CN102271661A - 缓释多颗粒的热熔挤出 - Google Patents

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Abstract

本发明包括用于制备缓释药物制剂的组合物和方法，以及用于将缓释多颗粒嵌入到聚合物或者蜡状基质中的制备方法。所述缓释多颗粒包括有效量的治疗化合物，该化合物具有已知的或者想要的药物释放特性。缓释多颗粒可以包括聚合物的包衣，或者可以包含于微粒或者芯材料中。所述聚合物基质包括热塑性聚合物或者亲脂性载体或者其混合物，所述基质在高温下软化或者熔化，并且使得所述改型释放的多颗粒在热加工过程中分散于聚合物基质中。以保持原始的缓释多颗粒的控释特征和/或药物保护特征的方式选择制剂化合物和处理条件。

Description

缓释多颗粒的热熔挤出
发明的技术领域
本发明一般涉及活性剂的控释领域，且更具体地涉及用于制备包括缓释多颗粒的热熔挤出物的组合物和方法。
背景技术
在不限制本发明范围的前提下，将其背景以与活性剂的控释相联系的方式来描述，所述活性剂如药剂。
一个这样的专利是第6,335,033号美国专利，其授权给Oshlack等人，涉及多颗粒的熔融挤出，其中教导了包含多个熔融挤出颗粒的单位剂量的持久释放口服剂，各个所述颗粒基本上由治疗活性剂、一种或者多种阻滞剂、和任选的不溶于水的粘合剂组成。所述颗粒具有约0.1至约12mm的长度且可以变化直接，并且各个单位剂量在至少约8小时的时间内提供治疗活性剂的释放。还公开了制备所述单位计量的方法以及挤出工艺以及治疗方法。然而，释放曲线由熔融挤出的类型来决定。此外，熔融挤出工艺不能满足药物在易碎的多颗粒中释放中的需求。在本专利中的药物释放受到热塑性载体聚合物的性质而非颗粒性质的控制。
另一个专利是授权给Oshlack等人的美国第6,743,442号专利，其涉及熔融挤出的可经口服给药的镇定类制剂。简言之，描述了生物可利用的持久释放口服镇定类止痛剂的剂型，所述剂型包括大量多微球，所述多微球通过熔融挤出技术来制备。该专利要求保护持久释放的药物制剂，所述药物制剂包括治疗活性剂的挤出共混物；一种或者多种疏水性材料，所述疏水性材料选自烷基纤维素、丙烯酸聚合物及其混合物；以及一种或者多种疏水性的可熔载体，该载体具有约30℃至约200℃的熔点，并选自天然或者合成的蜡、脂肪酸、脂肪醇及其混合物，将所述挤出共混物分成单位剂量，所述单位剂量含有有效量的治疗活性剂以呈现想要的治疗效果并在约8至约24个小时的时间内提供持久释放的治疗活性剂，其中所述挤出共混物的形成通过将治疗活性剂、一种或多种疏水性材料以及一种或多种疏水性可熔载体在挤出机中混合，从而形成共混物并将该共混物通过挤出机挤出。同上，释放曲线由熔融挤出的类型决定并且熔融挤出工艺不能满足药物在易碎的多颗粒中释放中的需求。同上地，在该专利中药物释放受到热塑性载体聚合物性质而非颗粒的性质的控制。
在专利申请WO 2008/101743(Gryczke 2008)中公开的一种方案涉及将阴离子型聚合物与不溶于水的聚合物(Eudragit RS，RL或者NE)共混，从而减少在酸中的释放，所述阴离子型聚合物具有低玻璃花转变温度但具有高渗透性(Eudragit FS)。
发明内容
本发明提供组合物以及用于制备所述组合物的方法，所述方法通过将缓释多颗粒嵌入基质中进行，所述基质保持初始的缓释多颗粒的溶解特性。本发明结合了整体剂型的优点，所述整体剂型形式在给药之后释放多个单位剂型体系。已发现，本发明克服了供选择的可能用于将缓释多颗粒配制成整体体系的方法中的一些或者全部的缺点，所述配制成整体体系如压片或者灌入胶囊。这些缺点包括以下的一种或者多种：(1)最终产品含量一致性的问题，特别是但不仅仅是在低装载水平的情况下；(2)与未处理的多颗粒相比，在最终产品中药物溶解特性的变化是由于其与释放控制组分的相互作用，所述释放控制组分如在嵌入过程中的聚合物包衣或者基质；(3)由于需要大量的赋形剂来帮助嵌入过程，或者为了保护多颗粒的释放性质，用多颗粒来受限制地装载整体体系；(4)由于基质形成组分的渗透性，最终产品对于水分的敏感性；以及(5)最终产品封堵的可能性。
在一个实施方案中，本发明描述了控释药物制剂，所述药物制剂包括一种或多种缓释多颗粒，所述多颗粒具有有效量的一种或者多种治疗化合物，其中所述多颗粒包括已知的药物释放特性并被热加工成挤出物，所述挤出物位于热塑性聚合物基质中、脂类物质中或者这两者中，其中，当从热塑性聚合物基质或者脂类材料中释放时，所述热加工条件保持了所述多颗粒大部分的已知药物释放特性。
本发明所描述的挤出物包括至少80％完整的多颗粒，其中所述多颗粒包括聚合物膜包衣。一方面，所述控释药物制剂包括多颗粒，所述多颗粒具有固有的药物释放控制或者保护药物的组分，并且所述控释药物制剂包括聚合物基质或者疏水性材料。另一方面，所述多颗粒包括肠溶的药物释放包衣。再一方面，对所述多颗粒进行包覆，从而延长释放并向一种或多种治疗化合物提供水分保护。
另一方面，所述缓释多颗粒用额外的水溶性表面包衣来包覆，并进行处理使一种或多种治疗化合物与存在于基质中的一种或多种赋形剂的不相容性最小。在其它方面，所述多颗粒为包覆膜的药物颗粒，包覆膜的载药的丸或者包覆膜的药物分层的糖丸。在具体的方面，多颗粒的尺寸为50-800μm，优选地为300-500μm，并且多颗粒的聚合物膜包衣，基于未包覆的多颗粒重量计，包括10％至60％的聚合物(w/w)，更优选地15-30％，且最优选地20-30％。
另一方面，在聚合物膜包衣中的一种或者多种聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、纤维素衍生物、多糖、蛋白质或者乙烯基聚合物，并且还包括基于聚合物重量百分比计的0至30％的增塑剂。用于本发明中的增塑剂是难溶于水的增塑剂，其选自柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯以及邻苯二甲酸二乙酯。又一方面，所述多颗粒包括为5至80重量％的一种或者多种的治疗化合物。还一方面，所述热塑性聚合物基质包括一种或者多种组分，所述组分为至少部分结晶的聚合物，所述聚合物具有低于80℃的熔点。在本发明中所使用的热塑性聚合物选自聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物、聚(乙二醇)或者聚(氧化乙烯)，所述热塑性聚合物具有小于约1,000,000的分子量。在具体的方面，多颗粒的重量百分比为5到70重量％，并且所述缓释多颗粒在含水的介质中，在少于2个小时内溶解或者崩解，以释放缓释多颗粒。
