KR20240056684A - 혈관활성 장 펩티드(vip) 수용체 길항제 - Google Patents
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Abstract
암 및 바이러스 감염의 치료 또는 예방 관리에 사용하기 위한 VIP-R 길항제가 개시된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 펩타이드로서 VIP-R 길항제의 키메라 변이체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 VIP-R 길항제로 암 또는 감염이 있는 대상체를 치료하거나 시험관 내에서 면역 세포를 본 발명에 개시된 펩타이드와 혼합하여 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 자극된 면역 세포를 추가로 투여함으로써 암을 표적으로 삼도록 면역 세포를 자극하는 방법을 상정한다.
Description
1.
본 출원은 2021년 5월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 63/189,507의 우선권 이익을 주장하며, 이 출원은 그 전체 내용이 참조로 본 명세서에 명시적으로 포함된다.
2.
혈관작용 장 펩타이드(VIP)는 중추신경계의 면역세포, 뉴런 및 내분비세포를 포함하여 다양한 세포에서 생산된다. 내인성 VIP는 폐 내 기도 평활근과 폐혈관을 자극하는 신경에 존재하며 VIP는 이 기관에서 기관지 확장제 역할을 한다. VIP는 또한 VIP 수용체 VPAC1 및 VPAC2를 통해 세포 증식과 염증 신호 생성을 변경할 수 있다. VIPhyb라고 불리는 키메라 펩타이드는 기존 VIP의 6개 N-말단 아미노산을 뉴로텐신 펩타이드의 서열의 6개 극성 N-말단 6개 아미노산 다음 VIP의 C-말단 22개 아미노산 서열로 대체하여 개발했다. N 말단 아미노산의 변화로 인해 VIPhyb는 VIP에 비해 생물학적 활성이 변경되었으며 수용체에 신호 전달이 아니라 경쟁적으로 결합하여 VIP 수용체(VIP-R)에 대한 길항제 역할을 한다.
3.
암 치료는 일반적으로 수술, 화학 요법 그리고 방사선 요법을 활용한다. 그러나 암세포를 공격하기 위해 면역계를 강화하는 대체 치료법이 보고되었다. 이러한 방법에는 암세포를 공격적으로 제거하도록 면역 계를 표적으로 삼고 자극하기 위해 T 세포를 채취, 증폭 및 변경하는 것이 포함된다. 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 치료에서 분리된 T 세포는 키메라 단백질을 발현하도록 조작되어 환자에게 다시 투여된다. 그러나 T 세포의 기능적 특성을 향상시키는 치료법을 확인할 필요가 있다.
4.
암 및 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 혈관작용 장 펩타이드(VIP) 수용체 길항제와 관련된 방법 및 조성물이 개시된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 펩타이드로서 VIP-R 길항제의 키메라 변이체 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 면역 세포를 본 발명에 개시된 펩타이드와 혼합하여 암 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 자극된 면역 세포를 추가로 투여함으로써 암을 표적으로 삼도록 면역 세포를 자극하는 방법을 상정한다.
5.
본원에 개시된 일 양태에서, 혈관작용 장 펩타이드(VIP) 수용체 길항제는 아미노산 서열 KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7X8KYLX9X10ILN(서열 번호 3)을 포함하고, 여기서 X1은 T 또는 A이고; X2는 D, V 또는 S이고; X3은 N 또는 D이고; X4는 Y 또는 C이고; X5는 R 또는 S이고; X6은 M 또는 I이고; X7은 K 또는 N이고; X8은 K이고, X9는 N 또는 M이고; 및 X10은 S 또는 L이고; 펩타이드가 KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN (서열 번호 1) 또는 X1은 T이고, X2는 D이고, X3은 N이고; X4는 Y이고, X5는 R이고, X6은 M이고, X7은 K이고, X9는 N이고, X10은 S인 조합이 아닌 것을 조건으로 한다. 본원에 개시된 일 양태에서, 혈관작용 장 펩타이드(VIP) 수용체 길항제는 아미노산 서열 KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7KYLX8X9ILN (서열 번호 21)을 포함하고, 여기서 X1은 T 또는 A이고; X2는 D, V 또는 S이고; X3은 N 또는 D이고; X4는 Y 또는 C이고; X5 R 또는 S이고; X6 M 또는 I이고; X7은 K 또는 N이고; X8은 N 또는 M이고; 및 X9는 S 또는 L이고; 펩타이드가 KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN (서열 번호 1) 또는 X1은 T이고, X2는 D이고, X3은 N이고; X4는 Y이고, X5는 R이고, X6은 M이고, X7은 K이고, X8은 N이고, X9는 S인 조합이 아닌 것을 조건으로 한다. 예를 들어, 본원에 개시된 VIP-R 길항제는 아미노산 서열 KPRRPYADNYTRLRKQMAVNKYLNLILN (서열 번호 6), KPRRPYAVNYTRLRKQIAVKKYLMSILN (서열 번호 7), KPRRPYAVNYTRLRKQMAVNKYLMSILN (서열 번호 8), KPRRPYADNCTRLRKQIAVNKKYLNSILN (서열 번호 9), KPRRPYTVNYTSLRKQIAVKKYLMLILN (서열 번호 10), KPRRPYTDNCTSLRKQIAVNKYLNLILN (서열 번호 11), KPRRPYAVNCTSLRKQIAVNKYLNSILN (서열 번호 12), KPRRPYAVNCTSLRKQIAVKKYLMSILN (서열 번호 13), KPRRPYTVNCTSLRKQIAVKKYLMLILN (서열 번호 14), KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNSILN (서열 번호 15), KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNLILN (서열 번호 16), 이들의 단편 또는 이들의 유사체를 포함한다.
6.
또한, 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제에서 아미노, 카르복실, 히드록실 또는 티올 기가 치환된 VIP-R 길항제가 본원에 개시된다.
7.
일부 양태에서, VIP-R 길항제는 나노입자에 접합되고/되거나 나노입자 내에 캡슐화된다.
8.
또한, 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제에서 표지(예: 형광성 또는 방사성 표지)를 더 포함하는 VIP-R 길항제가 본원에 개시된다.
9.
일 양태에서, 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
10.
일 양태에서, 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제를 인코딩하는 핵산이 본원에 개시된다. 또한, 상기 핵산을 포함하는 재조합 벡터가 본원에 개시된다. 일 양태에서, 임의의 이전 양태의 재조합 벡터를 포함하는 발현 시스템 또는 세포가 본원에 개시된다.
11.
또한 대상체에게 VIP-R 길항제의 치료학적 유효량(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 임의의 이전 양태의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하여 대상체의 암 및/또는 전이를 치료, 감소, 억제, 경감, 개선 및/또는 예방하거나 대상체의 암 및/또는 전이에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, VIP-R 길항제 또는 약학적 조성물은 또 다른 항암제와 조합하여 투여된다. 일부 양태에서, 방법은 대상체를 방사선에 노출 및/또는 동종 이계 조혈모세포를 대상체에게 이식 및/또는 다른 적응 세포 치료제(예를 들어, CAR T 세포, TCR 변형 T 세포, CAR NK 세포, TIL, TINK 및/또는 MIL)를 더 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제 포함)를 투여하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다.
12.
특정 실시양태에서, 본 발명은 T 세포를 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제(예컨대, 예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)와 혼합하는 것을 포함하는 생체 외에서 T 세포 활성화 및/또는 증식을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, T 세포 혼합은 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체와 병용된다. 특정 실시양태에서, T 세포 혼합은 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474을 비롯하여 PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않음)와 병용된다. 특정 실시양태에서, T 세포의 혼합은 면역 체크포인트 차단제와 병용된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다.
13.
또한, 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체) 또는 임의의 이전 양태의 약학적 조성물 및 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체를 포함하는 키트가 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 키트는 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474을 비롯하여 PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 키트는 면역 체크포인트 차단제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다.
14.
또한, 하나 이상의 T 세포 및 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체) 또는 임의의 이전 양태의 약학적 조성물을 포함하는 시험관 내 세포 배양 조성물이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에서, 시험관 내 세포 배양 조성물은 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 시험관 내 세포 배양 조성물은 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474을 비롯하여 PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않음)를 더 포함한다. 특정 실시양태에서,시험관 내세포 배양 조성물은 면역 체크포인트 차단제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다.
15.
특정 실시양태에서, 본 발명은 동종 이계 조직 또는 세포 이식을 받을 예정이거나 받은 대상체에게 임의의 이전 양태의 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)의 유효량 투여를 포함하여 이식편대숙주질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관련한 것이다.
16.
특정 실시양태에서, 본 발명은 미생물에 감염되었거나 또는 미생물 감염의 위험이 있는 대상체에게 임의의 이전 양태의 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 임의의 이전 양태의 약학적 조성물의 치료적 유효량 투여를 포함하여 미생물 감염(바이러스, 세균, 진균 및/또는 기생충 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 치료, 저하, 억제, 감소,개선, 관리 및/또는 예방하는 방법에 관련한 것이다.
