RU2316339C1 - Способ получения препарата инсулина для перорального применения - Google Patents
Способ получения препарата инсулина для перорального применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2316339C1 RU2316339C1 RU2006132763/15A RU2006132763A RU2316339C1 RU 2316339 C1 RU2316339 C1 RU 2316339C1 RU 2006132763/15 A RU2006132763/15 A RU 2006132763/15A RU 2006132763 A RU2006132763 A RU 2006132763A RU 2316339 C1 RU2316339 C1 RU 2316339C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- polyethylene oxide
- preparing
- preparation
- modified
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
- A61K41/17—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person by ultraviolet [UV] or infrared [IR] light, X-rays or gamma rays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии, и описывает способ получения препарата инсулина, который заключается в том, что в 1-50% водный раствор полиэтиленоксида с мол. массой 0,4-40 кДа, предварительно облученный ионизирующим излучением в дозе 1,0-5,0 Мрад, вводят инсулин до конечной концентрации 1-10 мг/мл в соотношении полиэтиленоксид/инсулин, равном (1-500)/1, и смесь перемешивают до получения однородного прозрачного или слегка опалесцирующего раствора, что позволяет упростить процесс получения препарата инсулина и повысить его терапевтическую активность. 1 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для получения препарата инсулина для перорального применения.
Инсулин является полипептидным гормоном с молекулярной массой около 6000. Он оказывает влияние на все виды обмена веществ в организме: повышает проникновение глюкозы в ткани организма и ее использование ими, снижает содержание гликогена в печени и повышает его количество в мышцах, повышает интенсивность синтеза белка и т.д.
Основным способом введения инсулина в организм человека являются подкожные или внутримышечные инъекции препарата. Попытки введения инсулина наиболее физиологическим и удобным для больных пероральным путем (через рот) оказались безуспешными, поскольку инсулин легко гидролизуется пищеварительными ферментами с потерей активности.
Преимущества перорального инсулина по сравнению с инъекционными коммерческими формами очевидны, поскольку длительные ежедневные инъекции могут вызывать различные серьезные осложнения: сопровождаются болевыми синдромами; приводят к развитию липодистрофии, представляющей не только косметический дефект, но и вызывающей потребность в увеличении доз гормона; травмируют психику, особенно у детей; вызывают стрессовые состояния, приводящие к еще более выраженной гипергликемии, что, в свою очередь, увеличивает потребность в гормоне и т.д.
Известен препарат инсулина перорального назначения, представляющий собой водно-масляную микроэмульсию, состоящую из инсулина, липидов и протеазного ингибитора. Микроэмульсия покрывается затем карбоксиметилцеллюлозой (Y.W.Cho, M.Flynm, Lancet, 1989, 30, p.1518).
Существенным недостатком этого препарата, наряду с трудоемкой и дорогостоящей технологией изготовления, является использование в качестве носителя карбоксиметилцеллюлозы, которая подвержена воздействию микробов, особенно в условиях промышленного производства. Кроме того, целлюлоза способна сорбировать значительные количества белка, который необходимо отмывать буфером с высокой ионной силой. Проведение такой процедуры в больших масштабах является дорогостоящей и может приводить к значительной инактивации инсулина.
Известен способ получения препарата инсулина для перорального применения, путем инкубации инсулина с эритроцитами, взятых в соотношении 1-4:100 в присутствии многофункционального связующего агента, в конечной концентрации 0,15-0,25%. При этом обычно в качестве носителя используют эритроциты, выделенные из крови крупного рогатого скота, свиней или крови человека, а в качестве связующего агента используют преимущественно бромистый циан, хлористый цианур или глутаровый диальдегид (Патент РФ №2058788, кл. А61К 38/28, on. 27.04.96). Перед использованием препарат эмульгируют в воде.
Недостатком известного способа являются высокая токсичность связующих агентов и связанная с этим необходимость в дорогостоящей очистке конечного продукта.
Известен способ получения препарата инсулина в виде геля для перорального применения путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов (R.Z.Creenley, et. all Polymer Matrices for orol delivery, Polymer Preprits 1990, V.31, N2, p.182-183). В качестве сшитого полимера используют акриловую или метакриловую кислоты, сшитые триэтиленгликольди(мет)акрилатом, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют апротенин - панкреатический ингибитор трипсина.
Недостатком этого способа является невысокая устойчивость полученного препарата к действию пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина.
Наиболее близким к заявляемому способу (прототипом), является способ получения препарата инсулина в виде геля путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, в качестве которого используют овомукоид из яичного белка в концентрации 0,2-25 мг/г (набухшего в воде гидрогеля). Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл на 1-2 часа до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 г на 1 мл раствора инсулина (Патент РФ №2066551, кл. А61К 38/28, оп. 20.09.96).
Недостатками известного способа являются технологическая сложность выделения овомукоида и получения сшитого полимера, им модифицированного, дороговизна и низкая терапевтическая эффективность получаемого препарата.
Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение и удешевление способа получения препарата инсулина для перорального применения, а также повышение его терапевтической эффективности.
Техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
Готовят 1-50% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой от 0,4 до 40 кДа. Затем раствор облучают высокоэнергетическим ионизирующим излучением, преимущественно гамма-излучением или потоком ускоренных электронов в дозах, обеспечивающих протекание свободно-радикальных реакций, преимущественно 1,0-5,0 Мрад. Далее в раствор радиационно-активированного полиэтиленоксида вводят инсулин до конечной концентрации (по белку) от 1-10 мг/мл (или по активности инсулина 10-100 МЕ/мл соответственно), в соотношении полиэтиленоксид:инсулин, равном (1-500):1, смесь перемешивают в течение 10-30 минут до получения однородного прозрачного или слегка опалесцирующего раствора.
Определяющим отличием заявляемого способа, по сравнению с прототипом, является то, что инсулин модифицируют полиэтиленоксидом, активированным ионизирующим излучением, что позволяет упростить способ и повысить терапевтическую эффективность препарата. При облучении в ходе радиационно-химического окисления в полимере образуются высокоактивные карбонильные группы. Активированный таким способом полимер образует с инсулином водорастворимый комплекс, который эффективно снижает уровень глюкозы при пероральном введении. Вследствие высокой растворимости в водных растворах, комплекс инсулина с полиэтиленоксидом полностью всасывается в кровь без диффузионных ограничений.
Использование овомукоида в качестве ингибитора протеаз в способе-прототипе позволяет защитить инсулин от протеолитических ферментов, а полиакриламидный гель выполняет функцию депонирования модифицированного инсулина. При частичном проникновении в кровь через стенку кишечника инсулин целенаправленно не депонируется в печени, так как не обладает сродством к органам ретикулоэндотелиальной системы и в связи с этим его действие будет аналогичным действию инсулина при парентеральном введении. Напротив, инсулин, модифицированный радиационно-активированым полиэтиленоксидом, проявляет свойства базального инсулина, то есть его фармакологический эффект максимально приближен к физиологическому механизму. Этому способствует полимер - полиэтиленоксид, обладающий способностью селективно захватываться клетками ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего купферовскими клетками в печени.
Полученный технический результат не был очевиден из известных научно-технических данных о свойствах полиэтиленоксида и инсулина, так как в результате модификации инсулина радиационно-активированным полимером могла бы произойти полная потеря специфической гипогликемической активности инсулина за счет изменения его конформации и взаимодействия с инсулиновым рецептором клеток. Однако заявляемый способ позволяет не только сохранить специфическую гипогликемическую активность препарата инсулина, но и обеспечивает максимально физиологический механизм его действия за счет того, что активированный полимерный носитель образует с инсулином химически лабильные связи и используется только в качестве транспортирующего носителя инсулина в клетки печени, где и происходит высвобождение нативного инсулина.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения препарата инсулина.
Пример 1
10% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 1,5 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5,0 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 10 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 10:1). Смесь перемешивают 10 минут и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 2
50,0% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 0,4 кДа облучают тормозным гамма-излучением в дозе 1,0 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 1 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 500:1). Смесь перемешивают 30 минут и получают препарат инсулина в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 97%.
Пример 3
5% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 15 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 2,5 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 10 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 5:1). Смесь перемешивают 15 минут и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
В таблице 1 представлены результаты исследования гипогликемического действия на интактных крысах линии Wistar комплекса инсулина с радиационно-активированным полиэтиленоксидом. В опытной группе экспериментальным животным в/ж однократно введено по 1 мл модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (состав: 30 МЕ/мл свиного инсулина, 12,5 мас.% радиационно-активированного полиэтиленоксида 1500, соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 125:1). В контрольной группе животным однократно введено по 1 мл свиного инсулина с активностью 30 МЕ/мл.
Как видно из результатов, представленных в таблице 1, модифицированный полиэтиленоксидом инсулин начинает проявлять основную гипогликемическую активность через 3 часа после в/ж введения и сохраняет ее до 10 часов. Полученные данные свидетельствуют о приближении действия модифицированного инсулина к базальной секреции инсулина поджелудочной железой.
В таблице 2 представлены данные по исследованию гипогликемической активности модифицированного полиэтиленоксидом человеческого генно-инженерного инсулина на модели аллоксанового диабета у крыс. В опытной группе экспериментальным животным в/ж однократно введено по 1 мл модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (состав: 50 МЕ/мл человеческого инсулина, 12,5 мас.% радиационно-активированного полиэтиленоксида 1500, соотношение полиэтиленоксид: инсулин равно 70:1). В контрольной группе животным введено по 1 мл человеческого инсулина с активностью 50 МЕ/мл.
Как видно из представленных результатов, модифицированный инсулин обладает выраженной гипогликемической активностью при в/ж введении крысам с аллоксановой моделью диабета.
В таблице 3 представлены сравнительные данные по влиянию модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 70:1) на абсолютные значения уровня инсулина в плазме крови у крыс при однократном в/ж введении. В опытной группе интактным крысам линии Wistar, массой 200 - 240 г в/ж введен модифицированный полиэтиленоксидом человеческий инсулин из расчета 250 МЕ/кг. В контрольной группе животным было введено в/ж эквивалентное количество немодифицированного инсулина. Содержание инсулина в плазме крови у крыс (в μЕД/мл) определяли иммуноферментным методом.
Из данных, приведенных в таблице, видно, что инсулин, модифицированный полиэтиленоксидом при в/ж введении либо приводит к повышению уровня инсулина в плазме крови, либо препятствует его снижению, то есть модифицированный инсулин максимально приближается к базальному инсулину, секретируемому поджелудочной железой в рамках физиологической нормы.
Заявляемый способ получения препарата инсулина для перорального применения, в отличие от способа прототипа, отличается простотой и экономичностью, так как его получение состоит всего из двух стадий, в которых используется дешевый полимерный носитель - полиэтиленоксид, технологически простой способ его активации - воздействие ионизирующего излучения на раствор полимера, а также простой способ модификации инсулина активированным полимером посредством введения в раствор активированного полимера инсулина до требуемой концентрации (активности). Препарат инсулина, получаемый заявляемым способом, обладает высокой терапевтической активностью, определяемой как по снижению концентрации глюкозы в крови, так и по прямому определению уровня инсулина в крови.
Таблица 1 | |||||||||||
№ животного (Опыт) | Время измерения уровня глюкозы в крови, мин | ||||||||||
0 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | 540 | 600 | |
Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | |||||||||||
1 | 7,9 | 5,1 | 5,6 | 5,3 | 5,1 | 5,1 | 4,6 | 3,6 | 5,4 | 5,7 | 5,9 |
2 | 5,9 | 5,3 | 5,0 | 4,8 | 4,3 | 4,7 | 4,9 | 4,4 | 4,9 | 6,1 | 5,9 |
3 | 5,2 | 5,2 | 6,3 | 5,1 | 4,7 | 4,6 | 4,3 | 4,3 | 5,2 | 6,1 | 4,9 |
4 | 7,1 | 7,1 | 6,2 | 5,7 | 4,9 | 4,6 | 4,7 | 4,9 | 5,9 | 4,8 | 4,6 |
5 | 6,1 | 6,0 | 6,7 | 6,0 | 6,3 | 6,2 | 4,7 | 5,6 | 6,3 | 5,6 | 5,1 |
№ | Время измерения уровня глюкозы в крови, мин | ||||||||||
Животного (Контроль) | 0 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | 540 | 600 |
Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | |||||||||||
1 | 6,5 | 5,3 | 7,3 | 5,6 | 5,6 | 5,4 | 5,2 | 5,0 | 6,6 | 6,1 | 5,6 |
2 | 6,8 | 6,2 | 7,4 | 6,4 | 6,1 | 5,9 | 5,9 | 5,3 | 5,6 | 5,4 | 5,1 |
3 | 5,3 | 5,8 | 5,5 | 5,7 | 5,1 | 5,3 | 6,2 | 5,4 | 4,8 | 5,5 | 5,4 |
4 | 7,5 | 6,7 | 7,7 | 6,8 | 5,5 | 5,4 | 6,3 | 7,6 | 6,4 | 6,0 | 5,2 |
5 | 5,9 | 6,9 | 6,1 | 6,2 | 6,7 | 6,1 | 5,5 | 5,2 | 6,1 | 5,8 | 5,8 |
Среднее значение (Опыт) | 6,44 | 5,74 | 5,96 | 5,38 | 5,06 | 5,04 | 4,64 | 4,56 | 5,54 | 5,66 | 5,28 |
Среднее значение (Контроль) | 6,40 | 6,18 | 6,80 | 6,14 | 5,80 | 5,62 | 5,82 | 5,70 | 5,90 | 5,76 | 5,42 |
Таблица 2 | |||||||
Серия опытов | Время измерения уровня глюкозы в крови, час | ||||||
Исходное значение | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 24 | |
Изменение концентрации глюкозы в крови, ммоль/л | |||||||
Контроль (n=5) | 23,4±2,8 | -1,1±2,1 | -1,2±1,7 | -5,1±2,3 | -0,4±4,8 | +1,3±3,8 | -0.8±1,8 |
Опыт (n=5) | 26,2±3,5 | -5,8±1,0 | -9,1±1,0 | -8,9±1,5 | -4,9±3,2 | -0,5±2,3 | -4,1±2,2 |
Таблица 3 | ||||
Серия опытов | Исходные значения | Время измерения содержания инсулина в плазме крови у крыс, час | ||
4 | 5 | 6 | ||
Содержание инсулина в плазме крови у крыс (в μЕД/мл) | ||||
Интактные животные | 26±7 | 16±9 | 14±7 | 16±8 |
Контроль | 27±10 | 10±3 | 25±6 | 27±10 |
Опыт | 23±6 | 23±6 | 35±10 | 20±6 |
Claims (2)
1. Способ получения препарата инсулина для перорального применения, включающий смешивание последнего с водорастворимым полимером, отличающийся тем, что инсулин смешивают с предварительно активированным путем облучения ионизирующим излучением полиэтиленоксидом с мол. массой 0,4-40 кДа и концентрацией 1,0-50,0%, в соотношении инсулин-полиэтиленоксид, равном 1:(1-500) до конечной концентрации инсулина в смеси 1-10 мг/мл.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что полиэтиленоксид активируют путем облучения потоком ускоренных электронов или гамма-излучением в дозах 1,0-5,0 Мрад.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) | 2006-09-13 | 2006-09-13 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
CNA2007800060392A CN101384276A (zh) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | 口服胰岛素制剂制造方法 |
EP07834992A EP2067484A4 (de) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Verfahren zur herstellung von insulin in form einer oralen zubereitung |
MX2009001286A MX2009001286A (es) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Metodo de obtener preparado de insulina para aplicacion peroral. |
AU2007295132A AU2007295132A1 (en) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
EA200801259A EA012884B1 (ru) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
CA002662799A CA2662799A1 (en) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
US12/310,892 US20090312235A1 (en) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
JP2009528195A JP2010503665A (ja) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | 経口剤の形状でインスリンを作製する方法 |
PCT/RU2007/000483 WO2008033058A2 (fr) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Procédé permettant de produire une préparation d'insuline pour administration orale |
UAA200900222A UA93254C2 (ru) | 2006-09-13 | 2007-11-09 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
ZA200807272A ZA200807272B (en) | 2006-09-13 | 2008-08-22 | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
IL197470A IL197470A0 (en) | 2006-09-13 | 2009-03-08 | Method for producing insulin in the form of an oral preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) | 2006-09-13 | 2006-09-13 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2316339C1 true RU2316339C1 (ru) | 2008-02-10 |
Family
ID=39184228
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) | 2006-09-13 | 2006-09-13 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20090312235A1 (ru) |
EP (1) | EP2067484A4 (ru) |
JP (1) | JP2010503665A (ru) |
CN (1) | CN101384276A (ru) |
AU (1) | AU2007295132A1 (ru) |
CA (1) | CA2662799A1 (ru) |
EA (1) | EA012884B1 (ru) |
IL (1) | IL197470A0 (ru) |
MX (1) | MX2009001286A (ru) |
RU (1) | RU2316339C1 (ru) |
UA (1) | UA93254C2 (ru) |
WO (1) | WO2008033058A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200807272B (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009116960A1 (ru) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
WO2010095978A2 (ru) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения |
RU2452509C1 (ru) * | 2011-01-31 | 2012-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Средство для стимуляции роста организма |
RU2646475C2 (ru) * | 2011-12-12 | 2018-03-05 | МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Ай, ИНК. | Лечение диабета I и II типа |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2066551C1 (ru) * | 1994-03-23 | 1996-09-20 | Институт нефтехимического синтеза РАН | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
RU2117488C1 (ru) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
RU2213557C2 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-10-10 | Закрытое акционерное общество "Аксис" | Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами |
-
2006
- 2006-09-13 RU RU2006132763/15A patent/RU2316339C1/ru active IP Right Revival
-
2007
- 2007-09-11 CA CA002662799A patent/CA2662799A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 US US12/310,892 patent/US20090312235A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 MX MX2009001286A patent/MX2009001286A/es unknown
- 2007-09-11 CN CNA2007800060392A patent/CN101384276A/zh active Pending
- 2007-09-11 AU AU2007295132A patent/AU2007295132A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 WO PCT/RU2007/000483 patent/WO2008033058A2/ru active Application Filing
- 2007-09-11 JP JP2009528195A patent/JP2010503665A/ja not_active Withdrawn
- 2007-09-11 EP EP07834992A patent/EP2067484A4/de not_active Withdrawn
- 2007-09-11 EA EA200801259A patent/EA012884B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-09 UA UAA200900222A patent/UA93254C2/ru unknown
-
2008
- 2008-08-22 ZA ZA200807272A patent/ZA200807272B/xx unknown
-
2009
- 2009-03-08 IL IL197470A patent/IL197470A0/en unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
R.Z.CREENLEY ET ALL, POLYMER MATRICES FOR ORAL DELIVERY, POLYMER PREPRITS, 1990, V.31, P.182-183. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009116960A1 (ru) | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
WO2010095978A2 (ru) * | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения |
WO2010095978A3 (ru) * | 2009-02-19 | 2010-12-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения |
RU2452509C1 (ru) * | 2011-01-31 | 2012-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Средство для стимуляции роста организма |
RU2646475C2 (ru) * | 2011-12-12 | 2018-03-05 | МЕЛИОР ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ Ай, ИНК. | Лечение диабета I и II типа |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2662799A1 (en) | 2008-03-20 |
US20090312235A1 (en) | 2009-12-17 |
UA93254C2 (ru) | 2011-01-25 |
EP2067484A2 (de) | 2009-06-10 |
EA200801259A1 (ru) | 2008-08-29 |
WO2008033058A2 (fr) | 2008-03-20 |
EA012884B1 (ru) | 2009-12-30 |
CN101384276A (zh) | 2009-03-11 |
IL197470A0 (en) | 2011-08-01 |
WO2008033058A3 (fr) | 2008-05-08 |
MX2009001286A (es) | 2009-03-20 |
EP2067484A4 (de) | 2009-10-28 |
JP2010503665A (ja) | 2010-02-04 |
ZA200807272B (en) | 2009-07-29 |
AU2007295132A1 (en) | 2008-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6004583A (en) | Protein-containing polymer composition for oral administration | |
CN102026666B (zh) | 促胰岛素肽缀合物制剂 | |
EP2222330B1 (de) | Behandlung inflammatorischer krankheiten mit ace2 | |
RU2316339C1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
LU84546A1 (de) | Verwendung von peptiden als medikamente | |
CN1324244A (zh) | 治疗脓毒症的方法 | |
CN107952064B (zh) | 含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法 | |
RU2303979C2 (ru) | Способ получения препарата "янтарный биостимулятор" для повышения резистентности организма животных | |
FR2511867A1 (fr) | Formulations pharmaceutiques comprenant de l'insuline et de la pro-insuline humaines | |
RU2066551C1 (ru) | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей | |
JP5706163B2 (ja) | 線維症および肝疾患の治療 | |
EP0371195B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von zur rektalen und vaginalen Anwendung geeigneten Präparaten biologisch aktiver Peptide | |
WO2009045122A1 (fr) | Médicament destiné au traitement et à la prévention des complications liées au diabète sucré | |
RU2076733C1 (ru) | Способ получения производных инсулина | |
RU2413531C2 (ru) | Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения | |
FR2511866A1 (fr) | Formulations pharmaceutiques de pro-insuline humaine | |
RU2395296C1 (ru) | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения | |
DE69728769T2 (de) | Polymerzusammensetzung zur oralen administration von peptiden und proteinen | |
WO2001045743A2 (de) | Verwendung eines enzyms zur verbesserung der geweberesorption von arzneimitteln | |
JPH06293631A (ja) | ケラチン加水分解物を担体として用いたドラッグデリバリーシステム | |
RU2058788C1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
JPS60174726A (ja) | 注射用医薬組成物 | |
CN111450047A (zh) | 一种mers病毒免疫凝胶制剂的合成方法 | |
RU2138260C1 (ru) | Способ профилактики физиологической анемии поросят | |
EP3025725A1 (en) | Subcutaneous injection preparation for inducing bovine superovulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20120914 |
|
NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20131227 |