ES2938608T3

ES2938608T3 - Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización

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Publication number: ES2938608T3
Application number: ES17192259T
Authority: ES
Inventors: Felipe Varum; Sophie Decollogny; Roberto Bravo
Original assignee: Tillotts Pharma AG
Current assignee: Tillotts Pharma AG
Priority date: 2017-09-20
Filing date: 2017-09-20
Publication date: 2023-04-13
Anticipated expiration: 2037-09-20
Also published as: CA3075875A1; CN116211832A; CN111107841B; WO2019057563A1; AR112701A1; KR20200054984A; EP3459527B1; CN111107841A; TW201914576A; MX2020003031A; EP3459527A1; JP7316268B2; EP3684340A1; TWI799446B; US20200268675A1; JP2020534287A

Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y sostenida, que comprenden anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, mediante granulación húmeda, extrusión y esferonización, opcionalmente recubiertas con un recubrimiento de liberación retardada las formas farmacéuticas sólidas preparadas por el método y el uso de las formas farmacéuticas sólidas en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende anticuerpos mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un método para preparar formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata y sostenida, que comprenden anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización, recubiertas opcionalmente con un recubrimiento de liberación retardada, las formas farmacéuticas sólidas preparadas por el método y el uso de las formas farmacéuticas sólidas en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente.

Antecedentes

Se han propuesto numerosas composiciones farmacéuticas preparadas por varios métodos y en algunos casos implementadas comprendiendo polipéptidos biológicamente activos como enzimas u hormonas. Dichos polipéptidos biológicamente activos, en particular polipéptidos grandes con actividad de unión a antígeno tales como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, por su naturaleza intrínseca, son sensibles a cualquier cambio en su entorno, dando lugar a una inestabilidad inherente. Por tanto, asegurar su estabilidad y actividad, así como la liberación terapéuticamente eficaz tras la incorporación en una composición farmacéutica, es un gran desafío y sin embargo, primordial debido a los costes prohibitivos de dichos anticuerpos en cantidades que permiten su aplicación terapéutica a un paciente. En general, esta inestabilidad inherente de los anticuerpos es independiente de si se utilizan para preparar una composición farmacéutica en una forma líquida, gelatinosa, semisólida, sólida o de cualquier otra forma. Sin embargo, en particular para formas farmacéuticas sólidas, muchas etapas de procesamiento en la fabricación pueden ser perjudiciales para la estabilidad y la actividad de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo.

El uso de formas farmacéuticas sólidas es muy frecuente para las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración enteral. La administración enteral y especialmente la administración oral, de formas farmacéuticas sólidas que comprenden polipéptidos biológicamente activos se ha vuelto cada vez más importante en los últimos años, particularmente en lo que respecta a la comodidad y la seguridad, ya que además permite el tratamiento tópico de los síntomas de enfermedades del tracto gastrointestinal, como por ejemplo la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cáncer colorrectal, diarrea o infecciones microbianas.

Muchos factores pueden afectar a la estabilidad química y física y por tanto, a la actividad de polipéptidos biológicamente activos grandes como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos durante la incorporación en una forma farmacéutica sólida. La inestabilidad química de polipéptidos grandes, por ejemplo, en forma de fragmentación, oxidación, desaminación, isomerización, formación de enlaces disulfuro o formación de especies ácidas/básicas, se ve directamente afectada por los ingredientes utilizados en la forma farmacéutica sólida, así como por el pH y la temperatura durante la preparación y el posterior almacenamiento de la forma farmacéutica sólida. La inestabilidad física, por ejemplo, en forma de desnaturalización, agregación o adsorción, puede ser el resultado del esfuerzo de cizalladura, cambios de temperatura o elevadas fuerzas de cizalladura durante la preparación y posterior almacenamiento. Por ejemplo, ya se ha demostrado que una temperatura moderadamente elevada de más de 55 °C provoca la desnaturalización de la inmunoglobulina G (IgG), afectando de este modo a la integridad del polipéptido, siendo el fragmento de unión al antígeno (Fab) la parte del polipéptido más sensible a la temperatura elevada (Vermeer et al., Biophys J., enero de 2000, 78(1): 394-404). La inestabilidad biológica, por ejemplo, en forma de digestión proteolítica o modificación postraduccional, puede ser el resultado de la exposición a proteasas y otras enzimas, así como a otros factores biológicos capaces de afectar a la integridad de polipéptidos grandes. El procesamiento de grandes polipéptidos biológicamente activos, tales como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, para incorporarlos a formas farmacéuticas sólidas, plantea por lo tanto grandes desafíos, en particular respecto a la elección de excipientes individuales, así como respecto a los parámetros de procesamiento.

Además de afectar directamente a la estabilidad y la actividad del polipéptido biológicamente activo grande, la elección del método para preparar la forma farmacéutica sólida también afectará a las propiedades de la forma farmacéutica sólida resultante, es decir, su estabilidad, integridad, calidad y comportamiento de disolución. En comparación con otros métodos para preparar formas farmacéuticas sólidas, la extrusión-esferonización permite elevados niveles de componentes activos sin producir partículas excesivamente grandes (a diferencia, por ejemplo, de las formas farmacéuticas sólidas preparadas por compresión directa), la fácil combinación de dos o más agentes activos, la fácil modificación de las características físicas de los principios activos y excipientes y partículas que tienen una alta densidad aparente, baja higroscopicidad, alta esfericidad, distribución estrecha del tamaño de partícula y superficie más lisa (Sahoo et al., J Pharm Res Opin, 9 (2013), págs. 65-68).

Los métodos para preparar formas farmacéuticas sólidas por extrusión-esferonización son conocidos en la técnica. Los métodos de extrusión-esferonización en estado fundido como se describen en los documentos EP 1064 935, WO00/24382, EP 1996 163, EP 1083 196, EP 2 066 309, EP 1171 101, EP 1166 776 o EP 1978 940, no son adecuados para su uso con anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos. Durante la extrusión por fusión se forma una masa fundida de la mezcla de todos los ingredientes, que incluiría los anticuerpos y fragmentos funcionales, a una temperatura elevada. A continuación, esta masa fundida se extrude a una temperatura igualmente elevada. Estas temperaturas elevadas tienden a estar muy por encima de los 55 °C. Otros métodos de esferonización por extrusión descritos en el estado de la técnica utilizan combinaciones de excipientes, parámetros específicos para algunas de las etapas de procesamiento, así como etapas de procesamiento adicionales que pueden afectar negativamente la actividad y a la recuperación de anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos. El documento EP 2144599 describe una composición, que comprende un agente similar a la cera con un punto de fusión entre 40 °C y 120 °C, preparado mediante un método de extrusión-esferonización, donde en una última etapa la composición se calienta 15-20 °C por encima del punto de fusión del agente similar a la cera para fundirlo. El documento EP 0935 523 describe un método para incorporar y encapsular un componente activo en una matriz, que comprende plastificar un material matriz al calentarlo para formar una masa fundida, que debe enfriarse antes de que se pueda mezclar un componente activo. A continuación, la mezcla de matriz fundida y componente activo se extrude y se corta o se moldea en piezas.

El documento WO 99/45903 desvela la fabricación de partículas de núcleo de dosificación de multipartículas esferonizadas para suministrar una proteína o péptido activo, que puede ser una inmunoglobulina como la globulina hiperinmunitaria de las toxinas A y B de C. difficile, al colón.

Estos métodos para preparar formas farmacéuticas sólidas por extrusión-esferonización conocidos en la técnica tienden a ser inadecuados para el uso con polipéptidos bioactivos grandes como anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos. Las elevadas temperaturas, cambios de temperatura, fuerzas de cizalladura y/o presión durante las etapas individuales de fusión/granulación, extrusión, esferonización y secado de la forma farmacéutica sólida, hacen que estos métodos no sean adecuados para anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, debido al efecto perjudicial sobre la estabilidad y la actividad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos. Además, la capacidad de unión inherente de anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, tiende a dar lugar a fuertes interacciones físico-químicas con muchos excipientes utilizados para la preparación de tales formas farmacéuticas sólidas, dando como resultado la liberación de solo una fracción de la dosis de anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida en disolución tras la administración.

La recuperación de anticuerpos o fragmentos funcionales de formas farmacéuticas sólidas puede disminuir aún más mediante el uso de polímeros para una liberación prolongada del anticuerpo o fragmento funcional del mismo (es decir, polímeros de liberación sostenida). En la EII, como la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, para que la mucosa colónica inflamada se exponga a una concentración de anticuerpos eficaz para el tratamiento tópico, el anticuerpo debe conservar suficiente estabilidad y actividad hasta que sea absorbido por la mucosa diana. Para minimizar la degradación de anticuerpos en los fluidos luminales del colon (Yadav et al., International Journal of Pharmaceutics, 2016. 502(1-2): págs. 181-187), es deseable una liberación lenta y controlada de los anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos a partir de una forma farmacéutica sólida. Esto aseguraría la liberación del anticuerpo o fragmento funcional del mismo desde la forma farmacéutica sólida a una velocidad que permita la captación eficaz en la mucosa y una provisión continua de anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante varias horas o días. Además, permitiría el tratamiento de una área diana de mucosa inflamada mayor, ya que permitiría que la forma farmacéutica sólida liberara anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos mientras se desplaza por el interior del tracto gastrointestinal.

El tránsito gastrointestinal, en particular, el tránsito colónico de formas farmacéuticas sólidas muestra una amplia variabilidad inter e intraindividual (Varum et al., Int. J. Pharm., 2010. 395(1-2): págs. 26-36). Asimismo, las afecciones de la EII, tal como la colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, también puede influir en el tiempo de tránsito. Se ha demostrado que en algunos casos el tránsito colónico se prolonga en la colitis ulcerosa, en las áreas próximas a la mucosa inflamada. Por lo tanto, una forma farmacéutica permanecerá en esas áreas durante más tiempo, antes de llegar a la mucosa inflamada. Si el anticuerpo no se proporciona en una forma lo suficientemente estable, esto podría significar una degradación prematura del anticuerpo, lo que conduce a niveles reducidos de anticuerpo que llegan a la mucosa colónica distal. Por otro lado, el tránsito por la zona inflamada se puede acelerar en algunos casos, lo que complica aún más el diseño de una forma farmacéutica para un suministro eficaz de anticuerpos al íleon y al intestino grueso.

Debido a las ventajas biofarmacéuticas de los multiparticulados sobre las unidades individuales, tales como un tránsito colónico más largo que las unidades individuales y una distribución más amplia de la dosis en múltiples unidades pequeñas (Varum et al., Int. J. Pharm., 2010. 395(1-2): págs. 26-36), un sistema de administración de fármaco multiparticulado sería una opción preferida. Se podrían diseñar unidades individuales de tal sistema de administración de fármaco multiparticulado para lograr una liberación sostenida de anticuerpos.

Por tanto, existe la necesidad de un método para preparar una forma farmacéutica sólida, que se puede utilizar para la preparación de una dosis sólida multiparticulada, por extrusión-esferonización que comprende anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos que minimiza la pérdida de actividad biológica del anticuerpo o fragmento funcional del mismo usado para la preparación de la forma farmacéutica sólida. En particular, el método debe conservar la estabilidad y la actividad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante las etapas individuales de la preparación, permitir la liberación durante un período de tiempo corto o prolongado y reducir las interacciones del anticuerpo o fragmento funcional del mismo con otros ingredientes de la forma farmacéutica sólida que limita la recuperación del anticuerpo.

Sumario de la invención

Después de probar varias condiciones de procesamiento y excipientes, los presentes inventores descubrieron un método ventajoso para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo mediante granulación en húmedo, extrusión y esferonización. Este método conserva la estabilidad y la actividad de los anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos usados para la preparación y garantiza que una cantidad óptima del anticuerpo o fragmento funcional del mismo pueda recuperarse de la forma farmacéutica sólida tras la disolución.

Por tanto, la presente invención proporciona un método novedoso para preparar una forma farmacéutica sólida, que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, preparado por granulación en húmedo, extrusión y esferonización. La presente invención se refiere a un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, un tensioactivo, un adyuvante de extrusiónesferonización, un tampón, un disgregante y al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo que consiste en materiales de relleno, agentes de liberación sostenida y combinaciones de los mismos, que comprende las etapas de

a) proporcionar una mezcla en polvo que comprende el adyuvante de extrusión-esferonización, el disgregante y el al menos un excipiente adicional;

b) granular en húmedo añadiendo un líquido aglutinante a la mezcla en polvo de la etapa a) para obtener una masa húmeda;

c) extruir la masa húmeda de la etapa b) y recoger un extruido;

d) esferonizar el extruido de la etapa c) para obtener esferoides húmedos;

e) secar los esferoides húmedos para obtener la forma farmacéutica sólida;

en donde la mezcla en polvo y/o el líquido aglutinante comprende(n) el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y el tensioactivo; y

en donde la cantidad de tensioactivo respecto al volumen total del líquido aglutinante (p/v) es de un 0,05 a un 2,0 %.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1: (A) Recuperación de adalimumab en tampón citrato-TRIS pH 7, (B) perfil de agregación y (C) perfil de fragmentación del adalimumab después de las etapas individuales durante la preparación de los microgránulos del Ejemplo comparativo 1 mediante granulación en húmedo, extrusión, esferonización y secado en comparación con un estándar (o patrón) de adalimumab de 1,0 mg/ml, determinado 30 min, 60 min o 24 h después de cada etapa. La cuantificación del adalimumab se determinó colorimétricamente mediante el análisis del contenido de proteínas totales utilizando el reactivo de Bradford.

Figura 2: Liberación de adalimumab a partir de microgránulos preparados con diferentes concentraciones de Tween® 20 o Kolliphor® 188 en el líquido aglutinante que contiene adalimumab utilizado para la granulación. Los excipientes fueron los mismos que se usaron en los microgránulos del Ejemplo comparativo 2, excepto en el Ejemplo 1 y el Ejemplo comparativo 3, que contenían manitol en lugar de sorbitol. Los microgránulos se disolvieron en tampón citrato-TRIS pH 7. El contenido de proteína total en las muestras de disolución se determinó colorimétricamente utilizando el reactivo de Bradford. Los resultados se expresan como la media de 3 réplicas con las desviaciones típicas correspondientes.

