JP6042919B2 - Ａｃｅ２による炎症性疾患の治療 - Google Patents

Description

本発明は炎症性疾患の治療の分野に関する。

炎症反応は、防御細胞が感染源に向かっていき、そこで原因の除去を保証する過程である。この過程で様々な中間物質が放出され、これらの中間物質は除去に寄与するが、炎症症状も生じる。反応の調節不全の場合はこの症状が重大な障害を引き起こし、または一般に疾病の発生源となる（例えばアレルギーの場合）。急性炎症（例えば敗血症）と潜在性慢性炎症（例えばリウマチ）とを区別することもできる。例えば臓器移植の場合、炎症が人為的に引き起こされることもあり、結局それが外来性の臓器に対する拒絶反応を招くことになる。炎症が特定の薬物により副作用として引き起こされることもある。

これらのすべての状態で、免疫反応の人為的調節は根本的な治療または単に症状の鎮静のために有意義である。

炎症の際に一連のサイトカインが免疫反応の進行に決定的に寄与する。活性化したＣＤ４ Ｔ細胞は、ＣＤ８ Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化のために重要なインターロイキン−２を産生する。さらにＣＤ４ Ｔ細胞はその他のサイトカイン、例えばマクロファージ活性を強化するＩＦＮ−γを産生する。ＴＮＦ−αは種々の免疫細胞の活性を調節し、細胞死、細胞増殖、細胞分化および他のサイトカインの放出を励起することができる。特にＴＮＦ−αは発熱のような症状に寄与する。

本発明の目標は、特に炎症（Entzuendungen）の治療のための免疫系の調節因子を提供することである。

そこで本発明は、炎症（または炎症性疾患）の治療または予防のためのタンパク質または該タンパク質をコードする核酸に関する。この場合、タンパク質はＡＣＥ２である。また本発明は、炎症の治療または予防のための医薬組成物の製造のためのＡＣＥ２タンパク質またはＡＣＥ２コード核酸の使用に関する。同じく患者の免疫調節、例えば炎症の治療または予防のためのＡＣＥ２タンパク質またはＡＣＥ２コード核酸の使用が取り上げられる。

ＡＣＥ２治療による機能性ＲＡＳの回復の概略図である。赤（＋）矢印は過度の免疫活性の効果を表し、青（−）矢印はＡＣＥ２治療に基づく変化を示す。 １０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４（Ａ）、ＩＦＮ−γ（Ｂ）またはＴＮＦ−α（Ｃ）で４８時間インキュベーションした後のＶｅｒｏ Ｅ６細胞調製物のＡＣＥ２特異的ＦＡＣＳ（蛍光表示式細胞分取器）分析（中央にピークがある曲線）と無刺激の対照群（右側にピークがある赤い曲線）および対照系列（左側にピークがある黒い曲線）との比較を表す図である。 ＬＰＳ、ＰＨＡおよびＬＰＳ＋ＰＨＡによる刺激の１６時間後のＰＢＭＣ培養上清中のＴＮＦ−αの測定を表す図である。ＡＣＥ２なし（黒いバー、左側）またはＡＣＥ２あり（灰色のバー、中央）またはＡＣＥ２とＡｎｇＩＩあり（青いバー、右側）。 ブタのＬＰＳ誘導敗血症モデルで測定されたＡｎｇＩＩ濃度を表す図である。青い曲線：ＡＰＮ ０１（ｒＡＣＥ２）で処置した動物、灰色の曲線：プラセボで処置した動物、灰色の曲線（黒い点）：ＡＰＮ ０１投与後の健常動物。 マウス、ブタおよびアカゲザルで測定されたＡＣＥ２活性を表す図である。 ブタのＬＰＳ誘導敗血症モデルでのＴＮＦ−α血清濃度を表す図である。ＡＣＥ２処置動物を青、プラセボ処置動物を灰色で示す。ＴＮＦ−α濃度は処置開始時のそれぞれの出発値（１００％）に対して標準化してある。 ブタの胎便吸引誘導ＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫症候群）モデルでのＴＮＦ−α血清濃度を表す図である。ＡＣＥ２処置動物を青で、プラセボ処置動物を灰色で示した。

アンギオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）は膜結合糖タンパク質として様々な臓器、例えば心臓、腎臓、肝臓および肺、さらには血管に発現されるレニン−アンギオテンシン−アルドステロン系の必須酵素である。

