RU2316339C1 - Способ получения препарата инсулина для перорального применения - Google Patents

Способ получения препарата инсулина для перорального применения Download PDF

Info

Publication number
RU2316339C1
RU2316339C1 RU2006132763/15A RU2006132763A RU2316339C1 RU 2316339 C1 RU2316339 C1 RU 2316339C1 RU 2006132763/15 A RU2006132763/15 A RU 2006132763/15A RU 2006132763 A RU2006132763 A RU 2006132763A RU 2316339 C1 RU2316339 C1 RU 2316339C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
insulin
polyethylene oxide
preparing
preparation
modified
Prior art date
Application number
RU2006132763/15A
Other languages
English (en)
Inventor
Андрей Владимирович Артамонов (RU)
Андрей Владимирович Артамонов
Петр Иванович Родионов (RU)
Петр Иванович Родионов
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RU2006132763/15A priority Critical patent/RU2316339C1/ru
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3"
Priority to MX2009001286A priority patent/MX2009001286A/es
Priority to EA200801259A priority patent/EA012884B1/ru
Priority to CA002662799A priority patent/CA2662799A1/en
Priority to PCT/RU2007/000483 priority patent/WO2008033058A2/ru
Priority to JP2009528195A priority patent/JP2010503665A/ja
Priority to AU2007295132A priority patent/AU2007295132A1/en
Priority to CNA2007800060392A priority patent/CN101384276A/zh
Priority to EP07834992A priority patent/EP2067484A4/de
Priority to US12/310,892 priority patent/US20090312235A1/en
Priority to UAA200900222A priority patent/UA93254C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2316339C1 publication Critical patent/RU2316339C1/ru
Priority to ZA200807272A priority patent/ZA200807272B/xx
Priority to IL197470A priority patent/IL197470A0/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
    • A61K41/17—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person by ultraviolet [UV] or infrared [IR] light, X-rays or gamma rays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии, и описывает способ получения препарата инсулина, который заключается в том, что в 1-50% водный раствор полиэтиленоксида с мол. массой 0,4-40 кДа, предварительно облученный ионизирующим излучением в дозе 1,0-5,0 Мрад, вводят инсулин до конечной концентрации 1-10 мг/мл в соотношении полиэтиленоксид/инсулин, равном (1-500)/1, и смесь перемешивают до получения однородного прозрачного или слегка опалесцирующего раствора, что позволяет упростить процесс получения препарата инсулина и повысить его терапевтическую активность. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для получения препарата инсулина для перорального применения.
Инсулин является полипептидным гормоном с молекулярной массой около 6000. Он оказывает влияние на все виды обмена веществ в организме: повышает проникновение глюкозы в ткани организма и ее использование ими, снижает содержание гликогена в печени и повышает его количество в мышцах, повышает интенсивность синтеза белка и т.д.
Основным способом введения инсулина в организм человека являются подкожные или внутримышечные инъекции препарата. Попытки введения инсулина наиболее физиологическим и удобным для больных пероральным путем (через рот) оказались безуспешными, поскольку инсулин легко гидролизуется пищеварительными ферментами с потерей активности.
Преимущества перорального инсулина по сравнению с инъекционными коммерческими формами очевидны, поскольку длительные ежедневные инъекции могут вызывать различные серьезные осложнения: сопровождаются болевыми синдромами; приводят к развитию липодистрофии, представляющей не только косметический дефект, но и вызывающей потребность в увеличении доз гормона; травмируют психику, особенно у детей; вызывают стрессовые состояния, приводящие к еще более выраженной гипергликемии, что, в свою очередь, увеличивает потребность в гормоне и т.д.
Известен препарат инсулина перорального назначения, представляющий собой водно-масляную микроэмульсию, состоящую из инсулина, липидов и протеазного ингибитора. Микроэмульсия покрывается затем карбоксиметилцеллюлозой (Y.W.Cho, M.Flynm, Lancet, 1989, 30, p.1518).
Существенным недостатком этого препарата, наряду с трудоемкой и дорогостоящей технологией изготовления, является использование в качестве носителя карбоксиметилцеллюлозы, которая подвержена воздействию микробов, особенно в условиях промышленного производства. Кроме того, целлюлоза способна сорбировать значительные количества белка, который необходимо отмывать буфером с высокой ионной силой. Проведение такой процедуры в больших масштабах является дорогостоящей и может приводить к значительной инактивации инсулина.
Известен способ получения препарата инсулина для перорального применения, путем инкубации инсулина с эритроцитами, взятых в соотношении 1-4:100 в присутствии многофункционального связующего агента, в конечной концентрации 0,15-0,25%. При этом обычно в качестве носителя используют эритроциты, выделенные из крови крупного рогатого скота, свиней или крови человека, а в качестве связующего агента используют преимущественно бромистый циан, хлористый цианур или глутаровый диальдегид (Патент РФ №2058788, кл. А61К 38/28, on. 27.04.96). Перед использованием препарат эмульгируют в воде.
Недостатком известного способа являются высокая токсичность связующих агентов и связанная с этим необходимость в дорогостоящей очистке конечного продукта.
Известен способ получения препарата инсулина в виде геля для перорального применения путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов (R.Z.Creenley, et. all Polymer Matrices for orol delivery, Polymer Preprits 1990, V.31, N2, p.182-183). В качестве сшитого полимера используют акриловую или метакриловую кислоты, сшитые триэтиленгликольди(мет)акрилатом, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют апротенин - панкреатический ингибитор трипсина.
Недостатком этого способа является невысокая устойчивость полученного препарата к действию пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина.
Наиболее близким к заявляемому способу (прототипом), является способ получения препарата инсулина в виде геля путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, в качестве которого используют овомукоид из яичного белка в концентрации 0,2-25 мг/г (набухшего в воде гидрогеля). Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл на 1-2 часа до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 г на 1 мл раствора инсулина (Патент РФ №2066551, кл. А61К 38/28, оп. 20.09.96).
Недостатками известного способа являются технологическая сложность выделения овомукоида и получения сшитого полимера, им модифицированного, дороговизна и низкая терапевтическая эффективность получаемого препарата.
Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение и удешевление способа получения препарата инсулина для перорального применения, а также повышение его терапевтической эффективности.
Техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
Готовят 1-50% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой от 0,4 до 40 кДа. Затем раствор облучают высокоэнергетическим ионизирующим излучением, преимущественно гамма-излучением или потоком ускоренных электронов в дозах, обеспечивающих протекание свободно-радикальных реакций, преимущественно 1,0-5,0 Мрад. Далее в раствор радиационно-активированного полиэтиленоксида вводят инсулин до конечной концентрации (по белку) от 1-10 мг/мл (или по активности инсулина 10-100 МЕ/мл соответственно), в соотношении полиэтиленоксид:инсулин, равном (1-500):1, смесь перемешивают в течение 10-30 минут до получения однородного прозрачного или слегка опалесцирующего раствора.
