanilabilir.
Nihai saflastirma adimi akabinde, protein, konsantrasyona
yönelik ultrafiltrasyon ve tampon degisimine yönelik
diyafiltrasyon kullanilarak formüle edilebilir. Protein ayrica
tampon degisimine yönelik kolon kromatografisi kullanilarak
formüle edilebilir. Bu tekniklerin bir kombinasyonu ayrica
kullanilabilir.
Ek olarak, istenen nihai protein konsantrasyonu, istenenden
düsük bir protein ve eksipiyan konsantrasyonunda doldurma ve
daha küçük bir hacimde yeniden olusturma araciligiyla elde
edilebilir. Örnegin, lOO mg/mL'lik bir solüsyon elde etmek
üzere ]_ mL ile yeniden olusturma akabinde, 40 mg/mL'lik bir
solüsyonun 2.5 mL'lik bir dolum hacmi kullanilabilir.
Örnegin, 20 mg/mL'lik bir konsantrasyondaki natalizumab, 5 mM
histidin, 20 mg/mL sakkaroz ve %0.02 polisorbat 80, pH 6
içeren bir solüsyonda liyofilize edilmistir. Solüsyon Viyal
basina 5ml'de lO mL'lik borosilikat cam Viyallere
doldurulmustur ve gri bütil kauçuk liyofilizasyon tipalar ile
donatilmistir. Liyofilizasyon bir Virtis Gensis model
liyofilizasyon araci kullanilarak gerçeklestirilmistir. Ürün
saat boyunca -60°C'lik bir raf sicakliginda dondurulmustur
ve akabinde raf sicakligi -40°C'ye çikartilmistir. Birincil
kurutma 20 saat boyunca -lO°C'lik bir raf sicakliginda ve 100
mTorr'luk bir hazne basincinda gerçeklestirilmistir. Ikincil
kurutma 10 saat boyunca 25°C'lik bir raf sicakliginda ve 100
mTorr'luk bir hazne basincinda elde edilmistir. Viyaller vakum
altinda tipalanmistir.
Viyaller akabinde lOO mg/mL natalizumab içeren bir formülasyon
vermek üzere 1 mL steril WFI kullanilarak yeniden
olusturulmustur. Numuneler liyofilizasyonun hemen akabinde ve
40 derecede liyofilize formda 2 haftalik saklama akabinde
analiz edilmistir. Her iki durumda yeniden olusturma süreleri
çabuktur. Yeniden olusturulan solüsyonlar partikülat materyal
yoklugu ile berrak ve renksiz olmustur. Numune, SEC
araciligiyla herhangi bir yüksek moleküler agirlikli agregat ,
veya düsük moleküler agirlikli türler` olmadan %99'dan fazla
monomer içermistir. 40 derecede 2 haftalik saklama akabinde,
numune referansa göre %94 potansi göstermistir (spesifikasyon
Claims (6)
- ISTEMLER
- .20 mg/ml natalizumab, 10 mM fosfat tampon, %0.02 (w/v)
- polisorbat 80 ve 140 mM sodyum klorid içeren stabil, aköz
- bir formülasyon olup, özelligi formülasyonun 6.0±O.