ＡＣＥ２は１９９７年にＡＣＥ相同酵素として発見された（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＢＡＢ４０３７０、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号：ＡＢ０４６５６９の配列を有する核酸によりコードされる）。当初はこれにＡＣＥと同じ酵素活性があるとされた（米国特許ＵＳ６，９８９，３６３）。後になって初めてＡＣＥ２がＡＣＥとまったく別の作用メカニズム、むしろ拮抗的な機能を有することが発見された（国際公開ＷＯ２００４／０００３６７）。ＡＣＥ２は多数のペプチド基質を著しく異なる選択性と活性で分解するカルボキシペプチダーゼである。ＡＣＥ２はＳＡＲＳコロナウイルスの細胞性結合パートナーでもある。従ってウイルス受容体をブロックするためのＡＣＥ２のダウンレギュレーションまたはＡＣＥ２の投与は、ＡＣＥ２提示細胞の感受性を減少させることができる（国際公開ＷＯ２００６／１２２８１９、Ｌａｎｇら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００６）３５３（２）：４７４、抄録）。ＡＣＥ２に対する上記の機能はとりわけＡｎｇＩＩからＡｎｇ１−７への変換であり、その場合、この反応の基質と生成物は拮抗的性質を有する。ＡｎｇＩＩは基本的に血管収縮および血圧上昇の作用がある。Ａｎｇ１−７は血管拡張の作用があり、腎臓、肺臓および心臓疾患で保護効果を有する（国際公開ＷＯ２００４／０００３６７）。

さらに、ＡＣＥ２生成物であるＡｎｇ１−７は、ＡＣＥ、すなわちＡｎｇＩＩの産生に決定的に関与する酵素を阻害する。ＡＣＥ２の発現は様々な刺激により制御される。ところがＡＣＥ２は炎症性サイトカイン、例えばＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γまたはＩＬ−４の出現によってダウンレギュレーションされ、その結果様々な疾病、対応する区画のＡｎｇＩＩの蓄積および開始された免疫応答の増強をもたらすことが発見された。サイトカインは基本的に免疫系の種々の細胞種の連絡に利用される。通常、発生期炎症の第１段階の１つは、抗原物質が抗原提示細胞（ＡＰＣ）によって受容され、異物として区分されることにある。その結果、当該ＡＰＣによる炎症性サイトカインの最初の排除が起こる。ＡＰＣはこうして免疫系のその他の細胞に警告する。この機構は、免疫応答が実際に適正であるときだけこれを開始し、抗原物質が中和されたときは、これを再び遮断するように、非常によく調節され、制御されている。ところがこの開始された免疫応答が制御を失い、自分の生体を標的にするということが起こることがある。例えば種々の腎臓、心臓および肺疾患でＡｎｇＩＩの蓄積は進行性の炎症や対応する組織への免疫系細胞の浸潤の昂進、その結果免疫応答の過剰を引き起こす。一例が敗血症である。その場合、非常に多量の炎症性サイトカインが放出され、全身に過度の免疫応答が開始され、ほとんどすべての臓器の重大な障害をもたらす。自己免疫性疾患のアレルギー性追発または突発が治療または予防されることもある。ところがこの場合、キーポジションは常に刺激に対する反応としての細胞免疫応答である。細胞免疫応答は増強される増幅カスケードで異物を中和するという基本目的をはるかに超過遂行し、その結果生体を損傷する。

