RU2066551C1 - Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей - Google Patents
Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2066551C1 RU2066551C1 RU9494010864A RU94010864A RU2066551C1 RU 2066551 C1 RU2066551 C1 RU 2066551C1 RU 9494010864 A RU9494010864 A RU 9494010864A RU 94010864 A RU94010864 A RU 94010864A RU 2066551 C1 RU2066551 C1 RU 2066551C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- hydrogels
- hydrogel
- polymer
- ovomucoid
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области химии полимеров, медицины и биохимии, а именно к способу получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей.
Предложенный способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, заключается в использовании в качестве ингибитора протеолитических ферментов овомукоида. Концентрация овомукоида в сшитом полимере равна 0,2-25 мг/г набухшего в воде гидрогеля.
Данные инсулинсодержащие полимерные гидрогели могут быть использованы в качестве лекарственного препарата при лечении больных сахарным диабетом. 1 з.п. ф-лы.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области химии полимеров, медицины и биохимии, а именно к способу получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей, используемых в качестве лекарственных препаратов при лечении больных сахарным диабетом.
Инсулин является полипептидным гормоном с молекулярной массой около 6000. Он оказывает влияние на все виды обмена веществ в организме: повышает проникновение глюкозы в ткани организма и ее использование ими, снижает содержание гликогена в печени и повышает его количество в мышцах, повышает интенсивность синтеза белка и т.д.
Основным способом введения инсулина в организм человека являются подкожные или внутримышечные инъекции препарата. Попытки введения инсулина наиболее физиологическим и удобным для больных пероральным путем (через рот) оказались безуспешными, поскольку инсулин легко гидролизуется пищеварительными ферментами с потерей активности.
Известен способ получения инсулинсодержащих полимеров, в том числе и полимерных гидрогелей, путем иммобилизации инсулина на полимере с использованием сшивающих агентов [1] В качестве полимера используют декстран, крахмал, полиоксиэтилен, поливинилпирролидон, сшитый коллаген, белки и их производные.
Недостатком этого способа является низкая устойчивость синтезированных инсулинсодержащих полимеров к действию ферментов пищеварительного тракта и, как следствие, невозможность их применения перорально.
Известен способ получения инсулинсодержащих полимеров введением инсулина желатиновую капсулу с последующей иммобилизацией в объеме сополимера стирола с гидроксиэтилметакрилатом, сшитого азосодержащим производным дивинилбензола [2] При пероральном применении сшитый сополимер под действием микроорганизмов кишечника разрушается с выделением инсулина, который затем через стенки кишечника проникает в кровь.
Недостатком этого способа является невысокая устойчивость синтезированных полимеров к действию пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина. Так, при пероральном введении синтезированного сшитого сополимера крысам в количестве 1-40 мг (в расчете на инсулин) максимальное снижение концентрации глюкозы в крови животных составляло в среднем 25% (с 384 мг/100 мл до 287 мг/100 мл) и наблюдалось через 3-4 часа после введения препарата.
Наиболее близким (прототип) к заявляемому по технической сущности является способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов [3] В качестве сшитого полимера используют акриловую или метакриловую кислоты, сшитые триэтиленгликольди(мет)акрилатом, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют апротенин панкреатический ингибитор трипсина.
Недостатком этого способа является невысокая устойчивость синтезированных полимерных гидрогелей к действию пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина. Так, при пероральном применении синтезированного модифицированного инсулинсодержащего гидрогеля кроликам в количестве, соответствующем 50 единиц инсулина, концентрация глюкозы в крови не только не снижается, а повышается с 380 до 460 мг/100 мл через 300 минут после введения. Пероральное введение немодифицированного инсулинсодержащего гидрогеля (50 единиц инсулина) сопровождается примерно 23% -ным уменьшением концентрации глюкозы (с 310 до 240 мг/100 мл через 300 минут). В то же время подкожная инъекция кроликам всего 0,23 единиц инсулина приводит к снижению концентрации глюкозы в крови с 330 до 120 мг/100 мл (на 74%) через 150 минут после инъекции.