- 5 birpH'a sahip olmasidir..Istem l'in formülasyonu olup, özelligi formülasyonun en az
- 6 ay boyunca 5-8°C arasinda bir sicaklikta stabilolmasidir.. Istem 1'in formülasyonu olup, özelligi fosfat tamponunsodyum fosfat olmasidir.. Istemler l-3'ten herhangi birinin stabil formülasyonunubarindiran bir kabi içeren bir üretim maddesidir.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44581803P | 2003-02-10 | 2003-02-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TR201808801T4 true TR201808801T4 (tr) | 2018-07-23 |
Family
ID=32869424
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TR2018/08801T TR201808801T4 (tr) | 2003-02-10 | 2004-02-09 | İmmünoglobulin formülasyonu ve bunun hazırlanış yöntemi. |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20050053598A1 (tr) |
EP (4) | EP3417875B1 (tr) |
JP (3) | JP4728948B2 (tr) |
KR (1) | KR20050110628A (tr) |
CN (2) | CN103040732B (tr) |
AR (1) | AR043144A1 (tr) |
AU (2) | AU2004210679A1 (tr) |
CA (1) | CA2515444C (tr) |
CL (1) | CL2004000224A1 (tr) |
CY (2) | CY1120574T1 (tr) |
DK (2) | DK3417875T3 (tr) |
ES (1) | ES2819011T3 (tr) |
HK (1) | HK1182021A1 (tr) |
HU (1) | HUE051878T2 (tr) |
IL (1) | IL170008A (tr) |
MX (1) | MXPA05008409A (tr) |
MY (1) | MY162623A (tr) |
NO (1) | NO346070B1 (tr) |
PE (1) | PE20050190A1 (tr) |
PT (2) | PT2236154T (tr) |
RU (1) | RU2358763C2 (tr) |
SI (2) | SI3417875T1 (tr) |
SK (1) | SK50672005A3 (tr) |
TR (1) | TR201808801T4 (tr) |
TW (1) | TWI367766B (tr) |
UA (1) | UA82685C2 (tr) |
UY (1) | UY28184A1 (tr) |
WO (1) | WO2004071439A2 (tr) |
ZA (1) | ZA200506159B (tr) |
Families Citing this family (115)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20040105740A (ko) * | 2002-02-25 | 2004-12-16 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 염증 치료제의 투여 방법 |
JP4601426B2 (ja) * | 2002-09-06 | 2010-12-22 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 補体成分c5に対する抗体を使用する喘息の処置の方法 |
US9415102B2 (en) * | 2002-09-06 | 2016-08-16 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | High concentration formulations of anti-C5 antibodies |
US20050271660A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-12-08 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases |
EP3417875B1 (en) * | 2003-02-10 | 2020-06-17 | Biogen MA Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
US20060104968A1 (en) | 2003-03-05 | 2006-05-18 | Halozyme, Inc. | Soluble glycosaminoglycanases and methods of preparing and using soluble glycosaminogly ycanases |
US8277810B2 (en) | 2003-11-04 | 2012-10-02 | Novartis Vaccines & Diagnostics, Inc. | Antagonist anti-CD40 antibodies |
US10765747B2 (en) * | 2004-04-02 | 2020-09-08 | Swedish Orphan Biovitrum Ab (Publ) | Methods of reducing aggregation of IL-1ra |
CA2478458A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-20 | Michael Panzara | Treatment of pediatric multiple sclerosis |
JO3000B1 (ar) | 2004-10-20 | 2016-09-05 | Genentech Inc | مركبات أجسام مضادة . |
JP2008520717A (ja) * | 2004-11-19 | 2008-06-19 | バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド | 多発性硬化症についての処置 |
MX2007010970A (es) * | 2005-03-08 | 2007-09-19 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Composiciones de anticuerpo anti-molecula de adhesion celular adresina de mucosas. |
WO2006125207A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Amgen Inc. | Compositions and methods for increasing the stability of antibodies |
EP2354162A1 (en) * | 2005-09-12 | 2011-08-10 | Novimmune SA | Anti-CD3 antibody formulations |
US9309316B2 (en) | 2005-12-20 | 2016-04-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Stable subcutaneous protein formulations and uses thereof |
WO2007076524A2 (en) * | 2005-12-29 | 2007-07-05 | Centocor, Inc. | Human anti-il-23 antibodies, compositions, methods and uses |
EP2359834B1 (en) | 2006-03-15 | 2016-11-09 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria patients by an inhibitor of complement |
TW200806315A (en) | 2006-04-26 | 2008-02-01 | Wyeth Corp | Novel formulations which stabilize and inhibit precipitation of immunogenic compositions |
