RU2213557C2 - Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами - Google Patents

Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами Download PDF

Info

Publication number
RU2213557C2
RU2213557C2 RU2001135876/14A RU2001135876A RU2213557C2 RU 2213557 C2 RU2213557 C2 RU 2213557C2 RU 2001135876/14 A RU2001135876/14 A RU 2001135876/14A RU 2001135876 A RU2001135876 A RU 2001135876A RU 2213557 C2 RU2213557 C2 RU 2213557C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition
polyethylene oxide
dextran
solution
pharmaceutical composition
Prior art date
Application number
RU2001135876/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001135876A (ru
Inventor
А.В. Артамонов
Е.И. Верещагин
О.В. Гришин
А.В. Троицкий
Original Assignee
Закрытое акционерное общество "Аксис"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Закрытое акционерное общество "Аксис" filed Critical Закрытое акционерное общество "Аксис"
Priority to RU2001135876/14A priority Critical patent/RU2213557C2/ru
Priority to DE60239156T priority patent/DE60239156D1/de
Priority to PCT/RU2002/000552 priority patent/WO2003059326A1/ru
Priority to EP02806416A priority patent/EP1459738B1/en
Priority to ES02806416T priority patent/ES2362205T3/es
Priority to AT02806416T priority patent/ATE497759T1/de
Priority to US10/498,839 priority patent/US7429377B2/en
Priority to CN021542902A priority patent/CN1517126B/zh
Application granted granted Critical
Publication of RU2213557C2 publication Critical patent/RU2213557C2/ru
Publication of RU2001135876A publication Critical patent/RU2001135876A/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6903—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being semi-solid, e.g. an ointment, a gel, a hydrogel or a solidifying gel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N11/00—Carrier-bound or immobilised enzymes; Carrier-bound or immobilised microbial cells; Preparation thereof
    • C12N11/02—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier
    • C12N11/08—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier the carrier being a synthetic polymer
    • C12N11/089—Enzymes or microbial cells immobilised on or in an organic carrier the carrier being a synthetic polymer obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической промышленности. Фармацевтическая композиция содержит ферментный препарат протосубтилин Г3Х, или Г10Х, или Г20Х, полиэтиленоксид с молекулярной массой 400-20000 Да, декстран с молекулярной массой 10-70 кДа и буферную смесь с рН 7,5-8,2 при определенном содержании компонентов. Изобретение позволяет получить композицию, обладающую многоцелевым синергичным действием, а также способной при лиофилизации образовывать однородную, пористую массу. 1 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 ил.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии и лекарственным средствам на основе ферментных препаратов, и может быть использовано в комплексной терапии ишемической болезни сердца, ишемических инсультов мозга, ревматоидных процессов и других заболеваний, сопровождающихся явлениями ишемии и тромбообразования.
Известны различные лекарственные препараты, применяемые для лечения ишемической болезни сердца и ишемических инсультов мозга. Как правило, в финальной стадии этих заболеваний основным патогенетическим фактором является образование внутрисосудистых тромбов. В современной медицинской практике для лечения острых инфарктов миокарда и ишемических инсультов мозга широкое распространение получили тромболитические лекарственные препараты, как средства этиотропной терапии. Известны фармацевтические препараты, такие как стрептаза, стрептокиназа, тканевой активатор плазминогена и фибринолизин (1). Все они напрямую или в результате активации противосвертывающей системы крови воздействуют на фибрин, приводя к его деструкции и, соответственно, лизису внутрисосудистого тромба. Несмотря на высокую терапевтическую эффективность прямых фибринолитиков, они обладают выраженным побочным действием, а именно они способны вызвать неконтролируемые и опасные кровотечения, так как истощают свертывающую систему крови (2). Кроме того, для таких препаратов, как стрептокиназа и ее аналогов (альтеплаза, стрептодеказа), сложно подобрать адекватную терапевтическую дозу, так как в организме человека имеется индивидуальный титр антител к стрептококку, приводящий к инактивации этих препаратов.
Известны лекарственные препараты, обладающие способностью снижать воспалительную реакцию. Из них наибольшее распространение получили нестероидные противовоспалительные препараты, такие как аспирин, индометацин, диклофенак натрия и т. д. (3). Известные фармацевтические препараты обладают существенными недостатками, а именно способностью вызывать повреждения желудка с развитием нестероидной гастропатии, геморрагиями и изъязвлениями слизистой желудочно-кишечного тракта.
Известны фармацевтические препараты, обладающие цитопротективными свойствами, такие как предуктал (кардиопротективное действие) и блокаторы H1 рецепторов (гастроцепин, ранитидин). Известные препараты обладают слабым цитопротективным действием и проявляют фармакологическое действие при длительном применении (4).
В настоящее время в научной и медицинской литературе нет данных по созданию фармацевтических композиций, обладающих многоцелевым синергичным воздействием на все патогенетические звенья ишемии, воспаления и тромбообразования в сочетании с цитопротективными свойствами.
