JPH0347114A - 直腸及び膣適用に適する、生物学的に活性なペプチド薬剤を製造する方法 - Google Patents
直腸及び膣適用に適する、生物学的に活性なペプチド薬剤を製造する方法Info
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(本発明の利用分野〕
本発明は、生物学的に活性なペプチドを直腸及び膣にヒ
ト−及び獣医薬剤の形で適用するための調製物を製造す
る方法に関する。
ト−及び獣医薬剤の形で適用するための調製物を製造す
る方法に関する。
インシュリン治療の導入以来、適する投与形態について
研究されている。その形態はインシュリンの需要に即応
した供給を高い生物利用性で通常の腸管外適用の環境下
で可能にすることができるものである。吸収媒体の使用
は(東ドイツ特許第117681号明細書)、インシュ
リン調製物の鼻及び直腸適用を可能にする。
研究されている。その形態はインシュリンの需要に即応
した供給を高い生物利用性で通常の腸管外適用の環境下
で可能にすることができるものである。吸収媒体の使用
は(東ドイツ特許第117681号明細書)、インシュ
リン調製物の鼻及び直腸適用を可能にする。
しかし吸収媒体を単独で適用した場合、膵臓のプロテア
ーゼに対するプロテアーゼ阻害剤の添加下(1東ドイツ
特許第254881号明細書)及び吸収速度に有効な割
合でポリマー担体からのインシュリンの遊離速度の調節
下で(WP東ドイツ特許第252539号、第2548
81号、第257197号明細書)依然として著しい欠
損がインシュリン注射に対するインシュリンの生物利用
性の点で生じる。これは著しい経済的損失と結びつく。
ーゼに対するプロテアーゼ阻害剤の添加下(1東ドイツ
特許第254881号明細書)及び吸収速度に有効な割
合でポリマー担体からのインシュリンの遊離速度の調節
下で(WP東ドイツ特許第252539号、第2548
81号、第257197号明細書)依然として著しい欠
損がインシュリン注射に対するインシュリンの生物利用
性の点で生じる。これは著しい経済的損失と結びつく。
その点で従来まだ臨床的に使用できない結果に到達する
という原因となる。
という原因となる。
一方で胃腸域中でインシュリンの不安定の問題が他方で
大きい極性分子の悪い吸収性が、種々他の生物学的に活
性なペプチドに於ても生じる。
大きい極性分子の悪い吸収性が、種々他の生物学的に活
性なペプチドに於ても生じる。
吸収及び酵素分解に対する安定性は分子の構造上の変化
によって左右されることが試みられた。
によって左右されることが試みられた。
その際一般にペプチドの意図された作用品質は変化する
。吸収媒体の使用及びペプチドのプロテアーゼ阻害剤に
よる酵素分解に対する保護は、夫々元来記載されている
。これは担体にペプチドを固定することによって遊離を
調節することに対してもいえる。
。吸収媒体の使用及びペプチドのプロテアーゼ阻害剤に
よる酵素分解に対する保護は、夫々元来記載されている
。これは担体にペプチドを固定することによって遊離を
調節することに対してもいえる。
ポリペプチド、たとえばインシュリンの、しかもオリゴ
ペプチドに対する安定性及び同時に直腸及び膣吸収でこ
のペプチドの生物利用性は、嫌気性細菌に作用する剤に
よっても有利に影響を受けることができる。
ペプチドに対する安定性及び同時に直腸及び膣吸収でこ
のペプチドの生物利用性は、嫌気性細菌に作用する剤に
よっても有利に影響を受けることができる。
しかし記載した可能性の各々自体だけでは、直腸及び膣
投与でのペプチドの不十分な生物利用性の問題を広範囲
にわたって解決しない。薬学的調製物の形で上記可能性
を本発明に従って組合せて初めて、ペプチド有効物質の
経済的に重要な直腸又は膣吸収を可能にする。
投与でのペプチドの不十分な生物利用性の問題を広範囲
にわたって解決しない。薬学的調製物の形で上記可能性
を本発明に従って組合せて初めて、ペプチド有効物質の
経済的に重要な直腸又は膣吸収を可能にする。
本発明の目的は、生物学的に活性なペプチドを直腸又は
膣に投与することができる調製物の製造方法を開示する
ことである。但し、この際持続性作用が使用されるペプ
チドの一定の高い有効性と共に保証されねばならない。