KR20090060453A (ko) * | 2006-09-25 | 2009-06-12 | 메디뮨 엘엘씨 | 안정화된 항체 제제 및 그것의 용도 |
PE20081179A1 (es) * | 2006-10-06 | 2008-09-29 | Amgen Inc | Formulaciones estables de anticuerpos egfr |
EP2094247B1 (en) * | 2006-10-20 | 2022-06-29 | Amgen Inc. | Stable polypeptide formulations |
WO2008086395A2 (en) * | 2007-01-09 | 2008-07-17 | Wyeth | Anti-il-13 antibody formulations and uses thereof |
CA2677831A1 (fr) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Lassaad Boujbel | Le sucralose solution sterile sans conservateurs |
AR067011A1 (es) * | 2007-06-14 | 2009-09-30 | Biogen Idec Inc | Formulaciones de anticuerpos |
US20090208492A1 (en) * | 2007-06-14 | 2009-08-20 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Lyophilized Immunoglobulin Formulations and Methods of Preparation |
WO2009003010A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Becton, Dickinson And Company | Methods for evaluating the aggregation of a protein in a suspension including organopolysiloxane and medical articles coated with organopolysiloxane containing a protein solution |
US8633034B2 (en) * | 2007-06-25 | 2014-01-21 | Becton, Dickinson And Company | Methods for evaluating the aggregation of a protein in a suspension including organopolysiloxane and medical articles coated with organopolysiloxane containing a protein solution |
US8883146B2 (en) | 2007-11-30 | 2014-11-11 | Abbvie Inc. | Protein formulations and methods of making same |
TWI532498B (zh) | 2008-03-17 | 2016-05-11 | 巴克斯特保健公司 | 供免疫球蛋白及玻尿酸酶之皮下投藥之用的組合及方法 |
WO2009124294A2 (en) * | 2008-04-05 | 2009-10-08 | Lpath, Inc. | Pharmaceutical compositions for binding sphingosine-1-phosphate |
WO2009129226A1 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Talecris Biotherapeutics, Inc. | Two-stage ultrafiltration/diafiltration |
CN102202655B (zh) | 2008-08-27 | 2013-06-19 | 默沙东公司 | 基因工程抗IL-23p19抗体的冻干制剂 |
TWI516501B (zh) * | 2008-09-12 | 2016-01-11 | 禮納特神經系統科學公司 | Pcsk9拮抗劑類 |
US20100172862A1 (en) * | 2008-11-28 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Stable antibody compositions and methods of stabilizing same |
CA2748365C (en) * | 2008-12-29 | 2015-02-17 | Samyang Corporation | Pharmaceutical composition of lyophilized formulation and preparation method of the same |
FR2940617B1 (fr) * | 2008-12-30 | 2012-04-20 | Fractionnement Et Des Biotechonologies Lab Franc | Composition d'immunoglobulines g |
WO2010121141A1 (en) * | 2009-04-17 | 2010-10-21 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions and methods to treat acute myelogenous leukemia |
RU2560701C2 (ru) * | 2009-05-04 | 2015-08-20 | Эббви Байотекнолоджи Лтд. | Стабильные композиции с высокими концентрациями белков антител человека против tnf-альфа |
DK2477603T3 (en) * | 2009-09-17 | 2016-06-13 | Baxalta Inc | STABLE CO-DEVELOPMENT OF hyaluronidase and Immunoglobulin, AND METHODS OF USE THEREOF |
US8765432B2 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-01 | Oligasis, Llc | Targeted drug phosphorylcholine polymer conjugates |
EP3216462A3 (en) * | 2010-02-26 | 2017-12-20 | Novo Nordisk A/S | Stable antibody containing compositions |
SI2558499T1 (sl) | 2010-04-16 | 2017-08-31 | Biogen MA Inc., | Protitelesa proti VLA-4 |
CA2800188A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Novo Nordisk A/S | Stable multi-dose compositions comprising an antibody and a preservative |
HUE033071T2 (hu) | 2010-06-04 | 2017-11-28 | Wyeth Llc | Vakcinakészítmények |
EP3578205A1 (en) | 2010-08-06 | 2019-12-11 | ModernaTX, Inc. | A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof |
US8795658B2 (en) * | 2010-09-17 | 2014-08-05 | Baxter International Inc. | Stabilization of immunoglobulins through aqueous formulation with histidine at weak acidic to neutral pH |
AU2011308496A1 (en) | 2010-10-01 | 2013-05-02 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
