JPS62195335A - 出血障害の治療のための第７ａ因子を含有する治療組成物 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、血小板障害例えば血小板減少、グオン・り°
インブランド病及び典型的には激しい組織損傷に伴って
存在するその他の障害などの出血障害に悩む患者の治療
のための第ＶＩＩａ因子の使用に一般的に向けられたも
のである。本発明に従えば特別の基本的出血障害が診断
されなかった症例においてさえも胃腸出血及び具−口腔
出血−にも又第ＶＩＩａ因子が使用される。

〔従来技術および発明が解決しようとする問題点〕調節
されない且つ過度の出面は、外科手術及び又各種形態の
組織損傷の両者に関連する主たる問題である。出血障害
は凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起される
ことがある（血友病Ａ及びＢ）、しかしながら、出血障
害は崩友病Ａ或いはＢに悩まない患者、例えば、グオン
・グイシブランド病に悩む患者にも見られる。グオン・
グイシブランド病を有する患者は彼等がグオン・グイレ
ブランド因子蛋白質に欠けるか或いはそれが異常である
ために一次的止血欠陥を有する。出血障害は又、正常に
機能する通液凝固カスケードを有する患者にも見られ、
それは欠陥のある血小板機能、血小板減少、或いは知ら
れていない理由によっても引起こされるものである。

血餅形成は基本的には酵素トロンビンにより触媒される
可溶性崩漿蛋白質フィブリノーｒンの不溶性ブイプリン
への転換により誘発されるものである。凝固カスケード
に参加する通液成分はプロ酵素即ちチモーｒンであり、
これらはそれ自体活性化された凝固因子である不活剤の
作用により蛋白質分解酵素に転換される酵素的に不活性
な蛋白質である。その様な変換を受けた凝固因子は一般
的に「活性化因子」と称され、下付文字ｒａＪを付加し
て示される（例ＶＩＩａ）ｓ 血液凝固を促進することのできる二つの別々の系がある
。これらの系は固有及び外因性凝固経路と称される。固
有経路においては血漿に存在する因子のみが利用される
。固有経路における中間事象は、第Ｍ＆因子及びカルシ
ウムイオンにより触媒される反応である第Ｘ因子の第Ｘ
ａ因子への活性化である。第１Ｋｍ因子は次いで第■ａ
因子、リン脂質及びカルシウムイオンの存在下において
第Ｘ因子の第Ｘａ因子への活性化に参加する。外因性経
路は血漿因子並びに組織抽出物に存在する成分を含む。

上記プロ酵素の一つである第■因子は組織因子及びカル
シウムイオンの存在下に第Ｘ因子を第Ｘａ因子に転換（
そのＶＩＩａ因子への活性化時点において）することに
エリ通液凝固の外因性経路に参加する。第Ｘａ因子は次
いで第Ｖａ因子、カルシウムイオン及びリン脂質の存在
下にプロトロンビンをトロンビンに転換する。第Ｘ因子
の第Ｘａ因子への活性化は固有及び外因性経路の両者に
共通の事象であるので、第ＶＩＩａ因子は第■因子の欠
陥或いは阻害剤を有する患者の治療に用いられ（米国特
許４，３８２，０８３号明細書）、及び第■１因子は■
：Ｃに対する抗体を有する崩友病人患者における凝固カ
スケードの初期相をパイ／４′ス゛することができるこ
とが示されている〔ヘドナー及びキシール（Ｈｅｄｎ＠
ｒ　ａｎｄ　Ｋ１５ｌｅｌ）、ジャーナル・オツ嗜クリ
ニカル・インペスティｒ−シ、ン（Ｊ、　ＣＩＬｎ、Ｉ
ｎｖ＠ｓｔ、）　、７１　：　１８３６−１８４１．１
９８３）。

「減少した数の循環力小板」を規定される血小板減少は
多数の因子が低血小板数に寄与する種々の病気群及び複
雑な状況に伴う共通の臨床的問題である。低下した血小
板数の結果、それ自体例えば鼻−口腔領域或いは胃腸経
路からの粘膜量適並びに傷、潰瘍及び注射部位からの浸
出しにおいて示される増大した出血傾向を生ずる。血小
板減少山崩は広範であり得、外科手術に際し、及び又手
術後の両者において深刻な問題を作り出す。抜歯などの
小さな外科手術でさえも深刻な出血を引起こすことがあ
る。更に著しく低い血小板数（〈１０ｘ　ｔ　Ｏ／ｌ）
においては、自発的頭蓋内出血が起こることがある。