Наиболее ближайшей к заявляемой композиции-прототипом является композиция для ферментативного гидролиза белков, содержащая следующие компоненты, мас. %: комплекс иммобилизованных на водорастворимом синтетическом полимере нейтральных и щелочных протеиназ из Bac. subtilis с активностью 12-750 ПЕ/г от 10 до 30, наполнитель - полиэтиленгликоль или гель полиэтиленгликоля с молекулярной массой 600-2000 кДа от 70 до 90 (патент РФ 2003346, кл. А 61 К 37/54, опубл. 30.11.93. Бюлл. 43-44).
Известная композиция представляет собой бесцветную вязкую жидкость без вкуса и запаха, растворимую в воде. Композиция предназначена для использования в медицине для гидролиза белков гнойно-некротических масс, преимущественно в хирургии и стоматологии.
Основным недостатком фармацевтической композиции-прототипа является отсутствие многоцелевого синергичного воздействия на ключевые патогенетические звенья ишемии, воспаления и тромбообразования в сочетании с цитопротективными свойствами. Имеющиеся в научно-медицинской литературе данные о противовоспалительных свойствах фармацевтической композиции-прототипа свидетельствуют о том, что эти свойства носят не прямой, а лишь опосредованный характер за счет гидролиза гнойно-некротических масс, поддерживающих воспаление в условиях инфицированных. Кроме того, фармацевтическая композиция-прототип содержит в качестве наполнителя и полимерного носителя для иммобилизации протеаз лишь полиэтиленгликоли, которые не обладают характерными для декстранов свойствами позитивно влиять на гемореологию в микроциркуляторном русле и которые не применяются с этой целью в современной медицинской практике. Полиэтиленгликоли являются также полимерами с достаточно низкой температурой плавления, и поэтому при лиофилизации фармацевтической композиции-прототипа не удается получить однородную пористую массу.
Технической задачей изобретения является получение фармацевтической композиции, обладающей многоцелевым синергичным действием на основные патогенетические звенья ишемии, воспаления и тромбообразования в сочетании с цитопротективными свойствами, а также способной при лиофилизации образовывать однородную, пористую массу.
Поставленная техническая задача достигается предлагаемой композицией, содержащей следующие компоненты, мас.%:
Протосубтилин Г3Х, или Г10Х, или Г20Х - 0,5-5,0
Полиэтиленоксид с молекулярной массой 400-20000 Да - 0,1-10,0
Декстран с молекулярной массой 10-70 кДа - 1,0-10,0
Буферная смесь - Остальное
Предлагаемая композиция облучается ионизирующим излучением, преимущественно гамма-излучением или потоком ускоренных электронов с энергией 2 МэВ в дозе 0,5-1,5 Мрад, для проведения иммобилизации протеаз, входящих в состав протосубтилина на полиэтиленоксиде и декстране.
Вводимый в состав предлагаемой композиции ферментный препарат протосубтилин Г3Х, или Г10Х, или Г20Х содержит комплекс нейтральных и щелочных протеаз из Bac. subtilis, который при воздействии ионизирующего излучения связывается с полиэтиленоксидом и декстраном, образуя иммобилизованную форму, обладающую тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами. При концентрации протосубтилина менее 0,5 мас.% протеолитическая активность получаемой композиции недостаточна для проведения эффективного фармакологического эффекта, а при концентрации протосубтилина свыше 5,0 мас. % возможны токсические реакции, связанные со специфическим действием протеаз на нативные белки сыворотки крови.
В качестве полимерных носителей для иммобилизации протеаз использована смесь водорастворимых полимеров: полиэтиленоксида и декстрана. Полиэтиленоксид дополнительно обладает функцией структурообразователя и наполнителя. Декстран дополнительно усиливает фармакологический эффект за счет позитивного влияния на реологические показатели крови в микроциркуляторном русле и снижения агрегации тромбоцитов и эритроцитов. Декстран выполняет также функцию структурообразователя, позволяющего проводить лиофилизацию всей композиции с образованием хорошо сформированной, однородной, пористой массы (таблетки). Полиэтиленоксид и декстран в заявляемой фармацевтической композиции оказывают синергичный эффект как на фармакологические свойства композиции, так и на ее способность к лиофилизации, что позволяет достичь поставленной технической задачи изобретения. Диапазон концентраций полиэтиленоксида и декстрана в заявляемой фармацевтической композиции подобран исходя из экспериментальных данных. При концентрации полиэтиленоксида менее 0,1%, а декстрана менее 1,0% заявляемые фармакологические эффекты композиции снижаются. При концентрации полиэтиленоксида более 10% не удается достичь лиофилизации композиции, так как полиэтиленоксиды имеют низкую температуру плавления и при лиофилизации не удается сформировать пористую, однородную массу (таблетку). При концентрации декстрана свыше 10% вязкость композиции резко увеличивается, что затрудняет ее инъекционное введение и также значительно ухудшает качество лиофилизации всей композиции.
Предлагаемую фармацевтическую композицию получают следующим образом:
готовят реакционную смесь путем растворения протосубтилина, преимущественно протосубтилина Г3Х и полиэтиленоксида (ПЭО) с молекулярной массой 400-20000 Да (преимущественно 1500 Да), в растворе декстрана с молекулярной массой 40-70 кДа (преимущественно 40 кДа) в 0,025 М натрий-фосфатном буферном растворе с рН 7,5-8,2. Полученную смесь очищают путем удаления балластных белков методом солевого осаждения и последующего фильтрования. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами или потоком ускоренных электронов (с энергией 2,0 МэВ) в дозе 0,5-1,5 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации и фасуют по 10 мл во флаконы вместимостью 15 мл. Затем раствор высушивают методом лиофилизации до остаточной влаги не более 2%.