ES2800066T3 (es) | 2010-10-25 | 2020-12-23 | Biogen Ma Inc | Procedimientos para determinar diferencias en la actividad de la integrina alfa-4 mediante correlación de diferencias en niveles de sVCAM y/o sMAdCAM |
US8821865B2 (en) | 2010-11-11 | 2014-09-02 | Abbvie Biotechnology Ltd. | High concentration anti-TNFα antibody liquid formulations |
AR083847A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Novartis Ag | Variantes de fc (fragmento constante) silenciosas de los anticuerpos anti-cd40 |
JP2014511687A (ja) | 2011-03-31 | 2014-05-19 | モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッド | 工学操作された核酸の送達および製剤 |
US9220776B2 (en) | 2011-03-31 | 2015-12-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Stable formulations of antibodies to human programmed death receptor PD-1 and related treatments |
AU2012260807B2 (en) * | 2011-05-26 | 2016-05-12 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Inactivated Dengue virus vaccine |
CN103930124B (zh) | 2011-07-01 | 2021-05-11 | 生物基因Ma公司 | 无精氨酸的tnfr:fc-融合多肽组合物及使用方法 |
US9464124B2 (en) | 2011-09-12 | 2016-10-11 | Moderna Therapeutics, Inc. | Engineered nucleic acids and methods of use thereof |
PT3682905T (pt) | 2011-10-03 | 2022-04-07 | Modernatx Inc | Nucleósidos, nucleótidos e ácidos nucleicos modificados e respetivas utilizações |
HRP20220717T1 (hr) | 2011-12-16 | 2022-07-22 | Modernatx, Inc. | Modificirani pripravci mrna |
SG11201403792TA (en) * | 2012-01-23 | 2014-10-30 | Regeneron Pharma | Stabilized formulations containing anti-ang2 antibodies |
CA3123252C (en) * | 2012-03-26 | 2023-08-22 | Sanofi | Stable anti-cxcr5 igg4 antibody formulations |
US9592289B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-03-14 | Sanofi | Stable IgG4 based binding agent formulations |
US9283287B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-15 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins |
US9254311B2 (en) | 2012-04-02 | 2016-02-09 | Moderna Therapeutics, Inc. | Modified polynucleotides for the production of proteins |
EP2834358A4 (en) | 2012-04-02 | 2016-03-09 | Moderna Therapeutics Inc | MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF NUCLEAR PROTEINS |
US9572897B2 (en) | 2012-04-02 | 2017-02-21 | Modernatx, Inc. | Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins |
US20140004131A1 (en) | 2012-05-04 | 2014-01-02 | Novartis Ag | Antibody formulation |
AR091902A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
US8883979B2 (en) | 2012-08-31 | 2014-11-11 | Bayer Healthcare Llc | Anti-prolactin receptor antibody formulations |
EP2727602A1 (en) * | 2012-10-31 | 2014-05-07 | Takeda GmbH | Method for preparation of a high concentration liquid formulation of an antibody |
EP4074834A1 (en) | 2012-11-26 | 2022-10-19 | ModernaTX, Inc. | Terminally modified rna |
UA117466C2 (uk) | 2012-12-13 | 2018-08-10 | Мерк Шарп Енд Доме Корп. | СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19 |
US8980864B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-03-17 | Moderna Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of altering cholesterol levels |
DK3041513T3 (da) | 2013-09-08 | 2020-10-26 | Kodiak Sciences Inc | Zwitterioniske faktor viii-polymerkonjugater |
EP3052106A4 (en) | 2013-09-30 | 2017-07-19 | ModernaTX, Inc. | Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides |
EP3052521A1 (en) | 2013-10-03 | 2016-08-10 | Moderna Therapeutics, Inc. | Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor |
KR102372245B1 (ko) | 2013-11-21 | 2022-03-08 | 젠맵 에이/에스 | 항체-약물 접합체 동결건조 제제 |
US9932591B2 (en) | 2013-12-18 | 2018-04-03 | University Of Delaware | Reduction of lipase activity in product formulations |
US9840553B2 (en) | 2014-06-28 | 2017-12-12 | Kodiak Sciences Inc. | Dual PDGF/VEGF antagonists |
CN107208076A (zh) | 2014-10-17 | 2017-09-26 | 科达制药 | 丁酰胆碱酯酶两性离子聚合物缀合物 |
AR104847A1 (es) | 2015-06-17 | 2017-08-16 | Lilly Co Eli | Formulación de anticuerpo anti-cgrp |
TWI752912B (zh) * | 2015-07-17 | 2022-01-21 | 美商寇西勒斯生物科技股份有限公司 | 那他珠單抗的穩定水性調配物 |
