JPS62195335A - 出血障害の治療のための第7a因子を含有する治療組成物 - Google Patents
出血障害の治療のための第7a因子を含有する治療組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、血小板障害例えば血小板減少、グオン・り°
インブランド病及び典型的には激しい組織損傷に伴って
存在するその他の障害などの出血障害に悩む患者の治療
のための第VIIa因子の使用に一般的に向けられたも
のである。本発明に従えば特別の基本的出血障害が診断
されなかった症例においてさえも胃腸出血及び具−口腔
出血−にも又第VIIa因子が使用される。
インブランド病及び典型的には激しい組織損傷に伴って
存在するその他の障害などの出血障害に悩む患者の治療
のための第VIIa因子の使用に一般的に向けられたも
のである。本発明に従えば特別の基本的出血障害が診断
されなかった症例においてさえも胃腸出血及び具−口腔
出血−にも又第VIIa因子が使用される。
〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕調節
されない且つ過度の出面は、外科手術及び又各種形態の
組織損傷の両者に関連する主たる問題である。出血障害
は凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起される
ことがある(血友病A及びB)、しかしながら、出血障
害は崩友病A或いはBに悩まない患者、例えば、グオン
・グイシブランド病に悩む患者にも見られる。グオン・
グイシブランド病を有する患者は彼等がグオン・グイレ
ブランド因子蛋白質に欠けるか或いはそれが異常である
ために一次的止血欠陥を有する。出血障害は又、正常に
機能する通液凝固カスケードを有する患者にも見られ、
それは欠陥のある血小板機能、血小板減少、或いは知ら
れていない理由によっても引起こされるものである。
されない且つ過度の出面は、外科手術及び又各種形態の
組織損傷の両者に関連する主たる問題である。出血障害
は凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起される
ことがある(血友病A及びB)、しかしながら、出血障
害は崩友病A或いはBに悩まない患者、例えば、グオン
・グイシブランド病に悩む患者にも見られる。グオン・
グイシブランド病を有する患者は彼等がグオン・グイレ
ブランド因子蛋白質に欠けるか或いはそれが異常である
ために一次的止血欠陥を有する。出血障害は又、正常に
機能する通液凝固カスケードを有する患者にも見られ、
それは欠陥のある血小板機能、血小板減少、或いは知ら
れていない理由によっても引起こされるものである。
血餅形成は基本的には酵素トロンビンにより触媒される
可溶性崩漿蛋白質フィブリノーrンの不溶性ブイプリン
への転換により誘発されるものである。凝固カスケード
に参加する通液成分はプロ酵素即ちチモーrンであり、
これらはそれ自体活性化された凝固因子である不活剤の
作用により蛋白質分解酵素に転換される酵素的に不活性
な蛋白質である。その様な変換を受けた凝固因子は一般
的に「活性化因子」と称され、下付文字raJを付加し
て示される(例VIIa)s 血液凝固を促進することのできる二つの別々の系がある
。これらの系は固有及び外因性凝固経路と称される。固
有経路においては血漿に存在する因子のみが利用される
。固有経路における中間事象は、第M&因子及びカルシ
ウムイオンにより触媒される反応である第X因子の第X
a因子への活性化である。第1Km因子は次いで第■a
因子、リン脂質及びカルシウムイオンの存在下において
第X因子の第Xa因子への活性化に参加する。外因性経
路は血漿因子並びに組織抽出物に存在する成分を含む。
可溶性崩漿蛋白質フィブリノーrンの不溶性ブイプリン
への転換により誘発されるものである。凝固カスケード
に参加する通液成分はプロ酵素即ちチモーrンであり、
これらはそれ自体活性化された凝固因子である不活剤の
作用により蛋白質分解酵素に転換される酵素的に不活性
な蛋白質である。その様な変換を受けた凝固因子は一般
的に「活性化因子」と称され、下付文字raJを付加し
て示される(例VIIa)s 血液凝固を促進することのできる二つの別々の系がある
。これらの系は固有及び外因性凝固経路と称される。固
有経路においては血漿に存在する因子のみが利用される
。固有経路における中間事象は、第M&因子及びカルシ
ウムイオンにより触媒される反応である第X因子の第X
a因子への活性化である。第1Km因子は次いで第■a
因子、リン脂質及びカルシウムイオンの存在下において
第X因子の第Xa因子への活性化に参加する。外因性経
路は血漿因子並びに組織抽出物に存在する成分を含む。
上記プロ酵素の一つである第■因子は組織因子及びカル
シウムイオンの存在下に第X因子を第Xa因子に転換(
そのVIIa因子への活性化時点において)することに
エリ通液凝固の外因性経路に参加する。第Xa因子は次
いで第Va因子、カルシウムイオン及びリン脂質の存在
下にプロトロンビンをトロンビンに転換する。第X因子
の第Xa因子への活性化は固有及び外因性経路の両者に
共通の事象であるので、第VIIa因子は第■因子の欠
陥或いは阻害剤を有する患者の治療に用いられ(米国特
許4,382,083号明細書)、及び第■1因子は■
:Cに対する抗体を有する崩友病人患者における凝固カ
スケードの初期相をパイ/4′ス゛することができるこ
とが示されている〔ヘドナー及びキシール(Hedn@
r and K15lel)、ジャーナル・オツ嗜クリ
ニカル・インペスティr−シ、ン(J、 CILn、I
nv@st、) 、71 : 1836−1841.1
983)。