初期の免疫応答の第１段階はサイトカインの形の炎症シグナルの送出である。その主要な代表が例えばＩＬ−４、ＩＦＮ−γまたはＴＮＦ−αである。免疫細胞を刺激した後にこのサイトカイン発現を抑制しまたは弱める性質を有する物質は、過度の免疫応答を減衰するのに役立つ治療薬である。細胞レベルでの炎症性サイトカインの存在下で、ＡＣＥ２発現は著しく減少し、その結果とりわけＡｎｇＩＩの蓄積とＡｎｇ１−７の減少により、またこのためＡｎｇＩＩ新生の抑制が起こらないことにより、炎症の増強が生じる（図１）。こうして著しく増加するＡｎｇＩＩ濃度はＡｎｇＩＩの強い炎症性に基づき炎症の一層の増強を促し、その結果ＡＣＥ２発現のさらに顕著な減衰をもたらす。この悪循環をのがれるために、本発明に基づきＡＣＥ２が治療薬として投与され、こうしてＡｎｇＩＩの蓄積が予防され、それとともに炎症が抑制される。すなわちＡＣＥ２は高いＡｎｇＩＩ力価を直接的に低下させ、ＡｎｇＩＩにより絶えず昂進する炎症を弱める。Ａｎｇ１−７が産生され、その抗炎症作用によって同じく炎症を弱める。さらにＡｎｇ１−７はＡＣＥを阻害する性質によって、続くＡｎｇＩＩの産生を制限する。炎症の鎮静は、放出されたサイトカインを正常レベルに戻し、再び内因性ＡＣＥ２発現を生じさせ、この内因性ＡＣＥ２発現は持続的にＡｎｇＩＩを分解し、Ａｎｇ１−７を発生させ、再び安定した機能的ＲＡＳ（レニン・アンギオテンシン系）をもたらす。その結果再びＲＡＳの作用成分の自己調節的な安定した平衡が現れる。こうして免疫系の原初的刺激が中和されたならば、再度のＡＣＥ２投与を完全に省略することができる。上記のメカニズムの概略図を図１に示す。ＡＣＥ２の投与によって、増強する炎症からの脱出路が作り出される。

好ましくは炎症は組織または器官の局所的炎症および／または全身的炎症である。また一般的メカニズムに基づき、慢性および急性炎症の治療が可能である。特に炎症はリウマチ、敗血症、関節炎、リウマチ様全身性エリテマトーデスまたは強皮症を包含する。それらは機械的もしくは化学的細胞損傷または組織損傷あるいは創傷、特に病原体、例えばウイルス、細菌または真菌の感染、臓器移植を含む移植物ならびに薬物によって引き起こされる。

また炎症は自己免疫性疾患も包含する。この疾患は例えば抗糸球体基底膜病、神経系の自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス、アジソン病、抗リン脂質抗体症候群、ＩｇＡ糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート・イートン筋無力症候群、特発性紫斑病、自己免疫性甲状腺炎、関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、天疱瘡、自己免疫性溶血性貧血、疱疹性デューリング皮膚炎、膜性糸球体腎炎、グレーヴス病、交感性眼炎、多腺性自己免疫症候群、多発性硬化症および／またはライター病に特徴的である。

好ましくはＡＣＥ２はＡＣＥ２タンパク質、特に組換えＡＣＥ２として使用される。ＡＣＥ２配列はよく知られており、ＡＣＥ２をコードする適当なベクターを発現系、特に真核生物発現系に導入することによって問題なく産生させることができる。このような系は例えば哺乳動物細胞株、例えばＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞およびＮＳＯマウス細胞または昆虫細胞、例えばＳｆ９である。発現のためにこのようなベクターは特定の細胞特異的または一般的プロモーターを有することができる。

タンパク質（ＡＣＥ２コード核酸も含めて）は特に膜ドメインのない水溶性ＡＣＥ２であることが好ましい。ヒトＡＣＥ２配列は配列番号１によって示される。すなわち：

その場合オートロガス・シグナル配列（下線を付す）は宿主細胞によって除去のために切断される。従って本発明に基づくＡＣＥ２タンパク質は配列番号１の１８位以下に相当するＡＣＥ２配列を含むことが好ましい。別の実施形態ではＡＣＥ２ポリペプチドは膜貫通ドメインを持たない。この膜貫通ドメインは配列番号１のＣ末端にある。従ってその場合は可溶性ＡＣＥ２となる。特に好ましい実施形態は、アミノ酸からなるポリペプチド鎖がアミノ酸７４０位に至るまでの配列番号１を含む可溶性ＡＣＥ２ポリペプチドまたはその酵素活性フラグメントを包含する。別の可溶性ＡＣＥ２タンパク質は配列番号１のアミノ酸１８〜６１５からなる。

タンパク質の可溶性はそのアミノ酸配列だけでなく、そのフォールディングおよび翻訳後修飾によっても決まる。それはとりわけ荷電した糖構造であって、タンパク質の可溶性を決定的に高め、その薬理的特性に影響する。ＡＣＥ２の可溶性断片は７つのＮ−グリコシル化部位を含む。可能なＮ−グリコシル化部位の少なくとも８０％がグリコシル化され、かつ／またはＡＣＥ２タンパク質が１０％以上（全ＡＣＥ２の重量％）または１１％、１２％、１３％、１４％、好ましくは１５％以上または１６％、１７％、１８％、１９％、特に２０％以上または２１％、２２％、２３％、２４％または２５％の糖分を有することが好ましい。