Задачей предлагаемого изобретения является повышение устойчивости инсулинсодержащих полимерных гидрогелей к действию протеолитических ферментов, обеспечивающее возможность перорального применения препарата.
Решение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют овомукоид.
Сшитый полимер, модифицированный овомукоидом, получают путем химической модификации полимерных гидрогелей овомукоидом, количество которого составляет 0,2-25 мг/г набухшего в воде гидрогеля.
Овомукоид выделяют из яичного белка по методике [4]
Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 на 1 мл раствора инсулина.
Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 на 1 мл раствора инсулина.
Пример 1. 0,1 г предварительно высушенного сшитого полиакриламида, модифицированного овомукоидом, помещают в 1 мл водного раствора инсулина (активность инсулина равна 25 ед/мг) с концентрацией 1,0 мг/мл на 1 час при комнатной температуре. В течение этого времени полимер полностью набухает в воде и готов к употреблению. Синтезированный гидрогель вводят кроликам перорально с помощью катетера в количестве, соответствующем 5 ед. инсулина на 1 кг веса животного. Образцы крови забирают через 30, 60, 90 и 120 минут. Результаты приведены в таблице.
Примеры 2 10. Процесс проводят по примеру 1, используя различные сшитые модифицированные полимеры, различные концентрации раствора инсулина, различные количества сшитого модифицированного полимера и различные количества овомукоида. Состав и свойства получаемых гидрогелей приведены в таблице.
Пример 11 (контрольный). Процесс проводят по примеру 1, используя немодифицированный полиакриламидный гидрогель. Результаты приведены в таблице.
Примеры 12 13. Экспериментальный диабет создают на белых крысах линии Вистар весом 180 г путем введения внутрибрюшинно стрептозотоцина из расчета 70 мг на 1 кг веса. Синтезированные полимеры начинают вводить после того, как уровень глюкозы превышает 400мг% Результаты приведены в таблице.
Пример 14 (контрольный). Процесс проводят по примеру 12, но животным вводят подкожно равное количество инсулина в виде раствора. Результаты приведены в таблице.
Примеры 15 17 (контрольные). Кроликам перорально вводят раствор инсулина в количестве 7 ед/кг веса животного, смесь овомукоида (2,5 мг/кг веса) и инсулина (8 ед/кг) или модифицированный гидрогель (200 мг/кг веса). Результаты приведены в таблице.
Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что заявленный объект отличается химической природой используемого ингибитора протеолитических ферментов, то есть заявленное решение соответствует критерию "новизна". Оно также соответствует критерию "изобретательский уровень", так как способность полимерного гидрогеля, модифицированного овомукоидом, предотвращать гидролиз инсулина под действием протеолитических ферментов пищеварительного тракта и обеспечивать проникновение инсулина в кровоток при его пероральном введении является неизвестной функцией и впервые обнаружена в данном изобретении. Ограничение количества овомукоида в полимерном гидрогеле связано с тем, что ниже 0,2 мг овомукоида на 1 мл геля овомукоид не выполняет защитной функции и инсулин разрушается протеолитическими ферментами. Использование овомукоида в концентрациях выше 25 мг на 1 мл геля нецелесообразно, так как этого количества вполне достаточно для защиты терапевтических доз инсулина. Сопоставительный анализ примеров получения инсулинсодержащих гидрогелей по заявленному способу, по способу-прототипу и контрольных примеров показывает, что заявленный способ обеспечивает получение гидрогелей, активность инсулина в которых при пероральном применении составляет в среднем 60-70% от активности исходного инсулина при его подкожном применении. Возможность перорального введения инсулина не только создает большие удобства для больных сахарным диабетом, но и позволяет усовершенствовать стратегию лечения этого заболевания.
Claims (2)
1. Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей путем иммобилизации инсулита в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, отличающийся тем, что в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют овомукоид.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что концентрация овомукоида в сшитом полимере равна 0,2 25 мг/г набухшего в воде гидрогеля.