В результате получают композицию, содержащую иммобилизованный на полиэтиленоксиде и декстране протеазный комплекс из Bac.subtilis. Протеолитическая активность полученной композиции в одном флаконе составляет от 500 до 1000,0 ПЕ/г. Композиция представляет пористую однородную массу слегка желтоватого цвета.
Для терапевтических целей используют раствор заявляемой композиции (условное название "Тромбовазим"), который готовят ex tempore, растворяя содержимое флакона в 10 мл стерильного изотонического раствора хлорида натрия или в 10 мл воды для инъекций.
Заявляемая композиция может быть получена другим способом, а именно раздельным изготовлением активного компонента (1 компонент), содержащего комплекс иммобилизованных на полиэтиленоксиде и декстране протеаз и растворителя - раствора полиэтиленоксида (2 компонент). Двухкомпонентный состав композиции позволяет варьировать активностью заявляемой фармацевтической композиции за счет изменения соотношения активный компонент - растворитель, что позволяет подбирать индивидуальные схемы лечения. Двухкомпонентную композицию получают следующим образом:
1 компонент (активное вещество)
готовят реакционную смесь путем растворения протосубтилина (преимущественно протосубтилина Г3Х) и полиэтиленоксида (ПЭО) с молекулярной массой 400-20000 Да (преимущественно 1500 Да), в растворе декстрана с молекулярной массой 40-70 кДа (преимущественно 40 кДа) в 0,025 М натрий-фосфатном буферном растворе с рН 7,5-8,2. Полученную смесь очищают путем удаления балластных белков методом солевого осаждения и последующего фильтрования. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами или потоком ускоренных электронов (с энергией 2,0 МэВ) в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации и фасуют по 10 мл во флаконы вместимостью 15 мл. Затем раствор высушивают методом лиофилизации до остаточной влаги не более 2%.
В результате получают 1 компонент композиции, содержащий иммобилизованный на полиэтиленоксиде и декстране протеазный комплекс из Bac. subtilis. Протеолитическая активность полученной композиции в одном флаконе составляет от 500 до 1000,0 ПЕ/г. Компонент 1 представляет собой пористую однородную массу слегка желтоватого цвета.
2 компонент (растворитель)
готовят раствор полиэтиленоксида (преимущественно полиэтиленоксида с молекулярной массой 1500 Да) в 0,025 М натрий-фосфатном буферном растворе с рН 7,5-8,2. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами или потоком ускоренных электронов (с энергией 2,0 МэВ) в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации и фасуют по 10 мл во флаконы вместимостью 15 мл.
В результате получают стерильный растворитель для 1 компонента заявляемой композиции. Растворитель представляет собой жидкость слегка желтоватого цвета.
Для терапевтических целей используют раствор заявляемой композиции (условное название "Тромбовазим"), который готовят ex tempore, растворяя содержимое флакона с 1 компонентом, содержащим иммобилизованные протеазы в 10 мл 2 компонента (растворителя).
При растворении ex tempore 1 компонента в растворителе (2 компонент) и последующей лиофилизации получают заявляемую фармацевтическую композицию.
Определяющим существенным отличием предлагаемой композиции от композиции-прототипа является то, что она дополнительно содержит декстран в качестве носителя для иммобилизации протеазного комплекса и наполнителя, позволяющего улучшить свойства лиофилизированной формы и достичь заявляемых фармакологических свойств.
Фармакологические свойства заявляемой композиции (условное название "Тромбовазим") проверены в лабораторных условиях in vitro и in vivo.
Тромболитические свойства композиции исследованы на модели лизиса тромба in vitro (фиг.1). Из фиг.1 следует, что "Тромбовазим" обладает резко выраженным тромболитическим действием, достоверно превосходящим в стандартной лечебной концентрации - 50 ФЕ/мл - фибринолизин (р<0,02), трипсин (р<0,01) и спонтанный лизис тромба в физиологическом растворе (р<0,01). Следует отметить, что с увеличением "возраста" тромба до 7 суток Тромболитические свойства "Тромбовазима" сохраняются (фиг.2), при этом фибринолизин практически не действует на 7-суточный тромб. В течение первых двух часов действие фибринолизина на тромб достоверно не отличается от спонтанного фонового лизиса в физиологическом растворе. К концу 4-го часа "Тромбовазим" полностью растворяет тромб, в то время как фибринолизин за это время лизирует только 20% массы "старого" тромба.
Известно, что фибринолизин является самым активным фибринолитиком (2), а такие препараты, как стрептокиназа, урокиназа, альтеплаза и тканевой активатор плазминогена, являются непрямыми фибринолитиками, и их тромболитическое действие опосредовано активацией системы фибринолиза и выработкой эндогенного фибринолизина, который и приводит к лизису сформировавшегося тромба (1).
Противовоспалительные свойства заявляемой композиции исследованы на модели индукции одного из основных медиаторов воспаления - фактора некроза опухолей (ФНОα) у мышей линии СВА при эндотоксиновым шоке (фиг.3). Активность ФНОα измерялась биологическим способом с использованием линии клеток L 929 и выражалась в единицах действия (ЕД). На фиг.3 представлена активность ФНОα у интактных животных (1) и после введения эндотоксина (2). Введение "Тромбовазима" за 1 час до введения эндотоксина (3) снижает в 50 раз активность ФНОα, что доказывает противовоспалительные свойства тромбовазима.
Цитопротективные свойства "Тромбовазима" изучены на модели индометапиновой гастропатии (таблица) и адреналинового миокардита у крыс (фиг.4).