Figura 3: Datos de cromatografía de exclusión por tamaño (agregados) de adalimumab recuperados después de 24 h de los microgránulos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 (liberación inmediata) en tampón citrato-TRIS pH 7. Las muestras se prepararon por triplicado y se compararon con un control positivo de 1,0 mg/ml de adalimumab en el mismo tampón.

Figura 4: Datos de electroforesis de microchip (fragmentos) de adalimumab recuperados después de 24 h de los microgránulos del Ejemplo 1, Ejemplo 2 y Ejemplo 3 en tampón citrato-TRIS pH 7. Las muestras se prepararon por triplicado y se compararon con un control positivo de 1,0 mg/ml de adalimumab en el mismo tampón.

Figura 5: Liberación de adalimumab en tampón citrato-TRIS pH 7,0 de microgránulos del Ejemplo 4, Ejemplo 5, Ejemplo 6 y Ejemplo 7. Los resultados se expresan como la media de 3 réplicas con las desviaciones típicas correspondientes.

Figura 6 : (A) Liberación de adalimumab en tampón citrato-TRIS pH 7,0 de diferentes microgránulos de liberación sostenida. Los resultados se expresan como la media de 3 réplicas con la desviación típica correspondiente. (B) Disolución en tampón citrato TRIS pH 7 de diferentes microgránulos de liberación sostenida que comprenden Compritol® ATO 188 como polímero de liberación sostenida.

Figura 7: Liberación de adalimumab a partir de microgránulos de liberación inmediata preparados añadiendo adalimumab directamente a la mezcla en polvo y utilizando diferentes concentraciones de Tween® 20 (Tween® 20 al 0,1 % (Ejemplo comparativo 4), Tween® 20 al 0,25 % (Ejemplo 15) y Tween® 20 al 0,5 % (Ejemplo 16) en el líquido aglutinante.

Figura 8 : Liberación de adalimumab a partir de microgránulos cargados de adalimumab de liberación inmediata (Ejemplo comparativo 5), preparados por extrusión-esferonización, se recubrieron adicionalmente en un equipo de lecho fluido con un recubrimiento de liberación sostenida que comprende Eudragit® RS 30D, citrato de trietilo como plastificante y Syloid® 244FP como antiadherente hasta una ganancia de peso del polímero de un 28,5 % (Ejemplo 17), un 20,6 % (Ejemplo 18) y un 13,7 % (Ejemplo 19). Adicionalmente, no se observó un aumento significativo en los agregados o fragmentos de adalimumab en las muestras de microgránulos del Ejemplo 19 recogidas después de 24 h en disolución, según lo determinado por cromatografía de exclusión por tamaño y electroforesis en microchip, respectivamente (Figura 8B).

Descripción detallada

La presente invención se refiere a un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, un tensioactivo, un adyuvante de extrusión-esferonización, un tampón, un disgregante y al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo que consiste en materiales de relleno, agentes de liberación sostenida y combinaciones de los mismos. En su forma más general, el método de la invención comprende las etapas de a) proporcionar una mezcla en polvo que comprende el adyuvante de extrusiónesferonización, el disgregante y el al menos un excipiente adicional; b) granular en húmedo añadiendo un líquido aglutinante a la mezcla en polvo de la etapa a) para obtener una masa húmeda; c) extruir la masa húmeda de la etapa b) y recoger un extruido; d) esferonizar el extruido de la etapa c) para obtener esferoides húmedos; y e) secar los esferoides húmedos para obtener la forma farmacéutica sólida final; en donde la mezcla en polvo y/o el líquido aglutinante comprende(n) el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y el tensioactivo; y en donde la cantidad de tensioactivo respecto al volumen total del líquido aglutinante (p/v) es de un 0,05 a un 2,0 %.

La expresión "forma farmacéutica sólida" como se usa en el presente documento puede entenderse como equivalente a "forma de dosificación farmacéutica sólida" o "composición farmacéutica formulada en una forma farmacéutica sólida" e incluye, por ejemplo, microgránulos, cápsulas, gránulos, minicomprimidos y similares. En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es un microgránulo, miniesfera, perla, gránulo o minicomprimido. En una realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es un microgránulo. Las formas farmacéuticas unitarias sólidas múltiples de la presente invención se pueden combinar en una formulación de una sola unidad, por ejemplo, en forma de un comprimido, cápsula de gelatina dura/HPMC, bolsita/sobrecito tubular (stickpack), pajita para beber (Xstraw®), cápsula o pastilla.

El término "aproximadamente", como se utiliza en el presente documento, indica que el valor o el intervalo de una cantidad dada puede incluir cantidades que varían dentro del 10 % del valor o intervalo establecido u opcionalmente, dentro del 5 % del valor o intervalo o en algunas realizaciones, dentro del 1 % del valor o intervalo.

El término "anticuerpo", en el contexto de la presente invención, se refiere a "inmunoglobulina" (Ig), que se define como una proteína perteneciente a la clase IgG, IgM, IgE, IgA o IgD (o cualquier subclase de las mismas) e incluye todos los anticuerpos y fragmentos de los mismos conocidos convencionalmente. En el contexto de la presente invención, un "fragmento funcional" de un anticuerpo/inmunoglobulina se define como un fragmento de unión al antígeno u otro derivado de un anticuerpo parental que mantiene esencialmente las propiedades de dicho anticuerpo parental. Un "fragmento de unión al antígeno" de un anticuerpo/inmunoglobulina se define de esta manera como un fragmento (por ejemplo, una región variable de una IgG) que conserva la región de unión al antígeno. Una "región de unión al antígeno" de un anticuerpo se encuentra normalmente en una o más región o regiones hipervariables de un anticuerpo, es decir, las regiones CDR-1, CDR-2 y/o CDR-3. Los "fragmentos de unión al antígeno" de acuerdo con la invención incluyen el dominio de un fragmento F(ab')2 y un fragmento Fab. Los "fragmentos funcionales" de la invención incluyen el fragmento Fab, fragmento F(ab')2, fragmento Fab', scFv, dsFv, VHH, diacuerpo, triacuerpo, tetracuerpo, proteína de fusión Fc y minicuerpo. El dominio F(ab')2 o Fab puede diseñarse para minimizar o eliminar por completo las interacciones intermoleculares de disulfuro que existen entre los dominios CH1 y CL. Los anticuerpos o fragmentos funcionales usados para la presente invención pueden ser parte de construcciones bi- o multifuncionales.

Los fragmentos Fab se pueden obtener como productos de digestión purificados después de la digestión de un anticuerpo con una cisteína proteinasa como la papaína (EC 3.4.22.2). Los fragmentos F(ab')2 se pueden obtener como los productos de digestión purificados después de la digestión de un anticuerpo con pepsina (EC 3.4.23.1) o IdeS (enzima degradante de inmunoglobulina de Streptococcus pyogenes; EC 3.4.22). Los fragmentos Fab' se pueden obtener de fragmentos F(ab')2 en condiciones reductoras suaves, de modo que cada molécula de F(ab')2 da lugar a dos fragmentos Fab'. Un scFv es un fragmento Fv monocatenario en el que los dominios ligero variable ("V^l") y pesado variable ("V^h") están unidos por un puente peptídico.

Un "diacuerpo" es un dímero que consiste en dos fragmentos, cada uno de los cuales tiene regiones variables unidas a través de un conector o similar (en lo sucesivo denominados fragmentos formadores de diacuerpos) y por lo general, contienen dos Vl y dos vh. Los fragmentos formadores de diacuerpos incluyen aquellos que consisten en Vl y Vh, Vl y V^l, V^hy V^h, etc., preferentemente V^hy V^l. En fragmentos formadores de diacuerpos, el conector que une regiones variables no está específicamente limitado, pero preferentemente es lo suficientemente corto para evitar enlaces no covalentes entre regiones variables en el mismo fragmento. La longitud de dicho conector puede ser determinada según corresponda por los expertos en la materia, pero normalmente se utilizan 2-14 aminoácidos, preferentemente 3-9 aminoácidos, especialmente 4-6 aminoácidos. En este caso, la Vl y la Vh codificadas en el mismo fragmento se unen a través de un conector lo suficientemente corto como para evitar enlaces no covalentes entre la Vl y Vh en la misma cadena y para evitar la formación de fragmentos de región variable monocatenarios para que se puedan formar dímeros con otro fragmento. Los dímeros se pueden formar a través de enlaces covalentes o no covalentes o ambos entre fragmentos formadores de diacuerpos.

Además, los fragmentos formadores de diacuerpos se pueden unir a través de un conector o similar para formar diacuerpos monocatenarios (sc(Fv)2). Al unir fragmentos formadores de diacuerpos utilizando un conector largo de aproximadamente 15-20 aminoácidos, se pueden formar enlaces no covalentes entre fragmentos formadores de diacuerpos existentes en la misma cadena para formar dímeros. Basándose en el mismo principio que para la preparación de diacuerpos, también se pueden preparar anticuerpos polimerizados tales como trímeros o tetrámeros uniendo tres o más fragmentos formadores de diacuerpos.

En una realización, el fragmento funcional en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención es un fragmento Fab, un fragmento F(ab')2, un fragmento Fab', un scFv, un dsfv, un VHH, un diacuerpo, un triacuerpo, un tetracuerpo, una proteína de fusión Fc o un minicuerpo. Los fragmentos funcionales preferidos usados en la presente invención son fragmentos Fab, fragmentos F(ab')2, fragmentos Fab', scFv y diacuerpos.

El anticuerpo o fragmento funcional del mismo usado en el método de la invención para la preparación de la forma farmacéutica sólida no está particularmente limitado. En una realización, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo. En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un fragmento funcional como se define anteriormente. El anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede comprender además una o más modificaciones, por ejemplo, en forma de residuos añadidos o sustituidos, que mejoran la estabilidad, especificidad o focalización. Estos pueden incluir cualquiera de dichas modificaciones que se conocen en la técnica.

El antígeno contra el que se dirige el anticuerpo o el fragmento funcional, es decir, el inmunógeno, péptido, proteína u otra estructura molecular a la que el anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede unirse específicamente, no es limitante. En su forma más general (y cuando no se menciona ninguna referencia definida), "específico para" o "unión específica" se refiere a la capacidad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo para discriminar entre la diana de interés y una biomolécula no relacionada (por ejemplo, para anticuerpos específicos para el TNFa humano para discriminar entre el TNFa humano y una biomolécula no relacionada), como se determina, por ejemplo, de acuerdo con métodos de ensayo de especificidad conocidos en la técnica. Dichos métodos comprenden, pero no se limitan a, pruebas de transferencias Western y ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA). Por ejemplo, se puede llevar a cabo un ensayo ELISA estándar. Normalmente, la determinación de la especificidad de unión se realiza utilizando no solo una biomolécula de referencia, sino un conjunto de aproximadamente tres a cinco biomoléculas no relacionadas, tales como leche en polvo, BSA, transferrina o similares. En una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es adecuado para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal, por ejemplo, una enfermedad inflamatoria intestinal (EII) (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa), cáncer (por ejemplo, cáncer colorrectal o cáncer de intestino delgado), enfermedad celíaca o una infección (por ejemplo, infección por Clostridium difficile), más preferentemente una EII. En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es adecuado para su uso en el tratamiento tópico en el yeyuno, íleon o intestino grueso del tracto gastrointestinal de un paciente.

En otra realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de anticuerpos específicos del factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de la integrina a4p7 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CD3, CD4 o ^cD20 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de interleucina 6 (IL-6 ), interleucina 12 (IL-12), interleucina 13 (IL-13), interleucina 23 (IL-23) o de sus receptores y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CXCL10/IP-10 y fragmentos funcionales de los mismos y anticuerpos específicos de la subunidad proteica p40 y fragmentos funcionales de los mismos. En otra realización más de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumab, visilizumab, eldelumab, abrilumab, canakinumab, tocilizumab, ustekinumab, natalizumab, etrolizumab, priliximab, vedolizumab y fragmentos funcionales de los mismos.

En una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención se une específicamente al TNFa. Las expresiones "anticuerpo anti-TNFa", "anticuerpo TNFa" y "anticuerpo específico de TNFa" como se usa en el presente documento son intercambiables. En una realización, la unión específica se refiere a la capacidad del anticuerpo o fragmento para discriminar entre el TNFa humano y el TNFp humano. En una realización preferida de la presente invención, el anticuerpo TNFa o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo TNFa. En una realización preferida como alternativa de la presente invención, el anticuerpo TNFa o fragmento funcional del mismo es un fragmento funcional de un anticuerpo TNFa.

En el estado de la técnica se han descrito varios anticuerpos monoclonales contra el TNFa. Meager et al. (Hybridoma, 6 , 305-311, 1987) describen anticuerpos monoclonales murinos contra TNFa recombinante. Fendly et al. (Hybridoma, 6 , 359-370, 1987) describen el uso de anticuerpos monoclonales murinos contra TNFa recombinante para definir epítopos neutralizantes sobre TNF. Asimismo, en la solicitud de patente internacional WO 92/11383, se divulgan anticuerpos recombinantes, incluyendo anticuerpos injertados con CDR, específicos para TNFa. La patente estadounidense n.° 5.919.452 divulga anticuerpos quiméricos anti-TNFa y su uso en el tratamiento de patologías asociadas con la presencia de TNFa. Otros anticuerpos anti-TNFa más se divulgan en Stephens et al. (Immunology, 85, 668-674, 1995), documentos GB-A-2246 570, GB-A-2 297 145, US 8673310, US 2014/0193400, EP 2390 267 B1, US 8293235, US 8697074, WO 2009/155723 A2 y WO 2006/131013 A2.