減少した数の循環血小板は（１）産生欠陥、（２）異常
分布、（３）稀釈的欠損（多量の輸血）、或いは（４）
異常破壊の結果である。

骨髄における血小板の産生欠陥は放射線照射、細胞増殖
抑制剤、ある種の薬品などの毒性因子、腫瘍浸潤（転移
癌及び白血病）或いは未知起源の退行的過程（しばしば
貧血或いはその他の血管障害を伴う）の影響などを含む
各種状態の結果である。血小板の異常分布は血液学的障
害（白血病、骨髄腫、リン／母＠）、肝臓病、腫瘍など
を伴ってみられる。これらの状況においては、血小板は
拡大された牌臓或いは肝臓に捕捉され、従って循環血液
から逃れることとなる。新鮮な血小板の特別の変化なし
の多量の輸血は循環血液中の血小板の濃度低下を生じ、
その様な状況において生ずる崩小板減少量適の原因と考
えられる。血小板の異常破壊は、（１）髄管移植片或い
は外傷組織における増大した消費、或いは（２）薬品−
誘発血小板減少、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）
、自己免疫病、血液学的障害（白血病、リンパ腫）など
の結果である。

血小板は引続き凝固カスケードの活性化及びブイプリン
の形成により固体化される一次的止血栓子の形成を誘発
することによる一次的止血に対して重要である。これら
の血小板は通常第Ｖ因子、第■因子及び７４プリノーダ
ン並びに局所止血の開始に必要なリン脂質を含む凝固因
子を与える。

血小板減少に悩む患者においては、正常な凝固カスケー
ドは凝固カスケードの一次的段階の開始の欠陥により機
能しなくなる。その様な患者の治療は実質的困難に遭遇
する。血小板減少を有する患者は現在量も普通には給血
者の血液から調製される血小板濃縮物の投与により治療
されている。

その様な濃縮物は５〜６人の給血者から集められた血小
板より構成される。ｍ小板輸血を繰返し受取るものの殆
んどＶよ血小板抗原に対する抗体を発生し、その結果、
更に血小板輸血の効果が貧弱となるか或いは全くなくな
る。その様な患者に提供されるべき治療は現在ない。

血小板機能の欠陥は先天的−書（グランラマン血小板無
力症、その他の血小板無力症の先天的形態、血小板凝集
欠陥）としても、又数多くの病気例えば白血病、異常蛋
白血症（例、骨髄腫）、自己免疫病（リュー叩チ性関節
炎、全身性エリトマト−デスなど）及び尿毒症などに対
する合併症としても共にむしろ共通である。血小板機能
欠陥を有する患者は殆んど上記血小板減少について述べ
た粘膜タイプの出血を発生する。外科手術に伴いこれら
の患者は又過度の出血を避けるための治療も必要とする
。現在抗線維溶解的治療（トラネキサミン酸、ε−アミ
ノカプロン酸）が単独で或いはパンブレラシン類縁体で
あるデスモグレッシン（ＤＤＶＡＰ　）の投与と共に用
いられている。しかしながら、デスモプレッシンも又血
管収縮を生ずる心臓血管の効果を有する。これは薬品を
何等かの心臓血管問題を有する疑いのある患者に使用す
ることを不適当にする。

ヴオン・グイシブランド病を有する患者はヴオン・ヴイ
レブランド因子蛋白質に欠けるか或いはそれが異常であ
る念めに一次的止血欠陥を有する。

グオン・グイシブランド病を有する患者は、その結果鼻
−ロ腔領域及び胃腸経路の両者からの粘膜出血を有する
。グオン・グイシブランド病の最も厳しい形態を有する
ものは合併出血にも悩む、グオン・ヴイレブランド病に
悩む患者においては初期出自段階をパイノ９スすること
により止血を誘発するこのできる因子が有益である。