本发明的缓释多颗粒还被限定为包括肠溶聚合物，或者不溶于水的缓释聚合物，所述不溶于水的缓释聚合物通过扩散来释放药物。所述缓释多颗粒被肠溶包覆，并且在酸性介质中从包含肠溶包覆的缓释多颗粒的剂型中释放少于10％的药物，并且当介质改变至pH为6.8以上时，在U.S.P.所列出的缓冲液介质中，在45分钟内释放出大于80％的药物。
一方面，所述缓释多颗粒还包括阻滞剂基质，其中所述阻滞剂基质腐蚀或者崩解，以释放缓释多颗粒。另一方面，基质和缓释多颗粒是被膜包覆的，被基质包覆的或者两者都有。
在另一个实施方案中，本发明为控释的药物制剂，所述药物制剂包括一种或者多种缓释多颗粒，所述多颗粒具有有效量的一种或者多种治疗化合物，其中多颗粒包括已知的药物释放特性，并且在热加工条件下被热加工成挤出物，所述挤出物位于热塑性聚合物基质、脂类材料或者这两者中，所述热加工条件在处理过程中保持多颗粒的完整性。如本发明实施方案所描述的挤出物包括至少80％完整的多颗粒。
在本发明的另一个实施方案中，公开了控释的药物制剂，所述药物制剂包括一种或者多种缓释丸，所述丸具有300-3000μm的平均粒径，其中所述一种或者多种缓释丸包括嵌入一种或者多种阴离子型聚合物的基质中的药物活性物质和处理助剂。一方面，在pH为1.2的模拟胃液流体中，2小时后释放10％的所述药物活性物质，并且在pH为6.8的缓冲液或者pH为7.4的缓冲液中，再2小时后释放至少40％的所述药物活性物质。另一方面，在pH为6.8的缓冲液或者pH为7.4的缓冲液中，在2小时后，释放大于60％的药物活性物质。
在具体的方面，所述一种或多种缓释丸的平均粒径尺寸为500至1000μm。如本发明实施方案所描述的一种或多种缓释丸的粒径尺寸为200、300、400、500、600、750、800、1000、1500、2000、2500、3000和5000μm。
一方面，所述的药物活性物质的重量百分比为0.1-70％。另一方面，所述药物活性物质的重量百分比为5-40％。又一方面，所述药物活性物质的重量百分比为0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70和80％。所述一种或者多种阴离子型聚合物为甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的共聚物，其中所述一种或者多种阴离子型聚合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、烯丙基乙酸、4-甲基-4-戊酸、乙烯基磺酸酯、苯乙烯磺酸酯以及丙烯酰胺甲基丙烷磺酸。所述共聚物包含至少20％的甲基丙烯酸。
一方面，所述一种或多种缓释丸可以承受至少10N的装载，而不遭受断裂或者变形。另一方面，将所述一种或多种缓释丸转移到整体体系中，所述的整体体系包括片剂、胶囊剂或者其任意组合。
在一个实施方案中，本发明描述了制备控释的药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：将缓释多颗粒与热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质通过热加工进行混合，所述缓释多颗粒包括有效量的具有已知药物释放特性的治疗化合物，所述热加工是在保持多颗粒的药物释放控制、药物保护性质、或者两者都有的条件下进行。一方面，热加工通过热熔挤出进行，使用单螺杆或者双螺杆挤出机来实施。
另一方面，所述多颗粒包括膜包衣，所述膜包衣通过干包覆工艺，含水包覆工艺或者溶剂包覆工艺来施加。又一方面，所述多颗粒在流化床包覆机中包覆。一方面，所述热加工在低于约100℃下进行，并且用疏水性聚合物、亲水性聚合物、胶、得自蛋白质的材料、蜡、紫胶、油及其混合物中的至少一种来包覆将所述缓释多颗粒成形为持久释放的制剂。
在另一个实施方案中，本发明描述了药物固体剂型，所述剂型提供了治疗化合物的控释，并包括根据本发明的方法制备的药物制剂。一方面，本发明描述的组合物的优选的给药位置为经口服途径。另一方面，所述控释还被限定为即刻的、延长的或者延迟的释放。
在又一实施方案中，本发明公开了制备控释药物制剂的方法，所述药物制剂包括一种或者多种缓释圆柱形丸，所述方法包括以下步骤：(i)将药物活性物质、一种或者多种阴离子型聚合物以及处理助剂混合以形成混合物，(ii)使用热熔挤出工艺来处理所述混合物以形成一个或多个挤出的股，以及(iii)将所述挤出股切割以形成一种或多种缓释圆柱形丸。如本发明的实施方案所描述的方法，所述方法还包括以下步骤：将聚合物膜包覆至一种或多种缓释圆柱形丸，以及将一种或多种缓释圆柱形丸磨圆。
一方面，在热熔挤出工艺中温度不超过200℃。另一方面，在热熔挤出工艺中，在至少一个加热区中的温度超过聚合物的玻璃化转变温度至少10℃。
在一个实施方案中，本发明为用于确定制备控释药物制剂的一个或者挤出参数的方法，所述方法包括：选择一种或多种缓释多颗粒，所述多颗粒包含一种或者多种具有已知的药物释放特性的有效量的治疗化合物；将所述一种或者多种缓释多颗粒与热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质混合；将多颗粒与热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质在变化的条件下挤出以形成挤出物；测定挤出物的药物释放特性；并选择热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质以及挤出的条件，其中至少80％的所述一种或者多种缓释多颗粒保持了已知的药物释放特性。
附图说明
为了更完整地理解本发明的特征和优点，现在将本发明的详述结合附图作为参考，其中：
图1显示了如本发明提供的热熔挤出组合物示例性实施方案的横截面；
图2为根据实施例2、4和7制备并根据实施例9测试的组合物的药物释放特性的图；
图3为根据实施例2、4和7制备并根据实施例9测试的组合物的药物释放特性的图，丸在基质中装载为30％；
图4显示了根据实施例1-4的不同多颗粒在pH为1.2介质中，在2小时之后的药物释放，所述多颗粒在挤出之前是根据实施例9测试的并且在帕洛沙母407中挤出30％的多颗粒之后根据实施例7测试。
图5为如实施例1中所限定的使用30％的颗粒制备的组合物的药物释放特性的图，所述组合物根据实施例7在帕洛沙母407中或者根据实施例8处理后，当根据实施例9测试时，根据实施例4进行包覆。
图6为如实施例1中所限定的使用30％的颗粒制备的组合物的药物释放特性的图，所述组合物根据实施例7在帕洛沙母407中处理后，当根据实施例9测试时，根据实施例4进行包覆，所述测试是在恰在制备好之后，在室温下(22±1℃)并在环境相对湿度下储存1年后。
发明详述
尽管以下详细地讨论了本发明各种实施方案的制备和应用，应当理解的是，本发明提供了许多适用的发明构思，这些发明构思可以体现在各种各样的具体上下文中。本文所讨论的具体实施方案仅仅举例说明了制备和使用本发明的具体方式，并不限制本发明的范围。