たいていの実施形態に対してヒトＡＣＥ２が好ましいが、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、霊長類またはウシのＡＣＥ２も可能である。ＡＣＥ２は同じ基質ＡｎｇＩＩを有するすべての哺乳動物に普遍的な酵素である。従って異種生物にも使用できる。そこで本発明に基づくタンパク質（またはその核酸）によって、ＡＣＥ２の供給源に関係なく例えばヒト、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、霊長類またはウシを治療することができる。

本発明に基づき、ＡＣＥ２タンパク質またはＡＣＥ２コード核酸を含む医薬組成物を提供することができる。このような組成物は製薬上好適なその塩、さらに緩衝剤、張性成分または製薬上好適なビヒクルを含むことができる。特にＡＣＥ２核酸を適当な治療用ベクター系に設けることができる。製薬用ビヒクルは組成物の優れた適合性のために役立ち、作用物質の良好な溶解性および良好なバイオアベイラビリティーを可能にする。その例は乳化剤、増粘剤、酸化還元成分、デンプン、アルコール溶液、ポリエチレングリコールまたは脂質である。適当な製薬用ビヒクルの選択は投与の仕方に大いに左右される。経口投与には液体または固体ビヒクルを使用することができ、注射には液体の最終組成物が必要である。

本発明に基づき使用される薬物は、緩衝物質または張性物質を含むことが好ましい。緩衝物質によって薬物のｐＨ値を生理的条件に合わせて調整し、さらにｐＨの変動を弱めまたは緩衝することができる。その一例はリン酸緩衝剤である。張性物質は容量オスモル濃度の調整に役立ち、イオン性物質、例えば無機塩、例えばＮａＣｌまたは非イオン性物質、例えばグリセリンまたは炭水化物を包含することができる。

本発明に基づき使用される組成物は、全身的、局所的、経口的または鼻腔内投与に適合するように調整することが好ましい。本発明の薬物のこれらの投与形態は迅速かつ簡単な吸収を可能にする。経口投与のために例えば固体または液体の薬物を直接に、または溶解もしくは希釈して服用することができる。

本発明に基づき使用される薬物は、静脈内、動脈内、筋肉内、脈管内、腹腔内または皮下投与に適合するように調製することが好ましい。このために例えば注射または輸液が適している。血管への直接投与は、薬物の作用物質が全身に配分され、標的組織に急速に到達する利点がある。

本発明を下記の図および実施例により説明する。但しこれに限定されるものではない。

実施例１：炎症性サイトカインの存在下でのＡＣＥ２発現の欠失
腎細胞株（Ｃｅｒｏｐｉｔｈｅｃｕｓ ａｅｔｈｉｏｐｓ）Ｖｅｒｏ Ｅ６は通常の培養条件でＡＣＥ２を膜結合糖タンパク質として発現する。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ−４、ＩＦＮ−γまたはＴＮＦ−αと共に４８時間インキュベートし、ポリクローナルＡＣＥ２特異的ヤギ抗体およびヤギ特異的ＦＩＴＣ標識抗体を使用して、ＡＣＥ２表面発現に関する変化をＦＡＣＳ分析により分析した。図２にそれぞれのヒストグラムを示す。当該分析を表１にまとめた。ＩＬ−４、ＩＦＮ−γまたはＴＮＦ−αと共にインキュベートすることによって、ＡＣＥ２発現が著しく低減された。無刺激の細胞で５１±３％のＡＣＥ２陽性が測定されたが、ＩＬ−４、ＩＮＦ−γおよびＴＮＦ−α刺激の後にこれがそれぞれ２８±２、２２±１および３９±２％に低下した（図２）。