その結果、血小板機能欠陥を有する患者並びに血小板減
少及びグオン・グイシブランド病に悩む患者を治療する
改良された方法であって、従来の治療に特徴的であった
望ましくない副作用及び難点のない方法が必要とされて
いる。本発明はこの需要を溝穴し、更に特別の止血障害
が診断されていない状況においてさえも、胃腸及び鼻−
口腔出血を治療するための方法を含むその他の関連した
利点を提供するものである。

（以下余白） 〔問題点を解決するための手段および発明の効刺簡単に
述べると、本発明は凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤
により引起されたものでない出血障害に悩む患者を治療
するための方法並びにそれに使用するための新規組成物
を開示するものである。この方法は一般的に患者に有効
な止ＪｆＩＩ量の第ＶＩＩａ因子を含んでなる組成物を
投与することを特徴とするものでるる、この組成物は又
生理学的に許容可能な担体或いは稀釈剤或いはアジュバ
ントを含んでもよい、適当なアノユパントとしてはアル
ブミン、カルシウム、非−還元性糖類、ポリアルコール
類、多糖類及び酸化防止剤などが挙げられる。

ここに示される方法は特に血小板減少、グオン・ヴイレ
プラント病並びにその他の血小板障害に悩む患者の治療
に有効である。加えて、この方法は胃腸出血或いは鼻−
口腔出血゛に悩む患者にも使用される。

本発明の好ましい実施態様においては、この組成物は静
脈内に略体重当り約１００単位〜１０００単位、より好
ましくは１００〜５００単位の第ＶＩＩａ因子の量で投
与される。この組成物は約２４時間の時間内に投与され
るのが好ましい。

本発明の関連した面は精製した第ＶＩＩａ因子を少なく
とも２５μυ値含んでなる出血障害の治療に使用するの
に適した新規組成物並びにここに説明される方法を開示
するものである。

当業者には投与を容易にするために約２５μｇ／Ｉｌｌ
〜５００μｓ〜、より好ましくは２５μＷ〜２００μｍ
１／Ｉｌｌの第ＶＩＩａ因子の濃度を利用するのが好ま
しいことが了解されるであろうが、しかし、相当により
高い濃度も本発明の範囲内において使用することが可能
である。上記濃度の使用は投与量当り１〜５Ｉ！／の便
利な注入を許容する。

本発明のその他の面は以下の説明に工す明らかとなるで
あろう。

発明を実施するための最良の態様 その最も広い面について、本発明は凝固因子欠陥或いは
凝固因子阻害剤により引起こされたものではない出血障
害に悩む患者を治療するための方法を提供するものであ
る。この方法の範囲内において、有効量の第■１因子を
含有する活性化された止面剤を含む組成物が患者に投与
される。

この組成物は活性化されていない第■因子及びその他の
活性化されていない血液凝固因子例えば第■１因子の活
性を高める第Ｘ因子を含んでもよい、第Ｘ因子の濃度は
ゆ体重当り約ｌＯ単位の与えられた投与量に対応する範
囲内にあるのが好ましい、第■１因子は第■因子以外の
血液凝固因子を伴なわない方が好ましい。