US10484453B2 (en) * | 2015-07-29 | 2019-11-19 | Xerox Corporation | System and method for printing documents using print hardware and automatic context inference |
WO2017117464A1 (en) | 2015-12-30 | 2017-07-06 | Kodiak Sciences Inc. | Antibodies and conjugates thereof |
EP3402465B1 (en) | 2016-01-13 | 2024-03-13 | Genmab A/S | Formulation for antibody and drug conjugate thereof |
RU2732109C2 (ru) | 2016-02-10 | 2020-09-11 | Бектон Дикинсон Франс | Способ оценки стабильности композиции на основе белка |
WO2018091729A2 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Aqueous pharmaceutical formulations |
SG11201909955XA (en) | 2017-05-02 | 2019-11-28 | Merck Sharp & Dohme | Formulations of anti-lag3 antibodies and co-formulations of anti-lag3 antibodies and anti-pd-1 antibodies |
JOP20190260A1 (ar) | 2017-05-02 | 2019-10-31 | Merck Sharp & Dohme | صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها |
ES2938608T3 (es) * | 2017-09-20 | 2023-04-13 | Tillotts Pharma Ag | Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización |
EA202091382A1 (ru) | 2017-12-06 | 2021-01-15 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Композиции, содержащие конъюгаты полисахарид streptococcus pneumoniae с белком, и способы их применения |
MX2020005981A (es) * | 2017-12-08 | 2020-08-24 | Argenx Bvba | Uso de antagonistas del fcrn para el tratamiento de la miastenia gravis generalizada. |
US20210031012A1 (en) | 2018-01-26 | 2021-02-04 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor |
US12071476B2 (en) | 2018-03-02 | 2024-08-27 | Kodiak Sciences Inc. | IL-6 antibodies and fusion constructs and conjugates thereof |
WO2019173767A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Coherus Biosciences Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
US11426446B2 (en) | 2018-03-08 | 2022-08-30 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
AU2019253070A1 (en) * | 2018-04-10 | 2020-11-26 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Antibody formulation |
SG11202009872YA (en) * | 2018-04-10 | 2020-11-27 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Stable antibody formulation |
WO2019236417A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Biogen Ma Inc. | Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function |
WO2019246312A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
EP3810095A1 (en) | 2018-06-20 | 2021-04-28 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a tnf inhibitor |
US20230009902A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-01-12 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm |
WO2019246271A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor |
WO2019246273A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a jak or other kinase inhibitor |
US20230033021A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-02 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an integrin inhibitor |
JP2020002130A (ja) | 2018-06-25 | 2020-01-09 | Jcrファーマ株式会社 | 蛋白質含有水性液剤 |
EP3883607A4 (en) | 2018-11-20 | 2022-08-17 | Janssen Biotech, Inc. | SAFE AND EFFECTIVE PROCESS FOR TREATING PSORIASIS WITH A SPECIFIC ANTI-IL-23 ANTIBODY |
TWI788610B (zh) | 2018-12-19 | 2023-01-01 | 美商默沙東有限責任公司 | 包含肺炎鏈球菌多醣-蛋白質結合物之組合物及其使用方法 |
EP3903815A4 (en) * | 2018-12-24 | 2022-09-28 | Grand Theravac Life Science (Nanjing) Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL PREPARATION FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND USE THEREOF |
BR112021023295A2 (pt) | 2019-05-23 | 2022-02-08 | Janssen Biotech Inc | Método de tratamento de doença inflamatória intestinal com uma terapia de combinação de anticorpos para il-23 e tnf-alfa |
KR20220019018A (ko) * | 2019-06-07 | 2022-02-15 | 아르제넥스 비브이비에이 | 피하 투여에 적합한 FcRn 억제제의 약학적 제형 |
MX2021015213A (es) * | 2019-06-11 | 2022-01-18 | Macrogenics Inc | Formulaciones farmaceuticas de diacuerpos biespecificos y uso de las mismas. |
WO2021050687A1 (en) | 2019-09-10 | 2021-03-18 | Coherus Biosciences, Inc. | Stable aqueous formulations of aflibercept |
JP2022553640A (ja) | 2019-10-10 | 2022-12-26 | コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッド | 眼障害を処置する方法 |