シウムイオンの存在下に第X因子を第Xa因子に転換(
そのVIIa因子への活性化時点において)することに
エリ通液凝固の外因性経路に参加する。第Xa因子は次
いで第Va因子、カルシウムイオン及びリン脂質の存在
下にプロトロンビンをトロンビンに転換する。第X因子
の第Xa因子への活性化は固有及び外因性経路の両者に
共通の事象であるので、第VIIa因子は第■因子の欠
陥或いは阻害剤を有する患者の治療に用いられ(米国特
許4,382,083号明細書)、及び第■1因子は■
:Cに対する抗体を有する崩友病人患者における凝固カ
スケードの初期相をパイ/4′ス゛することができるこ
とが示されている〔ヘドナー及びキシール(Hedn@
r and K15lel)、ジャーナル・オツ嗜クリ
ニカル・インペスティr−シ、ン(J、 CILn、I
nv@st、) 、71 : 1836−1841.1
983)。
「減少した数の循環力小板」を規定される血小板減少は
多数の因子が低血小板数に寄与する種々の病気群及び複
雑な状況に伴う共通の臨床的問題である。低下した血小
板数の結果、それ自体例えば鼻−口腔領域或いは胃腸経
路からの粘膜量適並びに傷、潰瘍及び注射部位からの浸
出しにおいて示される増大した出血傾向を生ずる。血小
板減少山崩は広範であり得、外科手術に際し、及び又手
術後の両者において深刻な問題を作り出す。抜歯などの
小さな外科手術でさえも深刻な出血を引起こすことがあ
る。更に著しく低い血小板数(〈10x t O/l)
においては、自発的頭蓋内出血が起こることがある。
多数の因子が低血小板数に寄与する種々の病気群及び複
雑な状況に伴う共通の臨床的問題である。低下した血小
板数の結果、それ自体例えば鼻−口腔領域或いは胃腸経
路からの粘膜量適並びに傷、潰瘍及び注射部位からの浸
出しにおいて示される増大した出血傾向を生ずる。血小
板減少山崩は広範であり得、外科手術に際し、及び又手
術後の両者において深刻な問題を作り出す。抜歯などの
小さな外科手術でさえも深刻な出血を引起こすことがあ
る。更に著しく低い血小板数(〈10x t O/l)
においては、自発的頭蓋内出血が起こることがある。
減少した数の循環血小板は(1)産生欠陥、(2)異常
分布、(3)稀釈的欠損(多量の輸血)、或いは(4)
異常破壊の結果である。
分布、(3)稀釈的欠損(多量の輸血)、或いは(4)
異常破壊の結果である。
骨髄における血小板の産生欠陥は放射線照射、細胞増殖
抑制剤、ある種の薬品などの毒性因子、腫瘍浸潤(転移
癌及び白血病)或いは未知起源の退行的過程(しばしば
貧血或いはその他の血管障害を伴う)の影響などを含む
各種状態の結果である。血小板の異常分布は血液学的障
害(白血病、骨髄腫、リン/母@)、肝臓病、腫瘍など
を伴ってみられる。これらの状況においては、血小板は
拡大された牌臓或いは肝臓に捕捉され、従って循環血液
から逃れることとなる。新鮮な血小板の特別の変化なし
の多量の輸血は循環血液中の血小板の濃度低下を生じ、
その様な状況において生ずる崩小板減少量適の原因と考
えられる。血小板の異常破壊は、(1)髄管移植片或い
は外傷組織における増大した消費、或いは(2)薬品−
誘発血小板減少、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)
、自己免疫病、血液学的障害(白血病、リンパ腫)など
の結果である。
抑制剤、ある種の薬品などの毒性因子、腫瘍浸潤(転移
癌及び白血病)或いは未知起源の退行的過程(しばしば
貧血或いはその他の血管障害を伴う)の影響などを含む
各種状態の結果である。血小板の異常分布は血液学的障
害(白血病、骨髄腫、リン/母@)、肝臓病、腫瘍など
を伴ってみられる。これらの状況においては、血小板は
拡大された牌臓或いは肝臓に捕捉され、従って循環血液
から逃れることとなる。新鮮な血小板の特別の変化なし
の多量の輸血は循環血液中の血小板の濃度低下を生じ、
その様な状況において生ずる崩小板減少量適の原因と考
えられる。血小板の異常破壊は、(1)髄管移植片或い
は外傷組織における増大した消費、或いは(2)薬品−
誘発血小板減少、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)
、自己免疫病、血液学的障害(白血病、リンパ腫)など
の結果である。
血小板は引続き凝固カスケードの活性化及びブイプリン
の形成により固体化される一次的止血栓子の形成を誘発
することによる一次的止血に対して重要である。これら
の血小板は通常第V因子、第■因子及び74プリノーダ
ン並びに局所止血の開始に必要なリン脂質を含む凝固因
子を与える。
の形成により固体化される一次的止血栓子の形成を誘発
することによる一次的止血に対して重要である。これら
の血小板は通常第V因子、第■因子及び74プリノーダ
ン並びに局所止血の開始に必要なリン脂質を含む凝固因
子を与える。
血小板減少に悩む患者においては、正常な凝固カスケー
ドは凝固カスケードの一次的段階の開始の欠陥により機
能しなくなる。その様な患者の治療は実質的困難に遭遇
する。血小板減少を有する患者は現在量も普通には給血
者の血液から調製される血小板濃縮物の投与により治療
されている。
ドは凝固カスケードの一次的段階の開始の欠陥により機
能しなくなる。その様な患者の治療は実質的困難に遭遇
する。血小板減少を有する患者は現在量も普通には給血
者の血液から調製される血小板濃縮物の投与により治療
されている。
その様な濃縮物は5〜6人の給血者から集められた血小
板より構成される。m小板輸血を繰返し受取るものの殆
んどVよ血小板抗原に対する抗体を発生し、その結果、
更に血小板輸血の効果が貧弱となるか或いは全くなくな
る。その様な患者に提供されるべき治療は現在ない。
