EA012884B1 - Способ получения препарата инсулина для перорального применения - Google Patents
Способ получения препарата инсулина для перорального применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA012884B1 EA012884B1 EA200801259A EA200801259A EA012884B1 EA 012884 B1 EA012884 B1 EA 012884B1 EA 200801259 A EA200801259 A EA 200801259A EA 200801259 A EA200801259 A EA 200801259A EA 012884 B1 EA012884 B1 EA 012884B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- insulin
- polyethylene oxide
- polymer
- modified
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/10—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person
- A61K41/17—Inactivation or decontamination of a medicinal preparation prior to administration to an animal or a person by ultraviolet [UV] or infrared [IR] light, X-rays or gamma rays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии. Суть способа заключается в том, что в 1-50% водный раствор водорастворимого полимера с молекулярной массой 0,4-40 кДа, предварительно облученного ионизирующим излучением в дозе 1,0-5,0 Мрад, вводят инсулин до конечной концентрации 1-10 мг/мл в соотношении полиэтиленоксид:инсулин, равном (1-500):1, и смесь перемешивают до получения однородного прозрачного или слегка опалесцирующего раствора. Данный способ позволяет получить фармацевтическую композицию, включающую биологически активный инсулин, обладающую высокой гипогликемической активностью при энтеральном применении. Способ позволяет упростить процесс получения энтерального препарата инсулина и повысить его терапевтическую активность.
Description
Изобретение относится к фармакологии и медицине, в частности к эндокринологии, и может быть использовано для получения препарата инсулина для перорального применения.
Предшествующий уровень техники
Инсулин является полипептидным гормоном с молекулярной массой около 6000. Он оказывает влияние на все виды обмена веществ в организме: повышает проникновение глюкозы в ткани организма и ее использование ими, снижает содержание гликогена в печени и повышает его количество в мышцах, повышает интенсивность синтеза белка и т.д.
Основным способом введения инсулина в организм человека являются подкожные или внутримышечные инъекции препарата. Попытки введения инсулина наиболее физиологическим и удобным для больных пероральным путем (через рот) оказались безуспешными, поскольку инсулин легко гидролизуется пищеварительными ферментами с потерей активности.
Преимущества перорального инсулина по сравнению с инъекционными коммерческими формами очевидны, поскольку длительные ежедневные инъекции могут вызывать различные серьезные осложнения: сопровождаются болевыми синдромами; приводят к развитию липодистрофии, представляющей не только косметический дефект, но и вызывающей потребность в увеличении доз гормона; травмируют психику, особенно у детей; вызывают стрессовые состояния, приводящие к еще более выраженной гипергликемии, что, в свою очередь, увеличивает потребность в гормоне и т. д.
Известен препарат инсулина перорального назначения, представляющий собой водно-масляную микроэмульсию, состоящую из инсулина, липидов и протеазного ингибитора. Микроэмульсия покрывается затем карбоксиметилцеллюлозой (У.^. С1ю. М. Иуиш, Ьапсе!, 1989, 30, р. 1518)
Существенным недостатком этого препарата, наряду с трудоемкой и дорогостоящей технологией изготовления, является использование в качестве носителя карбоксиметилцеллюлозы, которая подвержена воздействию микробов, особенно в условиях промышленного производства. Кроме того, целлюлоза способна сорбировать значительные количества белка, который необходимо отмывать буфером с высокой ионной силой. Проведение такой процедуры в больших масштабах является дорогостоящим и может приводить к значительной инактивации инсулина.
Известен способ получения препарата инсулина для перорального применения путем инкубации инсулина с эритроцитами, взятых в соотношении 1-4:100 в присутствии многофункционального связующего агента, в конечной концентрации 0,15-0,25%. При этом обычно в качестве носителя используют эритроциты, выделенные из крови крупного рогатого скота, свиней или крови человека, а в качестве связующего агента используют преимущественно бромистый циан, хлористый цианур или глутаровый диальдегид (патент РФ № 2058788, кл. А61К 38/28, оп. 27.04.96). Перед использованием препарат эмульгируют в воде.