Los bioterapéuticos anti-TNFa actualmente aprobados incluyen (i) infliximab, un anticuerpo monoclonal anti-IgG humana quimérico (Remicade®); (ii) etanercept, una proteína de fusión dimérica TNFR2, con un Fc de IgG1 (Enbrel®); (iii) adalimumab, un anticuerpo monoclonal (mAb) totalmente humano (Humira®), (iv) certolizumab, un fragmento Fab PEGilado (Cimzia®) y (v) golimumab, un anticuerpo monoclonal IgGIK humano (Simponi®). Además, están en fase de desarrollo varios medicamentos biosimilares. Por tanto, en una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol y golimumab o fragmentos funcionales de los mismos. En otra realización de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona del anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo como se describe en las solicitudes de PCT PCT/EP2017/056218, PCT/EP2017/056246, PCT/EP2017/056237 y PCT/EP2017/056227, como se presentaron originalmente. En otra realización más de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo anti-TNFa o un fragmento funcional del mismo con un dominio variable de cadena ligera y/o un dominio variable de cadena pesada que comprende regiones determinantes de complementariedad (CDR) con secuencias de aminoácidos como se divulga en las solicitudes PCT PCT/EP2017/056218, PCT/EP2017/056246, PCT/EP2017/056237 y PCT/EP2017/056227, como se presentaron originalmente.

En una realización preferida de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es un anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo con un dominio variable de cadena ligera y/o un dominio variable de cadena pesada que comprende una o más CDR con secuencias de aminoácidos como las divulgadas en las SEQ ID NO: 7, 9, 12, 14, 24 y 25 de la PCT/EP2017/056218, en las SEQ ID NO: 7-11 y 6 de la PCT/EP2017/056246, en las SEQ ID NO: 7-12 de la PCT/EP2017/056237, en las SEQ ID NO: 1-4, 7 y 6 de la PCT/EP2017/056227 y combinaciones de los mismos. En otra realización preferida de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se selecciona de anticuerpos anti-TNFa o fragmentos funcionales de los mismos con un dominio variable de cadena ligera y un dominio variable de cadena pesada que comprende CDR con secuencias de aminoácidos como se divulga en la reivindicación 2 de la PCT/EP2017/056218, en la reivindicación 2 de la PCT/EP2017/056246, en la reivindicación 2 de la PCT/EP2017/056237 y/o en la reivindicación 2 de la PCT/EP2017/056227, como se presentaron originalmente. En otra realización preferida más de la presente invención, el al menos un anticuerpo anti-TNFa o fragmento funcional del mismo se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos anti-TNFa o fragmentos funcionales de los mismos que comprenden una secuencia de aminoácidos de dominio variable de cadena pesada y/o una secuencia de aminoácidos de dominio variable de cadena ligera de acuerdo con la reivindicación 4 de la PCT/EP2017/056218, reivindicaciones 5 y 6 de la PCT/EP2017/056246, reivindicaciones 5 y 6 de la solicitud PCT/EP2017/056237, reivindicación 4 de la PCT/EP2017/056227 y combinaciones de los mismos.

Sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que la inclusión de un tensioactivo en el líquido aglutinante a añadir a la mezcla en polvo del adyuvante de extrusión-esferonización, al disgregante y al menos un excipiente adicional o en la mezcla en polvo, mejora drásticamente la recuperación de anticuerpos intactos o fragmentos funcionales de los mismos de la forma farmacéutica sólida tras la disolución de la forma farmacéutica sólida. Por tanto, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención comprende uno o más tensioactivos. Como se utiliza en el presente documento, el término "tensioactivo" se refiere a una sustancia tensioactiva, es decir, una sustancia que reduce la tensión superficial de un fluido en que se disuelve y/o reduce la tensión interfacial entre aceite y agua. Los tensioactivos pueden ser, por ejemplo, iónicos o no iónicos. Los tensioactivos no iónicos ilustrativos que se pueden incluir en la forma farmacéutica sólida preparada mediante el método de la presente invención incluyen, pero sin limitación, polisorbatos, tales como los polisorbatos 20, 28, 40, 60, 65, 80, 81 y 85; poloxámeros, tales como poloxámeros 124, 181, 188, 237, 331, 338 y 407; o polietilen polipropilenglicol; poli(óxido de etileno) de alquilo, poliglucósidos de alquilo (por ejemplo, glucósido de octilo y maltósido de decilo); alcoholes grasos, tales como alcohol cetílico y alcohol oleílico; monoestearato de glicerilo, lecitina, monopalmitato de sorbitán, glicolato de sodio, de(s)oxicolato de sodio, aceite de ricino polietoxilado (Kolliphor® EL), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor® RH40), hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15 (Kolliphor® HS 15), glicérido de macrogol-8 de caprilocaproilo (Labrasol®), succinato de D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS). En una realización del método de la invención, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20 (Tween® 20), polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 188 (Kolliphor® 188), poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino polietoxilado (Kolliphor® EL), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor® RH40), hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15 (Kolliphor® HS 15), glicérido de macrogol-8 de caprilocaproilo (Labrasol®), succinato de D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), monoestearato de glicerilo, lecitina, monopalmitato de sorbitán, alcohol cetílico, alcohol oleílico, glicolato de sodio, de(s)oxicolato de sodio, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(óxido de etileno) de alquilo, glicósidos de alquilo, poliglucósido de alquilo, glucósido de octilo, decilmaltosida. En una realización preferida del método de la invención, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20 (Tween® 20), polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 188 (Kolliphor® 188), poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino polietoxilado (Kolliphor® EL), aceite de ricino hidrogenado PEG-40 (Cremophor® RH40), hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15 (Kolliphor® HS 15), glicérido de macrogol-8 de caprilocaproilo (Labrasol®), succinato de D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 (vitamina E TPGS), monoestearato de glicerilo. En otra realización preferida, el tensioactivo se selecciona de polisorbato 20 o poloxámero 188, preferentemente polisorbato 20.

De acuerdo con la presente invención, la cantidad de tensioactivo utilizado respecto al volumen total del líquido aglutinante (p/v) es de un 0,05 a un 2,0 %, preferentemente un 0,05 a un 1 %, más preferentemente un 0,05 a un 0,8%, aún más preferentemente un 0,05 a un 0,5%, incluso más preferentemente un 0,1 a un 0,5, lo más preferentemente aproximadamente un 0,1%. La expresión "volumen total del líquido aglutinante" se refiere al volumen total del líquido aglutinante añadido durante la etapa b) del método de la invención. La cantidad de tensioactivo respecto al volumen total del líquido aglutinante (p/v) puede ser de un 0,05 %, aproximadamente un 0,08 %, aproximadamente un 0,1 %, aproximadamente un 0,15 %, aproximadamente un 0,2 %, aproximadamente un 0,25 %, aproximadamente un 0,3%, aproximadamente un 0,4%, aproximadamente un 0,5%, aproximadamente un 0 ,6 %, aproximadamente un 0,7 % o aproximadamente un 0,8 %. En otra realización de la presente invención, la concentración (p/p) del tensioactivo en la forma farmacéutica sólida es de un 0,001 a un 1 %, preferentemente de un 0,005 a un 0,8 %, más preferentemente de un 0,005 a un 0,5 %, aún más preferentemente un 0,01 % a un 0,25 %, basada en el peso total de la forma farmacéutica sólida después de la etapa e). En otra realización más de la presente invención, la concentración (p/p) del tensioactivo en la forma farmacéutica sólida depende de la concentración (p/p) del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, de modo que para una concentración más alta del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se puede usar una concentración más alta de tensioactivo.

El adyuvante de extrusión-esferonización usado en el método de la invención para la preparación de la forma farmacéutica sólida no está particularmente limitado. Entre los ejemplos de adyuvantes de extrusión-esferonización que se pueden usar para la presente invención se incluyen celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, ciclodextrina, pectina, ácido pectínico, almidón, dextrinas, carragenina, monoestearato de glicerol, dióxido de sílice coloidal. En una realización preferida de la presente invención, el adyuvante de extrusiónesferonización es celulosa microcristalina (por ejemplo, Avicel® PH-101).

El disgregante en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención no está particularmente limitado. Entre los ejemplos del disgregante se incluyen almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, polisacárido de soja o ácido algínico reticulado. En una realización preferida de la presente invención, el disgregante es almidón glicolato de sodio (por ejemplo, Explotab®).

La forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención comprende además un tampón (sal tampón). Se conocen en la técnica tampones adecuados. Los tampones adecuados pueden ser uno(a) o más tampones/sales tampón, por ejemplo, pueden seleccionarse de acetato, citrato, histidina, hidroximetilaminometano (TRIS) y tampones de fosfato y similares. En una realización específica, el tampón en la forma farmacéutica sólida preparado por el método de la invención se selecciona del grupo que consiste en acetato, citrato, TRIS, tampones de histidina y fosfato y combinaciones de los mismos. El tampón puede estar comprendido en el líquido aglutinante o puede estar contenido en la mezcla en polvo. Preferentemente, el tampón está comprendido en el líquido aglutinante si el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo está comprendido en el líquido aglutinante y está comprendido en la mezcla en polvo si el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo está incluido en la mezcla en polvo.

El al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo que consiste en materiales de relleno, los agentes de liberación sostenida y las combinaciones de los mismos en la forma farmacéutica sólida preparada mediante el método de la presente invención no están particularmente limitados. Entre los ejemplos de materiales de relleno se incluyen dextrosa, lactosa, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, manitol, sorbitol, xilitol, almidón (pregelatinizado), sacarosa, glucosa, rafinosa, trehalosa, fosfato dicálcico, óxidos de magnesio o silicio, carbonato de titanio, carbonato de calcio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio poroso o fosfato de magnesio poroso, propilenglicol y polietilenglicol. Además, entre los ejemplos de materiales de relleno están aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y las sales de los mismos. Los agentes de liberación sostenida, de acuerdo con la presente invención, se seleccionan preferentemente del grupo de polímeros de liberación sostenida. Entre los ejemplos de polímeros de liberación sostenida, de acuerdo con la presente invención, se incluyen polímeros de poli(óxido de etileno) no iónicos con un peso molecular entre 100.000 y 7.000.000, preferentemente un peso molecular de aproximadamente 100.000 (por ejemplo, Polyox® N-10NF de Dows Chemicals), tipo HPMC 2208 con una viscosidad al 2 % en peso en agua a 20 °C entre 3 y 100.000 mPas (tales como Methocel K3 Premium LV, Methocel K100 Premium LV, Methocel K4M Premium, Methocel K15 Premium, Methocel K100M Premium de Dows Chemicals), preferentemente entre 2.308 y 9.030 mPas (por ejemplo, Methocel K4M Premium y Methocel K15M Premium de Dows Chemical), más preferentemente entre 2.663-4.970 mPas (por ejemplo, Methocel K4M Premium de Dows Chemicals), quitosano, goma xantana, goma guar, tragacanto, goma garrofín, goma arábiga, carbómeros, (di)behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol® 888 ATO de Gattefosse), palmitostearato de glicerilo (tal como Precirol® de Gattefosse), etilcelulosa, acetato de polivinilo (Kollicoat® SR 30D) y polimetacrilatos como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2 :0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30D y Eudragit® RS 12.5), poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RS RL100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30D y Eudragit® RL 12.5) o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NE 30D, Eudragit® NE 40D y Eudragit® NM 30D).

La mezcla en polvo en la etapa a) del método de la presente invención puede comprender opcionalmente al menos un aditivo adicional. El término "aditivo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a cualquier agente no terapéutico añadido a la formulación para proporcionar consistencia, viscosidad o efecto estabilizante deseado. De acuerdo con una realización de la presente invención, el al menos un aditivo adicional se selecciona de aditivos farmacéuticamente aceptables como deslizantes, plastificantes, lubricantes, estabilizantes, conservantes, antioxidantes, humectantes, coloides protectores, colorantes, potenciadores de la permeación e inhibidores de la proteasa.

El método de la invención, en su forma más general, comprende como primera etapa, la etapa a), proporcionar una mezcla en polvo que comprende el adyuvante de extrusión-esferonización, el disgregante y el al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo que consiste en materiales de relleno, agentes de liberación sostenida y combinaciones de los mismos. Los componentes individuales de la mezcla en polvo, es decir, el adyuvante de extrusión-esferonización, el disgregante y el al menos un excipiente adicional, como se ha definido anteriormente, se pueden proporcionar en forma de polvos o gránulos. Las propiedades generales de dichos polvos o gránulos, tales como tamaño de grano, distribución del tamaño de grano o densidad aparente, etc., adecuadas para su uso en la preparación de formas farmacéuticas sólidas por granulación en húmedo, extrusión y esferonización, son conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, pueden utilizarse productos comercialmente disponibles como Avicel® PH101 (biopolímero FMC) como adyuvante de extrusión-esferonización, EXPLOTAB® (JRS Pharma) como disgregante y sorbitol (Sigma-Aldrich) como material de relleno y/o Methocel K4M (Colorcon Limited, Reino Unido) o Polyox® N-10NF (The Dow Chemical Company) como agentes de liberación sostenida en forma de polímeros de liberación sostenida.

De acuerdo con una realización de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón (sal tampón) y/o el tensioactivo se añaden directamente a la mezcla en polvo. El al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se puede añadir directamente a la mezcla en polvo como polvo o como gránulos. Por ejemplo, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se puede añadir como un polvo que comprende partículas que contienen anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos, por ejemplo, como un polvo liofilizado, secado por pulverización, secado al aire o secado al vacío. De manera similar, el tensioactivo se puede añadir en forma de polvo o gránulos que comprenden el tensioactivo.