17.
또한, 하나 이상의 T 세포를 제공하는 단계; 하나 이상의 T 세포를 임의의 이전 양태의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체) 또는 임의의 이전 양태의 약학적 조성물과 혼합하여 T 세포를 증식하는 단계; 및 증식된 T 세포의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여 필요한 대상체에서 암 또는 만성 감염을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.
18.
일부 실시양태에서, 임의의 이전 양태의 방법은 하나 이상의 T 세포를 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체와 병용하여 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의의 이전 양태의 방법은 하나 이상의 T 세포를 면역 체크포인트 차단제와 병용하여 혼합하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 임의의 이전 양태의 방법은 하나 이상의 T 세포를 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474을 비롯하여 PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않음)와 병용하여 혼합하는 것이 포함된다.
19.
일부 실시양태에서, 임의의 이전 양태의 방법은 대상체에게 증식된 T 세포를 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 대상체에게 PI3 키네이스 억제제, VIP 수용체 길항제 또는 면역 체크포인트 차단제 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 T 세포는 대상체로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 T 세포는 조작된 T 세포이다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 T 세포는 키메라 항원 수용체를 포함한다.
20.
본 명세서에 포함되어 이의 일부를 구성하는 첨부 도면은, 몇 가지 구현예를 예시하며, 상세한 설명과 함께 개시된 조성물 및 방법을 나타낸다.
21. 도 1은 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여하면 급성 골수성 백혈병에 걸린 마우스의 생존이 연장되는 것을 나타낸다. B6(CD45.2, H-2Kb)마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498(1 x106/마우스)를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 마우스의 생존을 매일 관찰하였다. 데이터는 3번의 반복 실험에서 풀링되었다.
22. 도 2는 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여하면 백혈병 마우스의 생존이 연장되는 것을 나타낸다. B6(CD45.2, H-2Kb)마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498(1 x106/마우스)를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 마우스의 생존을 매일 관찰하였다. 마우스의 생존 기간은 3번의 반복 실험으로부터 풀링되었으며 스크램블 펩타이드를 투여한 마우스의 생존과 비교하여 로그 순위 검정으로 분석되었다.
23. 도 3은 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 백혈병 보유 마우스의 생존 백분율 증가와 상관관계가 있는 VIP 유래 신규 펩타이드에 의한 경쟁적 결합 VPAC의 예측된 친화력 및 역가를 나타낸다. 별개의 VIP 신규 펩타이드 각각에 대해 인간 VPAC1 및 VPAC2에 대한 예측된 결합 친화력의 절대값 합계 로그를 만든 다음 각각의 생존 백분율에 대한 결합 친화력의 절대값 로그를 플롯했다. 패널 A: 인간 VPAC1에 대한 예측된 결합 친화력의 절대값 로그와 생존의 상관관계, (VPAC1에 대한 결합 친화력의 절대값 로그), [생존 백분율]. ANT293(스크램블) (1.64)[0], ANT08 (1.78)[16], VIPhyb (1.782)[5], ANT197 (1.803)[35], ANT219 (1.841)[20], ANT195 (1.848)[40], ANT107 (1.864)[20], ANT114 (1.867)[20], ANT203 (1.877)[25]. ANT58 (1.883)[30), 패널 B: 인간 VPAC2에 대한 예측된 결합 친화력의 절대값 로그와 생존의 상관관계. (VPAC2에 대한 결합 친화력의 절대값 로그) [생존 백분율]. ANT293(스크램블) (1.573)[0], ANT203 (1.707)[25], VIPhyb (1.708)[5], ANT107 (1.719)[20], ANT08 (1.732)[16], ANT114 (1.734)[20], ANT58 (1.782)[30], ANT197 (1.839)[35], ANT219 (1.839)[20], ANT195 1.854[40] 패널 C: 각 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 백혈병 마우스의 각각의 생존 백분율에 대해 플롯된 VPAC1 및 VPAC2에 대한 결합 친화력 합의 절대값 로그를 나타낸다.
24. 도 4는 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 백혈병 마우스의 혈액 내 백혈병 세포 수준이 감소했음을 나타낸다. B6 SJL(CD45.1, H-2Kb) 마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498(CD45.2 H-2Kb, 1x106/마우스)를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 펩타이드를 투여하기 전 제6일부터 매주 마우스의 턱밑 정맥에서 채혈을 실시했다. CD45.2에 대한 항체는 골수성 백혈병 세포를 식별하고 CD45.1에 대한 항체는 숙주의 쥐 백혈구를 식별한다.
25. 도 5는 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 마우스에 골수성 백혈병 세포를 재시도해도 생존이 연장되었음을 나타낸다. Luc-C198 양성 대조군의 경우 Luc-1498(1x 106/마우스), C1498(루시페레이스) 음성 대조군의 경우 C1498(1x 106/마우스)를 B6 마우스의 꼬리 정맥을 통해 투여했다. 제68일 후 종양이 없는 잔류 생존 마우스에게 꼬리 정맥을 통해 Luc-1498(1x106/마우스)를 재시도했다. 백혈병 재시도 16일 후, 마우스를 격주로 발광 영상화했다. 영상 노출 시간은 제16일과 제23일의 3분을 제외하면 15초였다. 데이터는 평균 복사도[p/s/cm²/sr]로 표시되었다. 죽은 마우스는 흰색 X로 표시된다.
26. 도 6은 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 마우스의 총량 데이터에서 급성 골수성 백혈병 재시도 시 생존이 연장되었음을 나타낸다. Luc-C198 양성 대조군의 경우 Luc-1498(1x 106/마우스), C1498(루시페레이스-음성) 양성 대조군의 경우 C1498(1x 106/마우스)를 B6 마우스의 꼬리 정맥을 통해 투여했다. 이전에 C1498을 접종하고 새로운 VIP-R 길항제 펩타이드를 투여한 후 60일 이상 암이 없는 상태를 유지했던 종양이 없는 마우스에게 Luc-C1498을 재시도했다. 마우스의 생존을 매일 측정했다. C1498 백혈병을 초기 접종한 후 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 후 생존한 11마리의 마우스를 다음과 같이 풀링했다. ANT08 1마리, ANT58 3마리, ANT107 2마리, ANT195 2마리, ANT197 1마리, ANT300 2마리. 루시페레이스 양성 C1498은 이전에 백혈병 또는 VIP 유래 신규 펩타이드에 노출된 적이 없는 8마리의 대조군 마우스(Luc-C1498 대조군)에 투여되었고, 루시페레이스 음성 C1498은 이전에 백혈병 또는 VIP 유래 신규 펩타이드에 노출된 적이 없는 7마리의 대조군 마우스에 투여되었다(C1498 대조).
27. 도 7은 피하 이식된 KPC 종양이 있는 C57BL/6 마우스의 ANT308+항PD-1 투여 시 감소된 종양 부피를 나타낸다. 종양 이식 후 제22일, 10일의 투여 과정을 마친 후 3일. *p<0.05 Wilcoxon 부호 순위 검증
28. 도 8A는 이식 후 제10일부터 제19일까지 ANT308 또는 스크램블 펩타이드를 매일 주사하고 항PD1 단클론 항체 또는 이소형 일치 항체를 3일마다 주사하여 10일 동안 치료한 후, 이식 후 제10일에 투여가 시작된 시점부터 이식 후 제22일의 안락사까지 피하 종양으로 성장하는 Panc02 종양 부피의 상대적인 변화 차이를 나타낸다. 마우스를 안락사시키고 종양 이식 후 제22일 그리고 10일 투여 과정을 완료한 후 3일째에 종양 부피를 측정했다. 도 8B는 이식 후 제10일부터 제19일까지 10일 동안 ANT308 또는 스크램블 펩타이드를 매일 주사하고 항PD1 단클론 항체 또는 이소형 일치 항체를 3일마다 주사하여 치료한 후 피하 종양으로 성장하는 Panc02 실제 종양 부피를 나타낸다. 종양 이식 후 제22일 그리고 10일간의 투여 과정 완료 3일 후 마우스를 안락사시키고 부검을 실시했다.
29. 도 9는 피하 KPC 종양 이식 37일 후 종양 크기와 성장률을 나타낸다. 스크램블 펩타이드+IgG, Ant308+항PD1, 스크램블 펩타이드+항PD-1, Ant308+IgG, Ant308+AMD3100이 표시된다. 종양 부피는 캘리퍼스로 측정되었다. '별'(*)은 큰 종양 부피(>500mm3) 또는 종양 상부 피부의 궤양으로 인해 안락사된 마우스를 나타낸다.