Недостатком известного способа являются высокая токсичность связующих агентов и связанная с этим необходимость в дорогостоящей очистке конечного продукта.
Известен способ получения препарата инсулина в виде геля для перорального применения путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов (Κ..Ζ. Сгееп1еу, е1 а1. Ро1утег Майтсек £ог ого1 йейуегу, Ро1утег Ргергйк, 1990, ν.31, № 2, р. 182-183). В качестве сшитого полимера используют акриловую или метакриловую кислоты, сшитые триэтиленгликоль-ди(мет)акрилатом, а в качестве ингибитора протеолитических ферментов используют апротенин - панкреатический ингибитор трипсина.
Недостатком этого способа является невысокая устойчивость полученного препарата к действию пищеварительных ферментов, следствием чего является низкая активность проникающего в кровь инсулина.
Наиболее близким к заявляемому способу-прототипу является способ получения препарата инсулина в виде геля путем иммобилизации инсулина в объеме сшитого полимера, модифицированного ингибитором протеолитических ферментов, в качестве которого используют овомукоид из яичного белка в концентрации 0,2-25 мг/г (набухшего в воде гидрогеля). Иммобилизацию проводят путем погружения сшитого модифицированного полимера в водный раствор инсулина с концентрацией 0,01-5 мг/мл на 1-2 ч до полного набухания полимера. Модифицированный полимер используют в количестве 0,01-1,0 г на 1 мл раствора инсулина (патент РФ № 2066551, кл. А61К 38/28, оп. 20.09.96).
Недостатками известного способа являются технологическая сложность выделения овомукоида и получение сшитого полимера, им модифицированного, дороговизна и низкая терапевтическая эффективность получаемого препарата.
Сущность изобретения
Технической задачей предлагаемого изобретения является упрощение и удешевление способа получения препарата инсулина для перорального применения, а также повышение его терапевтической эффективности путем иммобилизации инсулина на водорастворимом полимере. Определяющим отличием заявляемого способа, по сравнению с прототипом, является то, что инсулин модифицируют полимером, активированным ионизирующим излучением, что позволяет упростить способ и повысить терапевтическую эффективность препарата. При облучении в ходе радиационно-химического окисления в поли
- 1 012884 мере образуются высокоактивные карбонильные группы. Активированный таким способом полимер образует с инсулином водорастворимый комплекс, который эффективно снижает уровень глюкозы при пероральном введении. Вследствие высокой растворимости в водных растворах комплекс инсулина с полимером полностью всасывается в кровь без диффузионных ограничений. Примеры полимеров включают, но ими не ограничиваются, декстраны, поливинилпирролидон, изопренолы, полиакриламид, полиуретан.
Наилучший вариант осуществления изобретения
Техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем.
Готовят 1-50% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой от 0,4 до 40 кДа. Затем раствор облучают высокоэнергетическим ионизирующим излучением, преимущественно гаммаизлучением или потоком ускоренных электронов в дозах, обеспечивающих протекание свободнорадикальных реакций, преимущественно 1,0-5,0 Мрад. Далее в раствор радиационно-активированного полиэтиленоксида вводят инсулин до конечной концентрации (по белку) от 1-10 мг/мл (или по активности инсулина 10-100 МЕ/мл соответственно) в соотношении полиэтиленоксид:инсулин, равном (1-500):1, смесь перемешивают в течение 10-30 мин до получения однородного прозрачного или слегка опалесцирующего раствора.
Использование овомукоида в качестве ингибитора протеаз в способе-прототипе позволяет защитить инсулин от протеолитических ферментов, а полиакриламидный гель выполняет функцию депонирования модифицированного инсулина. При частичном проникновении в кровь через стенку кишечника инсулин целенаправленно не депонируется в печени, так как не обладает сродством к органам ретикулоэндотелиальной системы и в связи с этим его действие будет аналогичным действию инсулина при парентеральном введении. Напротив, инсулин, модифицированный радиационно-активированным полимером, проявляет свойства базального инсулина, то есть его фармакологический эффект максимально приближен к физиологическому механизму. Этому способствует полимер, обладающий способностью захватываться клетками печени.