実施例２：ＰＢＭＣの免疫活性の減衰
本実施例では、刺激したＰＢＭＣ（末梢血単核細胞）のサイトカイン発現に対するＡＣＥ２の効果を説明する。種々のリンパ球の協動を可能にするために、ＰＢＭＣ調製物およびドナーの全リンパ球スペクトルをバッチに使用した。健康なドナーから全血を採取し、それに含まれるＰＢＭＣを遠心して分離した。続いてこの細胞をＡｎｇＩＩ、ＡＣＥ２およびＡＣＥ２とＡｎｇＩＩの存在下で強力な免疫原性物質、例えばリポ多糖（ＬＰＳ、１００ｎｇ／ｍｌ）および植物性血球凝集素（ＰＨＡ、２０μｇ／ｍｌ）ならびに両物質の組合せを用いて刺激し、３７℃で１６時間インキュベートした。上清をＴＮＦ−αについて調べ、ＡＣＥ２およびＲＡＳのペプチドの不在で処理した対照バッチと比較した。この試験の結果を図３にグラフで示す。すなわちＬＰＳおよびＰＨＡとのインキュベーションはすべての場合にＴＮＦ−αの分泌を誘導する。ＡＣＥ２なしで共インキュベートしたそれぞれの対照バッチは、それぞれＬＰＳ、ＰＨＡおよび組み合わせの刺激の後に極めて高いＴＮＦ−α濃度（２０３、３５２および２７８ｍＯＤ）を示した。ＡＣＥ２の存在下ですべてのグループで測定されたシグナルは著しく小さく、各グループで１８１、２６６、２２３のｍＯＤ値に達したにすぎない。ところがＡＣＥ２とＡｎｇＩＩの存在下では、測定されたＴＮＦ−α濃度はきわめて小さく、ｍＯＤ１４４、２４７および１８３にしか達しなかった。これらの結果が示すところでは、刺激のために特に免疫原性の物質、例えばＬＰＳまたはＰＨＡを使用しても、ＡＣＥ２の存在は炎症性サイトカインの著しく弱められた産生をもたらす。このことはＡＣＥ２の抗炎症効果を実証する。意外なことにこのメカニズムはＡｎｇＩＩの存在なしでも機能し、その存在のもとで強化される。このことは二重因子を示唆する。効果の一部分はＡｎｇＩＩおよびその分解産物Ａｎｇ１−７によってもたらされ、その他の部分は明らかに他のＡＣＥ２基質の分解によって機能し、現存するＡｎｇＩＩに関係がない（図３）。

実施例３：健康な生体のＡｎｇＩＩ力価の回復
本実施例では、外因性ＡＣＥ２の投与がいかにして脱調節ＲＡＳを再び制御下に置くかを示した。そのためにＡＰＮ０１（組換え可溶性ヒトＡＣＥ２）をＬＰＳ投与により誘導された敗血症モデルに投与した。−１２０分の時点から動物に連続的にＬＰＳを輸液した。このため広範囲な炎症が、その結果敗血症が生じた。炎症性サイトカインの大量な放出に基づきＡＣＥ２発現の遮断が起こり、その結果炎症性ペプチドＡｎｇＩＩの蓄積が生じた（図４を参照）。

０分の時点からＡＰＮ０１を４００μｇ／ｋｇの用量で静脈内ボーラスとして投与した。処置したグループで直ちにＡｎｇＩＩの減少が起こり、ＡｎｇＩＩ力価はそれに続く一時間の間に、健康な動物で測定されたのと同じレベルに再び納まった。さらに健康な動物での同じ用量のＡＰＮ０１の投与はＡｎｇＩＩ力価の短時間の低下をもたらしたが、それもまたその後の１時間の後に再び健康な動物の値に近づいた。これに対して、プラセボで処置した動物は実験の終りに至るまで一層上昇したＡｎｇＩＩ値を示した。この驚くべき現象はアップレギュレーションされたＲＡＳの回復によってしか説明することができない。実験の終りに至るまで依然として活性酵素が動物に全身的に供給されたからである（図５を参照）。約８時間の半減期が測定された。