板より構成される。m小板輸血を繰返し受取るものの殆
んどVよ血小板抗原に対する抗体を発生し、その結果、
更に血小板輸血の効果が貧弱となるか或いは全くなくな
る。その様な患者に提供されるべき治療は現在ない。
血小板機能の欠陥は先天的−書(グランラマン血小板無
力症、その他の血小板無力症の先天的形態、血小板凝集
欠陥)としても、又数多くの病気例えば白血病、異常蛋
白血症(例、骨髄腫)、自己免疫病(リュー叩チ性関節
炎、全身性エリトマト−デスなど)及び尿毒症などに対
する合併症としても共にむしろ共通である。血小板機能
欠陥を有する患者は殆んど上記血小板減少について述べ
た粘膜タイプの出血を発生する。外科手術に伴いこれら
の患者は又過度の出血を避けるための治療も必要とする
。現在抗線維溶解的治療(トラネキサミン酸、ε−アミ
ノカプロン酸)が単独で或いはパンブレラシン類縁体で
あるデスモグレッシン(DDVAP )の投与と共に用
いられている。しかしながら、デスモプレッシンも又血
管収縮を生ずる心臓血管の効果を有する。これは薬品を
何等かの心臓血管問題を有する疑いのある患者に使用す
ることを不適当にする。
力症、その他の血小板無力症の先天的形態、血小板凝集
欠陥)としても、又数多くの病気例えば白血病、異常蛋
白血症(例、骨髄腫)、自己免疫病(リュー叩チ性関節
炎、全身性エリトマト−デスなど)及び尿毒症などに対
する合併症としても共にむしろ共通である。血小板機能
欠陥を有する患者は殆んど上記血小板減少について述べ
た粘膜タイプの出血を発生する。外科手術に伴いこれら
の患者は又過度の出血を避けるための治療も必要とする
。現在抗線維溶解的治療(トラネキサミン酸、ε−アミ
ノカプロン酸)が単独で或いはパンブレラシン類縁体で
あるデスモグレッシン(DDVAP )の投与と共に用
いられている。しかしながら、デスモプレッシンも又血
管収縮を生ずる心臓血管の効果を有する。これは薬品を
何等かの心臓血管問題を有する疑いのある患者に使用す
ることを不適当にする。
ヴオン・グイシブランド病を有する患者はヴオン・ヴイ
レブランド因子蛋白質に欠けるか或いはそれが異常であ
る念めに一次的止血欠陥を有する。
レブランド因子蛋白質に欠けるか或いはそれが異常であ
る念めに一次的止血欠陥を有する。
グオン・グイシブランド病を有する患者は、その結果鼻
−ロ腔領域及び胃腸経路の両者からの粘膜出血を有する
。グオン・グイシブランド病の最も厳しい形態を有する
ものは合併出血にも悩む、グオン・ヴイレブランド病に
悩む患者においては初期出自段階をパイノ9スすること
により止血を誘発するこのできる因子が有益である。
−ロ腔領域及び胃腸経路の両者からの粘膜出血を有する
。グオン・グイシブランド病の最も厳しい形態を有する
ものは合併出血にも悩む、グオン・ヴイレブランド病に
悩む患者においては初期出自段階をパイノ9スすること
により止血を誘発するこのできる因子が有益である。
その結果、血小板機能欠陥を有する患者並びに血小板減
少及びグオン・グイシブランド病に悩む患者を治療する
改良された方法であって、従来の治療に特徴的であった
望ましくない副作用及び難点のない方法が必要とされて
いる。本発明はこの需要を溝穴し、更に特別の止血障害
が診断されていない状況においてさえも、胃腸及び鼻−
口腔出血を治療するための方法を含むその他の関連した
利点を提供するものである。
少及びグオン・グイシブランド病に悩む患者を治療する
改良された方法であって、従来の治療に特徴的であった
望ましくない副作用及び難点のない方法が必要とされて
いる。本発明はこの需要を溝穴し、更に特別の止血障害
が診断されていない状況においてさえも、胃腸及び鼻−
口腔出血を治療するための方法を含むその他の関連した
利点を提供するものである。
(以下余白)
〔問題点を解決するための手段および発明の効刺簡単に
述べると、本発明は凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤
により引起されたものでない出血障害に悩む患者を治療
するための方法並びにそれに使用するための新規組成物
を開示するものである。この方法は一般的に患者に有効
な止JfII量の第VIIa因子を含んでなる組成物を
投与することを特徴とするものでるる、この組成物は又
生理学的に許容可能な担体或いは稀釈剤或いはアジュバ
ントを含んでもよい、適当なアノユパントとしてはアル
ブミン、カルシウム、非−還元性糖類、ポリアルコール
類、多糖類及び酸化防止剤などが挙げられる。
述べると、本発明は凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤
により引起されたものでない出血障害に悩む患者を治療
するための方法並びにそれに使用するための新規組成物
を開示するものである。この方法は一般的に患者に有効
な止JfII量の第VIIa因子を含んでなる組成物を
投与することを特徴とするものでるる、この組成物は又
生理学的に許容可能な担体或いは稀釈剤或いはアジュバ
ントを含んでもよい、適当なアノユパントとしてはアル
ブミン、カルシウム、非−還元性糖類、ポリアルコール
類、多糖類及び酸化防止剤などが挙げられる。
ここに示される方法は特に血小板減少、グオン・ヴイレ
プラント病並びにその他の血小板障害に悩む患者の治療
に有効である。加えて、この方法は胃腸出血或いは鼻−
口腔出血゛に悩む患者にも使用される。
プラント病並びにその他の血小板障害に悩む患者の治療
に有効である。加えて、この方法は胃腸出血或いは鼻−
口腔出血゛に悩む患者にも使用される。
本発明の好ましい実施態様においては、この組成物は静
脈内に略体重当り約100単位〜1000単位、より好
ましくは100〜500単位の第VIIa因子の量で投
与される。この組成物は約24時間の時間内に投与され