Определяющим отличием заявляемого способа, по сравнению с прототипом, является то, что инсулин модифицируют полиэтиленоксидом, активированным ионизирующим излучением, что позволяет упростить способ и повысить терапевтическую эффективность препарата. При облучении в ходе радиационно-химического окисления в полимере образуются высокоактивные карбонильные группы. Активированный таким способом полимер образует с инсулином водорастворимый комплекс, который эффективно снижает уровень глюкозы при пероральном введении. Вследствие высокой растворимости в водных растворах, комплекс инсулина с полиэтиленоксидом полностью всасывается в кровь без диффузионных ограничений.
Использование овомукоида в качестве ингибитора протеаз в способе-прототипе позволяет защитить инсулин от протеолитических ферментов, а полиакриламидный гель выполняет функцию депонирования модифицированного инсулина. При частичном проникновении в кровь через стенку кишечника инсулин целенаправленно не депонируется в печени, так как не обладает сродством к органам ретикулоэндотелиальной системы и в связи с этим его действие будет аналогичным действию инсулина при парентеральном введении. Напротив, инсулин, модифицированный радиационно-активированым полиэтиленоксидом, проявляет свойства базального инсулина, то есть его фармакологический эффект максимально приближен к физиологическому механизму. Этому способствует полимер - полиэтиленоксид, обладающий способностью селективно захватываться клетками ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего купферовскими клетками в печени.
Полученный технический результат не был очевиден из известных научно-технических данных о свойствах полиэтиленоксида и инсулина, так как в результате модификации инсулина радиационно-активированным полимером могла бы произойти полная потеря специфической гипогликемической активности инсулина за счет изменения его конформации и взаимодействия с инсулиновым рецептором клеток. Однако заявляемый способ позволяет не только сохранить специфическую гипогликемическую активность препарата инсулина, но и обеспечивает максимально физиологический механизм его действия за счет того, что активированный полимерный носитель образует с инсулином химически лабильные связи и используется только в качестве транспортирующего носителя инсулина в клетки печени, где и происходит высвобождение нативного инсулина.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения препарата инсулина.
Пример 1
10% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 1,5 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5,0 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 10 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 10:1). Смесь перемешивают 10 минут и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 2
50,0% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 0,4 кДа облучают тормозным гамма-излучением в дозе 1,0 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 1 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 500:1). Смесь перемешивают 30 минут и получают препарат инсулина в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 97%.
Пример 3
5% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 15 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 2,5 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 10 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 5:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
В таблице 1 представлены результаты исследования гипогликемического действия на интактных крысах линии Wistar комплекса инсулина с радиационно-активированным полиэтиленоксидом. В опытной группе экспериментальным животным в/ж однократно введено по 1 мл модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (состав: 30 МЕ/мл свиного инсулина, 12,5 мас.% радиационно-активированного полиэтиленоксида 1500, соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 125:1). В контрольной группе животным однократно введено по 1 мл свиного инсулина с активностью 30 МЕ/мл.
Как видно из результатов, представленных в таблице 1, модифицированный полиэтиленоксидом инсулин начинает проявлять основную гипогликемическую активность через 3 часа после в/ж введения и сохраняет ее до 10 часов. Полученные данные свидетельствуют о приближении действия модифицированного инсулина к базальной секреции инсулина поджелудочной железой.
В таблице 2 представлены данные по исследованию гипогликемической активности модифицированного полиэтиленоксидом человеческого генно-инженерного инсулина на модели аллоксанового диабета у крыс. В опытной группе экспериментальным животным в/ж однократно введено по 1 мл модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (состав: 50 МЕ/мл человеческого инсулина, 12,5 мас.% радиационно-активированного полиэтиленоксида 1500, соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 70:1). В контрольной группе животным введено по 1 мл человеческого инсулина с активностью 50 МЕ/мл.
Как видно из представленных результатов, модифицированный инсулин обладает выраженной гипогликемической активностью при в/ж введении крысам с аллоксановой моделью диабета.
В таблице 3 представлены сравнительные данные по влиянию модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 70:1) на абсолютные значения уровня инсулина в плазме крови у крыс при однократном в/ж введении. В опытной группе интактным крысам линии Wistar, массой 200 - 240 г в/ж введен модифицированный полиэтиленоксидом человеческий инсулин из расчета 250 МЕ/кг. В контрольной группе животным было введено в/ж эквивалентное количество немодифицированного инсулина. Содержание инсулина в плазме крови у крыс (в μЕД/мл) определяли иммуноферментным методом.
Из данных, приведенных в таблице, видно, что инсулин, модифицированный полиэтиленоксидом при в/ж введении либо приводит к повышению уровня инсулина в плазме крови, либо препятствует его снижению, то есть модифицированный инсулин максимально приближается к базальному инсулину, секретируемому поджелудочной железой в рамках физиологической нормы.
Заявляемый способ получения препарата инсулина для перорального применения, в отличие от способа прототипа, отличается простотой и экономичностью, так как его получение состоит всего из двух стадий, в которых используется дешевый полимерный носитель - полиэтиленоксид, технологически простой способ его активации - воздействие ионизирующего излучения на раствор полимера, а также простой способ модификации инсулина активированным полимером посредством введения в раствор активированного полимера инсулина до требуемой концентрации (активности). Препарат инсулина, получаемый заявляемым способом, обладает высокой терапевтической активностью, определяемой как по снижению концентрации глюкозы в крови, так и по прямому определению уровня инсулина в крови.
Таблица 1
№ животного (Опыт) Время измерения уровня глюкозы в крови, мин
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л
1 7,9 5,1 5,6 5,3 5,1 5,1 4,6 3,6 5,4 5,7 5,9
2 5,9 5,3 5,0 4,8 4,3 4,7 4,9 4,4 4,9 6,1 5,9
3 5,2 5,2 6,3 5,1 4,7 4,6 4,3 4,3 5,2 6,1 4,9
4 7,1 7,1 6,2 5,7 4,9 4,6 4,7 4,9 5,9 4,8 4,6
5 6,1 6,0 6,7 6,0 6,3 6,2 4,7 5,6 6,3 5,6 5,1
 