为了有助于理解本发明，以下定义了许多术语。本文所定义的术语具有本发明相关领域的普通技术人员通常所理解的含义。术语如“一个”、“一种”和“该”不意在仅指一个单数的实体，而是包括可以用于举例说明的具体例子的一般类型。本文的术语用于描述本发明的具体实施方案，但它们的用法并不限制本发明，除了如在权利要求中所概括的。
本发明包括用于制备缓释药物制剂的组合物和方法，以及用于将缓释多颗粒嵌入聚合物或者蜡状基质中的制备方法。所述聚合物基质包括热塑性聚合物或者亲脂性的载体，或者其混合物，其在高温下软化或者熔化，并且在热加工过程中，使得缓释多颗粒在聚合物基质中能够分散。
本发明还详述了用于制备丸的制剂和方法，所述丸具有300-3000μm的平均粒径尺寸，并且包括位于基质中的药物活性物质，所述基质包括阴离子型聚合物和一种或多种增塑剂。所述丸提供一定的药物释放，其在模拟胃液中，在2小时内释放少于10％，并且在pH为6.8和/或pH为7.4的缓冲液中再2小时之后释放至少40％。
制备肠溶丸传统上包括几个处理步骤：湿团聚(wet-massing)和挤出，整圆和功能性包覆。这些方法需要使用有机的或者含水的溶剂，并且需要耗时耗费的干燥步骤。根据这些传统方法生产的丸通常显示出低机械强度以及高易碎性。本发明的热熔挤出的工艺能在一步内以连续的方式制备肠溶基质丸，避免随后的膜包覆以及避免使用有机溶剂。通过一个或者两个旋转的螺杆，将粉末共混物混合，熔化并转运到加热的筒中，随后通过产品成形模头出来，所述粉末共混物包括药物、阴离子型聚合物以及任选的处理助剂。除了技术上的优点，热熔挤出丸使得在保持控释性质的同时，加入更高的药物装载，当与根据传统的湿团聚技术1制备的丸相比，这归功于熔融挤出基质的低多孔性。在下游的处理过程中，如直接压缩成单位剂量的片剂，熔融挤出的丸还显示出低易碎性、高的机械强度以及更强的释放性质2。
在若干出版物3-5和专利6-7中报道了成功通过热熔挤出制备持久释放的丸。然而，在模拟的胃液中，在2小时后，制造释放小于10％的肠溶丸仍具有挑战性。由于小丸的表面积较大，当与此前所述的含有20％药物的熔融挤出Eudragit L100-55的基质的片剂相比，在酸中的药物释放增加8。需要克服的另一个令人烦恼的事实是，聚合物的渗透性和处理性的相反趋势。具有低玻璃化转变温度和低熔融粘度的阴离子型聚合物生产的丸在酸中过于渗透，且释放多于10％的药物含量。从另一个方面来看，在酸中呈现低渗透性和良好保护的聚合物难以通过热熔挤出进行处理，由于它们具有高玻璃化转变温度和高熔融粘度。
与整体剂型相比，包括多颗粒的剂型具有优点。这些优点包括沿着GI道改进的分布，以及高生物利用度的潜力，以及更恒定的血浆水平，避免高的局部药物浓度，所述高的局部药物浓度可能是有毒的，减少的剂量倾销风险，减少的药物由于被食物吸收和生理上的因素的易受影响的性质，由于更容易重现的经过胃的时间而具有更快及更不容易变化的药物效力，以及通过颗粒的混合得到不同的活性或者释放速率从而得到增加的制剂可变性。多颗粒的后处理是必需的，从而为患者提供方便地给药剂型。可以采用整体体系如片剂或者胶囊剂作为最终的剂型，并且这样的固体组合物与液体制剂相比具有储存稳定性，安全性以及患者顺从性的优点。
两种最常见的技术包括将多颗粒填充到胶囊剂中，或者压缩到片剂中。由于多种缺点，因此折中使用这两种方法。胶囊剂的成本高于片剂，并由于其更容易破损可能更不安全。胶囊壳是收湿的，并且难以对于光、氧气和水分提供保护。它们难以开启并因此在剂量选择上提供更少的可变性。
压片包括将多颗粒暴露在高单向压力下，所述压力可能导致包衣破裂和/或微粒变形并破碎。已经报道了为了避免Surelease E-7-7050的破坏，坚固的微粒芯是必须的，并且将Methocel A4C包衣施加至包含Theophylline的丸9。不管包衣的厚度是多少，膜包衣的施加不改变药物丸的强度。多颗粒的芯在包衣破裂之前破碎，并且随后当压碎的芯在压力装载下变形时，包衣破裂。Beckert及其同事报道了比沙可啶从肠溶包覆的丸在酸性介质中增加的释放，与硬丸相反地，使用了具有低的压力的软丸2。
还需要包衣具有足够的破碎强度，从而在低程度的颗粒变形下防止膜的损坏。因此，易碎的聚合物不满足作为包覆材料的用途，除非使用高的包覆量。供选择地，必须加入大量的增塑剂，从而增加膜在压缩中的柔韧性，但是这些物质在储存过程中可能从产品中渗漏。Eudragit L30D-55膜的柔韧性还可以通过将其与Eudragit NE 30D混合来改进，但是在缓冲阶段，药物释放可能无法符合USP的要求10。仅用Eudragit L30D-55制备的膜过于易碎以至于不能耐受压力导致的损坏，尽管用TEC进行增塑并采用相对高的包覆水平(25％)来增塑。由于聚合物易碎的性质，因此单独地包覆了Kollicoat30D MAE 30DP在压缩后失去其肠溶性质的丸，但是Kollicoat 30D MAE 30DP和Kollicoat EMM 30D的混合物在酸性介质中提供足够的保护11。Altaf及其同事通过使用额外的PEO层喷涂丸，减少了Aquacoat ECD-30包衣的破裂12。在溶解过程中，可溶胀的聚合物水合，并认为其作为在包衣中形成的裂缝的密封剂，所述的裂缝是在压缩中形成的。
证明了缓冲试剂如蜡/淀粉珠的加入减少地尔硫卓盐酸丸的损坏，所述的珠通过熔融造丸来制备，在最终的片剂中的浓度为50％w/w，所述片剂用Eudragit NE 30D13来包覆。Debunne及其同事采取了类似的策略来保持经包覆的吡罗昔康丸在压缩后的溶解特性14。仅仅使用增塑的Eudragit L30D 55包覆的肠溶丸针对胃液提供2小时以上的充分保护，但是所需要的蜡丸的量超过功能性丸的装载15。此外，这些缓冲颗粒的制备消耗劳动力和成本，并可能影响到片剂的崩解。将具有高多孔性的颗粒用作丸的压片赋形剂也显示出减少了丸表面上凹陷的形成，然而在压缩过程中不能通过使表面平整来避免变形16。压片添加剂作为缓冲试剂的效力还受到其粒径尺寸的限制。Yao等人就乙基纤维素作为包衣的茶碱粉末的研究证实了具有更小粒径尺寸的压片赋形剂更好地保护膜不受损坏，这归因于其在压缩过程中高效的缓冲能力17。
如前文所详述的，在压力下的颗粒变形导致功能性膜的破碎。膜的破裂是在片剂中加载颗粒的作用，并限制了高装载多颗粒的压缩方法的可实施性。报道了高达约30％w/w的微粒装载-仅仅表面的多颗粒受到变形的影响并发生膜的损坏10。更高的装载量导致在片剂内部额外的微粒变形，这是因为硬微粒表面彼此相接触。在压缩过程中的微粒融合将进一步限制了崩解成为单个多颗粒。这一现象也限制了高微粒装载的可应用性。