るのが好ましい。
脈内に略体重当り約100単位〜1000単位、より好
ましくは100〜500単位の第VIIa因子の量で投
与される。この組成物は約24時間の時間内に投与され
るのが好ましい。
本発明の関連した面は精製した第VIIa因子を少なく
とも25μυ値含んでなる出血障害の治療に使用するの
に適した新規組成物並びにここに説明される方法を開示
するものである。
とも25μυ値含んでなる出血障害の治療に使用するの
に適した新規組成物並びにここに説明される方法を開示
するものである。
当業者には投与を容易にするために約25μg/Ill
〜500μs〜、より好ましくは25μW〜200μm
1/Illの第VIIa因子の濃度を利用するのが好ま
しいことが了解されるであろうが、しかし、相当により
高い濃度も本発明の範囲内において使用することが可能
である。上記濃度の使用は投与量当り1〜5I!/の便
利な注入を許容する。
〜500μs〜、より好ましくは25μW〜200μm
1/Illの第VIIa因子の濃度を利用するのが好ま
しいことが了解されるであろうが、しかし、相当により
高い濃度も本発明の範囲内において使用することが可能
である。上記濃度の使用は投与量当り1〜5I!/の便
利な注入を許容する。
本発明のその他の面は以下の説明に工す明らかとなるで
あろう。
あろう。
発明を実施するための最良の態様
その最も広い面について、本発明は凝固因子欠陥或いは
凝固因子阻害剤により引起こされたものではない出血障
害に悩む患者を治療するための方法を提供するものであ
る。この方法の範囲内において、有効量の第■1因子を
含有する活性化された止面剤を含む組成物が患者に投与
される。
凝固因子阻害剤により引起こされたものではない出血障
害に悩む患者を治療するための方法を提供するものであ
る。この方法の範囲内において、有効量の第■1因子を
含有する活性化された止面剤を含む組成物が患者に投与
される。
この組成物は活性化されていない第■因子及びその他の
活性化されていない血液凝固因子例えば第■1因子の活
性を高める第X因子を含んでもよい、第X因子の濃度は
ゆ体重当り約lO単位の与えられた投与量に対応する範
囲内にあるのが好ましい、第■1因子は第■因子以外の
血液凝固因子を伴なわない方が好ましい。
活性化されていない血液凝固因子例えば第■1因子の活
性を高める第X因子を含んでもよい、第X因子の濃度は
ゆ体重当り約lO単位の与えられた投与量に対応する範
囲内にあるのが好ましい、第■1因子は第■因子以外の
血液凝固因子を伴なわない方が好ましい。
ヒトの精製筒VIIa因子はプローズ(Broz・)及
びマジェールズ(Majerus) sジャーナル・オ
ツ・バイオロジカル・ケミストリー(J、 Biol、
Chsm)255(4): 1242−1247.19
80年及びヘドナー(Hednsr)及びキシエール(
Ktsiel)、ジャーナル・オプ・クリニカル・イン
グエスティグーション(J、 Cl1n、 Inves
t、) 71 : 1836−1841.1983年に
より説明される方法により作られるのが好ましい。これ
らの方法は検出可能量のその他の血液凝固因子なしに第
■因子をもたらす、更に精製された第■因子製剤は追加
のグルー過を最終精製工程として含むことにより得られ
る。第■因子は次いで公知の手段例えば幾つかの異った
崩漿蛋白質例えば第XIIa、IXa或いはXa因子な
どにより活性化された第VIIa因子に転換される。或
いは又ビョルン等(Bjo@rn at al、)〔リ
サーチーディスクロージay (R@5earchDi
selosure% 269 、1986年9月564
〜565頁〕に記載される如く第■因子はそれをMon
o Q■(Pharmmeia FIn@Ch@m1c
als)などのイオン交換クロマトグラフィカラムを通
すことにより活性化される。商業者は本発明に使用する
のに適した適当な第VIIa因子がDNA組換え技術例
えば第■因子をコード化するeDNA或いは遺伝子〔バ
ーダン等(Hagen st al)、ゾロ、シーデイ
ンダス・オプ・ナショナル・アカデミツク・サイエンス
(Pr、oc、 N1tl、 Acad、Sei、)、
USA83:2412−2416.1986”lを適当
なベクター内に挿入し、このベクターで適当な細胞系統
を形質転換し、及び形質転換された細胞を適当な媒体中
において増殖させて表現された生成物を単離し、第VI
Ia因子に活性化することにより製造されることも了解
されるであろう、DNA組換え技術により製造された第
VIIa因子は真正の第VIIa因子でありでも或いは
実質的に真正の第VIIa因子と同一の血液凝固の生物
学的活性を有する限り多少変性された第VIIa因子で
あってもよい、その様な変性され念第VIIa因子は公
知の手段例えば部位特異的突然変異生成にエリ天然遺伝
子中のアミノ酸コドンを変更するか或いはアミノ酸コド
ンの幾つかを除去することにより第■因子をコード化す
るDNA配列を変成することにより調製される。
びマジェールズ(Majerus) sジャーナル・オ
ツ・バイオロジカル・ケミストリー(J、 Biol、
Chsm)255(4): 1242−1247.19
80年及びヘドナー(Hednsr)及びキシエール(
Ktsiel)、ジャーナル・オプ・クリニカル・イン
グエスティグーション(J、 Cl1n、 Inves
t、) 71 : 1836−1841.1983年に
より説明される方法により作られるのが好ましい。これ
らの方法は検出可能量のその他の血液凝固因子なしに第
■因子をもたらす、更に精製された第■因子製剤は追加
のグルー過を最終精製工程として含むことにより得られ
る。第■因子は次いで公知の手段例えば幾つかの異った
崩漿蛋白質例えば第XIIa、IXa或いはXa因子な