Los componentes individuales de la etapa a) se pueden mezclar para dar lugar a la mezcla en polvo mediante un dispositivo de mezcla convencional. Tales dispositivos que mezclan o mezcladores son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, un mezclador de paletas dobles con paletas que giran en sentido contrario a diferentes velocidades. Si los tamaños de grano de los componentes individuales en polvo de la etapa a) deben reducirse aún más antes de continuar con la etapa b), los polvos se pueden moler durante la etapa de mezcla en seco, con la ayuda de equipos mezcladores adecuados. En una realización, el dispositivo de mezcla para la mezcla en seco también se usa para la mezcla en húmedo (es decir, granulación en húmedo o humectación) en la etapa b). La etapa de mezcla en seco se realiza normalmente durante unos 10 minutos a 50 rpm de las paletas.

En la etapa b) del método de la invención, se añade un líquido aglutinante a la mezcla en polvo de la etapa a), preferentemente lentamente y en mezcla continua, para obtener una masa húmeda. Este etapa se denomina granulación en húmedo, mezcla en húmedo o humectación y se lleva a cabo durante un período de tiempo definido, que puede variar dependiendo de la cantidad de material a mezclar. Se entiende que la expresión "granulado en húmedo", como se utiliza en el presente documento, tiene un significado equivalente a "mezclado en húmedo" o "humectación".

De acuerdo con otra realización de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, el tampón y/o el tensioactivo están comprendidos en el líquido aglutinante. La manera en la que se introduce el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido aglutinante no está particularmente limitada. Por ejemplo, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se puede añadir al líquido aglutinante como un polvo que comprende partículas que contienen anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos, por ejemplo, como un polvo liofilizado, secado por pulverización, secado al aire o secado al vacío y así reconstituir directamente el anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido aglutinante. Como alternativa, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede añadirse ya en solución, por ejemplo, como parte de una solución acuosa tamponada. De manera similar, el tensioactivo se puede introducir en el líquido aglutinante como un polvo o como gránulos que comprenden el tensioactivo o como una solución o suspensión que comprende el tensioactivo.

El volumen total de líquido aglutinante a añadir a una cantidad definida de mezcla en polvo de la etapa a) es suficiente para producir una masa húmeda adecuada para la extrusión. Por tanto, el volumen total de líquido aglutinante a añadir a una cantidad definida de mezcla en polvo de la etapa a) es lo suficientemente elevado para garantizar que la masa húmeda obtenida en la etapa b) tenga suficiente cohesión y plasticidad para permitir la extrusión de la masa húmeda, pero lo suficientemente bajo como para no exceder la capacidad de absorción de líquido de la mezcla en polvo. El volumen total de líquido aglutinante a añadir para producir una masa húmeda adecuada para la extrusión puede variar dependiendo de la composición final de la mezcla en polvo de la etapa a) y puede determinarse por los expertos en la técnica. El volumen total requerido de líquido aglutinante a añadir puede determinarse experimentalmente, por ejemplo, mediante mediciones del par de fuerzas o del consumo de energía de la masa húmeda.

De acuerdo con una realización específica de la presente invención, la mezcla en polvo en la etapa a) o el líquido aglutinante de la etapa b) comprende además un aglutinante. Los aglutinantes adecuados para usar de acuerdo con la presente invención no están particularmente limitados e incluyen, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona.

En la etapa c) del método de la presente invención, se extrude la masa húmeda de la etapa b), preferentemente a una velocidad controlada, al tiempo que, se recoge un extruido, preferentemente de forma continua. Se conocen en la técnica extrusoras adecuadas para el fin del método de la invención. Entre los ejemplos de extrusoras adecuadas se incluyen extrusoras de un solo tornillo, extrusora de doble tornillo, extrusora de pantalla, extrusora RAM. En una realización de la presente invención, la extrusora es una extrusora de un solo tornillo (por ejemplo, Caleva Multi-Lab). Los ajustes adecuados para la extrusora se pueden determinar por los expertos en la técnica. En una realización de la presente invención, la extrusora incluye una placa de matriz con orificios de 1 mm de diámetro y 1 mm de profundidad y una velocidad de tornillo de 50 a 200 rpm, preferentemente aproximadamente 150 rpm.

En la etapa d) del método de la presente invención, con el extruido de la etapa c) se alimenta un esferonizador y se esferoniza para obtener esferoides húmedos individuales. El esferonizador y los ajustes del esferonizador no están particularmente limitados. Entre los ejemplos de esferonizadores adecuados se incluyen Caleva Multilab y esferonizadores a mayor escala de Caleva y otras empresas. En una realización de la presente invención, el esferonizador consiste en una placa ranurada que, por rotación, rompe el extruido de la etapa c) en fragmentos más pequeños, que, dependiendo del diseño de la placa, el tiempo, la velocidad y la formulación del extruido, se vuelven redondos. Ejemplos de ajustes de esferonización adecuados son, por ejemplo, 5 minutos a 1500 rpm.

En la etapa e) del método de la presente invención, los esferoides húmedos de la etapa d) se secan para obtener la forma farmacéutica sólida final. Durante el secado el disolvente se elimina del líquido aglutinante. Los medios para secar esferoides húmedos después de la esferonización son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, un lecho fluidizado, un armario de secado o un horno. Se puede ayudar al secado además mediante vacío. La actividad y estabilidad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos, tal como se utilizan para la presente invención, son muy sensibles al estrés externo, como las fluctuaciones de temperatura y en particular, a las temperaturas elevadas. Por tanto, de acuerdo con el método de la presente invención, la temperatura durante el secado es tal que protege la actividad y la estabilidad de los anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos y al mismo tiempo, permite un secado eficaz de los esferoides húmedos para garantizar la estabilidad y la actividad a largo plazo del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida final preparada por el método de la invención.

En una realización de la presente invención durante la etapa e) el secado de los esferoides húmedos se lleva a cabo a una temperatura inferior a 55 °C, preferentemente inferior a 50 °C, más preferentemente inferior a 45 °C, aún más preferentemente a aproximadamente 40 °C. El período de tiempo durante el cual se secan los esferoides húmedos no está particularmente limitado y depende de los medios utilizados para secar los esferoides húmedos y el nivel de humedad residual objetivo de la forma farmacéutica sólida. En una realización de la presente invención, los esferoides húmedos de la etapa d) se secan en un lecho fluidizado, horno o armario de secado armario de secado de 0,5 a 48 h, preferentemente de 0,5 a 24 h, más preferentemente de 2 a 18 h, aún más preferentemente de 4 a 16 h, aún más preferentemente de 8 a 14 h.

Los esferoides húmedos se pueden secar hasta que se obtenga una forma farmacéutica sólida suficientemente seca. La forma farmacéutica sólida está suficientemente seca, cuando una gran proporción del disolvente utilizado (preferentemente agua) en el líquido aglutinante se haya eliminado por evaporación. En una realización de la presente invención, se entiende que la forma farmacéutica sólida está suficientemente seca, cuando el contenido de disolvente residual (preferentemente agua) de la forma farmacéutica sólida (es decir, el nivel de humedad residual de la forma farmacéutica sólida) es inferior a un 20% en peso, preferentemente menos de un 15 % en peso, más preferentemente menos de un 10 % en peso, incluso más preferentemente menos de un 8 % en peso, incluso más preferentemente menos de un 5 %, más preferentemente menos de un 3% en peso, un 2 % en peso, un 1% en peso o un 0,5% en peso, respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida.

Para conservar la actividad y la estabilidad del anticuerpo y fragmento funcional del mismo utilizado para la presente invención, de acuerdo con la presente invención, las condiciones durante la preparación de la forma farmacéutica sólida son tales que conducen a la actividad y estabilidad de los anticuerpos y fragmentos funcionales (por ejemplo, evitando temperaturas elevadas, presiones, fuerzas de cizalla, contaminaciones enzimáticas, etc.). Por tanto, en una realización de la presente invención en cualquier momento durante las etapas a) a d) la temperatura del anticuerpo o fragmento funcional del mismo es inferior a 55 °C, preferentemente inferior a 50 °C, más preferentemente inferior a 45 °C, incluso más preferentemente inferior a 40 °C, incluso más preferentemente inferior a 35 °C, lo más preferentemente inferior a 30 °C. En una realización alternativa de la presente invención, en cualquier momento durante las etapas a) y e) la temperatura del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es inferior a la temperatura de fusión (Tm) del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. Lo anterior se entiende que en caso de que se incluya más de un anticuerpo o fragmento funcional en la forma farmacéutica sólida, la temperatura debe ser inferior a la temperatura de fusión (Tm) del anticuerpo o fragmento funcional del mismo con la Tm más baja. En otra realización más de la presente invención, en donde después de la etapa e), como etapa f) al menos un recubrimiento adicional se aplica en forma de un recubrimiento de liberación sostenida, la temperatura de la forma farmacéutica sólida que comprende el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en cualquier momento durante la etapa f) es inferior a la temperatura de fusión (Tm) del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo.

En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención es una forma farmacéutica de liberación inmediata. Como se utiliza en el presente documento, el término "liberación inmediata" pretende describir las formas farmacéuticas sólidas en las que más de un 50 %, preferentemente más de un 60 %, incluso más preferentemente más de un 70 %, etc., del anticuerpo o fragmento funcional del mismo se libera de la forma farmacéutica sólida dentro de aproximadamente 2 h, preferentemente dentro de aproximadamente 1h, incluso más preferentemente dentro de aproximadamente 0,5 h, de la inmersión en una solución acuosa. La expresión "solución acuosa", como se utiliza en el presente documento, puede referirse a una solución o suspensión de la cual una gran parte es agua (por ejemplo, más de un 30 % en peso, preferentemente más de un 40 % en peso, preferentemente más de un 50 % en peso, preferentemente más de un 60 % en peso, lo más preferentemente más de un 70 % en peso de agua). Esto incluye el líquido intestinal. La expresión "solución tamponada acuosa" se refiere a una solución acuosa que comprende un tampón. La forma farmacéutica sólida puede ser una forma farmacéutica de liberación inmediata después de completar la etapa e) del método de la invención. Sin embargo, puede aplicarse recubrimientos adicionales que modifican la liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo desde la forma farmacéutica sólida, por ejemplo, en forma de un recubrimiento de liberación sostenida o un recubrimiento de liberación retardada, después de completar la etapa e) de acuerdo con la presente invención.

Para medir la cantidad de anticuerpo o fragmento funcional liberado de una forma farmacéutica sólida en una solución acuosa, la forma farmacéutica sólida se puede sumergir en un volumen definido de solución acuosa durante un período de tiempo definido y puede determinarse la concentración resultante o el fragmento funcional en la solución acuosa. Los medios para determinar una concentración de anticuerpos en una solución acuosa son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, medir la absorbancia a 280 nm o usar unas técnicas de ensayo de proteínas colorimétrico basado en reactivos, como el ensayo de Bradford o mediante ELISA. En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica de liberación inmediata después de completar la etapa e), que permite la recuperación de al menos un 80 %, preferentemente al menos un 85 %, más preferentemente al menos un 90 %, incluso más preferentemente al menos un 92 %, incluso más preferentemente al menos un 93 %, incluso más preferentemente al menos un 95 %, incluso más preferentemente al menos un 97 %, incluso más preferentemente al menos un 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida dentro de 1 h de sumergir continuamente la forma farmacéutica sólida en una solución tampón acuosa en constante movimiento.

Debe entenderse que a lo largo de la presente divulgación, siempre que se refiera a la disolución o recuperación de anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos a partir de, una forma farmacéutica sólida/sistema de administración de fármaco multiparticulado (como en la sección anterior), por ejemplo, mediante la inmersión continua de una forma farmacéutica sólida/sistema de administración de fármaco multiparticulado en una solución acuosa en constante movimiento, se puede usar, por ejemplo, la siguiente configuración de prueba estándar o una configuración de prueba estándar relacionada conocida por el experto en la materia: La liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo puede evaluarse usando un aparato de disolución estándar I (cestas), II (paleta), III (cilindro alternativo) o aparato IV (célula de flujo), donde el tampón (es decir, solución tamponada acuosa) se equilibra a 37 °C. El volumen de tampón utilizado para las pruebas de disolución se puede adaptar, por ejemplo, utilizando minivasos en el aparato I o II para permitir la reducción del volumen requerido y para que sea más biorrelevante. La liberación de anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos durante la disolución se puede cuantificar fuera de línea mediante un método ELISA.

Si la forma farmacéutica sólida a preparar mediante las etapas a) a e) del método de la invención es una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata, el al menos un excipiente adicional a incluir en la etapa a) del método de la invención es una sustancia que permite una disolución rápida de la forma farmacéutica sólida. Los excipientes adicionales para usar en una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata preparada por el método de la invención son materiales de relleno y pueden incluir uno o más seleccionados de dextrosa, lactosa, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, glucosa, rafinosa, trehalosa, fosfato dicálcico, óxidos de magnesio o silicio, carbonato de titanio, carbonato de calcio, fosfato de magnesio, fosfato de calcio poroso o fosfato de magnesio poroso, aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales, propilenglicol, polietilenglicol; preferentemente dextrosa, manitol, sacarosa, sorbitol, xilitol, trehalosa y fosfato dicálcico y aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales; más preferentemente sacarosa, trehalosa, sorbitol o manitol y aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales; incluso más preferentemente sorbitol. En una realización preferida del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata, la mezcla en polvo en la etapa a) comprende celulosa microcristalina como un adyuvante de extrusión-esferonización; almidón glicolato de sodio, como disgregante; y sorbitol o manitol, preferentemente sorbitol, como material de relleno.

En otra realización preferida del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata (después de completar la etapa e) del método de la invención), la mezcla en polvo en la etapa a) comprende un 20 a un 90 %, preferentemente un 30 a un 80 %, más preferentemente un 40 a un 75 %, aún más preferentemente un 45 a un 70 %, lo más preferentemente aproximadamente un 45 a un 50% de adyuvante de extrusión-esferonización; un 0,5 a un 50 %, preferentemente 0,5 a un 40, más preferentemente 1 a un 35 %, aún más preferentemente 1 a un 30 %, aún más preferentemente un 1 a un 15 %, lo más preferentemente aproximadamente 1 a un 10%, alternativamente lo más preferentemente 10 a un 30 %, del disgregante; y un 2,5 a un 55 %, preferentemente 5 a un 50%, más preferentemente un 10 a un 40%, aún más preferentemente un 20 a un 40 %, lo más preferentemente aproximadamente un 30 a un 40%, alternativamente lo más preferentemente un 20 a un 30 %, de un material de relleno (preferentemente sorbitol, sacarosa, trehalosa o manitol, aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales y combinaciones de los mismos) como el al menos un excipiente adicional.