実施例４：敗血症での炎症性サイトカインの発現の減衰
以下の実施例では、ブタの敗血症モデルで炎症性サイトカインの濃度が急激に増加し、ＡＣＥ２投与の後に再び健康な動物のレベルに戻ることを示す。−１２０分の時点から動物に高用量のＬＰＳを連続的に輸液した。このため広範囲な炎症と、その結果敗血症が生じた。炎症性サイトカインの大量な放出に基づきＡＣＥ２発現の遮断が起こった。その結果、炎症性ペプチドＡｎｇＩＩだけでなく、炎症性サイトカインＴＮＦ−αの蓄積が生じた（図６）。０分の時点から動物（処置群６頭、対照群５頭）に０．４ｍｇ／ｋｇの用量のＡＣＥ２または緩衝溶液を静脈内ボーラスとして投与した。ＬＰＳを引き続き同じ高用量で連続的に投与する一方で、動物をその後の３時間にわたり観察し、血清試料を採取し、ＴＮＦ−αについて分析した。対照群のＴＮＦ−α濃度は実験の終りまで引き続き高かったが、ＡＣＥ２で処置した群では、連続的ＬＰＳ投与を伴う１回のＡＣＥ２投与の後ですでにＴＮＦ−α濃度の著しい低下（ｐ＜０．００１）が起こることを示すことができた。広範囲な敗血症にかかわらず、健康な動物で測定されたのとほぼ同じ値に再び到達した。従って、ＡＣＥ２投与によって、非常に侵襲的な敗血症モデルでもＴＮＦ−α発現を急速に健常者のレベルに低下させ、引き続き増強する炎症を停止することができた（図６）。

実施例５：局所的機械的肺障害の後のすべての炎症性サイトカインの発現の減衰
本実施例では、ブタの肺障害モデルでの炎症性サイトカインの発現に対する全身的に投与したＡＣＥ２の影響を示した。このプラセボ対照盲検試験では、１４頭の動物について検討した。すべての動物に実験の第１段階で２０％胎便溶液の３回の吸引を施し、その際高い血行動態パラメーターに基づきすべての動物に同等な障害が誘導された。実験の第２段階、すなわち処置段階で動物の半数に組換え可溶性ヒトＡＣＥ２を０．４ｍｇ／ｋｇの用量でボーラスとして静脈内投与した。他方の半数には生理食塩液を与えた。−３０、０、３０、６０、９０および１５０分の時点で血清試料を採取し、この試料で最重要の炎症性サイトカインを測定した。この場合、時点０は処置の開始点であり、この時すべての動物はすでにＡＲＤＳ（急性呼吸窮迫性症候群）の症状を示していた。図７から明らかなように、ＴＮＦ−αの血清濃度に対するＡＣＥ２投与の非常に明瞭な影響を示す。これはプラセボ群で２３０ｎｇ／ｍｌ超と大幅に上昇するが、処置群では投与の後３０分以内に４０ｎｇ／ｍｌに低下し、投与後９０分で２５ｎｇ／ｍｌに近づく。

実施例６：考察
上記のデータから、免疫調整剤としてのＡＣＥ２の効果を次のように推論することができる。抗原刺激に基づき炎症性サイトカインの放出が起こる。炎症性サイトカインの存在下でＡＣＥ２発現の欠失が生じる。ＡＣＥ２が不在であれば、前炎症性ペプチド、ＡｎｇＩＩはＡＣＥ２によって分解されないために蓄積する。ＡＣＥ２が不在であれば、同じく前炎症性サイトカインＴＮＦ−αが蓄積する。ＡＣＥ２は抗炎症性を有し、リンパ球で炎症性サイトカインの発現を減少する。従って治療のためのＡＣＥ２投与は失われた内因性ＡＣＥ２発現を補償し、ＡｎｇＩＩ力価の低下、Ａｎｇ１−７の形成およびその他の効果による初期の炎症を阻止することができる。治療のためのＡＣＥ２投与は重症敗血症の場合でも連続的ＬＰＳ輸液のもとでＡｎｇＩＩ力価を再び健常者のレベルに引き下げ、それに応じてＲＡＳの調節を再び回復することを可能にする。また治療のためのＡＣＥ２投与は重症敗血症の場合に連続的ＬＰＳ輸液のもとでＴＮＦ−α力価を再び健常者のレベルに引き下げることを可能にする。胎便吸引による広範囲な機械的肺障害の場合も同じ効果を観察することができた。

Claims (6)

1. 組換え水溶性ＡＣＥ２を含む、全身性エリテマトーデスまたは強皮症の治療または予防のための組成物。
2. 全身的投与のための、請求項１に記載の組成物。
3. ＡＣＥ２が哺乳動物に由来するものである、請求項１または２に記載の組成物。
4. 哺乳動物がヒト、マウス、ラット、ハムスター、ブタ、霊長類またはウシである、請求項３に記載の組成物。
5. 全身性エリテマトーデスまたは強皮症の治療または予防のための医薬組成物の製造のための組換え水溶性ＡＣＥ２の使用。
6. 医薬組成物が全身的に投与される、請求項５に記載の使用。

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