粒径尺寸、微粒形状以及颗粒与压片添加剂制剂之间的真实密度的差别使得多颗粒的压片更具有挑战性。最终剂型中含量的均一性可能通过在压片过程中共混物的分离以及不良的粉末流动来实现。为了克服含量均一性的缺点，已经采取了不同的策略如在包覆的丸上直接包覆压片赋形剂18，将压片赋形剂处理成同样尺寸的安慰剂丸19，或者使用小粒径尺寸的填充剂20。这些方法中大部分涉及进一步的步骤，这导致了增加的操作费用。Beckert及其同事研究了在片剂制剂中，丸的百分比对含量均一性的影响21。通过将丸装载增加到高达70％来改进含量均一性，并且由于丸渗透簇的形成，含量均一性与填料的粒径尺寸无关，所述渗透簇在压缩中防止了分离的发生。在这样高的装载水平下，片剂的制备变得有问题，并仅当所使用的填料具有高的粘合能力的时候才可能实现。然而，含有10％w/w的丸的片剂在药物含量上显示出高变化，并不符合USP关于含量均一性的要求。
供选择地，肠溶丸可能通过交替倒入熔融的载体和颗粒进入具有空穴的模具中来嵌入到片剂形状的插入物中22。所报道的工艺是人工的，非连续的并需要间断，使载体固化并防止丸的沉降。该研究进一步被限制为将聚乙二醇作为载体，以及将颗粒装载限制为基质的8-12％。
已经采用了塑料行业中制造用于药物目的的基质体系的一般热加工，具体地为热熔挤出。通常将治疗化合物以粉末或者颗粒的形式包含于制剂中并在处理过程中将其分散于熔融的热塑性载体中，如蜡或者聚合物。热加工涉及高温和施加剪切力。热熔挤出通常被用于制备难溶化合物的固体分散体。在科学文献中描述的固溶体，无定形混合物或者固体悬浮物，它们取决于药物的固体状态和在挤出产品中可区分的相的数目。在多数的情况下，药物颗粒在原位经历粒径尺寸的减少，熔化和/或溶解，这导致当与成块的材料相比时，在固体分散体中活性化合物的缓释性质。无定形化、粒径尺寸减少以及对载体材料进行亲水性包覆对于多数的固体分散体而言，是溶解特征增强最相关的解释。Miller等人递交的专利公开了制剂和制备方法，所述方法通过热熔挤出来使晶体或者无定形预先制备的药物颗粒的次结块解聚，该解聚在避免在处理或者储存中固体状态变化或者重新聚合下进行23。当固化时，可以将材料磨成粉末用于后续处理，或者切成片，小棒或者圆柱体用于此后磨圆。药物释放动力学主要受到载体材料的溶胀和腐蚀动力学，受到剂型的几何形状，以及受到活性化合物的粒径尺寸及固体状态的控制。
作为第一步，制备包括治疗化合物的缓释多颗粒。随后，将这些缓释多颗粒与一种或者多种可挤出剂的共混并且挤出，例如热熔挤出成为最终的制剂，在所述制剂中，约50、60、70、80、90或者更高百分比的缓释多颗粒从挤出基质中释放其活性剂或者治疗剂，其释放特征与当从挤出基质中挤出前的释放特征相同或者等价。例如，如果最终制剂包括可挤出的基质，所述基质在例如通过胃之后释放多颗粒，那么所述缓释多颗粒按照其释放特征释放，从而提供两种不同的活性剂释放机理或者特征。
如本文所使用的，术语“多颗粒”指一种或者多种单位剂量体系，其例如但不限于，具有缓释药物释放特性的丸、珠、球、小片、籽、球状体或者颗粒。多颗粒包括药物释放控制和/或药物保护膜或者基质，如聚合物膜或者基质，其完整性或者效力容易受到特定的条件的影响，所述条件如处理后可能发生的热或者机械力。表述“芯材料”描述了多颗粒的内部部分的本质，所述多颗粒也可能包括功能性的包衣。示例性的“芯材料”可能为丸(球形的基质体系，其包含药物以及其它的赋形剂)、颗粒(不太是球形的颗粒，其几乎全部由药物组成)或者糖丸(没有药物的球形颗粒)。
术语“治疗化合物”、“药物”和“活性药物成分”可以相互使用，指在身体中起到特定生理效果的化学物，并且由于这样的目的来给药。
治疗化合物的非限制性实例包括，但不限于，抗生素、止痛剂、疫苗、抗惊厥剂、抗糖尿病药物、抗真菌剂、抗肿瘤药物、抗帕金森病药物、抗风湿药物、食欲遏抑剂、生物应答缓释剂、心血管剂、中枢神经体系兴奋剂、避孕剂、饮食补充剂、维生素、矿物质、脂类、糖类、金属、氨基酸(和前体)、核酸和前体、反衬剂(contrast agents)、诊断剂，多巴胺受体激动剂、勃起功能障碍药物、致育因子、胃肠药物、激素、免疫调节剂、抗血钙过多剂、肥大细胞稳定剂、肌肉松弛剂、营养剂、眼药、骨质疏松症药物、心理治疗剂、拟副交感神经药、副交感神经阻断药、呼吸系统药物、镇静催眠剂、皮肤和粘膜药剂、戒烟药物、类固醇、交感神经剂、尿道剂、子宫松弛剂、阴道剂、血管扩张剂、抗高血压药物、甲状腺功能亢进药物、抗甲状腺功能亢进药物、抗哮喘药物和眩晕药物。在特定的实施方案中，所述一种或者多种治疗化合物是水溶性的，难溶于水中的药物，或者具有低、中或者高熔点的药物。所述治疗化合物可以以或不以稳定的盐的方式提供。
如本文所使用的，术语“易碎性”指本发明的多颗粒或多微粒在制备或者处理过程的摩擦中崩解，破裂，破碎或者包衣的磨去或者毁坏。在本发明中，如果多颗粒的易碎性发生，那么这样的微粒不能提供需要的治疗化合物(或者药物)的释放，并且剂型将不能使用。相对于现有技术，本发明提供了显著的优点，因为在热塑性基质和多颗粒的共挤出中所选择的条件减少或者基本消除挤出到挤出基质中的多颗粒的易碎性，从而本发明具有将挤出基质和多颗粒的释放特征相结合的优点。在特定的情况下，多颗粒的易碎性由处理或者形成多颗粒的方式，多颗粒包覆的方式或者包衣的组成(如果有的话)来确定。相应地，包衣(或者壳)的组成，例如选择粉末、壳、包衣、粘合剂、聚合物和/或赋形剂从而使得完成的产品至少具有适度的抗切削性，抗破碎性，抗磨损性，抗摩擦性等。为了实现这一点进行的材料选择在本领域中是已知的，并进一步在实施例中描述。
可以使用不同的制备方法来生产含有药物的颗粒，且高机械强度不是必须的。示例性的制备方法包括湿团聚挤出和磨圆，湿造粒和喷射分层。其他的方法包括热熔挤出，压缩成型或者可以使用类似的热加工。
可以将聚合物包衣施加到芯材料上，从而改变药物释放和/或将药物从其环境中分离出来进行保护。包衣水平应该高于10％w/w，且更优选地高于20％w/w聚合物重量，从而确保在热加工过程中的稳定性。使用玻璃化转变温度高于热加工温度的聚合物对于防止包衣原位的软化而言可能是必须的。然而，制剂的优化会使得多颗粒暴露到高温的时间最短，并使得这种要求成为多余的。任选地，可以在释放-缓释包衣上施加额外的水溶包衣，作为释放缓释包衣与载体基质之间的屏障。
存在于多颗粒中的全部赋形剂和治疗化合物在所施加的温度下，还应该显示出充分的热稳定性。
多颗粒的粒径尺寸上的要求极大地取决于所选择的方法以及处理的条件，并且在热熔挤出的情况下，取决于挤出设备的构造。不超过约800μm，优选地粒径尺寸范围在约300-500μm最适用于通过热熔挤出来处理。单螺杆挤出机比双螺杆挤出机具有特定的优点，然而，目的是在热加工过程中保持原始微粒的特征。
载体基质包括至少一种热塑性聚合物或者可熔化的脂类，并可能还含有功能性赋形剂，如崩解剂、助滑剂(glidants)、增塑剂、抗氧化剂、阻滞剂或者其它的释放缓释剂、表面活性剂、稳定剂或者处理助剂。术语“基质”指围绕着多颗粒以提供多颗粒剂型的材料。