En otra realización preferida más del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación inmediata (después de completar la etapa e) del método de la invención), en donde la mezcla en polvo comprende el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, la mezcla en polvo en la etapa a) comprende un 20 a un 70 %, preferentemente un 30 a un 60 %, más preferentemente del 40 al 50 %, aún más preferentemente aproximadamente un 45%, adyuvante de extrusión-esferonización; un 0,5 a un 30%, preferentemente un 0,5 a un 20 %, más preferentemente un 1 a un 15 %, aún más preferentemente un 1 a un 10 %, del disgregante; un 5 a un 50 %, preferentemente un 10 a un 45 %, más preferentemente un 20 a un 40 %, aún más preferentemente un 30 a un 40 %, de un material de relleno (preferentemente sacarosa, trehalosa, aminoácidos de sorbitol o manitol, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales y combinaciones de los mismos) como el al menos un excipiente adicional; y un 0,1 a un 30 %, preferentemente un 1 a un 25 %, más preferentemente un 1 a un 20 %, aún más preferentemente un 2 a un 15 %, aún más preferentemente un 5 a un 15 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En otra realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención es una forma farmacéutica de liberación sostenida. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "liberación sostenida" se utiliza para describir las formas farmacéuticas sólidas, que liberan una fracción sustancial de anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo, durante al menos 6 h, preferentemente al menos 8h, al menos 10 h, al menos 12 h, al menos 14 h, al menos 16 h, al menos 18 h o al menos 24 h, etc. En una realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica de liberación sostenida, que permite la recuperación de al menos un 45 %, preferentemente al menos un 55 %, más preferentemente al menos un 65 %, incluso más preferentemente al menos un 75 %, incluso más preferentemente al menos un 80 %, incluso más preferentemente al menos un 85 %, incluso más preferentemente al menos un 90 %, incluso más preferentemente al menos un 93 %, incluso más preferentemente al menos un 95 %, aún más preferentemente al menos un 98 % del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida dentro de un período de tiempo definido (por ejemplo, 4 h o 6 h u 8 h o 10 h o 12 h o 14 h o 16 h o 18 h o 20 h o 22 h o 24 h o 26 h o 28 h o 30 h o 32 h o 34 h o 36 h, etc.) de sumergir continuamente la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa. En otra realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica de liberación sostenida, que permite una liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante un período de tiempo de al menos 5 h, preferentemente al menos 10 h, más preferentemente al menos 12 h, incluso más preferentemente al menos 20 h, lo más preferentemente al menos 24 h, al sumergir continuamente la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa. En una realización alternativa preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica de liberación sostenida, que permite una liberación sostenida del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo durante un período de tiempo de al menos 8 h, al menos 10 h, al menos 12 h, al menos 14 h o al menos 16 h tras la inmersión continua de la forma farmacéutica sólida en una solución acuosa con agitación continua.

En particular para afecciones que afectan a una sección del tracto gastrointestinal, incluyendo el íleon y el intestino grueso, tales como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida de un agente biológico activo en forma de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, puede ser deseable que presente una absorción sistémica limitada.

Para las formas farmacéuticas sólidas de liberación sostenida preparadas mediante el método de la presente invención, al menos un excipiente adicional es un agente de liberación sostenida, que puede seleccionarse de polímeros de liberación sostenida. Sin embargo, se puede incluir más de un polímero de liberación sostenida, por ejemplo, dos, tres o cuatro. Los polímeros de liberación sostenida adecuados para la presente invención incluyen polímeros de poli(óxido de etileno) no iónicos con un peso molecular entre 100.000 y 7.000.000, preferentemente un peso molecular de aproximadamente 100.000 (por ejemplo, Polyox® N-10NF de Dow Chemicals); tipo HPMC 2208 con una viscosidad al 2 % en peso en agua a 20 °C entre 3 y 100000 m Pas (tales como Methocel K3 Premium LV, Methocel K100 Premium LV, Methocel K4M Premium, Methocel K15 Premium, Methocel K100M Premium de Dow Chemicals), preferentemente entre 2.308 y 9.030 mPas (por ejemplo, Methocel K4M Premium y Methocel K15M Premium de Dows Chemical), más preferentemente entre 2.663 y 4.970 mPas (por ejemplo, Methocel K4M Premium de Dow Chemicals); quitosano, goma xantana, goma guar, tragacanto, goma garrofín, goma arábiga, carbómeros, (di)behenato de glicerilo (por ejemplo, Compritol® 888 ATO de Gattefosse); palmitostearato de glicerilo (tal como Precirol®); polimetacrilatos, tales como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30D y Eudragit® RS 12.5), poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RS RL100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30D y Eudragit® RL 12.5) o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NE 30D, Eudragit® NE 40D y Eudragit® NM 30D), etilcelulosa; preferentemente polímeros de poli(óxido de etileno) no iónicos con un peso molecular de aproximadamente 100.000 (Polyox® N-10NF); tipo H^pM^c2208 con una viscosidad al 2 % en agua a 20 °C de 2.663-4.970 mPa s (Methocel K4M, Dow Chemicals); y (di)behenato de glicerilo (Compritol® 888 ATO).

En una realización preferida del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida, la mezcla en polvo en la etapa a) comprende celulosa microcristalina como un adyuvante de extrusión-esferonización; almidón glicolato de sodio, como disgregante; y Polyox® N-10NF o Methocel K4M como el al menos un excipiente adicional. En otra realización preferida del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida, la mezcla en polvo en la etapa a) comprende un 20 a un 90 %, preferentemente un 45 a un 80 %, más preferentemente un 50 a un 80 %, aún más preferentemente un 60 a un 75 %, lo más preferentemente aproximadamente un 70 a un 75% de adyuvante de extrusión-esferonización; un 0,1 a un 45 %, preferentemente un 0,5 a un 35 %, más preferentemente un 1 a un 30 %, aún más preferentemente un 1 a un 25 %, aún más preferentemente un 1 o un 15 %, lo más preferentemente aproximadamente un 5 a un 15% del disgregante; y un 0,5 a un 30 %, preferentemente un 1 a un 20 %, más preferentemente un 2,5 a un 12,5 %, aún más preferentemente un 2,5 a un 10 %, lo más preferentemente aproximadamente un 2,5 a un 7,5%, del al menos un excipiente adicional que comprende al menos un agente de liberación sostenida.

En una realización alternativa preferida del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida, se añaden al menos dos excipientes adicionales en la etapa a), en donde el primer excipiente adicional es un agente de liberación sostenida, preferentemente un polímero de liberación sostenida y el segundo excipiente adicional es un material de relleno, preferentemente sacarosa, trehalosa, sorbitol o manitol, aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales y combinaciones de los mismos, más preferentemente sorbitol. Si se añaden al menos dos excipientes adicionales en la etapa a), la mezcla en polvo en la etapa a) puede comprender un 20 a un 90 %, preferentemente un 45 a un 85 %, más preferentemente un 50 a un 80 %, aún más preferentemente un 60 a un 80 %, lo más preferentemente aproximadamente un 75% de adyuvante de extrusión-esferonización; un 0,1 a un 40 %, preferentemente un 0,5 a un 30 %, más preferentemente un 1 a un 20 %, aún más preferentemente un 1 a un 15 %, lo más preferentemente un 1 a un 10% del disgregante; un 1 a un 30 %, preferentemente un 1 a un 20 %, más preferentemente un 2,5 a un 12,5%, aún más preferentemente un 2,5 a un 10 %, lo más preferentemente aproximadamente un 2,5 a un 7,5%, del agente de liberación sostenida; y un 0,5 a un 30 %, preferentemente un 1 a un 20 %, más preferentemente un 1 a un 15 %, aún más preferentemente un 5 a un 15 %, lo más preferentemente aproximadamente un 10% del material de relleno.

En otra realización del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida, la mezcla en polvo en la etapa a) comprende celulosa microcristalina como un adyuvante de extrusiónesferonización; (di)behenato de glicerilo como primer excipiente adicional; y un material de relleno, preferentemente sorbitol, sacarosa, trehalosa o manitol o aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales y combinaciones de los mismos, como segundo excipiente adicional.

En otra realización más del método de la invención para la preparación de una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida, la mezcla en polvo en la etapa a) comprende un 30 a un 85 %, preferentemente un 45 a un 80 %, más preferentemente un 50 a un 80 %, aún más preferentemente aproximadamente un 75% de adyuvante de extrusiónesferonización; un 1 a un 35 %, preferentemente un 1 a un 25 %, más preferentemente un 2,5 a un 15 %, aún más preferentemente aproximadamente un 2,5 a un 10 %, de (di)behenato de glicerilo como el primer excipiente adicional; de un 2,5 a un 45%, preferentemente un 5 a un 40%, más preferentemente un 10 a un 35%, aún más preferentemente un 10 a un 25 %, del segundo excipiente adicional en forma de un material de relleno, preferentemente sacarosa, trehalosa, sorbitol o manitol, más preferentemente sorbitol.

El líquido aglutinante de la etapa b) del método de la presente invención no está particularmente limitado, siempre que asegure la estabilidad y la actividad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo y permita su uso como solución humectante para la mezcla en polvo de la etapa a) que es al menos en parte absorbida por la mezcla en polvo. Por tanto, el líquido aglutinante puede ser cualquier disolvente o mezcla de disolventes que cumpla estos criterios. En una realización de la presente invención, el líquido aglutinante es una solución acuosa. En una realización adicional, el líquido aglutinante comprende al menos un tampón para garantizar aún más la estabilidad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo.

Los tampones adecuados para usar junto con anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos son conocidos en la técnica e incluyen acetato, citrato, histidina, TRIS y tampones de fosfato.

El líquido aglutinante puede comprender además un estabilizador. Preferentemente, cuando el líquido aglutinante comprende un estabilizador, también el anticuerpo o fragmento funcional del mismo está comprendido en el líquido aglutinante. Los estabilizadores adecuados para usar junto con anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos son conocidos en la técnica e incluyen polioles (sorbitol, manitol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol), azúcares (sacarosa, trehalosa, glucosa, rafinosa), ciclodextrinas y aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales.

La concentración del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido aglutinante o en la mezcla en polvo no está particularmente limitada. En una realización de la presente invención, la concentración del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido aglutinante o en la mezcla en polvo es tal que da como resultado una cantidad de anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada mediante el método de la presente invención que permite la administración de una dosis terapéuticamente eficaz del al menos al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo como dosis unitaria única, por ejemplo, en forma de un comprimido, cápsula, pajita para beber (Xstraw®) o bolsita/sobrecito tubular, que comprende múltiples formas farmacéuticas sólidas (por ejemplo, en forma de múltiples microgránulos, perlas o gránulos). El término "administración" se refiere a la manera y forma en que la composición entra en contacto por primera vez con el cuerpo de un paciente. La forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención se puede administrar por vía oral, por vía rectal o de cualquier otra forma que dé como resultado la acumulación de la forma farmacéutica sólida en el lugar de acción previsto de aplicación local y/o absorción en el tejido corporal. Preferentemente, la forma farmacéutica sólida de la presente invención está destinada a la administración oral. Una "dosis terapéuticamente eficaz" es la cantidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo requerido para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La cantidad exacta puede variar para diferentes anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos y/o para pacientes individuales, pero la puede determinar un experto en la materia.

En otra realización de la presente invención, la concentración del anticuerpo en el líquido aglutinante o en la mezcla en polvo es tal que da como resultado una cantidad de anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida entre un 0,01 y un 60 %, preferentemente un 0,05 a un 45 %, más preferentemente un 0,1 a un 30 %, aún más preferentemente un 0,5 a un 25 %, aún más preferentemente un 1 a un 20 %, aún más preferentemente un 1 a un 15 %, aún más preferentemente un 2 a un 15 %, más preferentemente un 5 a un 15%, respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida después de la etapa e). En una realización adicional de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo está comprendido en el líquido aglutinante en una concentración (p/v) de 0,01 a 1000 mg/ml, preferentemente 0,1 a 500 mg/ml, más preferentemente 1 a 200 mg/ml, aún más preferentemente 5 a 100 mg/ml, aún más preferentemente 10 a 50 mg/ml. De acuerdo con la presente invención, si el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo está comprendido en el líquido aglutinante, la cantidad o concentración de anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el líquido aglutinante debe ajustarse dependiendo del volumen total de líquido aglutinante a añadir a una cantidad y composición definidas de la mezcla en polvo de la etapa a), para realizar una carga deseada de anticuerpo o fragmento funcional del mismo respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida final. En una realización adicional de la presente invención, el al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo está comprendido en la mezcla en polvo en una concentración (p/p) de un 0,01 a un 60 %, preferentemente un 0,05 a un 45 %, más preferentemente un 0,1 a un 30 %, aún más preferentemente un 0,5 a un 25 %, aún más preferentemente un 1a un 20 %, incluso más preferentemente un 1 a un 15%.

La cantidad del anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención variará de acuerdo con la actividad farmacológica del anticuerpo o fragmento funcional, la indicación a tratar, el régimen de dosificación dirigido, el método de administración proyectado, la integridad, la estabilidad y el comportamiento de disolución de la composición final y otras razones similares. En una realización, la cantidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo es de al menos un 0,01 %, preferentemente al menos un 0,05 %, más preferentemente al menos un 0,1 %, incluso más preferentemente al menos un 1 %, lo más preferentemente al menos un 2 %, respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida, preferentemente después de la etapa e) del método de la invención. En otra realización, la cantidad de anticuerpo o fragmento funcional del mismo es generalmente de hasta un 60 %, preferentemente hasta un 45 %, más preferentemente al menos un 35 %, aún más preferentemente hasta un 30 %, aún más preferentemente hasta un 25 %, aún más preferentemente hasta un 20 %, respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida, preferentemente después de la etapa e) del método de la invención.