Из представленной таблицы следует, что группы крыс, контрольная и опытная, сопоставимы по общей площади желудков (SH) - показатель не имел достоверного различия. Площадь кровоизлияний (SB) в группах достоверно различалась: в группе с предварительным введением "Тромбовазима" (опыт) SB в 3 раза меньше, чем в контроле (р<0,01). Такое же достоверное соотношение наблюдается при сравнении относительной площади поражения (S%). Таким образом, "Тромбовазим" обладает выраженным цитопротективным действием при индометациновом поражении слизистой желудка.
На фиг. 4 представлены данные гистологического морфометрического исследования объема некрозов и дистрофических изменений в миокарде у крыс с адреналиновым миокардитом. Объем поражений определялся планиметрически и выражался в % объемной плотности, которая равна отношению объема поражений к общему объему ткани, умноженной на 100%. После введения адреналина в группе контроля (К) в/брюшинно вводился изотонический раствор NaCl 1,0 мл 2 раз/сутки, а в опытной группе (ТРБ)-тромбовазим 1 мл 2 раза/сутки. Из представленных результатов следует, что после развития адреналинового миокардита лечение "Тромбовазимом" достоверно снижает количество некрозов в сердечной мышце к концу 3-х суток в 1,5 раза (ТРБ некр) в сравнении с контролем (К некрозы). Дистрофические изменения в сердечной мышце в группе опыта (ТРБ дистр) к концу 7-х суток достоверно в 2,5 раза меньше, чем в контрольной группе (К дистроф).
Результаты, представленные в таблице и на фиг. 4, доказывают, что "Тромбовазим" обладает выраженным кардиопротективным и цитопротективным действием. Достоверно проявляется защитный эффект "Тромбовазима" при специфической гастропатии, вызываемой нестероидными противовоспалительными препаратами, в частности индометацином, и лечебный эффект при остром адреналиновом миокардите, в патогенезе которого ключевую роль играет острая ишемия, некроз с развитием дистрофии миокарда.
В результате поиска по источникам патентной и научно-технической информации не выявлено сведений о фармацевтической композиции, обладающей тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, аналогичной заявляемой.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами приготовления конкретных рецептур заявляемой композиции.
Пример 1.
15 г полиэтиленоксида 1500 растворяют в 300 мл 10% декстрана с молекулярной массой 40 кДа в 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 7,5, добавляют 6,3 г протосубтилина Г3Х, смесь перемешивают при температуре 18-20oС в течение 30 минут. Затем проводят осаждение балластных белков методом солевого осаждения. Для этого в смесь последовательно добавляют до полного растворения 1,3 г натрия фосфорнокислого двузамещенного до конечной концентрации 0,45% и 1,9 г хлорида кальция до конечной концентрации 0,63%. После растворения хлорида кальция в реакционной смеси выпадает осадок нерастворимого фосфата кальция, который адсорбирует балластные белки. Смесь выдерживают 12 часов при температуре от 4 до 8oС для полного осаждения балластных белков. Далее реакционную смесь фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл и лиофильно высушивают до остаточной влаги не более 2%. В результате получают композицию следующего состава, мас.%:
1. Протосубтилин Г3Х - 2,1
2. Декстран (молекулярная масса 40 кДа) - 10,0
3. Полиэтиленоксид 1500 - 5,0
4. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 82,9
Протеолитическая активность композиции 850 ПЕ/г.
Пример 2.
15 г полиэтиленоксида 1500 растворяют в 300 мл 5% раствора декстрана с молекулярной массой 40 кДа в 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 8,2, добавляют 6,0 г протосубтилина Г3Х, смесь перемешивают при температуре 18-20oС в течение 30 минут. Затем проводят осаждение балластных белков методом солевого осаждения. Для этого в смесь последовательно добавляют до полного растворения 1,3 г натрия фосфорнокислого двузамещенного до конечной концентрации 0,45% и 1,9 г хлорида кальция до конечной концентрации 0,63%. После растворения хлорида кальция в реакционной смеси выпадает осадок нерастворимого фосфата кальция, который адсорбирует балластные белки. Смесь выдерживают 12 часов при температуре 4-8oС для полного осаждения балластных белков. Далее реакционную смесь фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл и лиофильно высушивают до остаточной влаги не более 2%. В результате получают композицию следующего состава, мас.%:
1. Протосубтилин Г3Х - 2,0
2. Декстран (молекулярная масса 40 кДа) - 5,0
3. Полиэтиленоксид 150 - 5,0
4. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 88,0
Протеолитическая активность композиции 800 ПЕ/г.
Пример 3.
0,5 г полиэтиленоксида 1500 растворяют в 300 мл 10% раствора декстрана с молекулярной массой 40 кДа в 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 8,2, добавляют 5,7 г протосубтилина Г3Х, смесь перемешивают при температуре 18-20oС в течение 30 минут. Затем проводят осаждение балластных белков методом солевого осаждения. Для этого в смесь последовательно добавляют до полного растворения 1,3 г натрия фосфорнокислого двузамещенного до конечной концентрации 0,45% и 1,9 г хлорида кальция до конечной концентрации 0,63%. После растворения хлорида кальция в реакционной смеси выпадает осадок нерастворимого фосфата кальция, который адсорбирует балластные белки. Смесь выдерживают 12 часов при температуре 4-8oС для полного осаждения балластных белков. Далее реакционную смесь фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл и лиофильно высушивают до остаточной влаги не более 2%. В результате получают композицию следующего состава, мас.%:
1. Протосубтилин Г3Х - 1,9
2. Декстран (молекулярная масса 40 кДа) - 10,0
3. Полиэтиленоксид 1500 - 0,5
4. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 87,6