30. 도 10A, 10B 및 10C는 VIP-R 길항제(Ant08, Ant308, Ant195)를 사용한 인간 T 세포의 투여가 CD69 발현을 통해 측정된 바와 같이 T 세포 활성화를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 도 0A는 각 펩타이드 3μM의 투여에 따라 6시간에 CD69 발현에 대해 양성인 T 세포의 총 백분율을 나타낸다. 도 10B는 각각의 펩타이드 투여를 사용하여 24시간에 CD69 발현에 대해 양성인 CD4+ 및 CD8+ 하위 집합 T 세포의 총 백분율을 나타낸다. '휴식'은 활성화 없이 6시간 또는 24시간 동안 배양 내 유지하는 그룹을 나타낸다. '활성화됨'은 해당 펩타이드 투여 없이 CD3 항체 코팅 플레이트로 활성화된 T 세포를 반영한다. 'VS1'은 펩타이드 대조군으로서 VIP 스크램블 1 펩타이드가 있을 때 활성화된 그룹을 나타낸다. '활성화' 그룹의 평균값은 비교를 위해 점선(---)으로 나타낸다. 동일한 건강한 기증자의 반응은 동일한 색상의 점으로 나타낸다. 오차 막대는 6개의 건강한 기증자 검체에서 평균의 표준 오차(SEM)로 계산된다. 도 10C는 한 기증자(파란색 점)로부터 24시간에 대조군 그룹(1행)에 비해 길항제 투여군에서 더 높은 비율의 CD4+CD69+ T 세포를 보여주는 대표적인 흐름도를 나타낸다.
31. 도 11은 투여 후 24시간에 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 TIM3의 발현을 나타낸다.
32. 도 12는 투여 후 6시간 및 24시간에 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 CXCR4의 발현을 나타낸다.
33. 도 13A, 13B, 13C, 13D 및 13E는 마우스 췌장암 세포(mouse pancreatic cancer cells, KPC)가 VIP 수용체를 발현하지만 이들의 성장은 VIP-R 길항제 투여에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다. 도 13A는 인간 및 마우스 췌장암 세포에서 VPAC1, VPAC2 및 PAC1의 발현을 보여주는 웨스턴 블롯을 나타낸다. 도 13B, 13C 및 13D는 각 세포주에서 GAPDH 대비 VPAC1(도 13B), VPAC2(도 13C) 및 PAC1(도 13D)의 발현 비율을 나타낸다. 도 13E는 CIP 길항제의 농도가 증가함에 따른 대조군 대비 세포의 생존도를 나타낸다.
34. 도 14A, 14B 및 14C는 VIP-R 길항제 ANT308+항PD1 항체 투여로 인해 입양 전달된 T 세포의 췌장 종양 침윤을 촉진했음을 나타낸다. 도 14A는 실험 계획을 나타낸다. 도 14B 및 14C는 투여되지 않은(도 14B) 및 투여된(도 14C) 마우스의 종양으로부터 얻은 면역조직화학 영상을 나타낸다.
35. 도 15는 췌장암(KPC) 종양 이식 후 투여를 받은 마우스와 투여하지 않은 마우스의 생존 곡선을 나타낸다.
36. 도 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 16F 및 16G는 VIP가 PDAC에 의해 과발현된다는 것을 나타낸다. (도 16A) TCGA로부터 얻은 다양한 고형 악성종양에서의 VIP mRNA 발현 수준. (도 16B) VIP(녹색) 및 CK19(빨간색)에 대한 항체로 염색된 인간 PDAC 종양의 대표적인 영상. 인접한 정상 상피 세포에 비해 암 상피 세포에서 더 높은 VIP 발현을 나타낸다. 스케일 바는 20μm를 나타낸다. 24시간 동안 배양된 쥐 및 인간 PDAC 세포주(세포주당 n=3)로부터 수집된 배양 상청액(도 16C)의 VIP 수준을 B16F10 및 D4M 흑색종 세포로부터의 배양 상청액과 비교하였고; (도 16D) 흑색종 또는 PDAC 종양을 갖는 마우스의 혈장(n=5)을 종양이 없는 마우스의 혈장과 비교하였고; (도 16E) 건강한 지원자(n=26)의 혈장과 PDAC 환자(n=19)의 혈장을 비교하였고; (도 16F) 다양한 종양 부피에서 단리된 피하 KPC.Luc 종양을 보유하는 한 마리의 C57BL/6 마우스로부터의 혈장; 및 (도 16G) 인간 PDAC 종양(n=9) 및 PSCL-12 세포주(n=3)로부터 단리된 1차 CAF로부터의 배양 상청액을 비교하였다. 도 16C 및 16D의 p 값은 ANOVA 및 Dunnett의 사후 검정을 사용하여 계산되었으며, 여기서 평균은 B16F10과 비교되었다. e의 p 값은 스튜던트 t-검정으로 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM을 나타낸다. **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001.
37. 도 17A, 17B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H 및 17I는 VIP-R 신호전달의 억제가 배양된 인간 T 세포에서 T 세포 고갈 마커 발현을 감소시킨다는 것을 나타낸다. (도 17A) 대표적인 웨스턴 블롯 및 (도 17B) VPAC1 및 VPAC2의 정량화된 발현 수준; 그리고 (도 17C) 0, 3, 6, 12, 24, 48 및 72시간 동안 플레이트 결합 인간 항CD3 항체로 증식된 건강한 인간 T 세포의 용해물 내 PD-1 및 CTLA-4. VPAC2 KO 모델에서 확인된 바와 같이 VPAC2 특이적 발현에 대해 표시된 25kD의 저분자량 밴드. (도 17D) 활성화 후 24시간의 CD69 발현 백분율 (도 17E) 6시간의 VPAC1/2 수용체 후속 및 펩타이드 생략 대조군의 수준으로 정규화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 CREB 인산화(phospho-CREB). PDAC 환자 말초 혈액 T 세포를 플레이트 결합된 인간 항CD3 항체 +/- ANT008을 사용하여 9일 동안 확장시키고, (도 17F) Treg의 백분율을 (도 17G) 표시된 게이팅 전략을 사용하여 정량화했다. (도 17H) CD4+ 및 (도 17I) CD8+ 하위 집합에서 PD1+, Tim-3+, Lag3+, PD1+Tim-3+, PD1+Lag3+ 및 PD1+Tim-3+Lag-3+(삼중 양성)의 백분율은 다음으로 나타낸다. 도 17D 및 17E의 통계적 차이는 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었으며, 여기서 투여군의 각 검체를 대조군(스크램블 투여)의 일치 검체와 비교했다. 도 17F, 17H 및 17I의 통계적 차이는 짝지어진 스튜던트 T 검정을 통해 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM을 나타낸다. *p<0.50, **p<0.01 및 ***p<0.001.
38. 도 18A, 18B, 18C, 18D 및 18E는 VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합을 투여한 PDAC 보유 마우스에서 개선된 생존이 T 세포 의존적임을 나타낸다. (도 18A) 투여에 의해 계층화된 KPC.Luc, MT5 또는 Panc02 종양이 피하 이식된 C57BL/6 마우스의 Kaplan-Meier 생존 플롯. (도 18B) 4가지 다른 투여군에서 피하 종양 이식 후 버니어 캘리퍼스로 측정한 a의 결과에 해당하는 KPC.Luc에 대한 스파이더 플롯. 회색 점선(‥‥)으로 표시된 종양 부피 중앙값. a 및 b에서, 암컷 또는 수컷 마우스에 종양 세포를 이식했고 암컷 마우스에 비해 체중이 더 높기 때문에 수컷이 20μg의 ANT308을 투여받았다. 투여에 따라 계층화되는 KPC.Luc 종양을 피하 이식한 야생형 CD57BL/6 마우스와 비교한 (도 18C) 단일클론 CD4 및/또는 CD8 단일클론 항체를 수용한 C57BL/6 마우스 (도 18D) CD4KO 또는 (도 18E) CD8KO 마우스의 Kaplan-Meier 생존 플롯. Kaplan-Meier 곡선의 통계적 차이는 로그 순위 검정을 통해 계산된다. *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001, ****p<0.0001.
39. 도 19A, 19B, 19C, 19D, 19E, 19F, 19G, 19H 및 19I는 VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합으로 투여된 KPC.Luc 종양에서 T 세포 활성화의 증가 및 Treg의 빈도 감소를 나타낸다. ANT008 및/또는 항PD-1(투여군당 n=5)로 투여된 C57BL/6 마우스에 피하 KPC.Luc 종양을 투여 10일 후 유동 세포 계측법을 통해 Ki67, IFN 감마, IL-4, PD-1 및 Tim-3을 발현하는 (도 19A) CD4+ 및 (도 19B) CD8+ T 세포의 비율에 대해 분석했다. (도 19C) CD25+ FoxP3+ Treg를 정량화하는 데 사용된 게이팅 전략을 보여주는 대표적인 흐름 플롯이다. (도 19D) 다양한 투여군의 종양에서 Treg의 백분율(투여군당 n=5). (도 19E) ANT008+이소형 IgG(IgG) 대 스크램블 펩타이드(Scram)+이소형 IgG, (도 19F) 스크램블 펩타이드+항PD-1 대 스크램블 펩타이드+이소형 IgG 및 (도 19G) ANT008+항PD-1 대 스크램블 펩타이드+이소형 IgG(투여군당 n=3마리의 마우스)의 T 세포의 유전자의 차별된 발현을 나타내는 화산 도표. 검은색 가로선은 위발견률(False Discovery Rate, FDR)<0.1을 나타낸다. TCR 활성화 및 공동 자극과 연관되어 있고 Scram+ 이소형 IgG(FDR<0.1)와 비교할 때 상당히 높은 수준에 있는 유전자는 빨간색으로 표시되어 있다. (도 19H) TCR 활성화 및 공동자극과 연관된 유전자의 유전자 발현 변화를 보여주는 히트 맵. (도 19I) 다양한 투여군의 마우스 종양 내 T 세포 간 TCR 활성화 및 공동자극 경로 점수. 도 19A, 19B, 19D 및 19I의 통계적 차이는 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM *p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001을 표시한다.