ヒトの精製筒ＶＩＩａ因子はプローズ（Ｂｒｏｚ・）及
びマジェールズ（Ｍａｊｅｒｕｓ）　ｓジャーナル・オ
ツ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、
Ｃｈｓｍ）２５５（４）：　１２４２−１２４７．１９
８０年及びヘドナー（Ｈｅｄｎｓｒ）及びキシエール（
Ｋｔｓｉｅｌ）、ジャーナル・オプ・クリニカル・イン
グエスティグーション（Ｊ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｉｎｖｅｓ
ｔ、）　７１　：　１８３６−１８４１．１９８３年に
より説明される方法により作られるのが好ましい。これ
らの方法は検出可能量のその他の血液凝固因子なしに第
■因子をもたらす、更に精製された第■因子製剤は追加
のグルー過を最終精製工程として含むことにより得られ
る。第■因子は次いで公知の手段例えば幾つかの異った
崩漿蛋白質例えば第ＸＩＩａ、ＩＸａ或いはＸａ因子な
どにより活性化された第ＶＩＩａ因子に転換される。或
いは又ビョルン等（Ｂｊｏ＠ｒｎ　ａｔ　ａｌ、）〔リ
サーチーディスクロージａｙ　（Ｒ＠５ｅａｒｃｈＤｉ
ｓｅｌｏｓｕｒｅ％　２６９　、１９８６年９月５６４
〜５６５頁〕に記載される如く第■因子はそれをＭｏｎ
ｏ　Ｑ■（Ｐｈａｒｍｍｅｉａ　ＦＩｎ＠Ｃｈ＠ｍ１ｃ
ａｌｓ）などのイオン交換クロマトグラフィカラムを通
すことにより活性化される。商業者は本発明に使用する
のに適した適当な第ＶＩＩａ因子がＤＮＡ組換え技術例
えば第■因子をコード化するｅＤＮＡ或いは遺伝子〔バ
ーダン等（Ｈａｇｅｎ　ｓｔ　ａｌ）、ゾロ、シーデイ
ンダス・オプ・ナショナル・アカデミツク・サイエンス
（Ｐｒ、ｏｃ、　Ｎ１ｔｌ、　Ａｃａｄ、Ｓｅｉ、）、
ＵＳＡ８３：２４１２−２４１６．１９８６”ｌを適当
なベクター内に挿入し、このベクターで適当な細胞系統
を形質転換し、及び形質転換された細胞を適当な媒体中
において増殖させて表現された生成物を単離し、第ＶＩ
Ｉａ因子に活性化することにより製造されることも了解
されるであろう、ＤＮＡ組換え技術により製造された第
ＶＩＩａ因子は真正の第ＶＩＩａ因子でありでも或いは
実質的に真正の第ＶＩＩａ因子と同一の血液凝固の生物
学的活性を有する限り多少変性された第ＶＩＩａ因子で
あってもよい、その様な変性され念第ＶＩＩａ因子は公
知の手段例えば部位特異的突然変異生成にエリ天然遺伝
子中のアミノ酸コドンを変更するか或いはアミノ酸コド
ンの幾つかを除去することにより第■因子をコード化す
るＤＮＡ配列を変成することにより調製される。

ここに説明される方法の実賎は梢Ｊ１第■因子が如何に
して誘導されるかの如何に拘らずなされ。

従って本発明はここで使用するのに適した任意の第ＶＩ
Ｉａ因子製剤の使用を含むものであることは明らかであ
る。

本発明に従えば、第ＶＩＩａ因子は実質的に循環血小板
を有しない患者における出血を阻止することが示される
。簡単に述べるとＭＩＢ第ＶＩＩａ因子が抗−血小板血
清によｔｔｍ小板減少されたウサギ中に注射され念とこ
ろ、実験は微量の精製ヒト第ＶＩＩａ因子が血小板減少
動物に訃ける出血を有効に阻止することを示した。第Ｖ
ＩＩａ因子はこの様に一次的止血をバイパスする能力が
あり、血小板及び初期凝固相の参加なしに局所的止血を
引起こす。第ＶＩＩａ因子は又血小板減少に悩むヒトの
患者における局所的止血を誘発する能力があることも示
される。

多量の細胞破壊を伴う消耗組織損傷に悩む患者は崩壊細
胞からの各種酵素の放出の結果としての複雑な出血障害
を発生することがある。その様な酵素は凝固及び繊維素
溶解系の両者に影響を及ぼし、一方の系或いはその他に
含まれる幾つかの因子の劣化に導く。第ＶＩＩａ因子の
凝固系の後者の相を活性化することによる止血検子を生
成する能力にエリこれらの患者に第ＶＩＩａ因子を使用
することも有益である。この点に関する第ＶＩＩａ因子
を用いる治療は静脈内注射或いは局所適用にエリ行われ
。

抗−繊維素溶解治療と組合わされてもよい。更に。

任意の出血状況例えば胃腸或いは鼻−口腔出血或いは外
科手術においてここに説明される実質的に同一濃度にお
いて第■轟因子を使用して局所的止血を誘発することも
有益である。これらの状況において第ＶＩＩａ因子は局
所的或いは静脈内に適用される。