どにより活性化された第VIIa因子に転換される。或
いは又ビョルン等(Bjo@rn at al、)〔リ
サーチーディスクロージay (R@5earchDi
selosure% 269 、1986年9月564
〜565頁〕に記載される如く第■因子はそれをMon
o Q■(Pharmmeia FIn@Ch@m1c
als)などのイオン交換クロマトグラフィカラムを通
すことにより活性化される。商業者は本発明に使用する
のに適した適当な第VIIa因子がDNA組換え技術例
えば第■因子をコード化するeDNA或いは遺伝子〔バ
ーダン等(Hagen st al)、ゾロ、シーデイ
ンダス・オプ・ナショナル・アカデミツク・サイエンス
(Pr、oc、 N1tl、 Acad、Sei、)、
USA83:2412−2416.1986”lを適当
なベクター内に挿入し、このベクターで適当な細胞系統
を形質転換し、及び形質転換された細胞を適当な媒体中
において増殖させて表現された生成物を単離し、第VI
Ia因子に活性化することにより製造されることも了解
されるであろう、DNA組換え技術により製造された第
VIIa因子は真正の第VIIa因子でありでも或いは
実質的に真正の第VIIa因子と同一の血液凝固の生物
学的活性を有する限り多少変性された第VIIa因子で
あってもよい、その様な変性され念第VIIa因子は公
知の手段例えば部位特異的突然変異生成にエリ天然遺伝
子中のアミノ酸コドンを変更するか或いはアミノ酸コド
ンの幾つかを除去することにより第■因子をコード化す
るDNA配列を変成することにより調製される。
ここに説明される方法の実賎は梢J1第■因子が如何に
して誘導されるかの如何に拘らずなされ。
して誘導されるかの如何に拘らずなされ。
従って本発明はここで使用するのに適した任意の第VI
Ia因子製剤の使用を含むものであることは明らかであ
る。
Ia因子製剤の使用を含むものであることは明らかであ
る。
本発明に従えば、第VIIa因子は実質的に循環血小板
を有しない患者における出血を阻止することが示される
。簡単に述べるとMIB第VIIa因子が抗−血小板血
清によttm小板減少されたウサギ中に注射され念とこ
ろ、実験は微量の精製ヒト第VIIa因子が血小板減少
動物に訃ける出血を有効に阻止することを示した。第V
IIa因子はこの様に一次的止血をバイパスする能力が
あり、血小板及び初期凝固相の参加なしに局所的止血を
引起こす。第VIIa因子は又血小板減少に悩むヒトの
患者における局所的止血を誘発する能力があることも示
される。
を有しない患者における出血を阻止することが示される
。簡単に述べるとMIB第VIIa因子が抗−血小板血
清によttm小板減少されたウサギ中に注射され念とこ
ろ、実験は微量の精製ヒト第VIIa因子が血小板減少
動物に訃ける出血を有効に阻止することを示した。第V
IIa因子はこの様に一次的止血をバイパスする能力が
あり、血小板及び初期凝固相の参加なしに局所的止血を
引起こす。第VIIa因子は又血小板減少に悩むヒトの
患者における局所的止血を誘発する能力があることも示
される。
多量の細胞破壊を伴う消耗組織損傷に悩む患者は崩壊細
胞からの各種酵素の放出の結果としての複雑な出血障害
を発生することがある。その様な酵素は凝固及び繊維素
溶解系の両者に影響を及ぼし、一方の系或いはその他に
含まれる幾つかの因子の劣化に導く。第VIIa因子の
凝固系の後者の相を活性化することによる止血検子を生
成する能力にエリこれらの患者に第VIIa因子を使用
することも有益である。この点に関する第VIIa因子
を用いる治療は静脈内注射或いは局所適用にエリ行われ
。
胞からの各種酵素の放出の結果としての複雑な出血障害
を発生することがある。その様な酵素は凝固及び繊維素
溶解系の両者に影響を及ぼし、一方の系或いはその他に
含まれる幾つかの因子の劣化に導く。第VIIa因子の
凝固系の後者の相を活性化することによる止血検子を生
成する能力にエリこれらの患者に第VIIa因子を使用
することも有益である。この点に関する第VIIa因子
を用いる治療は静脈内注射或いは局所適用にエリ行われ
。
抗−繊維素溶解治療と組合わされてもよい。更に。
任意の出血状況例えば胃腸或いは鼻−口腔出血或いは外
科手術においてここに説明される実質的に同一濃度にお
いて第■轟因子を使用して局所的止血を誘発することも
有益である。これらの状況において第VIIa因子は局
所的或いは静脈内に適用される。
科手術においてここに説明される実質的に同一濃度にお
いて第■轟因子を使用して局所的止血を誘発することも
有益である。これらの状況において第VIIa因子は局
所的或いは静脈内に適用される。
第VIIa因子は静脈内注射により2〜4回/24時間
繰返されなければならない投与量である約2〜5μυ勺
に対応する一体型当り約100〜1000単位、好まし
くは約100〜500単位の量で投与される。
繰返されなければならない投与量である約2〜5μυ勺
に対応する一体型当り約100〜1000単位、好まし
くは約100〜500単位の量で投与される。
ここで用いられる「1単位」とは約0.5μs蛋白質に
対応する1dの正常の崩漿中に存在する第■因子の量と
定義される。活性化後50単位は約lμIの蛋白質に相
当する。
対応する1dの正常の崩漿中に存在する第■因子の量と
定義される。活性化後50単位は約lμIの蛋白質に相
当する。
ここで用いられる「出自的効果」或いは「量」とは純粋
第VIIa因子のり体重当り約100〜1000単位の
投与後15分以内における出血の実質的停止と定義され
る。
第VIIa因子のり体重当り約100〜1000単位の
投与後15分以内における出血の実質的停止と定義され
る。
本発明のもう一つの面は好ましくは精製された形態の第