№ Время измерения уровня глюкозы в крови, мин
Животного (Контроль) 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л
1 6,5 5,3 7,3 5,6 5,6 5,4 5,2 5,0 6,6 6,1 5,6
2 6,8 6,2 7,4 6,4 6,1 5,9 5,9 5,3 5,6 5,4 5,1
3 5,3 5,8 5,5 5,7 5,1 5,3 6,2 5,4 4,8 5,5 5,4
4 7,5 6,7 7,7 6,8 5,5 5,4 6,3 7,6 6,4 6,0 5,2
5 5,9 6,9 6,1 6,2 6,7 6,1 5,5 5,2 6,1 5,8 5,8
Среднее значение (Опыт) 6,44 5,74 5,96 5,38 5,06 5,04 4,64 4,56 5,54 5,66 5,28
Среднее значение (Контроль) 6,40 6,18 6,80 6,14 5,80 5,62 5,82 5,70 5,90 5,76 5,42
Таблица 2
Серия опытов Время измерения уровня глюкозы в крови, час
Исходное значение 2 4 6 8 10 24
Изменение концентрации глюкозы в крови, ммоль/л
Контроль (n=5) 23,4±2,8 -1,1±2,1 -1,2±1,7 -5,1±2,3 -0,4±4,8 +1,3±3,8 -0.8±1,8
Опыт (n=5) 26,2±3,5 -5,8±1,0 -9,1±1,0 -8,9±1,5 -4,9±3,2 -0,5±2,3 -4,1±2,2
Таблица 3
Серия опытов Исходные значения Время измерения содержания инсулина в плазме крови у крыс, час
4 5 6
Содержание инсулина в плазме крови у крыс (в μЕД/мл)
Интактные животные 26±7 16±9 14±7 16±8
Контроль 27±10 10±3 25±6 27±10
Опыт 23±6 23±6 35±10 20±6