术语“热塑性”，当描述聚合物时，是指当加热时熔化和/或软化使得能够成型并保持良好的化学稳定性的一种或多种聚合物。示例性的可以用作基质材料的热塑性聚合物包括，但不限于，聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物、聚(乙二醇)、聚(氧化乙烯)、聚(乙烯基醇)、卡波姆、聚卡波非、纤维素衍生物、天然胶、聚维酮，聚(乙烯基乙酸酯)、藻酸酯、丙烯酸聚合物和甲基丙烯酸聚合物。脂类包括蜡，如蜂蜡、棕榈蜡、甘油酯(单，二和三)、GMS、GMO、蔗糖硬脂酸酯。预料的是，在本发明的范围内，合适的聚合物和/或脂类的组合可以被用作共聚物或物理个共混物的形式的基质材料。
多颗粒可能在挤出之前与载体聚合物共混，或者在挤出过程中，使用沿着筒的独立的口加入到载体中。通过位于接近模头区域的口将多颗粒进料可以减少颗粒在热压力以及剪切力中的暴露，并能够保护多颗粒的物理上和功能上的完整性。
在热加工的条件下，所述多颗粒必须保持大体上的物理完整性，从而原始微粒的药物释放性质在基质产品中得到保持。这通过载体聚合物的使用来实现，所述载体聚合物满足以下要求的一项或者多项：在相对低低温熔化或者软化，从而所述多颗粒的完整性不受到热引起的过程的影响，所述热引起的过程如载体聚合物的软化、变形、溶解，以及化学降解，这些过程的可能性随温度上升而升高。在热熔挤出过程中，低的熔融粘度在螺杆的转动中提供低的阻力，并使得施加在多颗粒上的剪切力最小化。固态的良好流动性以及低的熔融粘度使得便于快速通过挤出机的筒，从而减少材料暴露于高温。特别地，小球的级别产生出色的流动性。多颗粒(包括微粒尺寸、球形形状及真实密度)的相似性避免共混物的分离并保证最终产品的均一性。在多颗粒中，与赋形剂的低程度的分子间相互作用，所述赋形剂在挤出过程中与热塑性载体直接接触。
所得到的基质体系可能制备成股、圆柱体、片、空管或者膜。后处理可能包括不同的产品成型技术，如压片或者其他切削技术，辊压，成型或者磨圆，从而制备想要的形状的剂型。
最终的剂型显示出与和未处理的多颗粒可比的性质，所述性质为药物的控释和/或其针对环境影响的保护。如本文所使用的，术语“缓释”和“控释”可互换并如在USP3124中所使用的一样意在描述即刻的，延长的或者推迟的药物释放特性，并且需要存在释放控制元件。所述释放控制元件可能为功能性的包衣和/或由基质材料提供。
本发明还公开了制剂和方法，所述方法为制备肠溶基质丸的热熔挤出的方法。本发明中所述的丸具有500至3000μm之间，优选为500至1000μm之间的平均粒径尺寸，并在增塑的阴离子型聚合物基质中包括药物活性的物质(药物)。本文公开的丸在模拟的pH为1.2的胃液中，在2小时之后，释放少于10％的药物，并在pH为6.8或者7.4的缓冲液中，在额外2小时之后分别释放多于40％的药物。本文公开的丸还显示出高的机械强度以及低的易碎性，这使得其比起根据传统方法制备的丸更适用于后处理。后处理的实例包括功能性的膜包覆、直接压缩、填充到胶囊中以及熔融挤出到整体体系中。
阴离子型聚合物含有在酸化阶段被质子化，而在pH上升后被离子化的阴离子基团。用作释放控制基质的阴离子型聚合物在低的pH下是不溶的，并在溶解实验的酸性阶段显示出低的药物渗透性。在缓冲阶段，聚合物的酸性基团的离子化将通过基质溶胀和/或腐蚀来增加药物的释放。尤其适用的是甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸在不同比例下的共聚物(Eudragit S和EudragitL)或者其混合物。
用于热熔挤出工艺的药物上可接受的阴离子型聚合物在处理的条件下具有高的玻璃化转变温度和高的熔融粘度。根据本发明，在制剂中加入足量的可接受的增塑剂或者增塑剂混合物，从而降低聚合物的玻璃化转变温度以及熔融粘度，从而避免在高处理温度下发生的热降解。可接受的增塑剂是无毒的并且认为是安全的，其对于阴离子型聚合物显示出高的增塑效果，并在酸性阶段不使药物释放增加10％以上。
丸可以包括一种或多种药物活性物质，药物的组合水平为约0.1至70％，优选地为5％至40％。丸制剂还可以包括额外的赋形剂和/或处理助剂，从而改进了化学稳定性，可加工性或者丸的释放性质，其如热润滑剂、助滑剂和/或抗氧化剂。
本发明的热熔挤出工艺与传统的丸制备方法相比具有优势，由于其是一步的，连续的过程，避免了使用溶剂或者劳动力密集的干燥步骤。所公开的组合物的组分可能在粒径尺寸上减小和/或在挤出之前使用通常可得的研磨和混合设备进行共混。可以将各种尺寸的，具有一个或者多个温度区间的常用的单螺杆或者双螺杆挤出机用于本发明。至少一个的加热区的温度必须选择为高于增塑聚合物的玻璃化转变温度至少10，优选地至少30℃，从而产生具有足够低熔融粘度的聚合物熔体。挤出温度还必须低于所述聚合物或者其它制剂组分的热分解温度。挤出的股的直径和形状主要受模头孔的直径和形状的控制，但是也可能受到聚合物熔体粘弹性的影响。根据本发明，优选具有500至1000μm的直径的圆形模头。可以将挤出的股在热的状态下切成圆柱体的丸并随后冷却到室温，并可进一步磨圆。为了随后以连续的或者半连续的方式进行制丸和磨圆，已经开发了若干技术25-27。
术语“肠溶溶解试验”和“肠溶药物释放”解释为USP31第<711>章中针对延迟释放的剂型所描述的24。
术语“延长的药物释放”如USP第<711>章中所描述地使用，指释放延长的剂型24。
实施例1
芯材料
表1：可以用于制备缓释多颗粒的芯材料的实例。(水分含量根据将经包覆，硬化的微粒在22±1℃以及50±5％RH下平衡之后，进行干燥的损失来测定(n＝3)。)
Figure BPA00001348783100131
实施例2
丸的制备
随后的步骤可以用于制备期待粒径尺寸的丸。将药物和微晶纤维素置于碗中并彻底预混合10分钟。将PVP K25溶于水中，并且将该粘合剂溶液在搅拌下逐滴加入到粉末中。然后将湿团聚的材料转移到LCI Benchtop造粒机中，并通过0.6mm的滤网挤出，转动刀片的速度为50rpm。挤出的股置于Caleva Model 120磨圆机中，并在700rpm下旋转3分钟。得到的丸在40°的烘箱中干燥24小时并过筛。将300至500μm之间的组分用于随后的肠溶包覆。
表2：用于制备小丸的配方
实施例3
糖丸的药物分层
期待的粒径尺寸范围的有活性的分层糖丸是利用以下的步骤制备的。
表3 250g批量中30％的药物重量的包覆分散液
  组分  质量[g]
  无水茶碱  75.0
  HPMC E3(Pharmacoat 603)  8.0
  滑石  20.0
  蒸馏水  425.3
将100％的微晶纤维素NF制成的具有300-500μm的粒径尺寸的250g批量的糖丸(Celphere
Figure BPA00001348783100142