Полученный технический результат не был очевиден из известных научно-технических данных о свойствах указанных полимеров и инсулина, так как в результате модификации инсулина радиационноактивированным полимером могла бы произойти полная потеря специфической гипогликемической активности инсулина за счет изменения его конформации и взаимодействия с инсулиновым рецептором клеток. Однако заявляемый способ позволяет не только сохранить специфическую гипогликемическую активность препарата инсулина, но и обеспечивает максимально физиологический механизм его действия за счет того, что активированный полимерный носитель образует с инсулином химически лабильные связи и используется только в качестве транспортирующего носителя инсулина в клетки печени, где и происходит высвобождение нативного инсулина.
Примеры.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного получения препарата инсулина. Пример 1.
10% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 1,5 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5,0 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 10 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 10:1). Смесь перемешивают 10 мин и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 98%.
Пример 2.
50,0% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 0,4 кДа облучают тормозным гамма-излучением в дозе 1,0 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 1 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 500:1). Смесь перемешивают 30 мин и получают препарат инсулина в виде прозрачного раствора. Выход готового продукта составляет 97%.
Пример 3.
5% водный раствор полиэтиленоксида с молекулярной массой 15 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 2,5 Мрад. В облученный раствор вносят инсулин до конечной концентрации 10 мг в 1 мл (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 5:1). Смесь перемешивают 15 мин и получают препарат инсулина в виде слегка опалесцирующего раствора. Выход готового продукта составляет 99%.
В табл. 1 представлены результаты исследования гипогликемического действия на интактных крысах линии А181ат комплекса инсулина с радиационно-активированным полиэтиленоксидом. В опытной группе экспериментальным животным внутрижелудочно однократно введено по 1 мл модифицированного полиэтиленоксидом свиного инсулина (состав: 30 МЕ/мл свиного инсулина, 12,5 мас.% радиационноактивированного полиэтиленоксида 1500, соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 125:1). В контрольной группе животным однократно внутрижелудочно введено по 1 мл свиного инсулина с активностью 30 МЕ/мл.
- 2 012884
Таблица 1
| № | Время измерения уровня глюкозы в крови, мин | ||||||||||
| ЖИВОТНОГО | 0 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | 540 | 600 |
| (Опыт) | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | ||||||||||
| 1 | 7,9 | 5,1 | 5,6 | 5,3 | 5,1 | 5,1 | 4,6 | 3,6 | 5,4 | 5,7 | 5,9 |
| 2 | 5,9 | 5,3 | 5,0 | 4,8 | 4,3 | 4·,7 | 4,9 | 4,4 | 4,9 | 6,1 | 5,9 |
| 3 | 5,2 | 5,2 | 6,3 | 5,1 | 4,7 | 4,6 | 4.3 | 4,3 | 5,2 | 6,1 | 4,9 |
| 4 | 7,1 | 7,1 | 6,2 | 5,7 | 4,9 | 4,6 | 4,7 | 4,9 | 5,9 | 4,8 | 4,6 |
| 5 | 6,1 | 6,0 | 6,7 | 6,0 | 6,3 | 6,2 | 4,7 | 5,6 | 6,3 | 5,6 | 5,1 |
| № | Время измерения уровня глюкозы в крови, мин | ||||||||||
| Животного | 0 | 60 | 120 | 180 | 240 | 300 | 360 | 420 | 480 | 540 | 600 |
| (Контроль) | Концентрация глюкозы в крови, ммоль/л | ||||||||||
| 1 | 6,5 | 5,3 | 7,3 | 5,6 | 5,6 | 5,4 | 5,2 | 5,0 | 6,6 | 6,1 | 5,6 |
| 2 | 6,8 | 6,2 | 7,4 | 6,4 | 6,1 | 5,9 | 5,9 | 5,3 | 5,6 | 5,4 | 5,1 |
| 3 | 5,3 | 5,8 | 5,5 | 5,7 | 5,1 | 5,3 | 6,2 | 5,4 | 4,8 | 5,5 | 5,4 |
| 4 | 7,5 | 6,7 | 7,7 | 6,8 | 5,5 | 5,4 | 6,3 | 7,6 | 6,4 | 6,0 | 5,2 |
| 5 | 5,9 | 6,9 | 6,1 | 6,2 | 6,7 | 6,1 | 5,5 | 5,2 | 6,1 | 5,8 | 5,8 |
| Среднее значение (Опыт) | 6,44 | 5,74 | 5,96 | 5,38 | 5,06 | 5,04 | 4,64 | 4,56 | 5,54 | 5,66 | 5,28 |
| Среднее значение (Контроль) | 6,40 | 6,18 | 6,80 | 6,14 | 5,80 | 5,62 | 5,82 | 5,70 | 5,90 | 5,76 | 5,42 |
Как видно из результатов, представленных в табл. 1, модифицированный полиэтиленоксидом инсулин начинает проявлять основную гипогликемическую активность через 3 ч после внутрижелудочного введения и сохраняет ее до 10 ч. Полученные данные свидетельствуют о приближении действия модифицированного инсулина к базальной секреции инсулина поджелудочной железой.