Claims (2)

1. Способ получения препарата инсулина для перорального применения, включающий смешивание последнего с водорастворимым полимером, отличающийся тем, что инсулин смешивают с предварительно активированным путем облучения ионизирующим излучением полиэтиленоксидом с мол. массой 0,4-40 кДа и концентрацией 1,0-50,0%, в соотношении инсулин-полиэтиленоксид, равном 1:(1-500) до конечной концентрации инсулина в смеси 1-10 мг/мл.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полиэтиленоксид активируют путем облучения потоком ускоренных электронов или гамма-излучением в дозах 1,0-5,0 Мрад.
RU2006132763/15A 2006-09-13 2006-09-13 Способ получения препарата инсулина для перорального применения RU2316339C1 (ru)

Priority Applications (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) 2006-09-13 2006-09-13 Способ получения препарата инсулина для перорального применения
EP07834992A EP2067484A4 (de) 2006-09-13 2007-09-11 Verfahren zur herstellung von insulin in form einer oralen zubereitung
CA002662799A CA2662799A1 (en) 2006-09-13 2007-09-11 Method for producing insulin in the form of an oral preparation
PCT/RU2007/000483 WO2008033058A2 (fr) 2006-09-13 2007-09-11 Procédé permettant de produire une préparation d'insuline pour administration orale
JP2009528195A JP2010503665A (ja) 2006-09-13 2007-09-11 経口剤の形状でインスリンを作製する方法
AU2007295132A AU2007295132A1 (en) 2006-09-13 2007-09-11 Method for producing insulin in the form of an oral preparation
MX2009001286A MX2009001286A (es) 2006-09-13 2007-09-11 Metodo de obtener preparado de insulina para aplicacion peroral.
EA200801259A EA012884B1 (ru) 2006-09-13 2007-09-11 Способ получения препарата инсулина для перорального применения
US12/310,892 US20090312235A1 (en) 2006-09-13 2007-09-11 Method for producing insulin in the form of an oral preparation
CNA2007800060392A CN101384276A (zh) 2006-09-13 2007-09-11 口服胰岛素制剂制造方法
UAA200900222A UA93254C2 (ru) 2006-09-13 2007-11-09 Способ получения препарата инсулина для перорального применения
ZA200807272A ZA200807272B (en) 2006-09-13 2008-08-22 Method for producing insulin in the form of an oral preparation
IL197470A IL197470A0 (en) 2006-09-13 2009-03-08 Method for producing insulin in the form of an oral preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) 2006-09-13 2006-09-13 Способ получения препарата инсулина для перорального применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2316339C1 true RU2316339C1 (ru) 2008-02-10

Family

ID=39184228

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) 2006-09-13 2006-09-13 Способ получения препарата инсулина для перорального применения

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20090312235A1 (ru)
EP (1) EP2067484A4 (ru)
JP (1) JP2010503665A (ru)
CN (1) CN101384276A (ru)
AU (1) AU2007295132A1 (ru)
CA (1) CA2662799A1 (ru)
EA (1) EA012884B1 (ru)
IL (1) IL197470A0 (ru)
MX (1) MX2009001286A (ru)
RU (1) RU2316339C1 (ru)
UA (1) UA93254C2 (ru)
WO (1) WO2008033058A2 (ru)
ZA (1) ZA200807272B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009116960A1 (ru) 2008-03-19 2009-09-24 Noga David Anatol Evich Фармацевтическая композиция и способ её получения
WO2010095978A2 (ru) * 2009-02-19 2010-08-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" Способ получения препарата проинсулина для перорального применения
RU2452509C1 (ru) * 2011-01-31 2012-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" Средство для стимуляции роста организма
RU2646475C2 (ru) * 2011-12-12 2018-03-05 МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Ай, ИНК. Лечение диабета I и II типа

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2066551C1 (ru) * 1994-03-23 1996-09-20 Институт нефтехимического синтеза РАН Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей
RU2117488C1 (ru) * 1997-07-30 1998-08-20 Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство
RU2213557C2 (ru) * 2001-12-26 2003-10-10 Закрытое акционерное общество "Аксис" Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.Z.CREENLEY ET ALL, POLYMER MATRICES FOR ORAL DELIVERY, POLYMER PREPRITS, 1990, V.31, P.182-183. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009116960A1 (ru) 2008-03-19 2009-09-24 Noga David Anatol Evich Фармацевтическая композиция и способ её получения
WO2010095978A2 (ru) * 2009-02-19 2010-08-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" Способ получения препарата проинсулина для перорального применения
WO2010095978A3 (ru) * 2009-02-19 2010-12-02 Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" Способ получения препарата проинсулина для перорального применения
RU2452509C1 (ru) * 2011-01-31 2012-06-10 Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" Средство для стимуляции роста организма
RU2646475C2 (ru) * 2011-12-12 2018-03-05 МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Ай, ИНК. Лечение диабета I и II типа

Also Published As

Publication number Publication date
IL197470A0 (en) 2011-08-01
MX2009001286A (es) 2009-03-20
WO2008033058A3 (fr) 2008-05-08
EP2067484A2 (de) 2009-06-10
CA2662799A1 (en) 2008-03-20
EA012884B1 (ru) 2009-12-30
US20090312235A1 (en) 2009-12-17
UA93254C2 (ru) 2011-01-25
EA200801259A1 (ru) 2008-08-29
AU2007295132A1 (en) 2008-03-20
EP2067484A4 (de) 2009-10-28
WO2008033058A2 (fr) 2008-03-20
CN101384276A (zh) 2009-03-11
ZA200807272B (en) 2009-07-29
JP2010503665A (ja) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6004583A (en) Protein-containing polymer composition for oral administration
CN102026666B (zh) 促胰岛素肽缀合物制剂
JP6042919B2 (ja) Ａｃｅ２による炎症性疾患の治療
US20100136140A1 (en) A use of hypertonic solution composition in manufacturing medicaments for promoting wound healing
RU2316339C1 (ru) Способ получения препарата инсулина для перорального применения
LU84546A1 (de) Verwendung von peptiden als medikamente
CN1324244A (zh) 治疗脓毒症的方法
CN107952064B (zh) 含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法
RU2303979C2 (ru) Способ получения препарата "янтарный биостимулятор" для повышения резистентности организма животных
EP0308197A2 (en) Method for stimulating the immune system
FR2511867A1 (fr) Formulations pharmaceutiques comprenant de l'insuline et de la pro-insuline humaines
RU2066551C1 (ru) Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей
JP5706163B2 (ja) 線維症および肝疾患の治療
EP0371195B1 (de) Verfahren zur Herstellung von zur rektalen und vaginalen Anwendung geeigneten Präparaten biologisch aktiver Peptide
WO2009045122A1 (fr) Médicament destiné au traitement et à la prévention des complications liées au diabète sucré
RU2076733C1 (ru) Способ получения производных инсулина
EP0651649B1 (fr) Procede d'administration de solutons de facteur de stimulation des colonies granulocytaires
RU2413531C2 (ru) Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения
RU2395296C1 (ru) Способ получения препарата проинсулина для перорального применения
WO2001045743A2 (de) Verwendung eines enzyms zur verbesserung der geweberesorption von arzneimitteln
RU2421239C1 (ru) Средство, усиливающее действие биологически активных веществ и лекарственных препаратов
JPS60174726A (ja) 注射用医薬組成物
CN111450047A (zh) 一种mers病毒免疫凝胶制剂的合成方法
RU2138260C1 (ru) Способ профилактики физиологической анемии поросят
EP3025725A1 (en) Subcutaneous injection preparation for inducing bovine superovulation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120914

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20131227