Протеолитическая активность композиции 750 ПЕ/г.
Пример 4.
15 г полиэтиленоксида 4000 растворяют в 300 мл 5% раствора декстрана с молекулярной массой 40 кДа в 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 8,2, добавляют 7,5 г протосубтилина Г10Х, смесь перемешивают при температуре 18-20oС в течение 30 минут. Затем проводят осаждение балластных белков методом солевого осаждения. Для этого в смесь последовательно добавляют до полного растворения 1,3 г натрия фосфорнокислого двузамещенного до конечной концентрации 0,45% и 1,9 г хлорида кальция до конечной концентрации 0,63%. После растворения хлорида кальция в реакционной смеси выпадает осадок нерастворимого фосфата кальция, который адсорбирует балластные белки. Смесь выдерживают 12 часов при температуре 4-8oС для полного осаждения балластных белков. Далее реакционную смесь фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 1,2 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл и лиофильно высушивают до остаточной влаги не более 2%. В результате получают композицию следующего состава, мас.%:
1. Протосубтилин Г10 X - 2,5
2. Декстран (молекулярная масса 40 кДа) - 5,0
3. Полиэтиленоксид 4000 - 5,0
4. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 87,5
Протеолитическая активность композиции 500 ПЕ/г.
Пример 5.
15 г полиэтиленоксида 4000 растворяют в 300 мл 5% раствора декстрана (мол. масса 70 кДа) в 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 8,2, добавляют 7,5 г протосубтилина Г10Х, смесь перемешивают при температуре 18-20oС в течение 30 минут. Затем проводят осаждение балластных белков методом солевого осаждения. Для этого в смесь последовательно добавляют до полного растворения 1,3 г натрия фосфорнокислого двузамещенного до конечной концентрации 0,45% и 1,9 г хлорида кальция до конечной концентрации 0,63%. После растворения хлорида кальция в реакционной смеси выпадает осадок нерастворимого фосфата кальция, который адсорбирует балластные белки. Смесь выдерживают 12 часов при температуре от 4 до 8oС для полного осаждения балластных белков. Далее реакционную смесь фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 0,8 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл и лиофильно высушивают до остаточной влаги не более 2%. В результате получают композицию следующего состава, мас.%:
1. Протосубтилин Г10Х - 2,5
2. Декстран (молекулярная масса 70 кДа) - 5,0
3. Полиэтиленоксид 4000 - 5,0
4. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 87,5
Протеолитическая активность композиции 1000 ПЕ/г.
Пример 6.
Получение заявляемой композиции, состоящей из активного компонента и растворителя (двухкомпонентный состав).
1 компонент:
0,5 г полиэтиленоксида 1500 растворяют в 300 мл 10% раствора декстрана с молекулярной массой 40 кДа в 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 8,2, добавляют 5,7 г протосубтилина Г3Х, смесь перемешивают при температуре 18-20oС в течение 30 минут. Затем проводят осаждение балластных белков методом солевого осаждения. Для этого в смесь последовательно добавляют до полного растворения 1,3 г натрия фосфорнокислого двузамещенного до конечной концентрации 0,45% и 1,9 г хлорида кальция до конечной концентрации 0,63%. После растворения хлорида кальция в реакционной смеси выпадает осадок нерастворимого фосфата кальция, который адсорбирует балластные белки. Смесь выдерживают 12 часов при температуре от 4 до 8oС для полного осаждения балластных белков. Далее реакционную смесь фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл и лиофильно высушивают до остаточной влаги не более 2%. В результате получают 1 компонент композиции следующего состава мас.%:
1. Протосубтилин Г3Х - 1,9
2. Декстран (молекулярная масса 40 кДа) - 10,0
3. Полиэтиленоксид 1500 - 0,5
4. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 87,6
Протеолитическая активность 1 компонента композиции 750 ПЕ/г
2 компонент (растворитель):
15,0 г полиэтиленоксида 1500 растворяют в 300 мл 0,025 М натрий-фосфатного буфера с рН 8,2. Далее раствор фильтруют через бумажные фильтры ("белая лента"). Объем фильтрата составляет 300 мл. Полученный раствор подвергают облучению гамма-лучами в дозе 1,0 Мрад. После облучения раствор подвергают стерилизующей фильтрации, фасуют по 10 мл во флаконы емкостью 15 мл. В результате получают 2 компонент композиции следующего состава мас.%:
1. Полиэтиленоксид 1500 - 5,0
2. 0,025 М Натрий-фосфатный буфер - 95,0
При растворении 1 компонента в растворителе (2 компонент) и лиофилизации получают заявляемую фармацевтическую композицию.
Использование предлагаемой композиции позволит по сравнению с композицией-прототипом
- расширить область применения композиции для лечения заболеваний, сопровождающихся явлениями тромбообразования, воспаления и разрушением клеточной структуры тканей;
- расширить арсенал медикаментозных средств лечения ревматоидных заболеваний, ишемической болезни сердца, острых инфарктов миокарда и ишемических инсультов мозга.
Источники информации
1. Методические рекомендации по проведению ранних лечебных мероприятий пациентам с острым инфарктом миокарда. Сообщение Американского кардиологического Колледжа и Американской Ассоциации Сердца. Редакция В.И.Ганюкова. Новосибирск: 1998. 100 с.
2. Saunders W.B. Indications for Fibrinolytic Therapy Trialists Collaborative Group.//Lancet Ltd. 1994. Vol. 343. P. 311-322.
3. Насонов Е.Л., Цветкова B.C., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. архив 1998. 5. С. 8-14.
4. Brottier L, Barat JL, Combe С et all. Therapeutic value of a cardioprotective agent in patients with severe ischaemic cardiomyopathy // Eur. Heart J. 1990. Vol. 11. P. 207-212.