膣に投与することができる調製物の製造方法を開示する
ことである。但し、この際持続性作用が使用されるペプ
チドの一定の高い有効性と共に保証されねばならない。
c本発明の詳細な説明〕
本発明は、生物学的に活性なペプチドをそれ自体公知の
個々の因子−これは組合せ効果を示す−の使用下に投与
するための調製物を製造する新規方法を示すことを課題
とする。
個々の因子−これは組合せ効果を示す−の使用下に投与
するための調製物を製造する新規方法を示すことを課題
とする。
本発明の課題は、生物学的に活性なペプチド、たとえば
インシュリン、GnRH及び−同族体、物質p及び誘導
体、オリゴペプチド、たとえば胸腺ペプチド及び同族体
、しかもまた微生物学的に製造されるペプチド、たとえ
ばシクロスポリンを高分子の不活性な担体に固定し、ゆ
っくり連続的に遊離し、アニオン性吸収媒体、たとえば
アミノ酸ペプチド−又はたん白−脂肪酸−縮合物によっ
て粘膜通過を可能にし、プロテアーゼ阻害剤と嫌気性細
菌に対する有効物質との組合せの併用によ、ってペプチ
ドの生物学的活性及び吸収媒体の作用が遅延された遊離
の持続期間にわたって直腸/膣投与の条件下に完全に得
られるという方法によって解決する。
インシュリン、GnRH及び−同族体、物質p及び誘導
体、オリゴペプチド、たとえば胸腺ペプチド及び同族体
、しかもまた微生物学的に製造されるペプチド、たとえ
ばシクロスポリンを高分子の不活性な担体に固定し、ゆ
っくり連続的に遊離し、アニオン性吸収媒体、たとえば
アミノ酸ペプチド−又はたん白−脂肪酸−縮合物によっ
て粘膜通過を可能にし、プロテアーゼ阻害剤と嫌気性細
菌に対する有効物質との組合せの併用によ、ってペプチ
ドの生物学的活性及び吸収媒体の作用が遅延された遊離
の持続期間にわたって直腸/膣投与の条件下に完全に得
られるという方法によって解決する。
生物学的に活性なペプチドの担体固定は、東ドイツ特許
第219673号及び第257197号明細書に従って
行われる。
第219673号及び第257197号明細書に従って
行われる。
アニオン性吸収媒体は、アミノ酸又はたん白加水分解物
と脂肪酸との縮合によって得られる(BONDl、 S
、 Biochem、 Z、 17/19091545
; IZAR,G。
と脂肪酸との縮合によって得られる(BONDl、 S
、 Biochem、 Z、 17/19091545
; IZAR,G。
Biochem、 Z、 40/1912/402;東
ドイツ特許第117681号明細書)。この方法で得ら
れた高純度吸収媒体は、粘膜相容性及び生物学的に分解
可能である。
ドイツ特許第117681号明細書)。この方法で得ら
れた高純度吸収媒体は、粘膜相容性及び生物学的に分解
可能である。
生物活性なペプチドの及び吸収媒体の生化学的分解を遅
延された遊離の持続期間にわたって直腸又は膣域で阻害
するために、プロテアーゼと投与環境で活性な嫌気性菌
の作用を最小にする物質との組合せの存在が重要である
。プロテアーゼ阻害剤としてたとえばアプロチニン又は
EACを使用する。嫌気性細菌に対する物質として本発
明の範囲内で化学療法剤及び(又は)消毒剤、たとえば
ρ−ヒドロキシ安息香酸エステルを使用することができ
る。
延された遊離の持続期間にわたって直腸又は膣域で阻害
するために、プロテアーゼと投与環境で活性な嫌気性菌
の作用を最小にする物質との組合せの存在が重要である
。プロテアーゼ阻害剤としてたとえばアプロチニン又は
EACを使用する。嫌気性細菌に対する物質として本発
明の範囲内で化学療法剤及び(又は)消毒剤、たとえば
ρ−ヒドロキシ安息香酸エステルを使用することができ
る。
上記投与形でのペプチドの生物利用性は達成されうる個
々の因子の合計に相当するばかりでなく、それをはるか
に越えているという見い出された解決法は驚くべきであ
る。ペプチドの生物利用性が個々の因子の付加によって
約30%に増加するので、本発明による方法でIM−投
与に対して60〜75%の生物利用性が認められる。
々の因子の合計に相当するばかりでなく、それをはるか
に越えているという見い出された解決法は驚くべきであ
る。ペプチドの生物利用性が個々の因子の付加によって
約30%に増加するので、本発明による方法でIM−投