第ＶＩＩａ因子は静脈内注射により２〜４回／２４時間
繰返されなければならない投与量である約２〜５μυ勺
に対応する一体型当り約１００〜１０００単位、好まし
くは約１００〜５００単位の量で投与される。

ここで用いられる「１単位」とは約０．５μｓ蛋白質に
対応する１ｄの正常の崩漿中に存在する第■因子の量と
定義される。活性化後５０単位は約ｌμＩの蛋白質に相
当する。

ここで用いられる「出自的効果」或いは「量」とは純粋
第ＶＩＩａ因子のり体重当り約１００〜１０００単位の
投与後１５分以内における出血の実質的停止と定義され
る。

本発明のもう一つの面は好ましくは精製された形態の第
ＶＩＩａ因子が適当なアジュバント或いは適当な担体又
は稀釈剤と混合される出血障害の治療のための薬学的組
成物の製造方法を提供するものである。適当な生理学的
に許容可能な担体或いは稀釈剤としては殺菌水及び塩水
が挙げられる。これに関して適当なアジュバントとして
はカルシウム、アルブミン類、或いはその他の精製第Ｖ
ＩＩａ因子を安定化するための不活性蛋白質が挙げられ
る。

その他生理学的に許容可能なアジュバントは非−還元性
糖類、ポリアルコール類（例えばソルビトール或いはグ
リセロール）、低分子量デキストリンなどの多糖類、ア
ミノ酸類及び酸化防止剤（重亜硫酸塩及びアスコルビン
酸塩など）である、これらのアジュバントは一般的に０
．１〜３　ｗ／ｖ％の濃度で存在する。この薬学的組成
物は又例えばアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を
含んでもよい。特に好ましい実施態様においては、カル
シウムがもう一つの選ばれたアジュバントとの組合せに
より薬学的組成物中に用いられる。カルシウムの量は５
〜５０ｍＭが好ましく、より好ましくはｌＯ〜２０ｒｎ
Ｍである。

以下の実施例は本発明を例示するために提供するもので
あり、本発明を限定するものではない。

〔実施例〕

実施例１ ウサギをブツシュ等（Ｂｕｓｃｈ　ａｔ　ａｌ、）（Ａ
ｅｔａ。

Ｃｈｉｒ、　５ｅａｎｄ、　＋　　１４０　：　２５５
．１９７４年）の方法により調製され次つサギ崩小板に
対するヒツジ抗体を投与することにより血小板減少症に
させ念。ウサギの腸間膜微細崩管における出自粉子形成
をベルクビスト及びアルホルスＣＢ＠ｒｇｑマｆａｔａ
ｎｄ　Ａｒｆｏｒｓ）の方法（Ｔｈｒｏｍｂ、　Ｄｉａ
ｔｈｅａ。

Ｈａｅｍｏｒｒｈ、　　３０　：　５８６．１９７３年
）により研究した。各観察時に対し、３本の小動脈及び
３本の小静脈（直径２０〜４０μｍ　）を横切開し、出
自粉子形成の時間を測定し、及び再出面の頻度を記録し
た。−次出自栓子形成に必要な時間をｆ横切開と最初の
出血阻止間の間隔」と定義し穴。

これ及び全ての再出血時間の総和を「全止血枠子形成時
間Ｊ　（ＴＩ（Ｔ）と称した。ウサギにおける力小仮数
は抗崩小板崩清が投与された後１５〜６０分で最少に減
少し、観察時間中低くとどまった。対照動物においては
２６３Ｘ１０／ｌ（平均値）から１０ｘｘＯ／Ｊ（平均
値）の減少が生じた。面小板抗体が投与される前には小
動脈中のＴＨＴ（ＴＨＴ　−Ａ　）は平均５４秒を示し
た。抗体投与後１５分後並びに６０分後においてＴＨＴ
　−Ａの３倍の延長を越える１７９秒が観察された。小
静脈中のＴＨＴ（ＴＨＴ−Ｖ）は抗体投与前には２０２
〜３９４秒の間で変化し次（平均２７４秒）。ＴＨＴ−
Ａの延長と並行して抗体投与後１５分後にＴＨＴ−Ｖの
延長（平均７６８秒）が観察され、観察時間の間中比較
的一定にとどまった。