Si la forma farmacéutica sólida, preparada de acuerdo con las etapas a) a e) de la invención como se ha descrito anteriormente, es una forma farmacéutica de liberación inmediata, como etapa f) se puede aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de un recubrimiento de liberación sostenida después de la etapa e). La forma en que se aplica el recubrimiento de liberación sostenida no está particularmente limitada, siempre que no afecte a la estabilidad y a la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida. Los métodos para aplicar recubrimientos de liberación sostenida son conocidos en la técnica. En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada se aplica mediante recubrimiento por pulverización, por ejemplo, utilizando un recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado. El recubrimiento de liberación sostenida se puede aplicar, por ejemplo, como un líquido de recubrimiento, por ejemplo, en forma de suspensión acuosa (dispersión) o solución orgánica que comprende materiales de recubrimiento de liberación sostenida y excipientes adicionales opcionales, tales como plastificantes, excipientes antiadherentes y potenciadores de la coalescencia.

Los materiales de recubrimiento de liberación sostenida para el recubrimiento de liberación sostenida de una forma farmacéutica sólida en la etapa f) son conocidos en la técnica. Los materiales de recubrimiento adecuados para usar en un recubrimiento de liberación sostenida son polímeros de liberación sostenida, tales como polimetacrilatos, tales como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2 :0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® RS 30D y Eudragit® RS 12.5), poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RS RL100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RL 30D y Eudragit® RL 12.5) o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NE 30D, Eudragit® NE 40D y Eudragit® NM 30D), etilcelulosa, acetato de polivinilo (por ejemplo, Kollicoat® SR 30D) y combinaciones de los mismos. Los polímeros de liberación sostenida para usar en el recubrimiento de liberación sostenida se pueden proporcionar como sólidos, por ejemplo, en forma de polvo o gránulos o como suspensiones (dispersión), por ejemplo, una suspensión acuosa. Preferentemente, el polímero de liberación sostenida se proporciona como una suspensión. Los excipientes adicionales opcionales para usar en el recubrimiento de liberación sostenida son conocidos por los expertos en la técnica y comprenden plastificantes, agentes antiadherentes, potenciador de la coalescencia, deslizantes, antioxidantes, humectantes, coloides protectores, tintes y materiales de relleno.

El método de la invención permite que la actividad y estabilidad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo se conserve en la forma farmacéutica sólida preparada de acuerdo con el método de la invención. La estabilidad y actividad de un anticuerpo o fragmento del mismo puede estimarse, por ejemplo, determinando la fracción de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como dímeros y otros agregados. De acuerdo con una realización de la presente invención, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente en la forma farmacéutica sólida como dímeros y otros agregados no supera un 15 %, preferentemente un 10%, más preferentemente un 8 %, incluso más preferentemente un 7 %, incluso más preferentemente un 5 %, un 3 %, un 2% o un 1,5%, de la fracción de anticuerpo total o fragmento funcional del mismo presente como dímeros y otros agregados en el momento de añadir el anticuerpo o fragmento funcional del mismo al líquido aglutinante. Los métodos para determinar la fracción de un polipéptido presente como dímeros y otros agregados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, cromatografía de exclusión por tamaño (SEC).

La estabilidad y actividad de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo también puede estimarse, por ejemplo, determinando la fracción de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo. Por tanto, en otra realización de la presente invención, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente en la forma farmacéutica sólida como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo no aumenta sustancialmente en comparación con el tiempo de adición del anticuerpo o fragmento funcional del mismo al líquido aglutinante. En una realización adicional de la presente invención, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente en la forma farmacéutica sólida como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento del mismo no supera en más de un 15%, preferentemente un 10 %, más preferentemente un 8 %, incluso más preferentemente un 7%, incluso más preferentemente un 5%, un 3%, un 2% , un 1,5% o un 1%, la fracción del contenido total de anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo en el momento de añadir el anticuerpo o fragmento funcional del mismo al líquido aglutinante. Los métodos para determinar la fracción de un anticuerpo o fragmento funcional del mismo presente como fragmentos del anticuerpo de longitud completa o fragmento funcional del mismo son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, análisis de electroforesis con microchip.

En una realización de la presente invención, el anticuerpo o fragmento funcional del mismo es adecuado para su uso en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente. La expresión "tratamiento tópico" en el contexto de la presente invención, se utiliza para describir la aplicación local de la forma farmacéutica sólida, a diferencia de la aplicación sistémica de una forma farmacéutica que comprende anticuerpos o fragmentos funcionales de los mismos, por ejemplo, mediante perfusión, inyección o implante. La expresión "tracto gastrointestinal", como se usa en el presente documento, describe el sistema de órganos del cuerpo humano, que incluye todas las estructuras entre la boca y el ano, formando un pasaje continuo y es responsable de digerir el material ingerido, absorber los nutrientes y expulsar las heces. El término "paciente", como se usa en el presente documento, se refiere a un organismo vivo que padece o es propenso a padecer una afección que puede tratarse o prevenirse mediante la administración del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo. En una realización preferida, el paciente es un ser humano.

Una forma farmacéutica sólida permite una vez al día, varias veces al día, una vez en dos días, etc. el suministro de las clases anteriores de anticuerpos y fragmentos funcionales de los mismos. El tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, el íleon o el intestino grueso, permite el direccionamiento específico a la pared gastrointestinal, para el tratamiento mejorado de enfermedades del íleon y el intestino grueso, proporcionando una alta concentración local de anticuerpo o fragmento funcional del mismo, mientras minimiza los efectos secundarios que ocurren debido a la liberación de fármacos en el tracto gastrointestinal superior o la absorción sistémica innecesaria.

Por lo tanto, en otra realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención es para uso en el tratamiento de una enfermedad en el tracto gastrointestinal, preferentemente en el íleon y el intestino grueso. Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, EII, cáncer (como cáncer colorrectal o cáncer de intestino delgado), enfermedad celíaca, infecciones (tales como la infección por Clostridium difficile) del intestino delgado y del colon y diarrea. En una realización preferida de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la invención es para uso en el tratamiento de EII, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa.

En una realización de la presente invención, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención es para administración oral o rectal, preferentemente oral. "Administración oral" en el contexto de la presente invención significa la introducción de la forma farmacéutica sólida en el tracto gastrointestinal a través de la boca. "Administración rectal" en el contexto de la presente invención significa la introducción de la forma farmacéutica sólida en el tracto gastrointestinal a través del ano.

De acuerdo con una realización de la presente invención, se aplica al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación retardada a la forma farmacéutica sólida después del secado en la etapa e) o después de la etapa f) si al menos se aplica un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida como etapa f). Un recubrimiento de liberación retardada en el sentido de la presente invención es un recubrimiento que evita la liberación del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de la forma farmacéutica sólida, hasta que se produce un acontecimiento específico, por ejemplo, en forma de un desencadenante químico o enzimático o el lapso de una cantidad de tiempo definida sumergido en solución.

En una realización preferida, la forma farmacéutica sólida preparada por el método de la presente invención es para administración oral, en forma de un microgránulo, perla, miniesfera, minicomprimido o gránulo recubierto con un recubrimiento de liberación retardada que evita la liberación de la composición, por ejemplo, antes del yeyuno o antes del íleon del intestino delgado, preferentemente antes del íleon terminal, más preferentemente antes de la región ileocolónica, como alternativa antes del colon ascendente, antes del colon transverso o antes del colon descendente, del tracto gastrointestinal. La región ileocolónica es la región del tracto gastrointestinal donde el intestino delgado se fusiona con el intestino grueso. El intestino grueso es la penúltima sección del tracto gastrointestinal y puede subdividirse además en ciego, colon y recto. El colon se subdivide además en colon ascendente, transverso y descendente. El íleon terminal es la penúltima sección del intestino delgado y está directamente adyacente al ciego.

La forma en que se aplica el recubrimiento de liberación retardada no está particularmente limitada, siempre que no afecte a la estabilidad y a la actividad del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo en la forma farmacéutica sólida. Los métodos para aplicar recubrimientos de liberación retardada son conocidos en la técnica. En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada se aplica mediante recubrimiento por pulverización, preferentemente recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado.

Los materiales de recubrimiento para la liberación retardada de una forma farmacéutica sólida, en particular para la liberación dirigida en el yeyuno, en el íleon o en el intestino grueso, tras la administración oral son conocidos en la técnica. Se pueden subdividir en materiales de recubrimiento que se disgregan por encima de un pH específico, materiales de recubrimiento que se disgregan después de un tiempo de residencia específico en el tracto gastrointestinal y materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos específicos de la microflora de una región específica del intestino. Los materiales de recubrimiento de estas tres categorías diferentes para dirigirse al intestino grueso se han revisado, por ejemplo, en Bansal et al. (Polim. Med. 2014, 44, 2109 118). Estos usos de tales materiales de recubrimiento también se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO2007/122374A2, WO0176562A1, WO03068196A1 y GB2367002A. En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende al menos un componente seleccionado de materiales de recubrimiento que se disgregan en función del pH, materiales de recubrimiento que se disgregan en función del tiempo, materiales de recubrimiento que se desintegran debido a activadores enzimáticos en el entorno del intestino grueso y combinaciones de los mismos.

Los materiales de recubrimiento preferidos entre los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del pH se seleccionan de ftalato de polivinilacetato, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP-50, HP-55 o HP-55S, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1 (Eudragit® L100-55, Eudragit® L30D-55), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1 (Eudragit® L-100, Eudragit® L12.5), poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 (Eudragit® S-100, Eudragit® S12,5, Eudragit® FS30D) y combinaciones de los mismos. Los materiales de recubrimiento preferidos que se desintegran en función del tiempo se seleccionan de polimetacrilatos, tales como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,2 (por ejemplo, Eudragit® RL 30D, Eudragit® RL100, Eudragit® RL PO y Eudragit® RL 12.5), poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2:0,1 (por ejemplo, Eudragit® RS 30D, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO y Eudragit® RS 12.5) o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2:1 (por ejemplo, Eudragit® NE 30D, Eudragit® NE 40D, Eudragit® NM 30D), acetato de polivinilo (Kollicoat® SR 30D), etilcelulosa y combinaciones de los mismos. Los materiales de recubrimiento preferidos entre los materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos en el ambiente del intestino se seleccionan de sulfato de condroitina, pectina, goma guar, quitosano, inulina, lactulosa, rafinosa, estaquiosa, alginato, dextrano, goma xantana, goma garrofín, arabinogalactano, amilosa, amilopectina, pululano, carragenina, ciclodextrina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, almidón, almidón resistente, compuestos azo que son degradados por bacterias que dividen enlaces azo y combinaciones de los mismos.

En una realización de la presente invención, el material de recubrimiento para el recubrimiento de liberación retardada comprende un, dos, tres, etc., componente(s) seleccionado(s) de los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del pH, los materiales de recubrimiento que se disgregan en función del tiempo y los materiales de recubrimiento que se disgregan debido a desencadenantes enzimáticos en el entorno intestinal, mencionados anteriormente y combinaciones de los mismos. En otra realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende una combinación de al menos un material de recubrimiento que se disgrega en función del pH y al menos un material de recubrimiento que se disgrega debido a desencadenantes enzimáticos en el entorno del intestino.

Por ejemplo, se puede diseñar un recubrimiento de liberación retardada para concentrar la administración del anticuerpo o fragmento funcional del mismo completamente en el intestino grueso, comenzando en el ciego y continuando a través del colon ascendente, transverso y descendente y terminando en el colon sigmoide. Como alternativa, por ejemplo, se puede diseñar un recubrimiento de liberación retardada para comenzar la administración del anticuerpo o fragmento funcional del mismo en el yeyuno y finalizar la liberación en el colon transverso. Las posibilidades y combinaciones son numerosas.

En una realización de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada comprende una combinación de al menos un polímero (entérico) sensible al pH, por ejemplo, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 y al menos un polisacárido seleccionado de sulfato de condroitina, ciclodextrina, quitosano, dextrano, arabinogalactano, amilosa, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, amilopectina, almidón, almidón resistente y combinaciones de los mismos. En una realización preferida de la presente invención, el recubrimiento de liberación retardada es una combinación de poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 y almidón resistente (por ejemplo, tecnología Phloral®). El recubrimiento de liberación retardada que comprende al menos un polímero entérico, por ejemplo, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 y al menos un polisacárido, por ejemplo, almidón resistente, puede dispersarse en un disolvente orgánico, una mezcla de disolventes orgánicos o una mezcla de al menos un disolvente orgánico y agua y a continuación aplicarse a la forma farmacéutica sólida, por ejemplo, mediante recubrimiento por pulverización en lecho fluidizado.

En otra realización, el recubrimiento de liberación retardada comprende i) un recubrimiento interno que comprende polímeros entéricos neutralizados parcialmente ajustado a pH 8 (preferentemente poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 ajustado a pH 8) y que contiene una sal tampón y ii) un recubrimiento exterior que comprende una combinación de al menos un polímero entérico (preferentemente poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 ) y al menos un polisacárido seleccionado de sulfato de condroitina, ciclodextrina, quitosano, dextrano, arabinogalactano, amilosa, pululano, carragenina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, amilopectina, almidón, almidón resistente y combinaciones de los mismos, preferentemente almidón resistente. Se puede encontrar otras realizaciones preferidas para el recubrimiento de liberación retardada entre las realizaciones divulgadas en el documento WO2007122374A2. Los recubrimientos de liberación retardada descritos anteriormente comprenden opcionalmente al menos un excipiente enumerado en una de las realizaciones anteriores (por ejemplo, tensioactivos, materiales de relleno o aditivos adicionales).