与に対して60〜75%の生物利用性が認められる。
実施例
例1
ゼラチン20000gをグリセロール25000g、水
19.0−及び2nNaOH4,0−から成る混合物中
で60分室温で膨潤し、60℃で均一化し、40℃に冷
却後、インシュリン−寒天−付加物20.0g 、たん
白−脂肪酸縮合1000g 、ニパギン5.0g及びア
プロチニン150.000ATrEを混入し均一に撹拌
する。次いで型中に注ぐ。
19.0−及び2nNaOH4,0−から成る混合物中
で60分室温で膨潤し、60℃で均一化し、40℃に冷
却後、インシュリン−寒天−付加物20.0g 、たん
白−脂肪酸縮合1000g 、ニパギン5.0g及びア
プロチニン150.000ATrEを混入し均一に撹拌
する。次いで型中に注ぐ。
例2
付加物200gあたりインシュリン5IEを有するイン
シュリン−寒天−付加物20000gをラウロイルロイ
シン0.240g、メトロニダゾール6B及びアプロチ
ニン150.000ATrEと共にロスポール(Ros
upol) R型の溶融された坐剤成形型中に均一に分
配し、坐剤型中に夫々2.0gを注ぐ。冷却後、離型す
る。
シュリン−寒天−付加物20000gをラウロイルロイ
シン0.240g、メトロニダゾール6B及びアプロチ
ニン150.000ATrEと共にロスポール(Ros
upol) R型の溶融された坐剤成形型中に均一に分
配し、坐剤型中に夫々2.0gを注ぐ。冷却後、離型す
る。
例3
付加物200mgあたりインシュリン2.4IEを有す
るインシュリン−寒天−付加物20000gをラウロイ
ルロイシン0.240g、メトロニダゾール250B及
びアプチニン150.000ATrEと共にロスポール
R型の溶融された坐剤成形型中に分配し、ガラス製毛細
管中に取り、直ちに0℃に冷却する。生じる円筒を糖尿
病のラットに投与するために使用する。
るインシュリン−寒天−付加物20000gをラウロイ
ルロイシン0.240g、メトロニダゾール250B及
びアプチニン150.000ATrEと共にロスポール
R型の溶融された坐剤成形型中に分配し、ガラス製毛細
管中に取り、直ちに0℃に冷却する。生じる円筒を糖尿
病のラットに投与するために使用する。
例4
55%インシュリン−ポリグリシン−錯体を、ポリグリ
シン(M 〜4000) 250mgを85%ギ酸7.
5nd中にインシュリンR液1 、1 d (250r
agインシュリン/−85%ギ酸)の添加下に懸濁して
製造する。この錯体5.7mgを鋳造仕込物(7,5g
グリセロール、8.9gクエン酸塩−リン酸塩−緩衝液
、pH7,5、ゼラチン9g)に加える。更に例2と同
様に吸収媒体、保存剤及びプロテアーゼ阻害剤を加える
。この混合物を坐剤成形のために鋳型に流す。
シン(M 〜4000) 250mgを85%ギ酸7.
5nd中にインシュリンR液1 、1 d (250r
agインシュリン/−85%ギ酸)の添加下に懸濁して
製造する。この錯体5.7mgを鋳造仕込物(7,5g
グリセロール、8.9gクエン酸塩−リン酸塩−緩衝液
、pH7,5、ゼラチン9g)に加える。更に例2と同
様に吸収媒体、保存剤及びプロテアーゼ阻害剤を加える
。この混合物を坐剤成形のために鋳型に流す。
1.2I[!/kg体重のインシュリン投薬で、1〜4
時間持続する血糖低下が約40%で生じる。開始水準を
6時間後に達成する。コントロール動物−これはポリグ
リシンにインシュリンを固定せずに吸収媒体を有するイ
ンシュリン生薬のみを保有するーは、1〜2時間持続す
る血糖低下30%しか示さない。
時間持続する血糖低下が約40%で生じる。開始水準を
6時間後に達成する。コントロール動物−これはポリグ
リシンにインシュリンを固定せずに吸収媒体を有するイ
ンシュリン生薬のみを保有するーは、1〜2時間持続す
る血糖低下30%しか示さない。
例5
例4と同様に55%インシュリン−ポリグリシン−錯体
11.4Bとラウロイルロイシン30抛gとを加工して
生薬となし、l0IEインシユリン含有坐剤が得られる
。 2.5IE/kg体重のインシュリンの直腸投与の
後、実験動物は4時間持続する血糖低下約50%を示す
。開始水準を7時間後に達成する。
11.4Bとラウロイルロイシン30抛gとを加工して
生薬となし、l0IEインシユリン含有坐剤が得られる