CN114786724A (zh) * | 2019-12-16 | 2022-07-22 | 尼普洛株式会社 | 防聚集剂以及使用该防聚集剂的药物组合物和医疗用设备 |
AU2021207632A1 (en) * | 2020-01-13 | 2022-07-07 | Aptevo Research And Development Llc | Methods and compositions for preventing adsorption of therapeutic proteins to drug delivery system components |
CN115023276A (zh) * | 2020-01-29 | 2022-09-06 | 默沙东有限公司 | 从抗-lag3抗体生产中分离宿主细胞脂肪酶的方法 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2508132C3 (de) * | 1974-03-08 | 1980-10-16 | Teijin Ltd., Osaka (Japan) | Verfahren zur Herstellung von Humanimmunglobulin-Derivaten und parenteral applizierbare Lösung hiervon |
US4362661A (en) * | 1979-08-09 | 1982-12-07 | Teijin Limited | Immunoglobulin composition having a high monomer content, and process for production thereof |
US4597966A (en) | 1985-01-09 | 1986-07-01 | Ortho Diagnostic Systems, Inc. | Histidine stabilized immunoglobulin and method of preparation |
US5981485A (en) | 1997-07-14 | 1999-11-09 | Genentech, Inc. | Human growth hormone aqueous formulation |
WO1989011298A1 (en) * | 1988-05-27 | 1989-11-30 | Centocor, Inc. | Formulation for antibody reagents |
US5945098A (en) * | 1990-02-01 | 1999-08-31 | Baxter International Inc. | Stable intravenously-administrable immune globulin preparation |
US7435802B2 (en) | 1994-01-25 | 2008-10-14 | Elan Pharaceuticals, Inc. | Humanized anti-VLA4 immunoglobulins |
US5840299A (en) | 1994-01-25 | 1998-11-24 | Athena Neurosciences, Inc. | Humanized antibodies against leukocyte adhesion molecule VLA-4 |
CN102416176A (zh) * | 1995-07-27 | 2012-04-18 | 基因技术股份有限公司 | 稳定等渗的冻干蛋白质制剂 |
GB9610992D0 (en) | 1996-05-24 | 1996-07-31 | Glaxo Group Ltd | Concentrated antibody preparation |
EP0852951A1 (de) * | 1996-11-19 | 1998-07-15 | Roche Diagnostics GmbH | Stabile lyophilisierte pharmazeutische Zubereitungen von mono- oder polyklonalen Antikörpern |
ES2190087T3 (es) | 1997-06-13 | 2003-07-16 | Genentech Inc | Formulacion estabilizada de un anticuerpo. |
DE19912637A1 (de) | 1999-03-20 | 2000-09-21 | Aventis Cropscience Gmbh | 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren |
TR200501367T2 (tr) | 1999-03-25 | 2005-09-21 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Beşeri IL-12'yi bağlayan beşeri antikorlar ve bunları üretmek için yöntemler. |
US6914128B1 (en) * | 1999-03-25 | 2005-07-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Human antibodies that bind human IL-12 and methods for producing |
DE10013029A1 (de) | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Roehm Gmbh | Mehrschichtige Arzneiform für die Colonfreigabe |
US7288390B2 (en) * | 2000-08-07 | 2007-10-30 | Centocor, Inc. | Anti-dual integrin antibodies, compositions, methods and uses |
WO2002060415A1 (de) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Röhm GmbH & Co. KG | Multipartikuläre arzneiform, enthaltend mindestens zwei unterschiedlich überzogene pelletformen |
DE10133394A1 (de) | 2001-07-13 | 2003-01-30 | Merck Patent Gmbh | Flüssige Formulierung enthaltend Cetuximab |
ATE454137T1 (de) | 2001-07-25 | 2010-01-15 | Facet Biotech Corp | Stabile lyophilisierte pharmazeutische formulierung des igg-antikörpers daclizumab |
US20050118163A1 (en) * | 2002-02-14 | 2005-06-02 | Hidefumi Mizushima | Antibody-containing solution pharmaceuticals |
KR20040105740A (ko) | 2002-02-25 | 2004-12-16 | 엘란 파마슈티칼스, 인크. | 염증 치료제의 투여 방법 |
US20040033228A1 (en) * | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
EP3417875B1 (en) * | 2003-02-10 | 2020-06-17 | Biogen MA Inc. | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof |
WO2004100984A1 (en) | 2003-05-13 | 2004-11-25 | The University Of Massachusetts | Endogenous adjuvant molecules and uses thereof |
CN1946407B (zh) | 2004-02-06 | 2011-10-05 | 伊兰药品公司 | 治疗肿瘤和转移性疾病的药物 |
MY162179A (en) | 2004-04-01 | 2017-05-31 | Elan Pharm Inc | Steroid sparing agents and methods of using same |
AR067011A1 (es) | 2007-06-14 | 2009-09-30 | Biogen Idec Inc | Formulaciones de anticuerpos |
-
2004