VIIa因子が適当なアジュバント或いは適当な担体又
は稀釈剤と混合される出血障害の治療のための薬学的組
成物の製造方法を提供するものである。適当な生理学的
に許容可能な担体或いは稀釈剤としては殺菌水及び塩水
が挙げられる。これに関して適当なアジュバントとして
はカルシウム、アルブミン類、或いはその他の精製第V
IIa因子を安定化するための不活性蛋白質が挙げられ
る。
VIIa因子が適当なアジュバント或いは適当な担体又
は稀釈剤と混合される出血障害の治療のための薬学的組
成物の製造方法を提供するものである。適当な生理学的
に許容可能な担体或いは稀釈剤としては殺菌水及び塩水
が挙げられる。これに関して適当なアジュバントとして
はカルシウム、アルブミン類、或いはその他の精製第V
IIa因子を安定化するための不活性蛋白質が挙げられ
る。
その他生理学的に許容可能なアジュバントは非−還元性
糖類、ポリアルコール類(例えばソルビトール或いはグ
リセロール)、低分子量デキストリンなどの多糖類、ア
ミノ酸類及び酸化防止剤(重亜硫酸塩及びアスコルビン
酸塩など)である、これらのアジュバントは一般的に0
.1〜3 w/v%の濃度で存在する。この薬学的組成
物は又例えばアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を
含んでもよい。特に好ましい実施態様においては、カル
シウムがもう一つの選ばれたアジュバントとの組合せに
より薬学的組成物中に用いられる。カルシウムの量は5
〜50mMが好ましく、より好ましくはlO〜20rn
Mである。
糖類、ポリアルコール類(例えばソルビトール或いはグ
リセロール)、低分子量デキストリンなどの多糖類、ア
ミノ酸類及び酸化防止剤(重亜硫酸塩及びアスコルビン
酸塩など)である、これらのアジュバントは一般的に0
.1〜3 w/v%の濃度で存在する。この薬学的組成
物は又例えばアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を
含んでもよい。特に好ましい実施態様においては、カル
シウムがもう一つの選ばれたアジュバントとの組合せに
より薬学的組成物中に用いられる。カルシウムの量は5
〜50mMが好ましく、より好ましくはlO〜20rn
Mである。
以下の実施例は本発明を例示するために提供するもので
あり、本発明を限定するものではない。
あり、本発明を限定するものではない。
実施例1
ウサギをブツシュ等(Busch at al、)(A
eta。
eta。
Chir、 5eand、 + 140 : 255
.1974年)の方法により調製され次つサギ崩小板に
対するヒツジ抗体を投与することにより血小板減少症に
させ念。ウサギの腸間膜微細崩管における出自粉子形成
をベルクビスト及びアルホルスCB@rgqマfata
nd Arfors)の方法(Thromb、 Dia
thea。
.1974年)の方法により調製され次つサギ崩小板に
対するヒツジ抗体を投与することにより血小板減少症に
させ念。ウサギの腸間膜微細崩管における出自粉子形成
をベルクビスト及びアルホルスCB@rgqマfata
nd Arfors)の方法(Thromb、 Dia
thea。
Haemorrh、 30 : 586.1973年
)により研究した。各観察時に対し、3本の小動脈及び
3本の小静脈(直径20〜40μm )を横切開し、出
自粉子形成の時間を測定し、及び再出面の頻度を記録し
た。−次出自栓子形成に必要な時間をf横切開と最初の
出血阻止間の間隔」と定義し穴。
)により研究した。各観察時に対し、3本の小動脈及び
3本の小静脈(直径20〜40μm )を横切開し、出
自粉子形成の時間を測定し、及び再出面の頻度を記録し
た。−次出自栓子形成に必要な時間をf横切開と最初の
出血阻止間の間隔」と定義し穴。
これ及び全ての再出血時間の総和を「全止血枠子形成時
間J (TI(T)と称した。ウサギにおける力小仮数
は抗崩小板崩清が投与された後15〜60分で最少に減
少し、観察時間中低くとどまった。対照動物においては
263X10/l(平均値)から10xxO/J(平均
値)の減少が生じた。面小板抗体が投与される前には小
動脈中のTHT(THT −A )は平均54秒を示し
た。抗体投与後15分後並びに60分後においてTHT
−Aの3倍の延長を越える179秒が観察された。小
静脈中のTHT(THT−V)は抗体投与前には202
〜394秒の間で変化し次(平均274秒)。THT−
Aの延長と並行して抗体投与後15分後にTHT−Vの
延長(平均768秒)が観察され、観察時間の間中比較
的一定にとどまった。
間J (TI(T)と称した。ウサギにおける力小仮数
は抗崩小板崩清が投与された後15〜60分で最少に減
少し、観察時間中低くとどまった。対照動物においては
263X10/l(平均値)から10xxO/J(平均
値)の減少が生じた。面小板抗体が投与される前には小
動脈中のTHT(THT −A )は平均54秒を示し
た。抗体投与後15分後並びに60分後においてTHT
−Aの3倍の延長を越える179秒が観察された。小
静脈中のTHT(THT−V)は抗体投与前には202
〜394秒の間で変化し次(平均274秒)。THT−
Aの延長と並行して抗体投与後15分後にTHT−Vの
延長(平均768秒)が観察され、観察時間の間中比較
的一定にとどまった。
対照動物と同様にして3匹のウサdfを血小板減少症に
し、次いでヒト第VIIa因子(ゆ体重当り50単位)
を投与した(抗体投与後30分後)。
し、次いでヒト第VIIa因子(ゆ体重当り50単位)
を投与した(抗体投与後30分後)。
第VIIa因子が注射されてから10分後にTHT −
A値は各ウサギにおいて実質的な短縮を示した(平均1
14秒;抗体投与後筒■1因子投与前の平均260秒)