。 2.5IE/kg体重のインシュリンの直腸投与の
後、実験動物は4時間持続する血糖低下約50%を示す
。開始水準を7時間後に達成する。
例6
55%インシュリン−ポリリジン−錯体の製造のために
、ポリリジン(M〜4000) 450gを蒸留水2〇
−中に溶解し、この溶液にインシュリン560mgを加
える。得られた錯体11.4mgをラウロイルロイシン
300Bと共に、メチルヒドロキシベンゾアート100
+ag及びアプロチニン150.0OOATr[!の添
加下に例4に於けると同様に坐剤に加工する。 2.5
IE/kg体重のインシュリン投薬から、実験動物は、
60%血糖低下を3時間にわたって示す、この場合開始
水準に6時間後に再び達する。
、ポリリジン(M〜4000) 450gを蒸留水2〇
−中に溶解し、この溶液にインシュリン560mgを加
える。得られた錯体11.4mgをラウロイルロイシン
300Bと共に、メチルヒドロキシベンゾアート100
+ag及びアプロチニン150.0OOATr[!の添
加下に例4に於けると同様に坐剤に加工する。 2.5
IE/kg体重のインシュリン投薬から、実験動物は、
60%血糖低下を3時間にわたって示す、この場合開始
水準に6時間後に再び達する。
例7
デキストラン(M〜500000) 5.6gを蒸留水
4.6−と攪拌して粘性混合物となし、この混合物に1
000μ!インシユリン溶液(250mgインシュイン
シュリン/d2nNalHPO*−溶液、pH9,7を
加え、攪拌する。ゲルをアンドンの添加下にlv++H
g及び25℃で乾燥する。粉砕後、乾燥混合物あたりイ
ンシュリン含有率3.5%を検出することができる。
4.6−と攪拌して粘性混合物となし、この混合物に1
000μ!インシユリン溶液(250mgインシュイン
シュリン/d2nNalHPO*−溶液、pH9,7を
加え、攪拌する。ゲルをアンドンの添加下にlv++H
g及び25℃で乾燥する。粉砕後、乾燥混合物あたりイ
ンシュリン含有率3.5%を検出することができる。
例8
7.5%寒天−寒天−溶液を蒸留水4.5−中に寒天寒
天450Bを70℃まで溶解して製造する。40℃に冷
却された寒天−寒天−溶液の完全なゲル化直前に100
0# l GnRH−溶液(蒸留水1−中にGnRHl
oomg。
天450Bを70℃まで溶解して製造する。40℃に冷
却された寒天−寒天−溶液の完全なゲル化直前に100
0# l GnRH−溶液(蒸留水1−中にGnRHl
oomg。
pH6、O)を加え、攪拌する。粉砕、次いで乾燥を行
う、得られたゲルは乾燥混合物に対してGnRH割合1
3%を有する。
う、得られたゲルは乾燥混合物に対してGnRH割合1
3%を有する。
例9
セファデックスG1001.8g及び蒸留水7.2n1
1を均一化し、24時間放置する。その後インシュリン
溶液1 d <250t@g/ yydl、0.2モル
/ l NazHPOa−溶液、pH9,7)を加え、
1時間十分に攪拌し、8時間放置する。次いで無水アセ
トン20〇−中で沈殿させ、吸収濾取し、36時間P2
0.によって一定の重量になるまで乾燥する(1o+m
Hg、25℃)。
1を均一化し、24時間放置する。その後インシュリン
溶液1 d <250t@g/ yydl、0.2モル
/ l NazHPOa−溶液、pH9,7)を加え、
1時間十分に攪拌し、8時間放置する。次いで無水アセ
トン20〇−中で沈殿させ、吸収濾取し、36時間P2
0.によって一定の重量になるまで乾燥する(1o+m
Hg、25℃)。
101B/3.4mgセファデックスを含有する、得ら
れたゲルを次の様に更に加工する: ロスポール49.415gにラウロイルロイシン50抛
gを40℃で加え、インシュリン−セファデックス付加
物85s+gを加え、鋳造して坐剤となす、 101f
!/坐剤のインシュリン投薬で、血糖低下約50%が生
じ、6.5時間後開始水準に達する。
れたゲルを次の様に更に加工する: ロスポール49.415gにラウロイルロイシン50抛
gを40℃で加え、インシュリン−セファデックス付加
物85s+gを加え、鋳造して坐剤となす、 101f
!/坐剤のインシュリン投薬で、血糖低下約50%が生
じ、6.5時間後開始水準に達する。
生物学的実験結果
1、材料と方法