В табл. 2 представлены данные по исследованию гипогликемической активности модифицированного полиэтиленоксидом человеческого генно-инженерного инсулина на модели аллоксанового диабета у крыс. В опытной группе экспериментальным животным в/ж однократно введено по 1 мл модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (состав: 50 МЕ/мл человеческого инсулина, 12,5 мас.% радиационно-активированного полиэтиленоксида 1500, соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 70:1). В контрольной группе животным введено по 1 мл человеческого инсулина с активностью 50 МЕ/мл.
Таблица 2
| Серия опытов | Время измерения уровня глюкозы в крови, час | ||||||
| Исходное значение | 2 | 4 | 6 | 8 | 10 | 24 | |
| Изменение концентрации глюкозы в крови, ммоль/л | |||||||
| Контроль (11 = 5) | 23,4±2,8 | -1,1±2,1 | -1,2±1,7 | -5,1±2,3 | -0,4±4,8 | +1,3±3,8 | -0.8±1,8 |
| Опыт (п=5) | 26,2±3,5 | -5,8±1,0 | -9,1±1,0 | -8,9±1,5 | -4,9±3,2 | -0,5±2,3 | -4,1±2,2 |
Как видно из представленных результатов, модифицированный инсулин обладает выраженной гипогликемической активностью при в/ж введении крысам с аллоксановой моделью диабета.
В табл. 3 представлены сравнительные данные по влиянию модифицированного полиэтиленоксидом инсулина (соотношение полиэтиленоксид:инсулин равно 70:1) на абсолютные значения уровня инсулина в плазме крови у крыс при однократном в/ж введении. В опытной группе интактным крысам линии №181аг массой 200-240 г в/ж введен модифицированный полиэтиленоксидом человеческий инсулин из расчета 250 МЕ/кг. В контрольной группе животным было введено в/ж эквивалентное количество не
- 3 012884 модифицированного инсулина. Содержание инсулина в плазме крови у крыс (в цЕД/мл) определяли иммуноферментным методом.
Таблица 3
| Серия опытов | Исходные значения | Время измерения содержание инсулина в плазме крови у крыс, час | ||
| 4 | 5 | 6 | ||
| Содержание ив | сулина в плазме ь рЕД/мл) | срови у крыс (в | ||
| Интактные животные | 2б±7 | 16±9 | 14±7 | 16±8 |
| Контроль | 27±10 | 10±3 | 15±6 | 17±10 |
| Опыт | 23±6 | 23±6 | 35±10 | 20±6 |
Из данных, приведенных в таблице, видно, что инсулин, модифицированный полиэтиленоксидом, при в/ж введении либо приводит к повышению уровня инсулина в плазме крови, либо препятствует его снижению, т.е. модифицированный инсулин максимально приближается к базальному инсулину, секретируемому поджелудочной железой в рамках физиологической нормы.