Claims (1)

1. Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, содержащая ферментный препарат и полиэтиленоксид, отличающаяся тем, что в качестве ферментного препарата она содержит протосубтилин марок Г3Х, или Г10Х, или Г20Х, полиэтиленоксид используют с молекулярной массой 400-20000 Да и дополнительно содержит декстран с молекулярной массой 10-70 кДа и буферную смесь при следующем содержании компонентов, мас.%:
Протосубтилин Г3Х, или Г10Х, или Г20Х - 0,5-5,0
Полиэтиленоксид - 0,1-10,0
Декстран - 1,0-10,0
Буферная смесь - Остальное
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве буферной смеси используют 0,025 М натрий-фосфатный буфер с рН 7,5-8,2.
RU2001135876/14A 2001-12-26 2001-12-26 Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами RU2213557C2 (ru)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001135876/14A RU2213557C2 (ru) 2001-12-26 2001-12-26 Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами
DE60239156T DE60239156D1 (de) 2001-12-26 2002-12-24 Pharmazeutische zusammensetzung mit thrombolytischen, entzündungshemmenden und zytoprotektiven eigenschaften
PCT/RU2002/000552 WO2003059326A1 (en) 2001-12-26 2002-12-24 Pharmaceutical composition having thrombolytic, anti-inflammatory and cytoprotective properties
EP02806416A EP1459738B1 (en) 2001-12-26 2002-12-24 Pharmaceutical composition having thrombolytic, anti-inflammatory and cytoprotective properties
ES02806416T ES2362205T3 (es) 2001-12-26 2002-12-24 Composición farmacéutica con propiedades trombolíticas, antiinflamatorias y citoprotectoras.
AT02806416T ATE497759T1 (de) 2001-12-26 2002-12-24 Pharmazeutische zusammensetzung mit thrombolytischen, entzündungshemmenden und zytoprotektiven eigenschaften
US10/498,839 US7429377B2 (en) 2001-12-26 2002-12-24 Therapeutic composition containing a plurality of immobilized proteases
CN021542902A CN1517126B (zh) 2001-12-26 2002-12-25 具有血栓溶解、抗炎和细胞保护性能的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2001135876/14A RU2213557C2 (ru) 2001-12-26 2001-12-26 Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2213557C2 true RU2213557C2 (ru) 2003-10-10
RU2001135876A RU2001135876A (ru) 2004-02-27