CP 305，Asahi Kasei America，Inc.)引入到Strea-1流化床包覆机(Aeromatic-Fielder)中并在以下的条件下，使用茶碱和HPMC E3的含水分散液进行分层。
表4 Strea-1流化床包覆机的工艺参数(Aeromatic-Fielder)
  批量的大小   250g
  理论上获得的药物重量   30％
  雾化空气压强   1.5-1.8bar
  风扇性能   3-6
  喷嘴直径   1.0mm
  入口温度   75-80℃
  出口温度   45-50℃
  喷射速率   2.0g/min或者8.0g/min*kg
  喷射模式   底部，Wurster柱
将获得的分层的微粒进行干燥(在40℃的烘箱中，24小时)并在肠溶包覆之前过筛。
实施例4
芯材料的肠溶包覆
可以利用随后的制剂和处理方法为芯材料(丸、颗粒、糖丸)提供肠溶包衣。可以使用供选择的功能性聚合物、增塑剂或者抗粘剂。膜包覆的微粒可以在40℃的烘箱中或者在包覆机内干燥过夜，过筛并且可以将300-500μm粒径尺寸的组分用于随后的热熔挤出。
表5：200g批量的包覆分散液
Figure BPA00001348783100151
表6：在Strea-1流化床中功能性包覆的工艺参数(Aeromatic Fielder)
Figure BPA00001348783100152
可以在肠溶包覆的多颗粒上施加额外的聚合物包衣，从而增强其在随后的热熔挤出过程中对于高温度和/或剪切力的耐受力。
实施例5
肠溶基质丸的热熔挤出
随后的制剂和步骤可以用于制备期待的粒径尺寸的肠溶基质丸。用于挤出的粉末共混物通过将聚合物与增塑剂预先混合，并随后使用合适的混合设备与药物共混来制备。可以使用装备了两个共旋转螺杆和圆形的500μm模头的挤出机(Haake Mimlab，Rheomax CTW5，Thermo Electron，Germany)制备加载了药物的聚合物股，随后将该聚合物股切割从而获得圆柱形的丸。所述丸可以在随后的步骤中使用合适的磨圆设备进行磨圆。
表7：肠溶基质丸的配方实例
Figure BPA00001348783100161
实施例6
体外测试肠溶基质丸的药物释放
可以按照USP31，用于延迟释放的剂型的方法A的方法<711>中的描述测定丸中的药物释放性质。搅拌桨装置(装置2)与水浴一起使用保持介质温度为37±0.5℃，并且螺旋桨速度设置为50rpm。将制剂放置于750mL的pH为1.2的模拟胃液中(无胃蛋白酶，用作酸的阶段)2小时，并且在该阶段的末尾将该流体抽出。在2小时后，加入体积为250mL的0.2M的磷酸钠，将介质的pH分别地提升到6.8或者7.4(缓冲液阶段)，所述磷酸钠是已经在37±0.5℃下平衡的。在测试时间结束的时候，将剩余的微粒通过与高剪切均质器混合，从而完全地释放残留的药物，将一等份的流体进行过滤并使用有效的HPLC方法进行，从而测定释放的总量。所有的平均值从至少n＝3中获得，并以从总量中释放的％来报道。
表8熔融挤出丸的药物释放(根据本发明的配方为黑体)。
Figure BPA00001348783100162
Figure BPA00001348783100171
Figure BPA00001348783100181
实施例7
缓释多颗粒的热熔挤出
以下是具有嵌入的肠溶微粒的整体基质使用Randcastle MicrotruderRCP-0750进行热熔挤出的实例。可以使用多种载体聚合物，以及多颗粒的装载可以变化。
表9：
  组分  质量[g]
  缓释多颗粒  30.0
  载体聚合物  70.0
将多颗粒和所述聚合物在V壳共混机或者替代的共混设备上进行共混。制剂显示出出色的流动性质，并通过加料斗在重力作用下，仅在没有额外的力进料下进料到筒中。在筒中或者挤出机中，共混组分的分离由于颗粒的球形本质以及粒径和真密度的类似性而减少。对所使用的挤出机使用随后的处理条件。挤出设备、螺杆速度、温度设置和电动机装载/电动机转矩的变化是可能的。
表10：载体聚合物和使用Randcastle Microtruder RCP-0750的挤出条件的实例
实施例8
多颗粒的直接压缩
功能上进行包覆的微粒(30％)，微晶纤维素(CeolusTM KG-802，65％)以及超崩解剂(Ac-Di-Sol
Figure BPA00001348783100192
5％)可以使用装备了凹板，10mm直径的模头的单站人工Carver Press直接压缩成为圆形的片剂(333mg，等价于100mg的微粒)。压力为5kN，并且片剂硬度为17.1±1.6kP。
实施例9
体外测试肠溶的多颗粒和热熔挤出基质药物释放的方法
颗粒或者热熔挤出的基质的药物释放性质可以按照USP 31，用于延迟释放剂型的方法A的方法<711>所述地进行测定。搅拌桨装置(装置2)与水浴一起使用保持介质温度为37±0.5℃，并且螺旋桨速度设置为100rpm。将制剂放置于750mL的pH为1.2的模拟胃液中(无胃蛋白酶，用作酸的阶段)2小时，并且在该阶段的末尾将该流体抽出。在2小时后，加入体积为250mL的0.2M的磷酸钠将介质的pH分别地提升到6.8或者7.4(缓冲液阶段)，所述磷酸钠是已经在37±0.5℃下平衡的。在测试时间结束的时候，将剩余的微粒通过与高剪切均质器混合，从而完全地释放残留的药物，将一等份的流体进行过滤并使用有效的HPLC方法进行，从而测定释放的总量。所有的平均值从至少n＝3中获得，并以从总量中释放的％来报道。
在挤出到整体基质之前和之后的多颗粒的溶解行为显示于图2-5中。
实施例10
多颗粒拉伸强度的测定
芯材料，经包覆的多颗粒和热熔挤出的丸的机械强度使用TCD-200型Chatillon Universal Tension/Compression测试仪来进行测定。将平的圆形钢盘装配在DFGS 50数码测力计上，并沿着直径方向朝单个的微粒下降，速度为十字头速度，2.5mm/分钟。装载-变形数据使用Chatillon Nexygen TCD力测试软件收集。将机械强度按照拉伸强度进行报道，并使用以下的等式进行计算。
&sigma; = 2 P &pi;dl
选择直径(d)等于长度(l)的标本用于试验，并且将最大装载(P)用于计算，在所述最大装载时微粒发生碎裂。
表11.含有30％茶碱的熔融挤出的EudragitS100丸的拉伸强度作为增塑剂类型和水平的函数。单个的丸在直径方向上的压缩的分析(平均值±SD，n＝6)
Figure BPA00001348783100203
表12未包覆的芯材料和包覆的多颗粒的拉伸强度。单个丸的直径方向上的压缩分析(平均值±SD，n＝20)
预期的是，本说明书中所讨论的任何实施方案可以由关于本发明的任何方法、试剂盒、试剂或组合物来实施，反之亦然。此外，本发明的组合物可以用于实现本发明的方法。