De acuerdo con un aspecto más del método de la invención, en un etapa adicional, se proporciona una bolsita/sobrecito tubular, cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina dura o blanda), cápsula de HPMC, pajita para beber (por ejemplo, Xstraw® de Harro Hofliger) o comprimido (sistema de administración de fármaco multiparticulado), que comprende múltiples formas farmacéuticas sólidas preparadas por el método de la invención de acuerdo con una de las realizaciones descritas anteriormente. En la técnica se conoce cómo preparar bolsitas/sobrecitos tubulares, cápsulas, pajitas para beber o comprimidos que comprenden múltiples formas farmacéuticas sólidas. El sistema de administración de fármaco multiparticulado (por ejemplo, una bolsita/sobrecito tubular, cápsula, pajita para beber o comprimido) puede comprender una cantidad total del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo adecuado para la administración oral a un paciente humano. En otra realización, la bolsita/sobrecitos tubulares, cápsula, pajitas para beber o comprimidos, comprende una dosis terapéuticamente eficaz del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo adecuado para la administración oral a un paciente humano.

En una realización alternativa de la presente invención, pueden combinarse múltiples formas farmacéuticas sólidas preparadas mediante las etapas a) a d) o mediante las etapas a) a f) del método de la invención, como se describe en una de las realizaciones inventivas anteriores, en un sistema de administración de fármaco multiparticulado, por ejemplo, un comprimido o cápsula. Se conoce en la técnica cómo preparar tales comprimidos o cápsulas que comprenden múltiples unidades. El comprimido o cápsula así preparados puede recubrirse a continuación con un recubrimiento de liberación retardada, como se ha descrito anteriormente.

Además de un método para preparar una forma farmacéutica sólida como se ha descrito en las realizaciones anteriores, la presente invención se refiere además a formas farmacéuticas sólidas preparadas mediante el método de la presente invención como se define por cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente. Las formas farmacéuticas sólidas de la invención pueden estar en forma de microgránulos, perlas, miniesferas, gránulos o minicomprimidos. La presente invención también se refiere a un sistema de suministro de fármaco multiparticulado en forma de sobre/sobrecito tubular, cápsula, pajilla para beber (Xstraw®) o comprimido que comprende múltiples formas farmacéuticas sólidas unitarias preparadas por el método de la invención descrito anteriormente. Asimismo, la presente invención se refiere a dichas formas farmacéuticas sólidas/sistemas de administración de fármaco multiparticulado para su uso en el tratamiento de una enfermedad gastrointestinal, preferentemente EII, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, enfermedad celíaca o infecciones gastrointestinales (por ejemplo, infección por Clostridium difficile), más preferentemente EII, por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, más preferentemente enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. La presente invención también se refiere a formas farmacéuticas sólidas/sistemas de administración de fármaco multiparticulado preparadas por el método de la invención descrito anteriormente para uso en el tratamiento tópico en el tracto gastrointestinal de un paciente. Finalmente, la presente invención se refiere a dichas formas farmacéuticas sólidas/sistemas de administración de fármaco multiparticulado de la invención para su uso en el tratamiento de un paciente que padece una enfermedad gastrointestinal, preferentemente EII, cáncer colorrectal, cáncer de intestino delgado, enfermedad celíaca o infecciones gastrointestinales, más preferentemente EII.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un sistema de administración de fármacos multiparticulado que comprende una pluralidad de unidades de forma farmacéutica sólida (es decir, formas farmacéuticas sólidas individuales), comprendiendo cada unidad de forma farmacéutica sólida al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo, un tensioactivo, un adyuvante de extrusión-esferonización, un tampón (sal tampón), un disgregante y al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo que consiste en materiales de relleno, agentes de liberación sostenida y combinaciones de los mismos y aditivos adicionales opcionales y teniendo preferentemente cada unidad de forma farmacéutica sólida un eje predeterminado y el mismo perfil de sección transversal predeterminado, en donde al menos un 80 % en número de esas unidades de forma farmacéutica sólida, preferentemente un 90 %, más preferentemente un 95 %, tienen una mediana de la relación de aspecto entre 0,7 y 1,7, definiéndose la relación de aspecto como la longitud de la unidad de forma farmacéutica sólida a lo largo del eje predeterminado dividida por la dimensión de la sección transversal más pequeña.

De acuerdo con una realización del sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención, la mediana de la relación de aspecto es superior a 0,8, preferentemente superior a 0,9 e inferior a 1,6, preferentemente inferior a 1,5, más preferentemente 1,4, incluso más preferentemente inferior a 1,3, incluso más preferentemente inferior a 1,2, lo más preferentemente aproximadamente 1. De acuerdo con otra realización del sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención, las unidades de forma farmacéutica sólida tienen una relación de aspecto menor de 0,9, preferentemente menor que 0,8, más preferentemente menor de 0,7, incluso más preferentemente menor de 0,6, más preferentemente menor de 0,5. Para más detalles sobre la relación de aspecto, el eje predeterminado, el perfil y tramo de sección transversal predeterminados (incluidas definiciones y realizaciones), se hace referencia a la divulgación del documento EP 2512453. Debe entenderse que las definiciones y realizaciones anteriores con respecto a la relación de aspecto y la extensión de las unidades de forma farmacéutica sólida se aplican igualmente a las formas farmacéuticas sólidas de la invención de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores y a las formas farmacéuticas sólidas preparadas por cualquiera de los realizaciones del método de la invención descrito anteriormente.

De acuerdo con una realización adicional de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención, permite la recuperación de al menos un 80 %, preferentemente al menos un 85 %, más preferentemente al menos un 93 %, incluso más preferentemente al menos un 95 %, incluso más preferentemente al menos un 97 %, incluso más preferentemente al menos un 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de las unidades de forma farmacéutica sólida. De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención permite la recuperación de al menos un 80 %, preferentemente al menos un 85 %, más preferentemente al menos un 93 %, incluso más preferentemente al menos un 95 %, incluso más preferentemente al menos un 97 %, incluso más preferentemente al menos un 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de las unidades de forma farmacéutica sólida en 30 min o 1 h o 2 h, de sumergir continuamente la forma farmacéutica sólida en una solución tampón acuosa en constante movimiento (liberación inmediata). De acuerdo con otra realización más de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado de la presente invención permite la recuperación de al menos un 80 %, preferentemente al menos un 85 %, más preferentemente al menos un 93 %, incluso más preferentemente al menos un 95 %, incluso más preferentemente al menos un 97 %, incluso más preferentemente al menos un 98 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo de las unidades de forma farmacéutica sólida dentro de 4 h o 6 h u 8 h o 10 h o 12 h o 14 h o 16 h o 18 h o 20 h o 22 h o 24 h o 26 h o 28 h o 30 h o 32 h o 34 h o 36 h, etc., de sumergir continuamente la forma farmacéutica sólida en una solución tampón acuosa en constante movimiento (liberación sostenida).

De acuerdo con la presente invención, las unidades de forma farmacéutica sólida comprendidas en el sistema de administración de fármaco multiparticulado son formas farmacéuticas sólidas preparadas mediante extrusiónesferonización de fármacos de acuerdo con el método de una cualquiera de las realizaciones descritas anteriormente. En una realización adicional de la presente invención, el sistema de administración de fármaco multiparticulado o las unidades individuales de forma farmacéutica sólida comprenden un recubrimiento de liberación retardada, que se aplica como un recubrimiento adicional. En el documento Ep 2512453 se pueden encontrar realizaciones adicionales para el sistema de administración de fármaco multiparticulado y son aplicables a la presente invención independientemente de si estas realizaciones se divulgan en el documento EP 2512453 como referentes a formas farmacéuticas sólidas esferonizadas/no esferonizadas.

Ejemplos

Materiales y métodos aplicados en los ejemplos

Preparación del tampón citrato-TRIS pH 7: Se preparó una solución de citrato de sodio 100 mM (2,942 g y completada a 100,0 ml con agua purificada). Se preparó una solución de ácido cítrico 100 mM (3,842 g disueltos y diluidos a 200,0 ml con agua purificada). El pH de la solución de ácido cítrico se ajustó a 3,5 con la solución de citrato de sodio. Se preparó una solución de TRIS 1M (12,114 g y completada a 100,0 ml con agua purificada). El pH del tampón de citrato se ajustó a pH 7,0 con la solución TRIS.

Preparación de microgránulos

Mezcla en seco: Los excipientes necesarios para cada lote (tamaño del lote: 10 g) se mezclaron utilizando el accesorio Mixer (mezclador de doble paleta) del equipo Caleva Multilab durante aproximadamente 5 minutos período de tiempo predeterminado a 50 rpm.

Mezcla en húmedo: Después de la etapa de mezcla en seco, el líquido aglutinante (agua desionizada, tampón citrato-TRIS pH 7 o solución de adalimumab, incluyendo o no una concentración predeterminada de tensioactivo) se añadió lentamente a la mezcla en polvo de excipientes bajo mezcla y se mezcló durante un período de tiempo y velocidad predeterminados.

Extrusión: A continuación, la masa húmeda se vació del mezclador y se extrudió a través de orificios de 1 mm de diámetro y 1 mm de profundidad de la matriz de extrusión usando una extrusora de tornillo a una velocidad constante (150 rpm) hasta que se extrudió toda la masa húmeda.

Esferonización: A continuación, se alimentó al accesorio esferonizador con el extruido húmedo, que consiste en una placa ranurada, que por rotación rompe los extruidos húmedos en fragmentos más pequeños que dependiendo del tiempo, la velocidad y la naturaleza de los componentes individuales del extruido se vuelven redondos (esferoides húmedos). El extruido se esferonizó durante una cantidad de tiempo predeterminada a una velocidad dada.

continuación

Secado: A continuación, los microgránulos húmedos obtenidos de la etapa de esferonización se recogieron en un recipiente de pesaje desechable y se secaron durante la noche a 40 °C en un armario de secado.

Disolución de adalimumab a partir de microgránulos secos

Se colocó una cantidad de microgránulos cargados con adalimumab en un criotubo de 5 ml y se añadieron 4,0 ml de tampón para producir una concentración teórica de adalimumab de 1 mg/ml, basándose en la carga teórica calculada de adalimumab. Se usó tampón citrato-TRIS pH 7 salvo que se indique lo contrario. Las muestras se agitan durante toda la duración del experimento. Se tomaron muestras de sobrenadante (200 pl) en puntos temporales predeterminados, se centrifugaron y el sobrenadante se analizó en términos de contenido de proteína total, presencia de agregados (SEC) y fragmentación (electroforesis) siempre que se especifique.

Cuantificación del contenido de proteína total (Bradford): La cuantificación de proteína total se realizó por colorimetría siguiendo el método de Bradford con un ensayo Coomassie Plus (Thermo Fisher Scientific). En resumen, se pipetearon 6,6 pl de muestra en el fondo de una placa de 96 pocillos y se añadieron 200 pl de reactivo Coomassie Plus y se mezclaron mediante agitación durante 30 s a 500 rpm. A continuación, las muestras se incubaron a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se registró la absorbancia a 595 nm (lector de placas Tecan) y se restó el blanco. La cuantificación se realizó utilizando una curva patrón recién preparada.

Análisis de electroforesis de microchip (fragmentos): Se analizó el sobrenadante (2 pl) de las muestras que contenían adalimumab para determinar la presencia de fragmentos mediante electroforesis en gel con microchip en condiciones no reductoras. En todos los experimentos se utilizó un control positivo de adalimumab 1 mg/ml en tampón citrato-TRIS pH 7.

Cromatografía de exclusión por tamaño (agregación): Se analizó la presencia de agregados (dímeros, oligómeros) en el sobrenadante de las muestras que contenían adalimumab mediante cromatografía de exclusión por tamaño (SEC). En todos los experimentos se utilizó un control positivo de adalimumab 1 mg/ml en tampón citrato-TRIS pH 7.

Resultados

Experimento comparativo 1

Se procesaron diferentes combinaciones de prueba de excipientes junto con adalimumab en microgránulos y se determinaron la recuperación de adalimumab, así como los perfiles de agregación y fragmentación, después de las etapas de procesamiento individuales. Para una de las composiciones de prueba (Ejemplo comparativo 1:25 % celulosa microcristalina, carbonato/fosfato de calcio poroso al 25 %, sorbitol al 40 %, almidón glicolato de sodio al 10 % en la mezcla en polvo y 10 ml de líquido aglutinante que contiene 14,2 mg/ml de adalimumab) la recuperación de adalimumab en tampón citrato-TRIS pH 7 calculada después de cada etapa del proceso y en la formulación final de microgránulos (Figura 1A), así como el perfil de agregación y fragmentación de las muestras recogidas en diferentes puntos temporales se muestra en las Figuras 1B-C. Como se muestra en las Figuras 1B-C, no se observa un aumento significativo en los agregados o fragmentos de adalimumab después de cada etapa del proceso en comparación con un estándar de adalimumab.

Experimento 2

Se evaluó la liberación de adalimumab a partir de microgránulos que contenían la misma composición de excipiente en la etapa de mezcla en polvo pero granulados con diferentes composiciones de líquido aglutinante en tampón citrato-TRIS pH 7. Las composiciones de microgránulos enumeradas en la Tabla 1 se prepararon como se ha descrito anteriormente y se probaron. Sin embargo, el uso de Tween 20 al 0,01 % como tensioactivo en el líquido aglutinante durante la mezcla/granulación en húmedo mejoró significativamente la recuperación de adalimumab (Ejemplo comparativo 3) en comparación con la formulación de control que no contenía tensioactivo (Ejemplo comparativo 2), sin embargo, no fue suficiente para evitar la adsorción con el tiempo durante la disolución. Utilizando Tween® 20 al 0,05 % (Ejemplo 1) o al 0,1 % (Ejemplo 4) aumentó aún más la recuperación de adalimumab, permitiendo una recuperación completa cuando se usó Tween® 20 al 0,1 % en el líquido aglutinante que contenía adalimumab durante la mezcla en húmedo (Figura 2).