Family

ID=20255004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001135876/14A RU2213557C2 (ru) 2001-12-26 2001-12-26 Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7429377B2 (ru)
EP (1) EP1459738B1 (ru)
CN (1) CN1517126B (ru)
AT (1) ATE497759T1 (ru)
DE (1) DE60239156D1 (ru)
ES (1) ES2362205T3 (ru)
RU (1) RU2213557C2 (ru)
WO (1) WO2003059326A1 (ru)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009031920A1 (fr) * 2007-08-22 2009-03-12 Company Limited 'concern O3' Médicament hypoglycémique et procédé de fabrication
WO2009045123A1 (fr) * 2007-10-05 2009-04-09 Company Limited 'concern O3' Médicament possédant un effet stimulant l'hématopoïèse et hépatoprotecteur
WO2009045122A1 (fr) * 2007-10-05 2009-04-09 Company Limited 'concern O3' Médicament destiné au traitement et à la prévention des complications liées au diabète sucré
RU2483750C1 (ru) * 2012-03-19 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен" Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st
RU2613155C1 (ru) * 2016-05-25 2017-03-15 Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ") Способ лечения больных с острыми тромбозами венозного русла нижних конечностей
RU2630668C1 (ru) * 2016-07-25 2017-09-11 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") Субстанция протеолитического фермента на основе Протосубтилина ГЗХ, иммобилизованного на хитозане, и композиция для лечения гнойно-некротических ран

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2213557C2 (ru) 2001-12-26 2003-10-10 Закрытое акционерное общество "Аксис" Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами
RU2316339C1 (ru) * 2006-09-13 2008-02-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" Способ получения препарата инсулина для перорального применения
RU2409669C9 (ru) * 2008-08-18 2012-05-27 ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" ("Scientific Future Management", "SFM") Способ иммобилизации биологически активного вещества (бав) на носитель (варианты) и конъюгат бав-носитель, полученный данными способами
CA2734646C (en) 2008-08-20 2016-06-28 James W. Mcginity Hot-melt extrusion of modified release multi-particulates
ES2613495T3 (es) 2009-12-08 2017-05-24 Smith & Nephew Orthopaedics Ag Composiciones de desbridamiento enzimático de heridas con actividad enzimática mejorada
FR2966734B1 (fr) * 2010-10-29 2014-07-18 Max Rombi Composition comprenant au moins une enzyme proteolytique pour son utilisation pour empecher la synthese des triglycerides
FR3035120B1 (fr) * 2015-04-15 2020-02-07 Arcadophta Composition de plasminogenase immobilisee, procede de preparation, utilisation et dispositif comprenant une telle composition
RU2678332C1 (ru) * 2017-09-08 2019-01-28 Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ") Пегилированный интерферон лямбда, обладающий высокой биодоступностью при пероральном применении, и способ его получения