40. 도 20A, 20B, 20C, 20D, 20E, 20F 및 20G는 VIP-R 길항제와 항PD-1을 사용한 병용 요법이 종양 내 사량체+, CD8+ T 세포의 빈도를 증가시키고 종양 재공격에 대한 보호 면역을 제공한다는 것을 나타낸다. (도 20A) 각 투여군에서 KPC.Luc 종양의 T 세포에서 Shannon의 엔트로피를 보여주는 박스 플롯(Box and whiskers plot). (도 20B) 각 투여군의 검체 간에 공유되는 TCR-β 아미노산 서열 및 (도 20C) 각 투여군에서 공유 클론의 빈도를 보여주는 목록. 서열은 특정 TCR-β 클론을 공유하는 그룹당 마우스 수(n=4)를 나타내기 위해 색상으로 구분되어 있다. 피하 KPC.Luc 종양의 CD8+은 ANT308 및/또는 항PD-1(투여군당 n=3)을 투여한 지 10일 후 MuLV p15E-H2Kb 사량체로 염색하여 (도 20D) 게이팅 전략을 사용하여 (도 20E) 정량화되었다. (도 20F) 종양 이식 후 제3일 내지 제12일에 ANT008/ANT308 및/또는 항PD-1로 투여된 피하 KPC.Luc 보유 마우스의 Kaplan-Meier 생존 곡선(스크램블 펩타이드+이소형 IgG당 n=16, ANT008/ANT308+이소형 IgG 및 스크램블 펩타이드+항PD-1 투여군에서는 n=20, ANT008/ANT308+항PD-1 투여군에서는 n=23). (도 20G) 반대편 옆구리에 KPC.Luc 종양으로 재시도된 도 20F의 종양 없는 마우스의 Kaplan-Meier 생존 곡선(스크램블 펩타이드+항PD-1 투여군에서 n=6; ANT008/ANT308+항PD-1 투여군에서는 n=8). 나이브 C57BL/6 마우스에 재시도와 동시에 종양 세포를 접종했다(n=7). a와 e의 통계적 차이는 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었으며 도 20F 및 도 20G에서는 로그 순위 검정을 사용하여 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM *p<0.05, **p<0.01, ****p<0.0001을 표시한다.
41. 도 21A, 21B, 21C, 21D, 21E, 21F, 21G, 21H 및 21I는 ANT008과 항PD-1 사이의 상승작용이 T 세포 침윤 및 증식을 증가시키고 동소이식 KPC.Luc 마우스 PDAC에서 종양 부담을 감소시킨다는 것을 나타낸다. KPC.Luc 세포를 C57BL/6 마우스의 췌장 꼬리에 동소 이식하고 스크램블+IgG, ANT008+IgG, 스크램블+항PD-1 및 ANT008+항PD-1에서 n=9, 10, 8 및 11인 ANT008 및/또는 항PD-1로 투여했다. (도 21A) KPC.Luc 세포의 동소 이식 및 ANT008 및/또는 항PD-1을 사용한 투여 전략을 보여주는 도식. (도 21B) 투여 시작 전 7일 대비 제22일에 종양 플럭스의 % 변화를 보여주는 폭포 플롯. (도 21C) 다양한 투여군에서 IVIS 생물발광 영상으로 측정한 총 플럭스. 이소플루란은 생물발광 영상을 위한 마취에 사용되었다. 회색 점선(‥‥)으로 표시되는 중앙값 플럭스. 십자 기호(+)는종양의 궤양으로 인해 제25일 이전에 안락사된 마우스를 나타내고 원 기호(○)는 도 30에 표시된 MRI 영상을 통해 제26일에 촬영된 마우스를 나타낸다. (도 21D) 마우스를 안락사시킨 제25일의 췌장 무게를 보여주는 막대 그래프. '별' 모양(★)데이터 포인트는 종양이 없는 마우스를 나타내고 점선 수평선(‥‥)은 나이브 마우스의 건강한 췌장 평균 무게를 나타낸다. (도 21E) DAPI(파란색), CD4(노란색), CD8(빨간색) 및 Ki67(청록색)에 대해 염색된 췌장 종양을 보여주는 대표적인 다중 IHC 이미지(오른쪽) 및 파란색 콜라겐 염색을 보여주는 검은색 화살표가 있는 삼색 염색(왼쪽) 조직. (도 21F) CD4+ 또는 (21G) CD8+T 세포/mm2; 및 (도 21H) Ki67+CD4+ 또는 (도 21I) Ki67+CD8+ T 세포/mm2의 수를 보여주는 막대 그래프. 도 21D의 P 값은 스튜던트 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정(각 투여군을 Scram+IgG와 비교)을 사용하여 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM을 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01.
42. 도 22A, 22B, 22C, 22E, 22F는 VIP-R 길항제 및 항PD-1을 사용한 병용 요법이 종양내 T 세포 침윤을 촉진하고 종양 배수 림프절에서 T 세포에 대한 CXCR4 발현을 감소시킨다는 것을 나타낸다. KPC.Luc 종양을 C57BL/6 마우스에 피하 이식했다. 종양 이식 후 제15일, 3일 동안 ANT308+/- 항PD-1로 처리한 GFP+ T 세포를 (꼬리 정맥 주사를 통해) 입양 전달했다. (도 22A) 피하 KPC.Luc 종양이 있는 마우스에서의 GFP+ T 세포 전달 및 투여 전략을 보여주는 도식. (도 22B) 대표적인 Hoescht(핵은 파란색)는 각 투여군의 종양에서 종양 조직을 염색했다. ANT308+항PD-가 투여 마우스 종양의 원본 영에서 ROI-1 및 ROI-2로 표시된 두 관심 영역(ROI)의 줌도 표시된다. T 세포의 CD4+(왼쪽) 및 CD8+(오른쪽) 하위 집합의 (도 22C) CXCR4+CD69+ 및 (도 22D) CXCR4+Ki67+ 세포의 백분율. 스크램블 펩타이드, IgG 및 PBS 또는 ANT308 및 항PD-1 또는 AMD3100 및 항PD-1 또는 ANT308 및 AMD3100 또는 ANT308, 항PD-1 및 AMD3100의 조합이 투여된 피하 KPC.Luc 종양이 있는 마우스로부터 생성된 (도 22E) 종양 성장 속도 및 (도 22F) 생존 곡선. 회색 점선(‥‥)으로 표시된 종양 부피 중앙값. c와 d의 통계적 차이는 반복 측정 ANOVA와 그룹당 n=4-5 마우스를 사용한 Dunnett의 사후 검정을 통해 평가되었다. 22E의 통계적 차이는 로그 순위 검정(n=그룹당 9-10마리의 마우스)를 통해 평가되었다. c와 d의 직선은 평균을 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01, **p<0.001, p<0.0001.
43. 도 23A, 23B, 23C 및 23D는 PDAC 세포주 및 인간 PDAC 조직이 VIP에 대해 VIP와 수용체를 발현한다는 것을 나타낸다(도 23A). VIP(녹색), CK19(빨간색)에 대해 항체로 염색되고 병합된(노란색) 하나의 인간 PDAC 종양의 대표적인 이미지는 암 상피 세포에서 VIP 발현을 나타낸다. 스케일 바는 200μm를 나타낸다. (도 23B) 쥐 흑색종 용해물의 대표적인 웨스턴 블롯; 대조군으로서 VPAC1, VPAC2 및 GAPDH에 대해 조사된 쥐 및 인간 PDAC 세포주. 웨스턴 블롯으로부터의 (도 23C) VPAC1 (도 23D) VPAC2 단백질 밴드를 농도계 분석으로 분석하고 GAPDH의 강도에 대해 정규화했다. 결과는 세 번의 독립적인 실험의 평균±SEM이다. 도 23C의 P 값은 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정에 의해 결정되었다. *p<0.05, ***p<0.001.