対照動物と同様にして３匹のウサｄｆを血小板減少症に
し、次いでヒト第ＶＩＩａ因子（ゆ体重当り５０単位）
を投与した（抗体投与後３０分後）。

第ＶＩＩａ因子が注射されてから１０分後にＴＨＴ　−
Ａ値は各ウサギにおいて実質的な短縮を示した（平均１
１４秒；抗体投与後筒■１因子投与前の平均２６０秒）
、この短縮はしか−しながら一時的なものであった（第
■亀因子投与後３０分後の平均２１９秒であっｆｅ）＊
ＴＨＴ−Ｖは同様なノぐターンを示し、第ＶＩＩａ因子
投与後１０分後に短縮を示し±（抗体投与後の平均６９
８秒及び第■１因子投与後１０分後４９９秒）。この僅
かな短縮も一時的なものであり、第■鳳因子注射後３０
分後にはＴＨＴ−Ｖは平均６７２秒を示し念。

もう一つの５匹の血小板減少症のウサギ群に次いで２倍
量の第■鳳因子（ｋｇ体重当り１００単位）を与えたと
ころ、第ＶＩＩａ因子を与えた後１０分後にＴＨＴ−Ａ
は抗体投与後平均２５°６秒から第ＶＩＩａ因子投与後
ｌＯ分後に平均８９秒の顕著な短縮を示した。この短縮
は観察時間中接続した。　ＴＨＴ−Ｖは笥ＶＩＩａ因子
の注射後著しく短縮し７’（（抗体投与後平均５９１秒
から平均３９０秒）、３０分後にＴ）（Ｔ−Ｖの正常化
が起こり（平均２５５秒）及び６０分後にも同一のもの
が観察された（平均２９９秒）。

５匹の非−血小板減少症ウサギにはＴＨＴに対して何等
の効果も見られなかった。第ＶＩＩａ因子の代りに第■
因子を与えた場合にはＴＨＴに対する何等の効果も見ら
れなかった。

結果を次表にまとめて示す。

↓’、Ｊ、−ｊｒＷ２ｒ：Ｊ 本実験は生体内における凝固過程の開始における第ＶＩ
Ｉａ因子の重要な役割を示す。対照的に第■因子はこの
過程においては殆んど効果を有さない。

更に、第ＶＩＩａ因子は血小板の不存在下においても凝
固過程を開始することができた。従って、通常血小板に
よシ傷の部位において提供されるリン脂質は組織因子も
与える損傷した内皮細胞から利用可能となる。

実施例２ 純粋筒ＶＩＩａ因子を用いた血小板減少症を有する二人
の患者の治療 激しい血小板減少（血小板数（ｘｏｘｘＯ／ｌ）の合併
症を有する血液学的障害を有する二人の患者（それぞれ
パルデンストレームマクログロプリン血症及び慢性リン
パ白血病）にヘドナー及びキシール（Ｈｅｄｎ＠ｒ　ａ
ｎｄ　Ｋ１５ｌａｌ　）　（上記）により説明された方
法に主として従ってヒト血漿から精製されたＶＩＩａ因
子を与えた。

最初の患者は移しい鼻の出血に伴って治療された。デエ
ーク（Ｄｕｋｅ）による出血時間（ＢＴ）は激しい血小
板減少症の結果として第ＶＩＩａ因子の注射前は１５分
よシ長かった。１００μ／ゆ体重（２μ９膚体重）の投
与量を静脈内投与し、注射完了後１５分後にはデューク
ＢＴは正常化した（４分、正常範凹：く５分）。血小板
数は観察時間を通じ同一にとどまりた（　１０　Ｘ　１
０’／ｌ　）・鼻０出血は迅速に停止し、生成した血餅
は如何なる出血も伴なわずに除去することができた。後
に僅かな再出血が開始したが、自然に停止した。脈、体
温、或いは血圧に対する何等の影響も見られなかった。