イエウサギ
試験は雄性の物堅代謝健康な、ドイツヒツジと交配され
たイエウサギ(生体重3.5−4.0kg)−チンチラ
で行う。この動物を通常のインシュリン敏感性について
予備試験する。
たイエウサギ(生体重3.5−4.0kg)−チンチラ
で行う。この動物を通常のインシュリン敏感性について
予備試験する。
動物は試験開始前18時間飼料、水なしで、しかし精力
剤(Iibi tug)を与えて保つ。飼育は、敷ワラ
なしの家庭用ワイヤー鳥かご中で100g標準ペレット
飼料/日及び28℃+/−2℃の温度で明暗の規制なく
行われる。特別な試験規定は東ドイツのABを参照され
たい。
剤(Iibi tug)を与えて保つ。飼育は、敷ワラ
なしの家庭用ワイヤー鳥かご中で100g標準ペレット
飼料/日及び28℃+/−2℃の温度で明暗の規制なく
行われる。特別な試験規定は東ドイツのABを参照され
たい。
投与は頂部皮膚の皮下に行われる。試験グループにつき
動物10匹を使用する。動物10匹はコントロールグル
ープとする(グループ1)採血は耳静の穿孔術で行われ
る。ブドウ糖測定を、フエルモグノストテスト器機を用
いて実施する。
動物10匹を使用する。動物10匹はコントロールグル
ープとする(グループ1)採血は耳静の穿孔術で行われ
る。ブドウ糖測定を、フエルモグノストテスト器機を用
いて実施する。
マウス排卵試験
生まれて3週間のマウスに0.51E PMSGを与え
53〜54時間後、排卵誘発性皮下注射2本を行う。1
8〜19時間後、殺害し、卵管中に存在する排卵された
卵細胞について顕微鏡検査する。
53〜54時間後、排卵誘発性皮下注射2本を行う。1
8〜19時間後、殺害し、卵管中に存在する排卵された
卵細胞について顕微鏡検査する。
注射容ll: 夫々0.2−溶剤:
生理NaC1−溶液マウスの数/グリープ
9〜11 平均有効量50 (ED50)の数学的算定はブロービ
ル(Probil)分析によって行われる。
生理NaC1−溶液マウスの数/グリープ
9〜11 平均有効量50 (ED50)の数学的算定はブロービ
ル(Probil)分析によって行われる。
2゜
2.1
血しょうブドウ糖−吸収時間特徴
例1に対する試験結果 1.試験動物;正常糖血症イエ
ウサギ t 20’ 40’ 60’ 80’
120’180゛ 240゜ 300゛ 58.6 49.3 52.3 65.8 78.4 84.3 92.7 90.9 ± SX 15.3 9.72 11.12 15.7 19.3 20.63 18.77 15.69 55.3 52.9 44.7 45.2 53.7 56.5 67.2 76.8 2 ± SX 13.6211.5913.72 9.36
14.841?、6114.31: 51Eインシュリ
ン−寒天−付加物 +5%たん白−脂肪酸−縮合物を有
するゼラチン坐薬 2: 例1に相当するゼラチン坐薬 18.8 2.2゜ 例2に対する試験結果、試験動物: イエウサギ 正常糖血症の ( 20゜ 40゜ 60’ 80゛ 20 180゛ 240″ 300゜ X 65.5 50.5 50.6 46.7 63
.5 Bo、4 91.5 86.6± SX 19.5712.34 9.0313.571
8.201?、6319.5B 19.03X 63
.4 55.3 50.3 42.3 51.9 50
.3 50.6 47.9± sx 18.2B 15.7312.8015.70
13.5016.8018.4020.301:51t
i インシュリン−寒天 ラウロイルロイシン(1,2%) 2: 例2に相当する生薬 付加物及び7.5xlO−’モル を有する吸収生薬 2.3 例3に対する試験結果、試験動物: 糖尿病のラット 10’ 20’ 30゜ 40’ 50’ 60′ 80゜ 88.9365.3757.6852.694B、73
51.1946.2811.32 12.32 10.9 88.3367.0055.51 9.05 10.76 12.15 10.0147.
8242.1644.1436.159.72 12.77 11.88 10.92 9.82 9.97 6.29 1; 2: t 100’ 120’ 135” 15
0° 180° 210X 57.37 ?5
.5382.0391.52 110.27 103.