Заявляемый способ получения препарата инсулина для перорального применения, в отличие от способа прототипа, отличается простотой и экономичностью, так как его получение состоит всего из двух стадий, в которых используется полимерный носитель - полиэтиленоксид, технологически простой способ его активации - воздействие ионизирующего излучения на раствор полимера, а также простой способ модификации инсулина активированным полимером посредством введения в раствор активированного полимера инсулина до требуемой концентрации (активности). Препарат инсулина, получаемый заявляемым способом, обладает высокой терапевтической активностью, определяемой как по снижению концентрации глюкозы в крови, так и по прямому определению уровня инсулина в крови.
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения препарата инсулина для перорального применения, включающий смешивание инсулина с водорастворимым полимером, предварительно активированным путем облучения ионизирующим излучением.
- 2. Способ по п.1, где полимером является полиэтиленоксид с молекулярной массой 0,4-40 кДа и концентрацией 1,0-50,0%, отношение инсулин:полиэтиленоксид составляет 1:(1-500) до конечной концентрации инсулина в смеси 1-10 мг/мл.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что полиэтиленоксид активируют путем облучения потоком ускоренных электронов или гамма-излучением в дозах 1,0-5,0 Мрад.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2006132763/15A RU2316339C1 (ru) | 2006-09-13 | 2006-09-13 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
| PCT/RU2007/000483 WO2008033058A2 (fr) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Procédé permettant de produire une préparation d'insuline pour administration orale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801259A1 EA200801259A1 (ru) | 2008-08-29 |
| EA012884B1 true EA012884B1 (ru) | 2009-12-30 |
Family
ID=39184228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801259A EA012884B1 (ru) | 2006-09-13 | 2007-09-11 | Способ получения препарата инсулина для перорального применения |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090312235A1 (ru) |
| EP (1) | EP2067484A4 (ru) |
| JP (1) | JP2010503665A (ru) |
| CN (1) | CN101384276A (ru) |
| AU (1) | AU2007295132A1 (ru) |
| CA (1) | CA2662799A1 (ru) |
| EA (1) | EA012884B1 (ru) |
| IL (1) | IL197470A0 (ru) |
| MX (1) | MX2009001286A (ru) |
| RU (1) | RU2316339C1 (ru) |
| UA (1) | UA93254C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008033058A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200807272B (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA90013C2 (ru) | 2008-03-19 | 2010-03-25 | Давид Анатолійович Нога | Фармацевтическая композиция, содержащая инсулин, и способ его получения |
| RU2395296C1 (ru) * | 2009-02-19 | 2010-07-27 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Концерн О3" | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения |
| RU2452509C1 (ru) * | 2011-01-31 | 2012-06-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент" | Средство для стимуляции роста организма |
| US20150190396A1 (en) * | 2011-12-12 | 2015-07-09 | Melior Pharmaceuticals l, Inc. | Treatment of type i and type ii diabetes |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066551C1 (ru) * | 1994-03-23 | 1996-09-20 | Институт нефтехимического синтеза РАН | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
| RU2117488C1 (ru) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2213557C2 (ru) * | 2001-12-26 | 2003-10-10 | Закрытое акционерное общество "Аксис" | Фармацевтическая композиция, обладающая тромболитическими, противовоспалительными и цитопротективными свойствами |
-
2006
- 2006-09-13 RU RU2006132763/15A patent/RU2316339C1/ru active IP Right Revival
-
2007
- 2007-09-11 EP EP07834992A patent/EP2067484A4/de not_active Withdrawn