44. 도 24A, 24B, 24C, 24D, 24E, 24F, 24G 및 24H는 PDAC 세포에 대한 VPAC2 수용체의 부재가 시험관 내 및 생체 내에서 암세포의 성장에 제한된 자가 분비효과를 부여한다는 것을 나타낸다. (도 24A) 72시간 동안 0~5μM 범위의 다양한 농도의 ANT008의 존재 하에 배양된 쥐(MT5, KPC.Luc, Panc02) 및 인간(Capan02, BxPC3) PDAC 세포주의 생존율 백분율이 플롯되어 있다. (도 24B) 웨스턴 블롯을 통해 VPAC2 수용체를 코딩하는 VIPR2의 CRISPR-Cas9 KO 확인; (도 24C) 표적 부위 후속 엑손 9~12를 표적화하는 프라이머를 사용한 RT-PCR 및 (도 24D) 엑손 2에서 in-del 변이의 검증을 보여주는 Sanger 시퀀싱. 72시간에 걸쳐 WT 및 KO 세포의 증식을 보여주는 시험관 내 MTT 검정(도 24E); (도 24F) 72시간 동안 3μM에서 ANT008 및 ANT308가 투여된 야생형(WT) 및 VPAC2 KO(KO) Panc02 세포의 생존율 비율. (도 24G) 피하 종양 이식 후 C57BL/6 마우스에서 WT 대 KO Panc02 세포의 종양 성장 곡선. 값은 중앙 종양 부피±95% 신뢰 구간을 나타낸다. (도 24H) 도 24G의 결과에 상응하는 Kaplan-Meier 생존 플롯. WT의 평균 생존 시간은 21일이고 VPAC2 KO의 경우 28일이다. 오차 막대는 평균 및 표준 편차를 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01.
45. 도 25A, 25B 및 25C는 건강한 인간 T 세포의 유세포 분석을 위한 게이팅 전략을 나타낸다. (도 25A) 세포는 전방 산란 높이(FSC-H) 및 측면 산란 높이(SSC-H)를 플로팅하여 'P1'으로 게이트되었다. P1의 단일항은 전방 산란 높이(FSC-H) 대 전방 산란 영역(FSC-A) 플롯의 대각선을 따라 게이팅하여 선택되었다. 단일항의 살아있는 세포는 FSC-A 대비 살아있는/죽은 것을 플롯팅하여 선택되었다. 그런 다음 살아있는 세포를 CD4 대 CD8 플롯에 플롯하여 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 식별했다. 이어서 (도 25B) CD4+ 및 (도 25C) CD8+ 하위 집합에서 T 세포를 발현하는 CD69를 CD4/CD8 대 CD69 흐름 플롯에 대한 각 하위 집합의 플로팅으로 식별했다. 각 하위 집합 내의 CD69+ T 세포의 백분율은 빨간색으로 표시된다.
46. 도 26A, 26B, 26C 및 26D는 T 세포에서 CREB 인산화의 유세포 분석을 위한 게이팅 전략을 나타낸다. (도 26A) phospho-CREB 양성 세포를 게이팅하기 위한 양성 대조군으로 사용한 포스콜린 투여 인간 T 세포에 대한 플롯. 얼음 위에서 T 세포에 30μM의 포스콜린을 30분 동안 투여하고 CD4 및 CD8의 표면 발현에 대해 염색한 후 항phospho-CREB(S133) 항체로 세포내 염색을 했다. 6시간 동안 3μM에서 스크램블 펩타이드(Scram), ANT008 및 ANT308로 투여한 경우(도 26B) CD4+ 및 (도 26C) CD8+ 인간 T 세포에서 phospho-CREB 발현에 대한 대표적인 플롯 (도 26D) 도 26C에서와 유사한 조건 하에서 쥐 T 세포의 CD3+phospho-CREB+의 백분율.
47. 도 27A, 27B, 27C 및 27D는 9일에 걸쳐 생체 외 확장된 PDAC 환자 CD4+ 또는 CD8+ T 세포에서 PD-1, Tim-3 또는 Lag-3 발현에 대한 게이팅 전략을 나타낸다. (도 27A) 세포는 전방 산란 영역(FSC-A) 및 측면 산란 영역(SSC-A)을 플로팅하여 'P1'으로 게이팅되었다. P1의 단일항은 전방 산란 높이(FSC-H) 대 전방 산란 영역(FSC-A) 플롯의 대각선을 따라 게이팅하여 선택되었다. 단일항의 살아있는 세포는 FSC-A 대비 살아있는/죽은 것을 플롯팅하여 선택되었다. 그런 다음 살아있는 세포를 CD3 대 FSC-A 플롯에 플롯하고 CD3에 대해 양성인 세포를 T 세포로 게이팅했다. 그런 다음 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 CD4 대 CD8 플롯에 T 세포 플로팅하여 구별했다. (도 27B) PD-1+, (도 27C) Tim-3+ 및 (도 27D) Lag-3+ 세포를 FMO 대조군에 기반하여 CD4+(상부) 또는 CD8+(하부) T 세포 상에서 게이팅하였다.
48. 도 28A, 28B, 28C, 28D 및 28E는 VIP-R 길항제 및 항PD-1을 사용한 병용 요법이 KPC 종양을 갖는 수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스에서 종양 부담을 감소시키고 생존을 향상시킨다는 것을 나타낸다. MT5의 종양 부피를 보여주는 상자(도 28A); 피하 종양 이식 후 MT5의 경우 제22일, KPC 및 Panc02의 경우 제22일에 버니어 캘리퍼스로 측정한 KPC-Luc(도 28B) 및 Panc02(도 28C) 종양 부피. KPC.Luc 종양을 피하 이식하고 ANT308(암컷: 10μg, 수컷: 20μg) 및/또는 항PD-1를 투여한 (도 28D) 암컷 또는 (도 28E) 수컷 C57BL/6 마우스의 Kaplan-Meir 생존 곡선. a-c의 통계적 차이는 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었다. 실선은 각 투여군의 중앙값을 나타낸다. d와 e의 통계적 차이는 로그 순위 검정을 통해 계산된다. *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001.
49. 도 29A, 29B, 29C, 29D, 29E, 29F 및 29G는 ANT008 또는 ANT308의 투여가 C57BL/6 마우스에서 유해 독성을 나타내지 않았음을 나타낸다. C57BL/6 마우스에 10일 동안 매일 ANT008 또는 ANT308을 피하 주사하고(그룹당 n=5) 11일째에 독성 증거를 분석했다. (도 29A) 약물 투여 기간 동안의 체중(그램); (도 29B) 전체 혈구 수(왼쪽)에 따른 혈액 내 WBC, RBC 및 혈소판 수와 유세포 분석(오른쪽)으로 확인된 비장 내 T 세포, B 세포, NK 세포, DC 및 MDSC의 비율이 표시되어 있다. (도 29C) 대장(상부), 폐(하부) 및 (도 29D) 간의 대표적인 H&E 염색 섹션이 표시된다. 도 29D의 화살표는 간에 있는 국소 간 병변을 나타낸다. 각 그룹의 5마리 마우스 중 1마리에서 관찰된 국소 간 괴사는 약물 관련 독성으로 간주되지 않는다. 이러한 병변은 Jackson Laboratory의 여러 교배 마우스 계통에서 흔히 관찰되기 때문이다. C57BL/6 마우스에는 4일 동안 매일 30ug의 ANT308(n=6)을 피하 주사하거나 3일마다 200ug의 항PD1과 함께 매일 30ug의 ANT308(n=6)을 피하 주사했다. 스크램블 펩타이드 및 이소형 IgG를 투여받은 마우스는 대조군 역할을 했다(n=4). (도 29E) 마우스의 체중, (도 29F) 전체 혈구 수치(CBC) 및 (도 29G) 투여 4일 후의 혈청 화학성분을 플롯팅했다. 도 29B, 29E, 29F 및 29G의 P 값은 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었다. 오차 막대는 평균 및 표준 편차를 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01.
50. 도 30A, 30B, 30C, 30D, 30E, 30F 및 30G는 동소 이식된 KPC.Luc 종양으로부터의 생물발광 신호가 종양 부담과 양의 상관관계가 있고 조직학적 이형성증을 입증한다는 것을 나타낸다. (도 30A) C57BL/6 마우스에 동소 KPC.Luc 종양 이식 후 제26일에, 도 21C에서 '원' 기호로 표시된 대표적인 마우스의 종양 부담을 생물발광 영상 촬영, IVIS 영상 촬영 및 안락사 후 단리된 포르말린 고정 췌장의 H&E 염색을 통해 비교했다. 생물발광 영상 촬영의 경우 마취를 위해 이소플루란을 사용했다. (도 30B) 종양 이식 후 제26일 생물발광 영상 촬영에 의해 측정된 총 플럭스(p/s)를 안락사 후 단리된 췌장의 중량에 대해 플롯팅하였다. 데이터 포인트는 스크램블+IgG, ANT008+IgG, 스크램블+항PD-1 및 ANT008+항PD-1에서 각각 n=9, 10, 8 및 11인 다양한 투여군의 마우스를 나타내기 위해 색상으로 구분되어 있다. (도 30C) 모든 투여군에서 동소 이식된 KPC.Luc 종양에 대한 조직의 청색 콜라겐 염색을 보여주는 삼색 염색. 스크램블+IgG, ANT008+IgG, 스크램블+항PD-1의 대표 이미지가 표시된다. ANT008+항PD-1은 도 21E에 나타나 있다. (도 30D) CD4+ 또는 (도 30E) CD8+ T 세포/mm2; 및 (도 30F) Ki67+ CD4+ 또는 (도 30G) Ki67+ CD8+T 세포/mm2의 수 사이의 상관관계를 보여주는 XY 플롯(췌장 중량 포함), 그룹당 n=4 내지 6마리의 마우스.