要理解的是，本文所述的具体实施方案是通过阐释而不是限制本发明的方法来展示的。本发明的主要特征可以在不脱离本发明范围的情况下用于各种实施方案中。本领域技术人员将认识到，或者仅仅利用例行的实验能够确定，本文所述具体步骤的许多等同物。这样的等同物被认为是在本发明的范围内，且被权利要求所涵盖。
本说明书中提到的所有出版物和专利申请指示了本发明所涉及领域的技术人员的水平。所有的出版物和专利申请均引入本文作为参考，其引入的程度如同各个独立的出版物或专利申请具体并独立地被指明引入作为参考。
词语“一个”或“一种”当与权利要求和/或说明书中的术语“包含”结合使用时，可以指“一种”，但其也与“一种或多种”、“至少一种”和“一种或多于一种”的意思相一致。在权利要求中所使用的术语“或者”是指“和/或”，除非明确指明仅仅是指供选择物，或供选择物为相互排斥的，尽管公开内容支持仅仅指供选择物及“和/或”的定义。在整个本申请中，术语“大约”用来说明这样的值，其包括装置和用来测定所述值的方法的误差的固有变化，或者研究受试者之间存在的变化。
如在本说明书和权利要求书中所使用的，词语“包含”(以及任何形式的“包含”)，“具有”(以及任何形式的“具有”)，“包括”(以及任何形式的“包括”)或“含有”(以及任何形式的“含有”)是包括的或开放式的，且不排除额外的，未述及的元素或方法步骤。
本文所使用的术语“或其组合”是指在该术语之前所列举项目的全部排列和组合。例如，“A、B、C或其组合”意在包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC中的至少一种，并且如果在特定的上下文中顺序是重要的，那么还包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续这个例子，明显包括的是包含一种或多种项目或术语重复的组合，如BB、AAA、AB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。本领域技术人员将理解的是，通常对任何组合中的项目或术语的数目没有限制，除非从上下文中另外是明显的。
根据本发明的公开内容，在没有不适当的实验下可以制备和实施本文所公开和要求保护的全部组合物和/或方法。尽管已就优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，但是对于本领域技术人员来说明显的是，在不脱离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以改变本文所述的组合物和/或方法以及方法的步骤或方法的步骤的顺序。所有这样相似的对本领域技术人员而言明显的取代和修饰被认为是在附加的权利要求所限定的本发明的精神、范围和概念内。
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Claims (55)

1.一种控释药物制剂，所述药物制剂包括一种或者多种缓释多颗粒，所述多颗粒包含有效量的一种或者多种治疗化合物，其中所述多颗粒包括已知的药物释放特性并被热加工成挤出物，所述挤出物位于热塑性聚合物基质、脂类材料或者这两者中，其中，当从热塑性聚合物基质或者脂类材料中释放时，所述热加工条件保持了多颗粒大部分的已知药物释放特性。
2.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述挤出物包括至少80％完整的多颗粒。
3.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒包括聚合物膜包衣。
4.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，对于多颗粒而言是固有的药物释放控制或者保护药物的组分包括聚合物基质或者疏水性材料。
5.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒包括肠溶药物释放包衣。
6.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，将所述多颗粒包衣从而延长释放一种或者多种治疗化合物。
7.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，将所述多颗粒包衣从而向一种或者多种治疗化合物提供水分保护。
8.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述缓释多颗粒用额外的水溶性表面包衣来包覆。
9.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒经处理以使一种或多种治疗化合物与一种或多种存在于基质中的赋形剂之间的不相容性最小。
10.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒是包覆膜的药物颗粒、包覆了膜的载药丸、或者包覆了膜的药物分层的糖丸。
11.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒的尺寸为50-800μm，优选地300-500μm。
12.权利要求3所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒的聚合物膜包衣，基于未包覆的多颗粒重量计，包括10％至60％的聚合物(w/w)，更优选地15-30％，以及最优选地20-30％。
13.权利要求3所述的控释药物制剂，其中，在所述聚合物膜包衣中的一种或多种聚合物选自聚甲基丙烯酸酯、纤维素衍生物、多糖、蛋白质或者乙烯基聚合物。
14.权利要求3所述的控释药物制剂，其中，所述聚合物膜包衣，基于聚合物重量百分比计，包括0至30％的增塑剂。
15.权利要求14所述的控释药物制剂，其中，所述增塑剂为难溶于水的增塑剂，选自柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯以及邻苯二甲酸二乙酯。
16.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒包括5至80重量％的一种或者多种治疗化合物。
17.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述热塑性聚合物基质包括一种或多种组分，所述组分为熔点低于80℃的至少部分结晶的聚合物。
18.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述热塑性聚合物选自聚(氧化乙烯)-聚(氧化丙烯)共聚物、聚(乙二醇)或者聚(氧化乙烯)，所述热塑性聚合物具有少于约1,000,000的分子量。