- 2007-09-11 CA CA002662799A patent/CA2662799A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 US US12/310,892 patent/US20090312235A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 CN CNA2007800060392A patent/CN101384276A/zh active Pending
- 2007-09-11 MX MX2009001286A patent/MX2009001286A/es unknown
- 2007-09-11 AU AU2007295132A patent/AU2007295132A1/en not_active Abandoned
- 2007-09-11 WO PCT/RU2007/000483 patent/WO2008033058A2/ru active Application Filing
- 2007-09-11 JP JP2009528195A patent/JP2010503665A/ja not_active Withdrawn
- 2007-09-11 EA EA200801259A patent/EA012884B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-11-09 UA UAA200900222A patent/UA93254C2/ru unknown
-
2008
- 2008-08-22 ZA ZA200807272A patent/ZA200807272B/xx unknown
-
2009
- 2009-03-08 IL IL197470A patent/IL197470A0/en unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2066551C1 (ru) * | 1994-03-23 | 1996-09-20 | Институт нефтехимического синтеза РАН | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей |
| RU2117488C1 (ru) * | 1997-07-30 | 1998-08-20 | Институт нефтехимического синтеза им.А.В.Топчиева РАН | Твердое инсулинсодержащее лекарственное средство |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R.Z. Greenley, et al., Polymer matrices for oral delivery, Polymer Preprints, 1990, 31, c. 182-183 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008033058A2 (fr) | 2008-03-20 |
| JP2010503665A (ja) | 2010-02-04 |
| MX2009001286A (es) | 2009-03-20 |
| EA200801259A1 (ru) | 2008-08-29 |
| RU2316339C1 (ru) | 2008-02-10 |
| ZA200807272B (en) | 2009-07-29 |
| WO2008033058A3 (fr) | 2008-05-08 |
| CN101384276A (zh) | 2009-03-11 |
| AU2007295132A1 (en) | 2008-03-20 |
| CA2662799A1 (en) | 2008-03-20 |
| UA93254C2 (ru) | 2011-01-25 |
| EP2067484A4 (de) | 2009-10-28 |
| EP2067484A2 (de) | 2009-06-10 |
| IL197470A0 (en) | 2011-08-01 |
| US20090312235A1 (en) | 2009-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102026666B (zh) | 促胰岛素肽缀合物制剂 | |
| US6004583A (en) | Protein-containing polymer composition for oral administration | |
| JP6042919B2 (ja) | Ａｃｅ２による炎症性疾患の治療 | |
| US8435953B2 (en) | Sustained release composition containing SDF-1 | |
| US20070292516A1 (en) | Multifunctional biocompatible hydrophilic gel and the method of gel manufacture | |
| US20100136140A1 (en) | A use of hypertonic solution composition in manufacturing medicaments for promoting wound healing | |
| CA3035951A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing polyethylene gylcol loxenatide and preparation method thereof | |
| WO2017152039A1 (en) | Protection and delivery of multiple therapeutic proteins | |
| EA012884B1 (ru) | Способ получения препарата инсулина для перорального применения | |
| ZA200603396B (en) | Tissue protective cytokines for the treatment and prevention of sepsis and the formation of adhesions | |
| RU2066551C1 (ru) | Способ получения инсулинсодержащих полимерных гидрогелей | |
| JP5706163B2 (ja) | 線維症および肝疾患の治療 | |
| JPH0347114A (ja) | 直腸及び膣適用に適する、生物学的に活性なペプチド薬剤を製造する方法 | |
| CN108354922A (zh) | 一种用于治疗糖尿病慢性溃疡的药物制剂及其制备方法 | |
| WO2009045122A1 (fr) | Médicament destiné au traitement et à la prévention des complications liées au diabète sucré | |
| CN106562953A (zh) | 羟基红花黄色素a在制备治疗糖尿病足溃疡的药物中的应用、药物及药物制备方法 | |
| KR20210126515A (ko) | 니클로사마이드를 포함하는 폐고혈압의 예방 및 치료용 조성물 | |
| RU2413531C2 (ru) | Способ получения препарата с-пептида проинсулина для перорального применения | |
| RU2395296C1 (ru) | Способ получения препарата проинсулина для перорального применения | |
| CN107412741B (zh) | 矿化艾塞那肽缓释体系及其制备方法和应用 | |
| RU2752509C1 (ru) | Способ получения инсулинсодержащей композиции | |
| RU2076733C1 (ru) | Способ получения производных инсулина | |
| RU2155602C1 (ru) | Инсулинсодержащее лекарственное средство для перорального применения и способ его получения | |
| JPH06293631A (ja) | ケラチン加水分解物を担体として用いたドラッグデリバリーシステム | |
| JP2005281186A (ja) | 創傷治癒剤、腱または靭帯の損傷等に対する改善、治癒促進または予防剤、機能性食品ならびに医薬品 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AZ BY KZ RU |