、この短縮はしか−しながら一時的なものであった(第
■亀因子投与後30分後の平均219秒であっfe)*
THT−Vは同様なノぐターンを示し、第VIIa因子
投与後10分後に短縮を示し±(抗体投与後の平均69
8秒及び第■1因子投与後10分後499秒)。この僅
かな短縮も一時的なものであり、第■鳳因子注射後30
分後にはTHT−Vは平均672秒を示し念。
A値は各ウサギにおいて実質的な短縮を示した(平均1
14秒;抗体投与後筒■1因子投与前の平均260秒)
、この短縮はしか−しながら一時的なものであった(第
■亀因子投与後30分後の平均219秒であっfe)*
THT−Vは同様なノぐターンを示し、第VIIa因子
投与後10分後に短縮を示し±(抗体投与後の平均69
8秒及び第■1因子投与後10分後499秒)。この僅
かな短縮も一時的なものであり、第■鳳因子注射後30
分後にはTHT−Vは平均672秒を示し念。
もう一つの5匹の血小板減少症のウサギ群に次いで2倍
量の第■鳳因子(kg体重当り100単位)を与えたと
ころ、第VIIa因子を与えた後10分後にTHT−A
は抗体投与後平均25°6秒から第VIIa因子投与後
lO分後に平均89秒の顕著な短縮を示した。この短縮
は観察時間中接続した。 THT−Vは笥VIIa因子
の注射後著しく短縮し7’((抗体投与後平均591秒
から平均390秒)、30分後にT)(T−Vの正常化
が起こり(平均255秒)及び60分後にも同一のもの
が観察された(平均299秒)。
量の第■鳳因子(kg体重当り100単位)を与えたと
ころ、第VIIa因子を与えた後10分後にTHT−A
は抗体投与後平均25°6秒から第VIIa因子投与後
lO分後に平均89秒の顕著な短縮を示した。この短縮
は観察時間中接続した。 THT−Vは笥VIIa因子
の注射後著しく短縮し7’((抗体投与後平均591秒
から平均390秒)、30分後にT)(T−Vの正常化
が起こり(平均255秒)及び60分後にも同一のもの
が観察された(平均299秒)。
5匹の非−血小板減少症ウサギにはTHTに対して何等
の効果も見られなかった。第VIIa因子の代りに第■
因子を与えた場合にはTHTに対する何等の効果も見ら
れなかった。
の効果も見られなかった。第VIIa因子の代りに第■
因子を与えた場合にはTHTに対する何等の効果も見ら
れなかった。
結果を次表にまとめて示す。
↓’、J、−jrW2r:J
本実験は生体内における凝固過程の開始における第VI
Ia因子の重要な役割を示す。対照的に第■因子はこの
過程においては殆んど効果を有さない。
Ia因子の重要な役割を示す。対照的に第■因子はこの
過程においては殆んど効果を有さない。
更に、第VIIa因子は血小板の不存在下においても凝
固過程を開始することができた。従って、通常血小板に
よシ傷の部位において提供されるリン脂質は組織因子も
与える損傷した内皮細胞から利用可能となる。
固過程を開始することができた。従って、通常血小板に
よシ傷の部位において提供されるリン脂質は組織因子も
与える損傷した内皮細胞から利用可能となる。
実施例2
純粋筒VIIa因子を用いた血小板減少症を有する二人
の患者の治療 激しい血小板減少(血小板数(xoxxO/l)の合併
症を有する血液学的障害を有する二人の患者(それぞれ
パルデンストレームマクログロプリン血症及び慢性リン
パ白血病)にヘドナー及びキシール(Hedn@r a
nd K15lal ) (上記)により説明された方
法に主として従ってヒト血漿から精製されたVIIa因
子を与えた。
の患者の治療 激しい血小板減少(血小板数(xoxxO/l)の合併
症を有する血液学的障害を有する二人の患者(それぞれ
パルデンストレームマクログロプリン血症及び慢性リン
パ白血病)にヘドナー及びキシール(Hedn@r a
nd K15lal ) (上記)により説明された方
法に主として従ってヒト血漿から精製されたVIIa因
子を与えた。
最初の患者は移しい鼻の出血に伴って治療された。デエ
ーク(Duke)による出血時間(BT)は激しい血小
板減少症の結果として第VIIa因子の注射前は15分
よシ長かった。100μ/ゆ体重(2μ9膚体重)の投
与量を静脈内投与し、注射完了後15分後にはデューク
BTは正常化した(4分、正常範凹:く5分)。血小板
数は観察時間を通じ同一にとどまりた( 10 X 1
0’/l )・鼻0出血は迅速に停止し、生成した血餅
は如何なる出血も伴なわずに除去することができた。後
に僅かな再出血が開始したが、自然に停止した。脈、体
温、或いは血圧に対する何等の影響も見られなかった。
ーク(Duke)による出血時間(BT)は激しい血小
板減少症の結果として第VIIa因子の注射前は15分
よシ長かった。100μ/ゆ体重(2μ9膚体重)の投
与量を静脈内投与し、注射完了後15分後にはデューク
BTは正常化した(4分、正常範凹:く5分)。血小板
数は観察時間を通じ同一にとどまりた( 10 X 1
0’/l )・鼻0出血は迅速に停止し、生成した血餅
は如何なる出血も伴なわずに除去することができた。後
に僅かな再出血が開始したが、自然に停止した。脈、体
温、或いは血圧に対する何等の影響も見られなかった。
血漿中における第■因子の濃度は0.66μ/Lt〜2
.07μ/−に上昇したが、注射後8時間後に再び0.
60となりた。第X因子の血漿a度(注射前1.12μ
/ml及び注射後1.12μ/me )に対する何等の
影響も見られず、8時間の観察時間同一濃度にとどまっ
た。循環血液中に何等のフィブリン/フィブリノ−ダン
劣化生成物は現われず、エタノールグル化試験はずっと
陰性であった。更にAT[I或いはα2APにおける何
等の変化も見られなかった。
.07μ/−に上昇したが、注射後8時間後に再び0.
60となりた。第X因子の血漿a度(注射前1.12μ
/ml及び注射後1.12μ/me )に対する何等の
影響も見られず、8時間の観察時間同一濃度にとどまっ
た。循環血液中に何等のフィブリン/フィブリノ−ダン
劣化生成物は現われず、エタノールグル化試験はずっと
陰性であった。更にAT[I或いはα2APにおける何
等の変化も見られなかった。
2番目の患者も又第VIIa因子の注射前にl0X10
’/lよシ少ない血小板数及び15分を超えるデエーク
BTを有する。この患者は耳へのデエーク切込みから手
による圧縮及び局所的トロンビンの適用によシ止められ
なければならなかった移しい出血をした。純粋な形の第
VIIa因子を約100μ/kl?体重(2μm17に
9体重)の投与量で静脈内投与し、デエークBTを注射
完了後15分後に繰返した。デー−りBTは10分とな
シ、切込みの部位に目に見える血餅の形成が観察された
。血小板数の変化は記録されず、脈拍、血圧或いは体温
に対する何等の影響も生じなかりた。第■因子の血漿濃
度は0.57μ/d〜2.17μ/dに上昇した。
’/lよシ少ない血小板数及び15分を超えるデエーク
BTを有する。この患者は耳へのデエーク切込みから手
による圧縮及び局所的トロンビンの適用によシ止められ
なければならなかった移しい出血をした。純粋な形の第
VIIa因子を約100μ/kl?体重(2μm17に
9体重)の投与量で静脈内投与し、デエークBTを注射
完了後15分後に繰返した。デー−りBTは10分とな
シ、切込みの部位に目に見える血餅の形成が観察された
。血小板数の変化は記録されず、脈拍、血圧或いは体温
に対する何等の影響も生じなかりた。第■因子の血漿濃
度は0.57μ/d〜2.17μ/dに上昇した。
第X因子濃度における変化も見られず(注射前0.73
μ/11Ll及び注射後0.81μ/−)、又ATII
I或いはα2APにおける何等の変化も見られなかりた
。
μ/11Ll及び注射後0.81μ/−)、又ATII
I或いはα2APにおける何等の変化も見られなかりた
。
要約すると、静脈内注射された精製第VIIa因子は激
しい血小板減少を有する患者における延長されたBTを
短縮した。並行して、第■因子の血漿濃度の増大が観察
された。凝固機構に及ぼす何等の一般的効果の徴候も観
察されなかった。
しい血小板減少を有する患者における延長されたBTを
短縮した。並行して、第■因子の血漿濃度の増大が観察
された。凝固機構に及ぼす何等の一般的効果の徴候も観
察されなかった。
以上の説明から、本発明の特別の実施態様が例示の目的
で説明されたが、本発明の趣旨及び範囲から離れること
なく各種修正が行われてよい。従りて、本発明は特許請
求の範囲以外から何等の制限を受けるものではない。
で説明されたが、本発明の趣旨及び範囲から離れること
なく各種修正が行われてよい。従りて、本発明は特許請
求の範囲以外から何等の制限を受けるものではない。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、有効な止血量の第VIIa因子を含んでなることを特
徴とする凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起
されたものではない出血障害に悩む患者の治療用組成物
。 2、血小板減少或いは血小板障害に悩む患者の治療用の
特許請求の範囲第1項記載の組成物。 3、ヴォン・ヴィレブランド病に悩む患者の治療用の特
許請求の範囲第1項記載の組成物。 4、組織損傷に伴う出血に悩む患者の治療用の特許請求
の範囲第1項記載の組成物。 5、精製された第VIIa因子を少なくとも25μg/m
lの濃度で含んでなる特許請求の範囲第1項記載の組成
物。 6、該止血量が約100単位〜1000単位の第VIIa
因子/kg体重を含んでなる特許請求の範囲第1項記載
の組成物。 7、該止血量が約100単位〜500単位の第VIIa因
子/kg体重を含んでなる特許請求の範囲第1項記載の
組成物。 8、該組成物が更に第IX因子を含む特許請求の範囲第1
項記載の組成物。 9、生理学的に許容可能な担体或いは稀釈剤を含む特許
請求の範囲第1項記載の組成物。 10、アジュバントを含む特許請求の範囲第1項記載の
組成物。 11、該アジュバントがカルシウムである特許請求の範
囲第10項記載の組成物。 12、該アジュバントがアルブミン、非−還元性糖類、
ポリアルコール類、アミノ酸類、多糖類及び酸化防止剤
よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第10項記載の
組成物。 13、カルシウムとアルブミン、非−還元性糖類、ポリ
アルコール類、アミノ酸類、多糖類及び酸化防止剤より
なる群から選ばれた1以上のアジュバントの組合わせを
含む特許請求の範囲第1項記載の組成物。 14、有効な止血量にて第VIIa因子を含んでなる凝固
因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起されたもので
はない出血障害に悩む患者の治療用組成物の製造におけ
る第VIIa因子の使用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK5446/85 | 1985-11-26 | ||
DK544685A DK544685D0 (da) | 1985-11-26 | 1985-11-26 | Terapeutisk komposition |
DK459286A DK459286D0 (da) | 1986-09-26 | 1986-09-26 | Terapeutisk komposition |
DK4592/86 | 1986-09-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62195335A true JPS62195335A (ja) | 1987-08-28 |
JPH0780783B2 JPH0780783B2 (ja) | 1995-08-30 |
Family
ID=26067544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61278887A Expired - Lifetime JPH0780783B2 (ja) | 1985-11-26 | 1986-11-25 | 出血障害の治療のための第▲VII▼a因子を含有する治療組成物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0225160B1 (ja) |
JP (1) | JPH0780783B2 (ja) |
AT (1) | ATE66374T1 (ja) |
AU (1) | AU593042B2 (ja) |
CA (1) | CA1281647C (ja) |
ES (1) | ES2037664T3 (ja) |
GR (1) | GR3002672T3 (ja) |
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JP2005530683A (ja) * | 2001-12-21 | 2005-10-13 | ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト | 第vii因子ポリペプチドの液体組成物 |
US7790852B2 (en) | 2003-06-25 | 2010-09-07 | Novo Nordisk Health Care A/G | Liquid composition of factor VII polypeptides |
US7897734B2 (en) | 2003-03-26 | 2011-03-01 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Method for the production of proteins |
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JP2013121967A (ja) * | 2001-12-21 | 2013-06-20 | Novo Nordisk Health Care Ag | 第vii因子ポリペプチドの液体組成物 |
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CZ200439A3 (cs) * | 2001-07-20 | 2005-03-16 | Novo Nordisk A/S | Farmaceutický prostředek obsahující polypeptidy faktoru Vll a polypeptidy faktoru XI |
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DK2004214T3 (da) | 2006-03-16 | 2013-02-18 | Stellaris Pharmaceuticals Aps | Lokalbehandling med faktor VII |
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CA1281647C (en) | 1991-03-19 |
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