62± SX 15.26 1?、02 15.6B 19
.25 21.34 24.63X 41.673
8.5545.7154.8B 56.71 57.
66± SX 1B、5713.53 1?、9525.57
27.96 29.402.41B インシュリン
−寒天−付加物/生薬+7.5×10−Sモル N−チ
ウロイルロイシン(1,2%)例1しかし2.41B
インシュリン−寒天−付加物/坐薬1−8 2.4 例4 に対する試験結果 20’ 40’ 60’ 0 100’ 120′ 180″ 240′ 300′ 360″ 100.55 84.82 72.51 71、.69 17.32 13.26 12.43 14.5915
.08 10.88 10.91 11.37 14.
01 12.0382.5668.3262.31 5
8.9257.3263.25 &7.7969.08
78.9292.1812.46 14.01 11.01 8.96 10.32 15.77 14.32 ]、0.77 15.61 12.31 51Eインシユリン/坐剤及び 縮合物を有するゼラチン生薬 2: 例4に相当するゼラチン生薬 1: 5%たん白−脂肪酸− 2,5 例8 グループ (ng) 2.6 26.85 R% ED 50 に対する試験結果− マウス排卵試験 5.9 13.2 10 10 2 20 +/−8,77 生殖腺−注射 3 29゜6 1 0 90.91 66.7 1 0 90.91 グループ ■ X (ng) 1.7 3 10 8 R% 80 ED 502.71 + / 生殖腺−注射 2 3 4 2.6 3.9 5.9 10 10 10 8 9 9 80 90 90 8.06 最初の試験で、コントロールグループに於ては26.8
5ngのHDso、試験グループに於ては2.71ng
のEDS、を測定した。したがって排卵放出に必要な投
薬量は、!/10力価低い。
ウサギ t 20’ 40’ 60’ 80’
120’180゛ 240゜ 300゛ 58.6 49.3 52.3 65.8 78.4 84.3 92.7 90.9 ± SX 15.3 9.72 11.12 15.7 19.3 20.63 18.77 15.69 55.3 52.9 44.7 45.2 53.7 56.5 67.2 76.8 2 ± SX 13.6211.5913.72 9.36
14.841?、6114.31: 51Eインシュリ
ン−寒天−付加物 +5%たん白−脂肪酸−縮合物を有
するゼラチン坐薬 2: 例1に相当するゼラチン坐薬 18.8 2.2゜ 例2に対する試験結果、試験動物: イエウサギ 正常糖血症の ( 20゜ 40゜ 60’ 80゛ 20 180゛ 240″ 300゜ X 65.5 50.5 50.6 46.7 63
.5 Bo、4 91.5 86.6± SX 19.5712.34 9.0313.571
8.201?、6319.5B 19.03X 63
.4 55.3 50.3 42.3 51.9 50
.3 50.6 47.9± sx 18.2B 15.7312.8015.70
13.5016.8018.4020.301:51t
i インシュリン−寒天 ラウロイルロイシン(1,2%) 2: 例2に相当する生薬 付加物及び7.5xlO−’モル を有する吸収生薬 2.3 例3に対する試験結果、試験動物: 糖尿病のラット 10’ 20’ 30゜ 40’ 50’ 60′ 80゜ 88.9365.3757.6852.694B、73
51.1946.2811.32 12.32 10.9 88.3367.0055.51 9.05 10.76 12.15 10.0147.
8242.1644.1436.159.72 12.77 11.88 10.92 9.82 9.97 6.29 1; 2: t 100’ 120’ 135” 15
0° 180° 210X 57.37 ?5
.5382.0391.52 110.27 103.
62± SX 15.26 1?、02 15.6B 19
.25 21.34 24.63X 41.673
8.5545.7154.8B 56.71 57.
66± SX 1B、5713.53 1?、9525.57
27.96 29.402.41B インシュリン
−寒天−付加物/生薬+7.5×10−Sモル N−チ
ウロイルロイシン(1,2%)例1しかし2.41B
インシュリン−寒天−付加物/坐薬1−8 2.4 例4 に対する試験結果 20’ 40’ 60’ 0 100’ 120′ 180″ 240′ 300′ 360″ 100.55 84.82 72.51 71、.69 17.32 13.26 12.43 14.5915
.08 10.88 10.91 11.37 14.