19.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述多颗粒的重量百分比为5至70重量％。
20.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述缓释多颗粒在含水的介质中在少于2小时内溶解或者崩解，以释放缓释多颗粒。
21.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述缓释多颗粒还被限定为包括肠溶聚合物或者不溶于水的缓释聚合物，所述不溶于水的缓释聚合物通过扩散释放药物。
22.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述缓释多颗粒是肠溶包覆的，并且其中10％的药物会在酸性介质中从剂型中释放，所述剂型包括肠溶包覆的缓释多颗粒，并且当介质改变至pH为6.8以上时，在U.S.P.所列出的缓冲液介质中，在45分钟内释放出大于80％的药物。
23.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述缓释多颗粒还包括阻滞剂基质，其中所述阻滞剂基质腐蚀或者崩解以释放所述缓释多颗粒。
24.权利要求1所述的控释药物制剂，其中，所述基质和缓释多颗粒是膜包覆的、基质包覆的或者两者兼有。
25.一种控释药物制剂，所述药物制剂包括一种或者多种缓释多颗粒，所述多颗粒具有有效量的一种或者多种治疗化合物，其中所述多颗粒包括已知的药物释放特性并在热加工条件下被热加工成挤出物，所述挤出物位于热塑性聚合物基质、脂类材料或者这两者中，其中所述热加工条件在加工期间保持多颗粒的完整性。
26.权利要求25所述的控释药物制剂，其中，所述挤出物包括至少80％完整的多颗粒。
27.一种控释药物制剂，所述药物制剂包括一种或者多种平均粒径为300-3000μm的缓释丸，其中，所述一种或多种缓释丸包括嵌入到一种或多种阴离子聚合物基质中的药物活性物质和处理助剂。
28.权利要求27所述的制剂，其中，在2小时后，10％的所述药物活性物质在pH为1.2的模拟胃液中释放，并且再过2小时，至少40％的所述药物活性物质在pH为6.8的缓冲液或pH为7.4的缓冲液中释放。
29.权利要求27所述的制剂，其中，在2小时后，多于60％的所述药物活性物质在pH6.8的缓冲液或者pH为7.4的缓冲液中释放。
30.权利要求27所述的制剂，其中，所述一种或多种所述缓释丸的平均粒径为500至1000μm。
31.权利要求27所述的制剂，其中，所述一种或多种所述缓释丸的平均粒径为200、300、400、500、600、750、800、1000、1500、2000、2500、3000以及5000μm。
32.权利要求27所述的制剂，其中，所述药物活性物质的重量百分比为0.1-70％。
33.权利要求27所述的制剂，其中，所述药物活性物质的重量百分比为5-40％。
34.权利要求27所述的制剂，其中，所述药物活性的物质的重量百分比为0.1、0.5、1、2、3、4、5、10、20、30、40、50、60、70和80％。
35.权利要求27所述的制剂，其中，所述一种或多种阴离子型聚合物为甲基丙烯酸酯与甲基丙烯酸的共聚物。
36.权利要求27所述的制剂，其中，所述一种或多种阴离子型聚合物选自丙烯酸、甲基丙烯酸、乙烯基乙酸、巴豆酸、烯丙基乙酸、4-甲基-4-戊酸、乙烯基磺酸酯、苯乙烯磺酸酯和丙烯酰胺甲基丙烷磺酸。
37.权利要求35所述的制剂，其中，所述共聚物包括至少20％的甲基丙烯酸。
38.权利要求27所述的制剂，其中，所述一种或多种缓释丸在不发生断裂或者变形的情况下，可以承受大约10N的装载。
39.权利要求27所述的制剂，其中，所述一种或多种缓释丸转移到整体体系中，所述整体体系包括片剂、胶囊剂或者其任意组合。
40.一种制备控释药物制剂的方法，所述方法包括以下步骤：将缓释多颗粒与热塑性聚合物基质或者亲水性蜡通过热加工混合，其中所述多颗粒包括有效量的具有已知药物释放特性的治疗化合物，所述热加工是在保持多颗粒的药物释放控制、药物保护性质、或者两者都有的条件下进行。
41.权利要求40所述的方法，其中，所述热加工通过热熔挤出来进行。
42.权利要求40所述的方法，其中，所述热熔挤出通过单螺杆或者双螺杆挤出机来实施。
43.权利要求40所述的方法，其中，所述多颗粒包括膜包衣，所述膜包衣通过干包覆工艺或含水包覆工艺或者溶剂包覆工艺来施加。
44.权利要求40所述的方法，其中，所述多颗粒在流化床包覆机中包覆。
45.权利要求40所述的方法，其中，所述热加工在低于约100℃下进行。
46.权利要求40所述的方法，其中，所述缓释多颗粒通过用疏水性聚合物、亲水性聚合物、胶、得自蛋白质的材料、蜡、紫胶、油及其混合物中的至少一种包覆来形成持久释放的制剂。
47.一种提供控释治疗化合物并包括根据权利要求40所述的方法制备的药物制剂的药物固体剂型。
48.权利要求47所述的药物固体剂型，其中，给药的优选位置为口服途径。
49.权利要求47所述的药物固体剂型，其中，所述控释还被限定为即刻、延长或延迟的释放。
50.一种用于制备控释药物制剂的方法，所述药物制剂包括一种或多种缓释的圆柱形丸，所述方法包括以下步骤：
将药物活性物质、一种或者多种阴离子型聚合物以及操作助剂混合以形成混合物；
使用热熔挤出工艺来处理所述混合物，以一个或多个挤出股；以及将所述挤出股切割形成一种或多种缓释圆柱形丸。
51.权利要求50所述的方法，所述方法还包括将聚合物膜包衣施加至一种或者多种缓释圆柱形丸的步骤。
52.权利要求50所述的方法，所述方法还包括将所述一种或者多种缓释的圆柱形丸磨圆的步骤。
53.权利要求50所述的方法，其中，所述热熔挤出工艺的温度不超过200℃。
54.权利要求50所述的方法，其中，在所述热熔挤出工艺中，至少一个加热区的温度超过聚合物的玻璃化转变温度至少10℃。
55.一种确定制备控释药物制剂的一个或者挤出参数的方法，所述方法包括：
选择一种或者多种缓释多颗粒，所述多颗粒具有有效量的具有已知药物释放特性的一种或者多种的治疗化合物；
将所述一种或者多种缓释多颗粒与热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质混合；
将多颗粒与热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质在变化的条件下挤出以形成挤出物；
确定挤出物的药物释放特性；以及
选择热塑性聚合物基质或者含有亲水性蜡的基质以及挤出条件，其中至少80％的所述一种或者多种缓释多颗粒保持已知的药物释放特性。
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