- 2004-02-09 EP EP18174115.8A patent/EP3417875B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 EP EP04709508A patent/EP1592440A4/en not_active Withdrawn
- 2004-02-09 NO NO20054164A patent/NO346070B1/no unknown
- 2004-02-09 ES ES18174115T patent/ES2819011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 SK SK5067-2005A patent/SK50672005A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2004-02-09 DK DK18174115.8T patent/DK3417875T3/da active
- 2004-02-09 JP JP2006503453A patent/JP4728948B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 MY MYPI20040377A patent/MY162623A/en unknown
- 2004-02-09 HU HUE18174115A patent/HUE051878T2/hu unknown
- 2004-02-09 EP EP10005235.6A patent/EP2236154B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 ZA ZA200506159A patent/ZA200506159B/en unknown
- 2004-02-09 PT PT100052356T patent/PT2236154T/pt unknown
- 2004-02-09 US US10/773,406 patent/US20050053598A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-09 AU AU2004210679A patent/AU2004210679A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-09 WO PCT/US2004/003873 patent/WO2004071439A2/en active Application Filing
- 2004-02-09 RU RU2005128280/15A patent/RU2358763C2/ru active IP Right Revival
- 2004-02-09 CN CN201210292453.7A patent/CN103040732B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 PT PT181741158T patent/PT3417875T/pt unknown
- 2004-02-09 CL CL200400224A patent/CL2004000224A1/es unknown
- 2004-02-09 SI SI200432502T patent/SI3417875T1/sl unknown
- 2004-02-09 DK DK10005235.6T patent/DK2236154T3/en active
- 2004-02-09 SI SI200432441T patent/SI2236154T1/en unknown
- 2004-02-09 CA CA2515444A patent/CA2515444C/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 CN CN2004800094412A patent/CN1771053B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-09 TR TR2018/08801T patent/TR201808801T4/tr unknown
- 2004-02-09 EP EP20180019.0A patent/EP3777880A1/en active Pending
- 2004-02-09 KR KR1020057014654A patent/KR20050110628A/ko active Search and Examination
- 2004-02-09 MX MXPA05008409A patent/MXPA05008409A/es active IP Right Grant
- 2004-02-10 PE PE2004000149A patent/PE20050190A1/es active IP Right Grant
- 2004-02-10 AR ARP040100411A patent/AR043144A1/es unknown
- 2004-02-10 TW TW093103043A patent/TWI367766B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-02-10 UY UY28184A patent/UY28184A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-09-02 UA UAA200508632A patent/UA82685C2/uk unknown
-
2005
- 2005-08-01 IL IL170008A patent/IL170008A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-10-02 US US12/572,978 patent/US8349321B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-06-01 AU AU2010202254A patent/AU2010202254B2/en not_active Expired
- 2010-12-13 JP JP2010277365A patent/JP2011088913A/ja active Pending
-
2012
- 2012-09-06 US US13/605,590 patent/US8900577B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2012-11-14 US US13/676,866 patent/US8815236B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-08-12 HK HK13109421.5A patent/HK1182021A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2013-09-17 JP JP2013192276A patent/JP2014028831A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-10-27 US US14/524,687 patent/US20150044206A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-07 US US15/914,980 patent/US10954303B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2018-06-29 CY CY20181100682T patent/CY1120574T1/el unknown
-
2020
- 2020-09-15 CY CY20201100869T patent/CY1123667T1/el unknown
-
2021
- 2021-03-03 US US17/191,589 patent/US20210292419A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210292419A1 (en) | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof | |
JP5631591B2 (ja) | 安定な抗体製剤 | |
US20080003220A1 (en) | Buffering agents for biopharmaceutical formulations | |
EP2830658B1 (en) | Stable igg4 binding agent formulations | |
AU2012202845B2 (en) | Immunoglobulin formulation and method of preparation thereof | |
KR20240100493A (ko) | 항-cd22 항체의 수성 제제 및 이의 용도 |