01 12.0382.5668.3262.31 5
8.9257.3263.25 &7.7969.08
78.9292.1812.46 14.01 11.01 8.96 10.32 15.77 14.32 ]、0.77 15.61 12.31 51Eインシユリン/坐剤及び 縮合物を有するゼラチン生薬 2: 例4に相当するゼラチン生薬 1: 5%たん白−脂肪酸− 2,5 例8 グループ (ng) 2.6 26.85 R% ED 50 に対する試験結果− マウス排卵試験 5.9 13.2 10 10 2 20 +/−8,77 生殖腺−注射 3 29゜6 1 0 90.91 66.7 1 0 90.91 グループ ■ X (ng) 1.7 3 10 8 R% 80 ED 502.71 + / 生殖腺−注射 2 3 4 2.6 3.9 5.9 10 10 10 8 9 9 80 90 90 8.06 最初の試験で、コントロールグループに於ては26.8
5ngのHDso、試験グループに於ては2.71ng
のEDS、を測定した。したがって排卵放出に必要な投
薬量は、!/10力価低い。
3、 例1〜4の表面積の比較
(表1)
表1: AUC: (表面積)例1〜3のブドウ11!
(nu++) くヤLす林式!&鵜! 例 比較調剤 による AUC: (mm) 本発明による %作用増加率 1 3721 6918
852 4643 8094
753 3034
5740 904 2238
5319 138
(nu++) くヤLす林式!&鵜! 例 比較調剤 による AUC: (mm) 本発明による %作用増加率 1 3721 6918
852 4643 8094
753 3034
5740 904 2238
5319 138
第1図〜第4図は、本発明によるペプチド薬剤の試験結
果を示す図である。第1図は例1に対する試験結果、第
2図は例2に対する試験結果、第3図は例3に対する試
験結果及び第4図は例4に対する試験結果である。 2: JPII 1’、オ百当するπ゛ラテシ4目第2
図 第3図 介(12r−ぢ1ろ該轡騨 臂113にナテする吉截^峻掴り1 今121ぐ相当?るロスボールタ民1
果を示す図である。第1図は例1に対する試験結果、第
2図は例2に対する試験結果、第3図は例3に対する試
験結果及び第4図は例4に対する試験結果である。 2: JPII 1’、オ百当するπ゛ラテシ4目第2
図 第3図 介(12r−ぢ1ろ該轡騨 臂113にナテする吉截^峻掴り1 今121ぐ相当?るロスボールタ民1
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)ペプチドが高分子担体に固定された公知の処置体を
吸収媒体と並びにプロテアーゼ阻害剤と抗菌性有効物質
との及び他の通常の担体及び助剤との混合物と共に薬剤
形に加工することを特徴とする、直腸及び膣適用のため
の、生物学的に活性なペプチド薬剤を製造する方法。 2)生物学的に活性なペプチドとしてインシュリン、G
nRH及び−同族体、物質P及びその誘導体並びに部分
配列及び他の合成されたオリゴペプチド、たとえばチム
スペプチド、また微生物学的に製造されたペプチド、た
とえばシクロスポリンを使用する請求項1記載の方法。 3)高分子担体としてポリアミノ酸、寒天−寒天、デキ
ストリン、セフアデックス及びアガロースを使用する請
求項1又は2記載の方法。 4)吸収媒体としてアニオン性アミノ酸、ペプチド−又
はたん白−脂肪酸−縮合物を使用する請求項1ないし3
のいずれかに記載した方法。 5)プロテアーゼ阻害剤として天然に又は合成法で得ら
れた物質、たとえばアプロチニン又はEACを使用する
請求項1ないし4のいずれかに記載した方法。 6)抗菌性有効物質として保存剤又は嫌気性細菌に作用
する化学療法剤を使用する請求項1ないし5のいずれか
に記載した方法。 7)投与形として坐剤、丸剤、カプセル又は溶液及び懸
濁液を製造する請求項1ないし6のいずれかに記載した
方法。 8)投与形を親油性又は親水性形で製造する請求項1な
いし7のいずれかに記載した方法。 9)ペプチドを高分子担体に固定し、これを吸収媒体で
並びにプロテアーゼ阻害剤と抗菌性有効物質との混合物
及び他の通常の担体及び助剤と共に加工することを特徴
とする、直腸及び膣適用のための、生物学的に活性なペ
プチド薬剤。 10)生物学的に活性なペプチドとしてインシュリン、
GnRH及び−同族体、物質P及びその誘導体並びに部
分配列及び他の合成されたオリゴペプチド、たとえばチ
ムスペプチド、また微生物学的に製造されたペプチド、
たとえばシクロスポリンを使用する請求項9記載の薬剤
。 11)吸収媒体としてアニオン性アミノ酸−、ペプチド
−又はたん白−脂肪酸−縮合物を、プロテアーゼ阻害剤
として天然に又は合成法で得られた物質、たとえばアプ
ロチニン又はEACを、抗菌性有効物質として保存剤又
は嫌気性細菌に作用する化学療法剤を使用する請求項9
又は10に記載した薬剤。 12)高分子担体としてポリアミノ酸、寒天−寒天、デ
キストリン、セフアデックス及びアガロースを使用する
請求項9ないし11のいずれかに記載した薬剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DD61K/317829-1 | 1988-07-12 | ||
DD31782988A DD273980B5 (de) | 1988-07-12 | 1988-07-12 | Verfahren zur Herstellung von Insulin-Pr{paraten zur rektalen Anwendung |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0347114A true JPH0347114A (ja) | 1991-02-28 |
Family
ID=5600879
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1177282A Pending JPH0347114A (ja) | 1988-07-12 | 1989-07-11 | 直腸及び膣適用に適する、生物学的に活性なペプチド薬剤を製造する方法 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0371195B1 (ja) |
JP (1) | JPH0347114A (ja) |
CA (1) | CA1332349C (ja) |
DD (1) | DD273980B5 (ja) |
DE (1) | DE58905768D1 (ja) |
DK (1) | DK341489A (ja) |