51. 도 31A, 31B 및 31C는 VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합으로 투여된 마우스의 종양에서 GFP+ T 세포의 빈도가 증가한 것을 유세포 분석으로 확인하여 나타낸다. (도 31A) 도 22A의 마우스 종양으로부터 제조된 단일 세포 현탁액으로부터의 단일항은 전방 산란 영역(FSC-A) 대 전방 산란 높이(FSC-H)를 플로팅하여 게이팅되었다. 살아있는 CD45+ 세포는 CD45 양성을 선택하여 게이팅했고 이어서 CD3 대 SSC-A 플롯에서 CD3 양성 세포에 대해 게이팅되었다. 그런 다음 나이브 C57BL/6 마우스의 염색되지 않은 비장 세포와 GFP 형질전환 마우스의 비장 검체의 혼합 집단을 기반으로 GFP 양성 세포를 게이팅하여 GFP+ 세포를 선택했다. (도 31B) 4개 투여군(Scram+IgG, ANT308+IgG, Scram+항PD1, ANT308+항PD1)에 대한 CD3+GFP+ 세포에 대한 대표적인 플롯 (도 31C) 살아있는 CD45+ T 세포에 대해 GFP+ T 세포의 백분율을 보여주는 b의 요약 데이터. GFP+ T 세포 퍼센트는 총 CD3+GFP+ 이벤트를 FlowJo에서 열거된 총 라이브 CD45+ 이벤트로 나눈 백분율로 계산되었다.
52. 도 32는 안구내 흑색종 마우스 모델에서 간 전이에 대한 ANT308 단독 또는 항PD-1과의 조합의 효과를 검정하는 실험 설계를 나타낸다.
53. 도 33은 항PD-1과 조합된 ANT308이 2주 만에 안구내 흑색종 마우스의 간 전이를 감소시켰다는 것을 나타낸다(n=4).
54. 도 34는 ANT308 단독 또는 항PD-1과의 조합이 3주 만에 안내 흑색종 마우스의 간 전이를 감소시켰다는 것을 나타낸다 (n=6).
55. 도 35는 ANT308/항PD-1 투여 후 2주 및 3주 후의 간 전이를 나타낸다(n=10).
56. 도 36은 ANT308이 종양 접종 후 3주 만에 간 전이의 성장을 억제했다는 것을 나타낸다(N=6).
57. 도 37은 ANT308이 혈관신생(화살표) 및 간 전이의 성장을 억제했다는 것을 나타낸다(N=10).
58. 도 38은 안구내 흑색종의 크기가 ANT308 단독 또는 조합된 항PD-1에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다.
59. 도 39는 VIP-R 길항제 ANT308이 AML에 걸린 마우스에서 C1498 백혈병의 용량 의존적 관해 및 장기 생존을 유도했음을 나타낸다.
60 도 40은 VIP-R 길항제 ANT308이 C1498 백혈병의 일정 의존적 관해 및 마우스에서의 장기 생존을 유도했음을 나타낸다.
21. 도 1은 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여하면 급성 골수성 백혈병에 걸린 마우스의 생존이 연장되는 것을 나타낸다. B6(CD45.2, H-2Kb)마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498(1 x106/마우스)를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 마우스의 생존을 매일 관찰하였다. 데이터는 3번의 반복 실험에서 풀링되었다.
22. 도 2는 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여하면 백혈병 마우스의 생존이 연장되는 것을 나타낸다. B6(CD45.2, H-2Kb)마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498(1 x106/마우스)를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 마우스의 생존을 매일 관찰하였다. 마우스의 생존 기간은 3번의 반복 실험으로부터 풀링되었으며 스크램블 펩타이드를 투여한 마우스의 생존과 비교하여 로그 순위 검정으로 분석되었다.
23. 도 3은 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 백혈병 보유 마우스의 생존 백분율 증가와 상관관계가 있는 VIP 유래 신규 펩타이드에 의한 경쟁적 결합 VPAC의 예측된 친화력 및 역가를 나타낸다. 별개의 VIP 신규 펩타이드 각각에 대해 인간 VPAC1 및 VPAC2에 대한 예측된 결합 친화력의 절대값 합계 로그를 만든 다음 각각의 생존 백분율에 대한 결합 친화력의 절대값 로그를 플롯했다. 패널 A: 인간 VPAC1에 대한 예측된 결합 친화력의 절대값 로그와 생존의 상관관계, (VPAC1에 대한 결합 친화력의 절대값 로그), [생존 백분율]. ANT293(스크램블) (1.64)[0], ANT08 (1.78)[16], VIPhyb (1.782)[5], ANT197 (1.803)[35], ANT219 (1.841)[20], ANT195 (1.848)[40], ANT107 (1.864)[20], ANT114 (1.867)[20], ANT203 (1.877)[25]. ANT58 (1.883)[30), 패널 B: 인간 VPAC2에 대한 예측된 결합 친화력의 절대값 로그와 생존의 상관관계. (VPAC2에 대한 결합 친화력의 절대값 로그) [생존 백분율]. ANT293(스크램블) (1.573)[0], ANT203 (1.707)[25], VIPhyb (1.708)[5], ANT107 (1.719)[20], ANT08 (1.732)[16], ANT114 (1.734)[20], ANT58 (1.782)[30], ANT197 (1.839)[35], ANT219 (1.839)[20], ANT195 1.854[40] 패널 C: 각 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 백혈병 마우스의 각각의 생존 백분율에 대해 플롯된 VPAC1 및 VPAC2에 대한 결합 친화력 합의 절대값 로그를 나타낸다.
24. 도 4는 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 백혈병 마우스의 혈액 내 백혈병 세포 수준이 감소했음을 나타낸다. B6 SJL(CD45.1, H-2Kb) 마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498(CD45.2 H-2Kb, 1x106/마우스)를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 펩타이드를 투여하기 전 제6일부터 매주 마우스의 턱밑 정맥에서 채혈을 실시했다. CD45.2에 대한 항체는 골수성 백혈병 세포를 식별하고 CD45.1에 대한 항체는 숙주의 쥐 백혈구를 식별한다.
25. 도 5는 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 마우스에 골수성 백혈병 세포를 재시도해도 생존이 연장되었음을 나타낸다. Luc-C198 양성 대조군의 경우 Luc-1498(1x 106/마우스), C1498(루시페레이스) 음성 대조군의 경우 C1498(1x 106/마우스)를 B6 마우스의 꼬리 정맥을 통해 투여했다. 제68일 후 종양이 없는 잔류 생존 마우스에게 꼬리 정맥을 통해 Luc-1498(1x106/마우스)를 재시도했다. 백혈병 재시도 16일 후, 마우스를 격주로 발광 영상화했다. 영상 노출 시간은 제16일과 제23일의 3분을 제외하면 15초였다. 데이터는 평균 복사도[p/s/cm²/sr]로 표시되었다. 죽은 마우스는 흰색 X로 표시된다.
26. 도 6은 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 마우스의 총량 데이터에서 급성 골수성 백혈병 재시도 시 생존이 연장되었음을 나타낸다. Luc-C198 양성 대조군의 경우 Luc-1498(1x 106/마우스), C1498(루시페레이스-음성) 양성 대조군의 경우 C1498(1x 106/마우스)를 B6 마우스의 꼬리 정맥을 통해 투여했다. 이전에 C1498을 접종하고 새로운 VIP-R 길항제 펩타이드를 투여한 후 60일 이상 암이 없는 상태를 유지했던 종양이 없는 마우스에게 Luc-C1498을 재시도했다. 마우스의 생존을 매일 측정했다. C1498 백혈병을 초기 접종한 후 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 후 생존한 11마리의 마우스를 다음과 같이 풀링했다. ANT08 1마리, ANT58 3마리, ANT107 2마리, ANT195 2마리, ANT197 1마리, ANT300 2마리. 루시페레이스 양성 C1498은 이전에 백혈병 또는 VIP 유래 신규 펩타이드에 노출된 적이 없는 8마리의 대조군 마우스(Luc-C1498 대조군)에 투여되었고, 루시페레이스 음성 C1498은 이전에 백혈병 또는 VIP 유래 신규 펩타이드에 노출된 적이 없는 7마리의 대조군 마우스에 투여되었다(C1498 대조).