Priority Applications (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU9494010864A RU2066551C1 (ru) | 1994-03-23 | 1994-03-23 | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
DK199500287A DK173516B1 (da) | 1994-03-23 | 1995-03-21 | Insulinholdigt polymerpræparat til oral administrering af insulin |
US08/408,076 US5698515A (en) | 1994-03-23 | 1995-03-22 | Insulin-containing polymer composition for oral administration |
DE19510551A DE19510551C2 (de) | 1994-03-23 | 1995-03-23 | Orale Insulinpräparate und ihre Herstellung |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU9494010864A RU2066551C1 (ru) | 1994-03-23 | 1994-03-23 | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2066551C1 true RU2066551C1 (ru) | 1996-09-20 |
RU94010864A RU94010864A (ru) | 1997-11-10 |
Family
ID=20154065
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU9494010864A RU2066551C1 (ru) | 1994-03-23 | 1994-03-23 | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5698515A (ru) |
DE (1) | DE19510551C2 (ru) |
DK (1) | DK173516B1 (ru) |
RU (1) | RU2066551C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6770276B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-03 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Quantum Satis” | Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof |
WO2008033058A3 (fr) * | 2006-09-13 | 2008-05-08 | Concern O3 Company Ltd | Procédé permettant de produire une préparation d'insuline pour administration orale |
WO2009116960A1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
RU2752509C1 (ru) * | 2020-10-21 | 2021-07-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения инсулинсодержащей композиции |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0918543B1 (en) * | 1996-08-02 | 2004-04-21 | Orex Pharmaceutical Development Corp. | Polymer composition for oral administration of peptides and proteins |
US20030198666A1 (en) | 2002-01-07 | 2003-10-23 | Richat Abbas | Oral insulin therapy |
US20030220254A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-11-27 | Texas Tech University System | Composition and method for preparation of an oral dual controlled release formulation of a protein and inhibitor |
US7384914B2 (en) | 2003-01-06 | 2008-06-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Night-time oral insulin therapy |
US20050203001A1 (en) | 2004-03-05 | 2005-09-15 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral insulin therapies and protocol |
US20050136121A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-06-23 | Shear/Kershman Laboratories, Inc. | Oral peptide delivery system with improved bioavailability |
US9592277B2 (en) * | 2004-04-14 | 2017-03-14 | Avirid, Inc. | Compositions with modified nucleases targeted to viral nucleic acids and methods of use for prevention and treatment of viral diseases |
CN101862445A (zh) * | 2009-04-16 | 2010-10-20 | 哈药集团生物工程有限公司 | 一种含有蛋白酶抑制剂的口服胰岛素 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4238480A (en) * | 1978-05-19 | 1980-12-09 | Sawyer Philip Nicholas | Method for preparing an improved hemostatic agent and method of employing the same |
IL68769A (en) * | 1983-05-23 | 1986-02-28 | Hadassah Med Org | Pharmaceutical compositions containing insulin for oral administration |
US4795436A (en) * | 1983-11-14 | 1989-01-03 | Bio-Mimetics, Inc. | Bioadhesive composition and method of treatment therewith |
DE3604868A1 (de) * | 1986-02-15 | 1987-08-20 | Behringwerke Ag | Insulinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
US4849227A (en) * | 1986-03-21 | 1989-07-18 | Eurasiam Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions |
SU1404513A1 (ru) * | 1986-06-20 | 1988-06-23 | Институт биохимии им.А.Н.Баха | Способ получени овомукоида |
US5340731A (en) * | 1988-07-08 | 1994-08-23 | University Of British Columbia | Method of preparing a B-1,4 glycan matrix containing a bound fusion protein |
US5206219A (en) * | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
DE69328523T2 (de) * | 1992-02-13 | 2000-09-21 | Surmodics, Inc. | Immobilisierung eines chemischen spezies in einer vernetzten matrix |