Al 0,05 %, Kolliphor® (Ejemplo 3) y Tween® 20 (Ejemplo 1) fueron equivalentes en términos de recuperación de adalimumab; un aumento en la concentración de Kolliphor® al 0,2 % (Ejemplo 2) no tuvo un beneficio adicional. Además de la recuperación mejorada de adalimumab cuando se añadió un tensioactivo al líquido aglutinante durante la etapa de granulación, como en los Ejemplos 1-4, no se observaron efectos significativos en términos de agregación (Figura 3) y fragmentación (Figura 4) en comparación con el adalimumab estándar, lo que indica la sostenibilidad de la composición de la formulación y del proceso para fabricar formas farmacéuticas sólidas de anticuerpos utilizando un proceso de extrusión-esferonización. La liberación de microgránulos que comprenden Avicel al 50 %, Explotab® al 30 % y sorbitol al 20 % (Ejemplo 4) dieron lugar a una liberación rápida de adalimumab con más de un 80 % recuperado en 2 h (Figura 2 y Figura 5 (B)).

La liberación de microgránulos que comprendían Avicel® al 70 % y como polímero de liberación sostenida Polyox® N-10 NF o Methocel K4M al 5 % (Ejemplo 5 y Ejemplo 6 ) ralentizó considerablemente la liberación inicial y dio como resultado una liberación prolongada de adalimumab. Un aumento en el contenido de Avicel® de un 70 % (Ejemplo 5) a un 80 % (Ejemplo 7) en formulaciones que contenían el polímero de liberación sostenida Polyox® N-10 Nf al 5 % dio como resultado una liberación significativamente más lenta debido a una desintegración más lenta del gránulo.

T l 1: F rm l i n l f rm f rm i li li r i n inm i r

T l 2: F rm l i n l f rm f rm i li li r i n ni r v l Fi r

T l : F rm l i n l f rm f rm i li li r i n ni r v l Fi r

Experimento 3

Se probaron más composiciones de microgránulos para formas farmacéuticas de liberación sostenida, donde se añadió sorbitol en detrimento del disgregante (Explotab®) y se varió aún más el volumen de tensioactivo (Figura 6). Esto reveló que la liberación de adalimumab en las primeras 4 h después de la inmersión podría ralentizarse aún más. La disolución de adalimumab en tampón pH 7,0 de los microgránulos del lote del Ejemplo 10, que contenía Starch 1500 en lugar de Explotab® (Ejemplo 8), por otro lado, fue muy lento con menos del 30 % de recuperación dentro de 24 h (Figura 6 ). El aumento de la concentración de Tween® 20 de un 0,1 % (Ejemplo 10) a un 0,2 % (Ejemplo 9) dio como resultado una liberación del fármaco ligeramente más rápida (Figura 6).

Experimento 4

Se probó el Compritol® 888 ATO como un polímero de liberación sostenida, utilizando, por lo demás, los componentes y la preparación como se ha descrito anteriormente para las otras formas farmacéuticas de liberación sostenida (Tween® 20 al 0,1 %). Se prepararon y probaron las siguientes composiciones de microgránulos.

Tabla 4: Formas farmacéuticas sólidas de liberación sostenida con Compritol® ATO 188

Los microgránulos que contenían un 75 % de Avicel PH101 junto con un 25 % de Compritol ATO 188 dieron lugar a una liberación continua pero lenta en el transcurso de 24 h (Ejemplo 12). Esto se mejoró considerablemente al reducir la cantidad de Compritol ATO 188 a un 10 % o a un 5 % (Ejemplo 13 y Ejemplo 14, respectivamente).

Experimento 5

Tabla 5: formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata preparadas con adalimumab secado por pulverización añadido durante la mezcla en seco

También se prepararon microgránulos a partir de adalimumab secado por pulverización en la etapa de mezclado en seco. En este caso el líquido aglutinante es una solución acuosa de Tween® 20 a diferentes concentraciones, variando de un 0,1 % a un 0,5 % p/v. El aumento de la concentración de Tween® 20 en el líquido aglutinante dio como resultado una disolución rápida con aproximadamente un 90 % de adalimumab recuperado de los microgránulos, en comparación con los microgránulos fabricados con solo un 0,1 % de Tween® 20 (Ejemplo comparativo 4), donde el adalimumab no pudo recuperarse, incluso durante un período de tiempo más largo debido a la adsorción (Figura 7).

Experimento 6

Los microgránulos cargados de adalimumab de liberación inmediata (Ejemplo comparativo 5), preparados mediante extrusión-esferonización, se recubrieron adicionalmente en un equipo de lecho fluido con un recubrimiento de liberación sostenida que comprende Eudragit® RS 30D, citrato de trietilo (20 % a base de polímero) como plastificante y Syloid® 244FP (10 % a base de polímero) como antiadherente hasta una ganancia de peso de polímero de un 28,5 % (Ejemplo 17), un 20,6 % (Ejemplo 18) y un 13,7 % (Ejemplo 19). La liberación de adalimumab en tampón citrato-TRIS pH 7 de los microgránulos de la matriz podría controlarse de manera eficaz mediante la cantidad de recubrimiento de Eudragit® RS 30D aplicada sobre los microgránulos con capas de adalimumab (Figura 8A). Adicionalmente, no se observó un aumento significativo en los agregados o fragmentos de adalimumab en las muestras de microgránulos del Ejemplo 19 recogidas después de 24 h en tampón citrato-TRIS pH 7, según lo determinado por cromatografía de exclusión por tamaño y electroforesis en microchip, respectivamente (Figura 8B), lo que indica que tanto la formulación como las etapas de fabricación, incluyendo el proceso de extrusión-esferonización seguido de un recubrimiento con polímero de liberación sostenida, no tienen un impacto perjudicial sobre el anticuerpo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para preparar una forma farmacéutica sólida que comprende al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo, un tensioactivo, un adyuvante de extrusión-esferonización, un tampón, un disgregante y al menos un excipiente adicional seleccionado del grupo que consiste en materiales de relleno, agentes de liberación sostenida y combinaciones de los mismos, que comprende las etapas de

c) extruir la masa húmeda de la etapa b) y recoger un extruido;

d) esferonizar el extruido de la etapa c) para obtener esferoides húmedos;

e) secar los esferoides húmedos para obtener la forma farmacéutica sólida;

en donde la mezcla en polvo y/o el líquido aglutinante comprende(n) el al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo, el tampón y el tensioactivo; y

en donde la cantidad de tensioactivo con respecto al volumen total del líquido aglutinante (p/v) es de un 0,05 a un 2,0 %.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla en polvo de la etapa a) o el líquido aglutinante de la etapa b) comprende además un aglutinante.

3. Método de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en donde

i) el adyuvante de extrusión-esferonización es celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxietilcelulosa, ciclodextrina, pectina, ácido pectínico, almidón, dextrinas, carragenina, monoestearato de glicerol o dióxido de sílice coloidal;

ii) el disgregante se selecciona del grupo que consiste en almidón glicolato de sodio, croscarmelosa sódica, polivinilpirrolidona reticulada, polisacáridos de soja, ácido algínico reticulado y combinaciones de los mismos; y iii) el al menos un excipiente adicional se selecciona del grupo que consiste en materiales de relleno seleccionados de dextrosa, lactosa, lactosa monohidrato, lactosa anhidra, xilitol, manitol, sacarosa, glucosa, rafinosa, sorbitol, trehalosa, fosfato dicálcico, aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales, propilenglicol y polietilenglicol; agentes de liberación sostenida seleccionados de polímeros de poli(óxido de etileno) no iónicos con un peso molecular entre 100.000 y 7.000.000, tipo HPMC 2208 con una viscosidad al 2 % en peso en agua a 20 °C entre 3 y 100.000 mPas, preferentemente entre 2.308 y 9.030 mPas, lo más preferentemente entre 2.663-4.970 mPas, goma xantana, goma guar, goma de tragacanto, goma garrofín, goma arábiga, quitosano, carbómeros, (di)behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, etilcelulosa, acetato de polivinilo y polimetacrilatos, tales como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2 :0 ,1, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2 :0,2 o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2 :1; y combinaciones de los mismos.

4. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un excipiente adicional es un material de relleno seleccionado del grupo que consiste en dextrosa, manitol, sorbitol, xilitol, trehalosa, sacarosa, aminoácidos, tales como arginina, histidina, glicina, alanina, lisina, prolina, leucina, ácido glutámico, serina, ácido aspártico y asparagina y sus respectivas sales, fosfato dicálcico y combinaciones de los mismos.

5. Método de acuerdo con la reivindicación 4, que comprende además, después de la etapa e), la etapa de f) aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida.

6. Método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el recubrimiento de liberación sostenida comprende al menos un polímero de liberación sostenida seleccionado del grupo que consiste en polimetacrilatos, tales como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2 :0 ,1, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato trimetilamonioetilo) 1:2 :0,2 o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2 :1, etilcelulosa, acetato de polivinilo y combinaciones de los mismos.

7. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la forma farmacéutica sólida es una forma farmacéutica sólida de liberación sostenida y en donde el al menos un excipiente adicional comprende al menos un agente de liberación sostenida, seleccionado del grupo que consiste en polímeros de poli(óxido de etileno) no iónicos con un peso molecular entre 100.000 y 7.000.000, tipo HPMC 2208 con una viscosidad al 2 % en peso en agua a 20 °C entre 3 y 100.000 mPas, preferentemente aproximadamente 2.308 y 9.030 mPas, más preferentemente 2.663-4.970 mPas, goma xantana, goma guar, goma de tragacanto, goma garrofín, goma arábiga, quitosano, carbómeros, etilcelulosa, acetato de polivinilo, (di)behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, polimetacrilatos, tales como poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo) 1:2 :0 ,1, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato trimetilamonioetilo) 1:2 :0,2 o poli(etilacrilato, metilmetacrilato) 2:1 y combinaciones de los mismos.

8. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende al menos dos excipientes adicionales además del disgregante, en donde el primer excipiente adicional es un agente de liberación sostenida y el segundo excipiente adicional es un material de relleno.

9. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la forma farmacéutica sólida comprende de un 0,05 a un 60 %, preferentemente de un 0,1 a un 30 %, más preferentemente de un 1 a un 20 %, del al menos un anticuerpo o fragmento funcional del mismo respecto al peso total de la forma farmacéutica sólida después de la etapa e).

10. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo se seleccionan de anticuerpos específicos contra el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa) y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de la integrina a4p7 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CD3, CD4 o CD20 y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de interleucina 6 (IL-6 ), interleucina 12 (IL-12), interleucina 13 (IL-13), interleucina 23 (IL-23) o de sus receptores y fragmentos funcionales de los mismos, anticuerpos específicos de CXCL10/IP-10 y fragmentos funcionales de los mismos y anticuerpos específicos de la subunidad proteica p40 y fragmentos funcionales de los mismos.

11. Método de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el anticuerpo o el fragmento funcional del mismo se selecciona de infliximab, adalimumab, etanercept, certolizumab pegol y golimumab y fragmentos funcionales de los mismos.

12. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la cantidad de tensioactivo respecto al volumen total del líquido aglutinante (p/v) es preferentemente de un 0,05 a un 0,5 %; y en donde el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en polisorbato 20, polisorbato 28, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 65, polisorbato 80, polisorbato 81, polisorbato 85, poloxámero 124, poloxámero 181, poloxámero 188, poloxámero 237, poloxámero 331, poloxámero 338 y poloxámero 407, monoestearato de glicerilo, aceite de ricino polioxietilenado, PEG-40 aceite de ricino hidrogenado, hidroxiestearato de macrogol 15, hidroxiestearato de polioxilo 15, caprilocaproil macrogol-8 glicérido, D-a-tocoferol polietilenglicol 1000 succinato, monoestearato de glicerilo, lecitina, monopalmitato de sorbitán, alcohol cetílico, alcohol oleílico, glicolato de sodio, de(s)oxicolato de sodio, glicóxido de alquilo, polietilenglicol, polipropilenglicol, poli(óxido de etileno) de alquilo, poliglucósido de alquilo, glucósido de octilo, decil maltósido y combinaciones de los mismos.

13. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde en cualquier momento durante las etapas a) a d) la temperatura del al menos un anticuerpo o un fragmento funcional del mismo es inferior a 50 °C y en donde durante la etapa e) el secado de los esferoides húmedos se lleva a cabo a una temperatura inferior a 50 °C.

14. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además, después de la etapa e) o después de la etapa f) si se aplica al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación sostenida como la etapa f), la etapa de aplicar al menos un recubrimiento adicional en forma de recubrimiento de liberación retardada y en donde la forma farmacéutica sólida es para administración oral.

15. Método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el recubrimiento de liberación retardada comprende al menos un componente seleccionado del grupo que consiste en ftalato de acetato de polivinilo, trimelitato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa HP-50, HP-55 o HP-55S, acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), poli(ácido metacrílico, acrilato de etilo) 1:1, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:1, poli(ácido metacrílico, metacrilato de metilo) 1:2 , sulfato de condroitina, pectina, goma guar, quitosano, inulina, lactulosa, rafinosa, estaquiosa, alginato, dextrano, goma xantana, goma garrofín, arabinogalactano, amilosa, amilopectina, pululano, carragenina, ciclodextrina, escleroglucano, quitina, curdulano, levano, almidón, almidón resistente, compuestos azo que son degradados por bacterias que dividen enlaces azo y combinaciones de los mismos.

16. Método de acuerdo con las reivindicaciones 14 o 15, en donde, tras la administración oral de la forma farmacéutica sólida, la liberación del anticuerpo o del fragmento funcional comienza en el íleon terminal, la región ileocolónica, el colon ascendente, el colon transverso o el colon descendente.

17. Una forma farmacéutica sólida que se puede obtener mediante el método de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.

18. La forma farmacéutica sólida de la reivindicación 17 para usar en el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal.