MX2009001286A - Metodo de obtener preparado de insulina para aplicacion peroral. - Google Patents

Metodo de obtener preparado de insulina para aplicacion peroral.

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Abstract

La invención pertenece a farmacología y medicina, en particularidad, a endocrínología. La esencia del método está en que en la solución acuosa de 1-50% de polímero con masa molecular de 0,4-40 kDa, previamente irradiado con radiación ionizante en la dosis de 1,0-5,0 mrad, introducen insulina hasta concentración final de 1-10 mg/ml en proporción polietilenóxido: insulina equivalente a (1-500): 1 y la mixtura es mezclada hasta obtener .solución uniforme ó un poco de color ópalo. Este método permite obtener la composición farmacéutica que incluye insulina biológicamente activa que posee actividad hipoglicémica alta en aplicación enteral. El método permite simplificar el proceso de obtener preparado enteral de insulina y elevar su actividad terapéutica.

Description

MÉTODO DE OBTENER PREPARADO DE INSULINA PARA APLICACIÓN PERORAL Rama de la técnica, a la cual pertenece la invención La invención pertenece a farmacología y medicina, en particularidad a endocrinología, y podrá ser utilizada para obtener preparado de insulina para aplicación peroral. Nivel precedente de la técnica Insulina es la hormona polipeptídica con masa molecular cerca de 6000. Ella influye a todos los tipos de metabolismo en organismo: eleva penetración de glucosa en los tejidos del organismo y su utilización por los mismos, baja el contenido de glicocina en el hígado y eleva su contenido en músculos, eleva la intensidad del síntesis de proteína, etc. El método principal de administración de insulina en el organismo son inyecciones subcutáneas ó intramuscular del preparado. Las tentativas de introducir insulina con el método más fisiológico y cómodo para los enfermos vía peroral (a través de la boca) han resultado inútiles, pues que insulina fácilmente se hidroliza por los fermentos digestivos con la pérdida de la actividad.
Las ventajas de la insulina peroral en comparación con presentaciones comerciales de inyección son evidentes, pues que las inyecciones largas diarias pueden provocar complicaciones serias: se acompañen con síndromes dolorosos; llevan al desarrollo de lipodistrofia que se presenta no sólo defecto cosmético, sino provoca necesidad en aumento de las dosis de la hormona; traumatizan la mentalidad, particularmente de los niños; provocan estados de estrés que causan a hiperglicemia aún más expresada que a su vez aumenta la necesidad en la hormona, etc. Está conocido un preparado de insulina de destino peroral que se presenta micro emulsión acuoso-oleosa compuesta de insulina, lípidos e inhibidor de la proteasa. En continuación, la micro emulsión se cubre por carboximetilcelulosa (Y.W.Cho, M. Flynm, Lancet, 1989, 30, p.1518) El defecto suficiente de este preparado, igualmente con la tecnología laboriosa y costosa, es la utilización en calidad del portador de ceroximetilcelulosa que es sometida al impacto de microbios, especialmente en condiciones de producción industrial. Además, la celulosa es capaz de absorber cantidades importantes de proteína, la cual es necesario lavar con buffer de fuerza iónica alta. El ejercicio de tal procedimiento en grandes escalas es costoso y puede causar inactivación importante de la insulina.
Esta conocido un método de obtener preparado de insulina para aplicación peroral mediante incubación de insulina con eritrocitos tomados en proporción de 1-4:100 en presencia de un vinculante multifunción, en concentración final de 0,15- 0,25%. En esto, en calidad del portador, normalmente son utilizados los eritrocitos sacados de la sangre de ganado bovino, cochinos ó de la de humano, y en calidad del vinculante mayormente es utilizado bromuro de cianógeno, cianurado cloroso ó dialdehido glutárico (Patente de la FR N° 2058788, clase A 61K 38/28, det . 27.04.96). Antes de utilizar, el preparado es emulgado en agua. Los defectos del método conocido son la toxicidad alta de los vinculantes y la necesidad relacionada con eso en purificación costosa del producto final. Está conocido un método de obtener el preparado de insulina en forma de gel para aplicación peroral mediante inmovilización de insulina en el volumen del polímero juntado, modificado por un inhibidor de enzimas proteolíticas (R. Z . Creenley, et.all Polymer Matrices for orol delivery, Polymer Preprits 1990, V.31, N 2, p. 182-183) . En calidad del polímero juntado son usados ácidos acrílico ó metacrílico juntados con trietilenglicol-di (met ) acrilato, y en calidad de inhibidor de encimas proteolíticas es usada aprotinina — inhibidor pancreático de tripsina .
El defecto de este método es estabilidad baja del preparado obtenido a la acción de las enzimas digestivas, la consecuencia de eso es la actividad baja de la insulina que se penetra en la sangre . El más próximo al método declarado - prototipo, es el método de obtener preparado de insulina en forma de gel mediante inmovilizar insulina en el volumen de polímero juntado, modificado por el inhibidor de enzimas proteolíticas , en calidad del cual es utilizado ovomucoide de clara de huevo en concentración de 0,2-25 mg/g (hidrogel emparado en agua). La inmovilización es ejercida mediante sumersión del polímero juntado modificado en solución acuosa de insulina de concentración de 0,01-5 mg/ml en 1-2 horas hasta henchimiento completo del polímero. El polímero modificado es usado en cantidad de 0,01-1,0 g por mi de la solución de insulina (Patente de la FR N°2066551, el. A 61 K 38/28, det . 20.09.96). Los defectos del método conocido son complicidad tecnológica de separar ovomucoide y obtener polímero juntado y modificado, carestía y eficiencia terapéutica baja del preparado a obtener.
Esencia de la invención La misión técnica de la invención ofrecida es simplificación y abaratamiento del método obtener preparado de insulina para aplicación peroral, asi como elevación de su eficiencia terapéutica mediante inmovilización de insulina en polímero soluble en agua. La distinción determinante del método a declarar, en comparación con el prototipo, es que la insulina es modificada por un polímero activado con radiación ionizante que permite simplificar el método y elevar la eficiencia terapéutica del preparado. En irradiación, en transcurso de oxidación raidoactivo-química, en el polímero, se forman grupos carbonilos. El polímero activado por este método forma con insulina un complejo soluble en agua que efectivamente baja nivel de glucosa en administración peroral. En consecuencia de alta solubilidad en soluciones acuosas, el complejo de insulina con polímero completamente se absorbe en la sangre sin limitaciones de difusión. Los ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan por ellos, dextranos, polivinilpiralidona, isoprenoles, poliacrilamida, poliuretano. La variante mejor de realizar la invención La misión técnica se logrará por el método ofrecido en lo siguiente . Se prepara la solución acuosa de 1-50% de polietilenóxido con masa molecular de 0,4 a 40 kDa. Después, la solución es irradiada por la radiación ionizante de energía alta, mayormente por radiación gama ó corriente de electronos acelerados en las dosis que proporcionen ejercicio de reacciones de radicales libres, mayormente de 1,0-5,0 mrad. En continuación, en la solución de polietilenoxido activado por radiación, se introduce insulina hasta concentración final (por proteína) de 1-10 mg/ml (ó por la actividad de insulina 10-100 ME/mi correspondientemente) , en la proporción polietilenoxido: insulina equivalente a (1-500) :1, la mixtura es mezclada durante 10-30 minutos hasta obtener solución uniforme transparente ó un poco de color de ópalo. El uso de ovomocoide en calidad de inhibidor de p.roteasas en el método prototipo permite proteger la insulina de las enzimas proteolíticas , y gel de poliacrilamida cumple con función de depositar insulina modificada. En penetración parcial en la sangre a través de la pared de intestino, la insulina con el destino no se deposita en el hígado, pues que no posee afinidad a los órganos del sistema reticuloendotelial y, en relación con eso, su acción será análoga a la de insulina en la administración parenteral. Al contrario, la insulina modificada por el polímero activado con radiación muestra las propiedades de insulina basal, es decir su efecto farmacológico es máximamente aproximado al mecanismo fisiológico. A eso facilita el polímero que posee la capacidad de ser tomado por las células del hígado. El resultado técnico obtenido no ha sido evidente de los datos científico-técnicos de las propiedades de los polímeros dichos e insulina, pues que en el resultado de la modificación de insulina por el polímero activado con radiación podría suceder plena pérdida de la actividad específica hipoglicémica de la insulina por cuenta del cambio de su conformación e interacción con el receptor de insulina de las células. Sin embargo, el método a declarar permite no sólo guardar la actividad específica hipoglicémica del preparado de insulina, sino asegura el mecanismo máximamente fisiológico de su actividad por cuenta de que el portador activado de polímero forma con insulina relaciones químicamente lábiles y se usa solamente en calidad del transportador de insulina en las células del hígado donde pasa liberación de la insulina nativa.
EJEMPLOS La invención es ilustrada por los ejemplos siguientes de obtención concreta del preparado de insulina.
Ejemplo 1 La solución acuosa de 10% de polietilenoxido de masa molecular de 1,5 kDa es irradiado por la corriente de electronos acelerados en la dosis de 5,0 mrad. En la solución irradiada, se introduce insulina hasta concentración final de 10 mg en 1 mi (la proporción polietilenóxido: insulina equivale a 10 : 1). La mixtura es mezclada durante 10 minutos y se obtiene el preparado de insulina en forma de solución de color un poco de ópalo. La salida del producto preparado es de 98%.
Ejemplo 2 La solución acuosa de 50,0% de polietilenóxido de masa molecular de 0,4 kDa es irradiada por la radiación gama frenada en la dosis de 1,0 mrad. En la solución irradiada, se introduce insulina hasta concentración final de 1 mg en 1 mi (la proporción polietilenóxido: insulina equivale a 500:1). La mixtura es mezclada durante 30 minutos y se obtiene el preparado de insulina en forma de solución transparente. La salida del producto preparado es de 97%.
Ejemplo 3 La solución acuosa de 5% de polietilenóxido de masa molecular de 15 kDa es irradiada por el corriente de electronos acelerados en la dosis de 2,5 mrad. En la solución irradiada, se introduce insulina hasta concentración final de 10 mg en 1 mi (la proporción polietilenóxido: insulina equivale a 5:1). La mixtura es mezclada durante 15 minutos y se obtiene el preparado de insulina en forma de solución de color un poco de ópalo. La salida del producto preparado es de 99%. En la tabla 1, están presentados los resultados de exploración de acción hipoglicémica sobre ratas intactas de linea Wistar del complejo de insulina con polietilenóxido activado por radicación. En el grupo experimental, a los animales fue introducido a través de estómago por 1 mi de insulina porcina modificada con polietilenóxido (composición: 30 Ul/ml de insulina porcina, 12,5 % de masa de polietilenóxido activado por radiación 1500, la proporción polietilenóxido: insulina equivale a 125:1). En el grupo de control, a los animales fue introducido por 1 mi de insulina porcina con actividad de 30 Ul/ml.
Tabla 1 Como se ve de los resultados representados en la tabla 1, la insulina modificada por polietilenóxido empieza a mostrar actividad principal hipoglicémica en 3 horas después de introducción a través de estómago y la conserva hasta 10 horas.
Los datos obtenidos certifican de aproximación de actividad de la insulina modificada a la secreción basal de la insulina por páncreas . En la tabla 2, están presentados los datos de exploración de actividad hipoglicémica de la insulina humana de ingeniería de genes modificada por polietilenóxido en el modelo de diabetes a aloxano de ratas. En el grupo experimental, a los animales fue introducido una vez a través de estómago por 1 mi de insulina modificada por polietilenóxido (composición: 50 Ul/ml de insulina humana, 12,5 % de masa de polietilenóxido activado con radiación 1500, la proporción polietilenóxido insulina equivale a 70: 1). En el grupo de control, a los animales fue introducido por 1 mi de insulina humana con la actividad de 50 Ul/ml.
Tabla 2 Como se ve de los resultados representados, la insulina modificada posee actividad hipoglicémica expresada en introducción a través de estómago a las ratas con modelo de diabetes de aloxano.
En la tabla 3, están representados los datos comparativos por la influencia de insulina modificada por polietilenoxido (la proporción polietilenoxido: insulina equivale a 70:1) en los valores absolutos del nivel de insulina en sangre de las ratas en la introducción de una vez a través de estómago. En el grupo experimental, a las ratas intactas de linea Wistar, de masa de 200-240 g a través de estómago fue introducida insulina humana modificada por polietilenoxido del cálculo 250 Ul/kg. En el grupo de control, a los animales fue introducida a través de estómago la cantidad equivalente de insulina no modificada. El contenido de insulina en la plasma de sangre de las ratas (en µ??/ml) era determinado por el método de inmunes y enzimas.
Tabla 3 Tiempo de medición del contenido de insulina en la plasma de sangre de las ratas, horasc Serie de Valores 4 5 6 experimentos iniciales Contenido de insulina en la plasma de sangre de las ratas (en µ?? /ml) Animales 26±7 16±9 14±7 16±8 intactos Control 27±10 10±3 15±6 17±10 Experimento 23±6 23±6 35±10 20±6 De los datos citados en la tabla se ve que la insulina modificada por polietilenóxido en la introducción a través de estómago se lleva a elevación del nivel de insulina en la plasma de sangre, o impide su bajada, es decir la insulina modificada máximamente aproxima a la basal segregada por páncreas en margen de la norma fisiológica. El método a declarar de obtener el preparado de insulina para aplicación peroral, en diferencia del método prototipo, se distingue por simpleza y economicidad, pues que su obtención se compone de dos etapas, en los cuales se utiliza portador polímero -polietilenóxido, método tecnológicamente fácil de activarlo — influjo de radiación ionizante sobre solución del polímero, así como el método simple de modificar insulina con el polímero activado mediante introducir insulina en la solución del polímero activado hasta la concentración requerida (actividad) . El preparado de insulina obtenido por el método a declarar posee actividad alta terapéutica que se determina tanto por bajada de concentración de glucosa en la sangre como por determinación directa de insulina en la sangre.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES 1. El método de obtener preparado de insulina para aplicación peroral que incluye mezclado de la última con el polímero soluble en agua, previamente activado mediante radiación ionizante.
  2. 2. El método según el pl, donde el polímero es polietilenoxido con masa molecular de 0,4-40 kDa y concentración de 1,0-50,0%, y proporción insulina-polietilenóxido es de 1: (1-500) hasta concentración final de insulina en la mezcla de 1-10 mg/ml.
  3. 3. El método según el p.l, que se distingue por activar polietilenoxido mediante irradiación con una corriente de electronos acelerados y radiación gama en las dosis de 1,0-5,0 mrad.
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