US5359030A (en) * | 1993-05-10 | 1994-10-25 | Protein Delivery, Inc. | Conjugation-stabilized polypeptide compositions, therapeutic delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same |
-
1994
- 1994-03-23 RU RU9494010864A patent/RU2066551C1/ru active
-
1995
- 1995-03-21 DK DK199500287A patent/DK173516B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-03-22 US US08/408,076 patent/US5698515A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-23 DE DE19510551A patent/DE19510551C2/de not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
R.Z.Creenley, J.M.Brown, I.Garbow, C.E.Vogt, H.Zia, R.L.Rodgers, M.Christie, L.A.Luzzi, Polymer Matrices for orol delivery, Polymer Preprits 1990, V.31, N 2, р. 182-183. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6770276B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-08-03 | Otkrytoe Aktsionernoe Obschestvo “Quantum Satis” | Insulin-containing medicament for peroral application and method for the production thereof |
WO2008033058A3 (fr) * | 2006-09-13 | 2008-05-08 | Concern O3 Company Ltd | Procédé permettant de produire une préparation d'insuline pour administration orale |
EA012884B1 (ru) * | 2006-09-13 | 2009-12-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
WO2009116960A1 (ru) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Noga David Anatol Evich | Фармацевтическая композиция и способ её получения |
RU2752509C1 (ru) * | 2020-10-21 | 2021-07-28 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Ордена Трудового Красного Знамени Институт нефтехимического синтеза им. А.В. Топчиева Российской академии наук (ИНХС РАН) | Способ получения инсулинсодержащей композиции |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5698515A (en) | 1997-12-16 |
DK28795A (da) | 1995-09-24 |
DE19510551C2 (de) | 1997-10-16 |
DE19510551A1 (de) | 1995-09-28 |
DK173516B1 (da) | 2001-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2066551C1 (ru) | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей | |
CA2711561A1 (en) | Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels | |
CA1039188A (en) | Base for ophthalmological medicinal preparations and an ophthalmological medicinal film | |
EP0351651B1 (en) | Insulin preparation | |
US7781400B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising dextran with a molecular weight of 1.0-100 KDA and processes for their preparation | |
AU2002323848B2 (en) | Polyfunctional biocompatible hydrogel and method for the production thereof | |
US3978201A (en) | Base for ophthalmological medicinal preparation on opthalmological medicinal film | |
RU2316339C1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
RU2076733C1 (ru) | Способ получения производных инсулина | |
JPH0347114A (ja) | 直腸及び膣適用に適する、生物学的に活性なペプチド薬剤を製造する方法 | |
RU2155602C1 (ru) | Инсулинсодержащее лекарственное средство для перорального применения и способ его получения | |
US20080318863A1 (en) | Ischemia therapeutic agent | |
RU2342147C1 (ru) | Способ получения полимерных гидрогелей, содержащих физиологически активные вещества | |
WO1997029777A1 (fr) | Systeme d'administration de medicament utilisant une galactoxyloglucane | |
RU2752509C1 (ru) | Способ получения инсулинсодержащей композиции | |
JPH06293631A (ja) | ケラチン加水分解物を担体として用いたドラッグデリバリーシステム | |
Bala et al. | p-Amino salicylic acid—oxidized cellulose system: a model for long term drug delivery | |
AU749673B2 (en) | Use of glycosaminoglycans for producing pharmaceutical preparations for treating diabetes-associated diseases of the eye | |
RU2058788C1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
RU2652126C1 (ru) | Способ получения глюкозочувствительных полимерных гидрогелей | |
EP0918543B1 (en) | Polymer composition for oral administration of peptides and proteins | |
CN110869041A (zh) | 在糖尿病足的情况下增强组织氧合的医药制剂及其用途 | |
RU2413531C2 (ru) | Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения | |
CN111450047A (zh) | 一种mers病毒免疫凝胶制剂的合成方法 | |
Valuev et al. | New possibilities for biospecific chromatography |