血漿中における第■因子の濃度は０．６６μ／Ｌｔ〜２
．０７μ／−に上昇したが、注射後８時間後に再び０．
６０となりた。第Ｘ因子の血漿ａ度（注射前１．１２μ
／ｍｌ及び注射後１．１２μ／ｍｅ　）に対する何等の
影響も見られず、８時間の観察時間同一濃度にとどまっ
た。循環血液中に何等のフィブリン／フィブリノ−ダン
劣化生成物は現われず、エタノールグル化試験はずっと
陰性であった。更にＡＴ［Ｉ或いはα２ＡＰにおける何
等の変化も見られなかった。

２番目の患者も又第ＶＩＩａ因子の注射前にｌ０Ｘ１０
’／ｌよシ少ない血小板数及び１５分を超えるデエーク
ＢＴを有する。この患者は耳へのデエーク切込みから手
による圧縮及び局所的トロンビンの適用によシ止められ
なければならなかった移しい出血をした。純粋な形の第
ＶＩＩａ因子を約１００μ／ｋｌ？体重（２μｍ１７に
９体重）の投与量で静脈内投与し、デエークＢＴを注射
完了後１５分後に繰返した。デー−りＢＴは１０分とな
シ、切込みの部位に目に見える血餅の形成が観察された
。血小板数の変化は記録されず、脈拍、血圧或いは体温
に対する何等の影響も生じなかりた。第■因子の血漿濃
度は０．５７μ／ｄ〜２．１７μ／ｄに上昇した。

第Ｘ因子濃度における変化も見られず（注射前０．７３
μ／１１Ｌｌ及び注射後０．８１μ／−）、又ＡＴＩＩ
Ｉ或いはα２ＡＰにおける何等の変化も見られなかりた
。

要約すると、静脈内注射された精製第ＶＩＩａ因子は激
しい血小板減少を有する患者における延長されたＢＴを
短縮した。並行して、第■因子の血漿濃度の増大が観察
された。凝固機構に及ぼす何等の一般的効果の徴候も観
察されなかった。

以上の説明から、本発明の特別の実施態様が例示の目的
で説明されたが、本発明の趣旨及び範囲から離れること
なく各種修正が行われてよい。従りて、本発明は特許請
求の範囲以外から何等の制限を受けるものではない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、有効な止血量の第VIIａ因子を含んでなることを特
   徴とする凝固因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起
   されたものではない出血障害に悩む患者の治療用組成物
   。 ２、血小板減少或いは血小板障害に悩む患者の治療用の
   特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３、ヴォン・ヴィレブランド病に悩む患者の治療用の特
   許請求の範囲第１項記載の組成物。 ４、組織損傷に伴う出血に悩む患者の治療用の特許請求
   の範囲第１項記載の組成物。 ５、精製された第VIIａ因子を少なくとも２５μｇ／ｍ
   ｌの濃度で含んでなる特許請求の範囲第１項記載の組成
   物。 ６、該止血量が約１００単位〜１０００単位の第VIIａ
   因子／ｋｇ体重を含んでなる特許請求の範囲第１項記載
   の組成物。 ７、該止血量が約１００単位〜５００単位の第VIIａ因
   子／ｋｇ体重を含んでなる特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 ８、該組成物が更に第IX因子を含む特許請求の範囲第１
   項記載の組成物。 ９、生理学的に許容可能な担体或いは稀釈剤を含む特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。 １０、アジュバントを含む特許請求の範囲第１項記載の
   組成物。 １１、該アジュバントがカルシウムである特許請求の範
   囲第１０項記載の組成物。 １２、該アジュバントがアルブミン、非−還元性糖類、
   ポリアルコール類、アミノ酸類、多糖類及び酸化防止剤
   よりなる群から選ばれる特許請求の範囲第１０項記載の
   組成物。 １３、カルシウムとアルブミン、非−還元性糖類、ポリ
   アルコール類、アミノ酸類、多糖類及び酸化防止剤より
   なる群から選ばれた１以上のアジュバントの組合わせを
   含む特許請求の範囲第１項記載の組成物。 １４、有効な止血量にて第VIIａ因子を含んでなる凝固
   因子欠陥或いは凝固因子阻害剤により引起されたもので
   はない出血障害に悩む患者の治療用組成物の製造におけ
   る第VIIａ因子の使用。