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS249311B1 (en) * 1983-09-29 1987-03-12 Jaroslava Turkova Proteolytic wound dressing
CA1340994C (en) 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
US5133968A (en) * 1990-08-20 1992-07-28 Kanebo, Ltd. Modified protease, method of producing the same and cosmetic products containing the modified protease
RU2003346C1 (ru) * 1991-07-31 1993-11-30 Рудольф Иосифович Салганик Композици дл ферментативного гидролиза белков
AU4104093A (en) * 1992-04-20 1993-11-18 Rufeld, Inc. Method and compositions for treatment of pyonecrotic processes
RU2158603C2 (ru) * 1994-05-31 2000-11-10 Амген Инк. Способы и препараты для стимулирования роста и дифференцировки мегакариоцитов
RU2150936C1 (ru) * 1997-12-16 2000-06-20 Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" Композиция для лечения гнойно-некротических ран (варианты)
RU2137835C1 (ru) * 1998-11-10 1999-09-20 Общество с ограниченной ответственностью "Биолекс" Способ получения водорастворимого иммобилизованного ферментного препарата
RU2213557C2 (ru) 2001-12-26 2003-10-10 Закрытое акционерное общество "Аксис" Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009031920A1 (fr) * 2007-08-22 2009-03-12 Company Limited 'concern O3' Médicament hypoglycémique et procédé de fabrication
WO2009045123A1 (fr) * 2007-10-05 2009-04-09 Company Limited 'concern O3' Médicament possédant un effet stimulant l'hématopoïèse et hépatoprotecteur
WO2009045122A1 (fr) * 2007-10-05 2009-04-09 Company Limited 'concern O3' Médicament destiné au traitement et à la prévention des complications liées au diabète sucré
RU2483750C1 (ru) * 2012-03-19 2013-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "СупраГен" Способ лечения больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента st
RU2613155C1 (ru) * 2016-05-25 2017-03-15 Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "СФМ") Способ лечения больных с острыми тромбозами венозного русла нижних конечностей
RU2630668C1 (ru) * 2016-07-25 2017-09-11 Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") Субстанция протеолитического фермента на основе Протосубтилина ГЗХ, иммобилизованного на хитозане, и композиция для лечения гнойно-некротических ран

Also Published As

Publication number Publication date
RU2001135876A (ru) 2004-02-27
CN1517126B (zh) 2010-06-16
US7429377B2 (en) 2008-09-30
EP1459738A1 (en) 2004-09-22
DE60239156D1 (de) 2011-03-24
WO2003059326A1 (en) 2003-07-24
ES2362205T3 (es) 2011-06-29
ATE497759T1 (de) 2011-02-15
US20050220780A1 (en) 2005-10-06
EP1459738A4 (en) 2006-11-22
CN1517126A (zh) 2004-08-04
EP1459738B1 (en) 2011-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2213557C2 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами
AU643753B2 (en) Thrombin composition for oral administration
US9808553B2 (en) Haemostatic wound dressing
US4442655A (en) Fibrinogen-containing dry preparation, manufacture and use thereof
Egbring et al. Factor XIII deficiency: pathogenic mechanisms and clinical significance
US4552760A (en) Method for stabilizing tissue plasminogen activator and a stable aqueous solution or powder containing the same
HU185223B (en) Process for preparing an enzymatic derivative containing a binary complex of streptokynase and plasminogen
ES2230624T5 (es) Composicion farmaceutica que comprende un compuesto que tiene actividad anti-xa y un compuesto antagonista de la agregacion plaquetaria.
JPS5836545A (ja) フイブリノ−ゲンを含有する乾燥製剤およびその製造方法
KR20130121702A (ko) 건성의 안정된 지혈 조성물의 제조 방법
JPS62195335A (ja) 出血障害の治療のための第７ａ因子を含有する治療組成物
KR100971271B1 (ko) 헤파린이 결합된 피브린젤, 그 제조방법 및 키트
ES2212802T3 (es) Degradacion de fibrina/fibrinogeno y lisis de coagulos mediante una metaloproteinasa de matriz fibrinolitica.
JP2002515447A (ja) 抑制されない血管内フィブリンクロット形成の予防および治療のための組成物および方法
CZ200523A3 (cs) Způsob zamezení okluze v zavedeném katétru za použití fibrinolytických metalloproteinas
Dubber et al. In vitro and in vivo studies with Trasylol, an anticoagulant and a fibrinolytic inhibitor
JP3007785B2 (ja) トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法
JP2016216476A (ja) 伸長α鎖を有するフィブリノーゲンが濃縮されたフィブリノーゲン調製物
US20110287068A1 (en) Fibrin and fibrinogen matrices and uses of same
JPH01193230A (ja) 器官及び器官の部分の癒着防止用組成物
Prentice et al. Urokinase therapy: Dosage schedules and coagulant side effects
JP6877360B2 (ja) 止血組成物
US9211317B2 (en) Method of using prourokinase in facilitated percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction
WO2005017139A1 (fr) Thrombine provenant de venin de agkistrodon acutus utilisee comme medicament pour traiter une hemorragie
Falbe-Hansen et al. Local application of an antifibrinolytic in tonsillectomy a double-blind study

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Effective date: 20081114

PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20090520

QZ4A Changes in the licence of a patent

Effective date: 20081114

QZ41 Official registration of changes to a registered agreement (patent)

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20081114

Effective date: 20130628