ES (1) | ES2059649T3 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003103582A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Mitsubishi Materials Corp | 射出成形金型 |
JP2008291037A (ja) * | 1996-07-03 | 2008-12-04 | Durect Corp | ペプチド類の水性配合物 |
US8032285B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-10-04 | Shih-Hsiung Li | Device with memory function for controlling closure of vehicle and method thereof |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD292382B5 (de) * | 1990-03-06 | 1994-03-24 | Berlin Chemie Ag | Verfahren zur herstellung eines parenteral applizierbaren lagerbestaendigen immunstimulierenden praeparats |
EP0533938A4 (en) * | 1991-02-19 | 1993-06-16 | Tsumura & Co. | Composition for rectal administration of difficultly absorbable peptide |
JPH06510796A (ja) * | 1991-12-18 | 1994-12-01 | ファイザー インク. | 酵素による不活性化から生物活性ペプチドを保護するための医薬組成物におけるダイズタンパク質又は加水分解物 |
US6153592A (en) * | 1992-11-09 | 2000-11-28 | Port Systems, Llc | Enhancing the bioavailability of proteolytically labile therapeutic agents |
DE19712718C2 (de) * | 1997-03-26 | 1999-09-23 | Asta Medica Ag | Immobilisierte und aktivitätsstabilisierte Komplexe von LHRH-Antagonisten und Verfahren zu deren Herstellung |
CN115515559A (zh) * | 2019-12-20 | 2022-12-23 | 翻译生物公司 | 信使rna的直肠递送 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DD252539A1 (de) * | 1986-09-17 | 1987-12-23 | Berlin Chemie Veb | Verfahren zur oralen anwendung biologisch aktiver peptide mit verzoegerter wirkung |
DD254881A1 (de) * | 1986-10-29 | 1988-03-16 | Univ Dresden Tech | Nicht parenteral anwendbares insulinpraeparat mit verzoegerter wirkung |
-
1988
- 1988-07-12 DD DD31782988A patent/DD273980B5/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-07-11 DK DK341489A patent/DK341489A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 JP JP1177282A patent/JPH0347114A/ja active Pending
- 1989-07-12 DE DE89112726T patent/DE58905768D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 ES ES89112726T patent/ES2059649T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 EP EP89112726A patent/EP0371195B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-12 CA CA000605464A patent/CA1332349C/en not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008291037A (ja) * | 1996-07-03 | 2008-12-04 | Durect Corp | ペプチド類の水性配合物 |
JP2003103582A (ja) * | 2001-09-28 | 2003-04-09 | Mitsubishi Materials Corp | 射出成形金型 |
US8032285B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-10-04 | Shih-Hsiung Li | Device with memory function for controlling closure of vehicle and method thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE58905768D1 (de) | 1993-11-04 |
EP0371195A1 (de) | 1990-06-06 |
EP0371195B1 (de) | 1993-09-29 |
DK341489D0 (da) | 1989-07-11 |
DK341489A (da) | 1990-01-13 |
DD273980A1 (de) | 1989-12-06 |
DD273980B5 (de) | 1994-04-14 |
ES2059649T3 (es) | 1994-11-16 |
CA1332349C (en) | 1994-10-11 |
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