27. 도 7은 피하 이식된 KPC 종양이 있는 C57BL/6 마우스의 ANT308+항PD-1 투여 시 감소된 종양 부피를 나타낸다. 종양 이식 후 제22일, 10일의 투여 과정을 마친 후 3일. *p<0.05 Wilcoxon 부호 순위 검증
28. 도 8A는 이식 후 제10일부터 제19일까지 ANT308 또는 스크램블 펩타이드를 매일 주사하고 항PD1 단클론 항체 또는 이소형 일치 항체를 3일마다 주사하여 10일 동안 치료한 후, 이식 후 제10일에 투여가 시작된 시점부터 이식 후 제22일의 안락사까지 피하 종양으로 성장하는 Panc02 종양 부피의 상대적인 변화 차이를 나타낸다. 마우스를 안락사시키고 종양 이식 후 제22일 그리고 10일 투여 과정을 완료한 후 3일째에 종양 부피를 측정했다. 도 8B는 이식 후 제10일부터 제19일까지 10일 동안 ANT308 또는 스크램블 펩타이드를 매일 주사하고 항PD1 단클론 항체 또는 이소형 일치 항체를 3일마다 주사하여 치료한 후 피하 종양으로 성장하는 Panc02 실제 종양 부피를 나타낸다. 종양 이식 후 제22일 그리고 10일간의 투여 과정 완료 3일 후 마우스를 안락사시키고 부검을 실시했다.
29. 도 9는 피하 KPC 종양 이식 37일 후 종양 크기와 성장률을 나타낸다. 스크램블 펩타이드+IgG, Ant308+항PD1, 스크램블 펩타이드+항PD-1, Ant308+IgG, Ant308+AMD3100이 표시된다. 종양 부피는 캘리퍼스로 측정되었다. '별'(*)은 큰 종양 부피(>500mm3) 또는 종양 상부 피부의 궤양으로 인해 안락사된 마우스를 나타낸다.
30. 도 10A, 10B 및 10C는 VIP-R 길항제(Ant08, Ant308, Ant195)를 사용한 인간 T 세포의 투여가 CD69 발현을 통해 측정된 바와 같이 T 세포 활성화를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 도 0A는 각 펩타이드 3μM의 투여에 따라 6시간에 CD69 발현에 대해 양성인 T 세포의 총 백분율을 나타낸다. 도 10B는 각각의 펩타이드 투여를 사용하여 24시간에 CD69 발현에 대해 양성인 CD4+ 및 CD8+ 하위 집합 T 세포의 총 백분율을 나타낸다. '휴식'은 활성화 없이 6시간 또는 24시간 동안 배양 내 유지하는 그룹을 나타낸다. '활성화됨'은 해당 펩타이드 투여 없이 CD3 항체 코팅 플레이트로 활성화된 T 세포를 반영한다. 'VS1'은 펩타이드 대조군으로서 VIP 스크램블 1 펩타이드가 있을 때 활성화된 그룹을 나타낸다. '활성화' 그룹의 평균값은 비교를 위해 점선(---)으로 나타낸다. 동일한 건강한 기증자의 반응은 동일한 색상의 점으로 나타낸다. 오차 막대는 6개의 건강한 기증자 검체에서 평균의 표준 오차(SEM)로 계산된다. 도 10C는 한 기증자(파란색 점)로부터 24시간에 대조군 그룹(1행)에 비해 길항제 투여군에서 더 높은 비율의 CD4+CD69+ T 세포를 보여주는 대표적인 흐름도를 나타낸다.
31. 도 11은 투여 후 24시간에 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 TIM3의 발현을 나타낸다.
32. 도 12는 투여 후 6시간 및 24시간에 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 CXCR4의 발현을 나타낸다.
33. 도 13A, 13B, 13C, 13D 및 13E는 마우스 췌장암 세포(mouse pancreatic cancer cells, KPC)가 VIP 수용체를 발현하지만 이들의 성장은 VIP-R 길항제 투여에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 나타낸다. 도 13A는 인간 및 마우스 췌장암 세포에서 VPAC1, VPAC2 및 PAC1의 발현을 보여주는 웨스턴 블롯을 나타낸다. 도 13B, 13C 및 13D는 각 세포주에서 GAPDH 대비 VPAC1(도 13B), VPAC2(도 13C) 및 PAC1(도 13D)의 발현 비율을 나타낸다. 도 13E는 CIP 길항제의 농도가 증가함에 따른 대조군 대비 세포의 생존도를 나타낸다.
34. 도 14A, 14B 및 14C는 VIP-R 길항제 ANT308+항PD1 항체 투여로 인해 입양 전달된 T 세포의 췌장 종양 침윤을 촉진했음을 나타낸다. 도 14A는 실험 계획을 나타낸다. 도 14B 및 14C는 투여되지 않은(도 14B) 및 투여된(도 14C) 마우스의 종양으로부터 얻은 면역조직화학 영상을 나타낸다.
35. 도 15는 췌장암(KPC) 종양 이식 후 투여를 받은 마우스와 투여하지 않은 마우스의 생존 곡선을 나타낸다.
36. 도 16A, 16B, 16C, 16D, 16E, 16F 및 16G는 VIP가 PDAC에 의해 과발현된다는 것을 나타낸다. (도 16A) TCGA로부터 얻은 다양한 고형 악성종양에서의 VIP mRNA 발현 수준. (도 16B) VIP(녹색) 및 CK19(빨간색)에 대한 항체로 염색된 인간 PDAC 종양의 대표적인 영상. 인접한 정상 상피 세포에 비해 암 상피 세포에서 더 높은 VIP 발현을 나타낸다. 스케일 바는 20μm를 나타낸다. 24시간 동안 배양된 쥐 및 인간 PDAC 세포주(세포주당 n=3)로부터 수집된 배양 상청액(도 16C)의 VIP 수준을 B16F10 및 D4M 흑색종 세포로부터의 배양 상청액과 비교하였고; (도 16D) 흑색종 또는 PDAC 종양을 갖는 마우스의 혈장(n=5)을 종양이 없는 마우스의 혈장과 비교하였고; (도 16E) 건강한 지원자(n=26)의 혈장과 PDAC 환자(n=19)의 혈장을 비교하였고; (도 16F) 다양한 종양 부피에서 단리된 피하 KPC.Luc 종양을 보유하는 한 마리의 C57BL/6 마우스로부터의 혈장; 및 (도 16G) 인간 PDAC 종양(n=9) 및 PSCL-12 세포주(n=3)로부터 단리된 1차 CAF로부터의 배양 상청액을 비교하였다. 도 16C 및 16D의 p 값은 ANOVA 및 Dunnett의 사후 검정을 사용하여 계산되었으며, 여기서 평균은 B16F10과 비교되었다. e의 p 값은 스튜던트 t-검정으로 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM을 나타낸다. **p<0.01, ***p<0.001 및 ****p<0.0001.
37. 도 17A, 17B, 17C, 17D, 17E, 17F, 17G, 17H 및 17I는 VIP-R 신호전달의 억제가 배양된 인간 T 세포에서 T 세포 고갈 마커 발현을 감소시킨다는 것을 나타낸다. (도 17A) 대표적인 웨스턴 블롯 및 (도 17B) VPAC1 및 VPAC2의 정량화된 발현 수준; 그리고 (도 17C) 0, 3, 6, 12, 24, 48 및 72시간 동안 플레이트 결합 인간 항CD3 항체로 증식된 건강한 인간 T 세포의 용해물 내 PD-1 및 CTLA-4. VPAC2 KO 모델에서 확인된 바와 같이 VPAC2 특이적 발현에 대해 표시된 25kD의 저분자량 밴드. (도 17D) 활성화 후 24시간의 CD69 발현 백분율 (도 17E) 6시간의 VPAC1/2 수용체 후속 및 펩타이드 생략 대조군의 수준으로 정규화된 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 CREB 인산화(phospho-CREB). PDAC 환자 말초 혈액 T 세포를 플레이트 결합된 인간 항CD3 항체 +/- ANT008을 사용하여 9일 동안 확장시키고, (도 17F) Treg의 백분율을 (도 17G) 표시된 게이팅 전략을 사용하여 정량화했다. (도 17H) CD4+ 및 (도 17I) CD8+ 하위 집합에서 PD1+, Tim-3+, Lag3+, PD1+Tim-3+, PD1+Lag3+ 및 PD1+Tim-3+Lag-3+(삼중 양성)의 백분율은 다음으로 나타낸다. 도 17D 및 17E의 통계적 차이는 반복 측정 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었으며, 여기서 투여군의 각 검체를 대조군(스크램블 투여)의 일치 검체와 비교했다. 도 17F, 17H 및 17I의 통계적 차이는 짝지어진 스튜던트 T 검정을 통해 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM을 나타낸다. *p<0.50, **p<0.01 및 ***p<0.001.
38. 도 18A, 18B, 18C, 18D 및 18E는 VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합을 투여한 PDAC 보유 마우스에서 개선된 생존이 T 세포 의존적임을 나타낸다. (도 18A) 투여에 의해 계층화된 KPC.Luc, MT5 또는 Panc02 종양이 피하 이식된 C57BL/6 마우스의 Kaplan-Meier 생존 플롯. (도 18B) 4가지 다른 투여군에서 피하 종양 이식 후 버니어 캘리퍼스로 측정한 a의 결과에 해당하는 KPC.Luc에 대한 스파이더 플롯. 회색 점선(‥‥)으로 표시된 종양 부피 중앙값. a 및 b에서, 암컷 또는 수컷 마우스에 종양 세포를 이식했고 암컷 마우스에 비해 체중이 더 높기 때문에 수컷이 20μg의 ANT308을 투여받았다. 투여에 따라 계층화되는 KPC.Luc 종양을 피하 이식한 야생형 CD57BL/6 마우스와 비교한 (도 18C) 단일클론 CD4 및/또는 CD8 단일클론 항체를 수용한 C57BL/6 마우스 (도 18D) CD4KO 또는 (도 18E) CD8KO 마우스의 Kaplan-Meier 생존 플롯. Kaplan-Meier 곡선의 통계적 차이는 로그 순위 검정을 통해 계산된다. *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001, ****p<0.0001.
39. 도 19A, 19B, 19C, 19D, 19E, 19F, 19G, 19H 및 19I는 VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합으로 투여된 KPC.Luc 종양에서 T 세포 활성화의 증가 및 Treg의 빈도 감소를 나타낸다. ANT008 및/또는 항PD-1(투여군당 n=5)로 투여된 C57BL/6 마우스에 피하 KPC.Luc 종양을 투여 10일 후 유동 세포 계측법을 통해 Ki67, IFN 감마, IL-4, PD-1 및 Tim-3을 발현하는 (도 19A) CD4+ 및 (도 19B) CD8+ T 세포의 비율에 대해 분석했다. (도 19C) CD25+ FoxP3+ Treg를 정량화하는 데 사용된 게이팅 전략을 보여주는 대표적인 흐름 플롯이다. (도 19D) 다양한 투여군의 종양에서 Treg의 백분율(투여군당 n=5). (도 19E) ANT008+이소형 IgG(IgG) 대 스크램블 펩타이드(Scram)+이소형 IgG, (도 19F) 스크램블 펩타이드+항PD-1 대 스크램블 펩타이드+이소형 IgG 및 (도 19G) ANT008+항PD-1 대 스크램블 펩타이드+이소형 IgG(투여군당 n=3마리의 마우스)의 T 세포의 유전자의 차별된 발현을 나타내는 화산 도표. 검은색 가로선은 위발견률(False Discovery Rate, FDR)<0.1을 나타낸다. TCR 활성화 및 공동 자극과 연관되어 있고 Scram+ 이소형 IgG(FDR<0.1)와 비교할 때 상당히 높은 수준에 있는 유전자는 빨간색으로 표시되어 있다. (도 19H) TCR 활성화 및 공동자극과 연관된 유전자의 유전자 발현 변화를 보여주는 히트 맵. (도 19I) 다양한 투여군의 마우스 종양 내 T 세포 간 TCR 활성화 및 공동자극 경로 점수. 도 19A, 19B, 19D 및 19I의 통계적 차이는 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM *p<0.05, **p<0.001, ***p<0.0001을 표시한다.
40. 도 20A, 20B, 20C, 20D, 20E, 20F 및 20G는 VIP-R 길항제와 항PD-1을 사용한 병용 요법이 종양 내 사량체+, CD8+ T 세포의 빈도를 증가시키고 종양 재공격에 대한 보호 면역을 제공한다는 것을 나타낸다. (도 20A) 각 투여군에서 KPC.Luc 종양의 T 세포에서 Shannon의 엔트로피를 보여주는 박스 플롯(Box and whiskers plot). (도 20B) 각 투여군의 검체 간에 공유되는 TCR-β 아미노산 서열 및 (도 20C) 각 투여군에서 공유 클론의 빈도를 보여주는 목록. 서열은 특정 TCR-β 클론을 공유하는 그룹당 마우스 수(n=4)를 나타내기 위해 색상으로 구분되어 있다. 피하 KPC.Luc 종양의 CD8+은 ANT308 및/또는 항PD-1(투여군당 n=3)을 투여한 지 10일 후 MuLV p15E-H2Kb 사량체로 염색하여 (도 20D) 게이팅 전략을 사용하여 (도 20E) 정량화되었다. (도 20F) 종양 이식 후 제3일 내지 제12일에 ANT008/ANT308 및/또는 항PD-1로 투여된 피하 KPC.Luc 보유 마우스의 Kaplan-Meier 생존 곡선(스크램블 펩타이드+이소형 IgG당 n=16, ANT008/ANT308+이소형 IgG 및 스크램블 펩타이드+항PD-1 투여군에서는 n=20, ANT008/ANT308+항PD-1 투여군에서는 n=23). (도 20G) 반대편 옆구리에 KPC.Luc 종양으로 재시도된 도 20F의 종양 없는 마우스의 Kaplan-Meier 생존 곡선(스크램블 펩타이드+항PD-1 투여군에서 n=6; ANT008/ANT308+항PD-1 투여군에서는 n=8). 나이브 C57BL/6 마우스에 재시도와 동시에 종양 세포를 접종했다(n=7). a와 e의 통계적 차이는 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었으며 도 20F 및 도 20G에서는 로그 순위 검정을 사용하여 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM *p<0.05, **p<0.01, ****p<0.0001을 표시한다.
41. 도 21A, 21B, 21C, 21D, 21E, 21F, 21G, 21H 및 21I는 ANT008과 항PD-1 사이의 상승작용이 T 세포 침윤 및 증식을 증가시키고 동소이식 KPC.Luc 마우스 PDAC에서 종양 부담을 감소시킨다는 것을 나타낸다. KPC.Luc 세포를 C57BL/6 마우스의 췌장 꼬리에 동소 이식하고 스크램블+IgG, ANT008+IgG, 스크램블+항PD-1 및 ANT008+항PD-1에서 n=9, 10, 8 및 11인 ANT008 및/또는 항PD-1로 투여했다. (도 21A) KPC.Luc 세포의 동소 이식 및 ANT008 및/또는 항PD-1을 사용한 투여 전략을 보여주는 도식. (도 21B) 투여 시작 전 7일 대비 제22일에 종양 플럭스의 % 변화를 보여주는 폭포 플롯. (도 21C) 다양한 투여군에서 IVIS 생물발광 영상으로 측정한 총 플럭스. 이소플루란은 생물발광 영상을 위한 마취에 사용되었다. 회색 점선(‥‥)으로 표시되는 중앙값 플럭스. 십자 기호(+)는종양의 궤양으로 인해 제25일 이전에 안락사된 마우스를 나타내고 원 기호(○)는 도 30에 표시된 MRI 영상을 통해 제26일에 촬영된 마우스를 나타낸다. (도 21D) 마우스를 안락사시킨 제25일의 췌장 무게를 보여주는 막대 그래프. '별' 모양(★)데이터 포인트는 종양이 없는 마우스를 나타내고 점선 수평선(‥‥)은 나이브 마우스의 건강한 췌장 평균 무게를 나타낸다. (도 21E) DAPI(파란색), CD4(노란색), CD8(빨간색) 및 Ki67(청록색)에 대해 염색된 췌장 종양을 보여주는 대표적인 다중 IHC 이미지(오른쪽) 및 파란색 콜라겐 염색을 보여주는 검은색 화살표가 있는 삼색 염색(왼쪽) 조직. (도 21F) CD4+ 또는 (21G) CD8+T 세포/mm2; 및 (도 21H) Ki67+CD4+ 또는 (도 21I) Ki67+CD8+ T 세포/mm2의 수를 보여주는 막대 그래프. 도 21D의 P 값은 스튜던트 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정(각 투여군을 Scram+IgG와 비교)을 사용하여 계산되었다. 오차 막대는 평균±SEM을 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01.
42. 도 22A, 22B, 22C, 22E, 22F는 VIP-R 길항제 및 항PD-1을 사용한 병용 요법이 종양내 T 세포 침윤을 촉진하고 종양 배수 림프절에서 T 세포에 대한 CXCR4 발현을 감소시킨다는 것을 나타낸다. KPC.Luc 종양을 C57BL/6 마우스에 피하 이식했다. 종양 이식 후 제15일, 3일 동안 ANT308+/- 항PD-1로 처리한 GFP+ T 세포를 (꼬리 정맥 주사를 통해) 입양 전달했다. (도 22A) 피하 KPC.Luc 종양이 있는 마우스에서의 GFP+ T 세포 전달 및 투여 전략을 보여주는 도식. (도 22B) 대표적인 Hoescht(핵은 파란색)는 각 투여군의 종양에서 종양 조직을 염색했다. ANT308+항PD-가 투여 마우스 종양의 원본 영에서 ROI-1 및 ROI-2로 표시된 두 관심 영역(ROI)의 줌도 표시된다. T 세포의 CD4+(왼쪽) 및 CD8+(오른쪽) 하위 집합의 (도 22C) CXCR4+CD69+ 및 (도 22D) CXCR4+Ki67+ 세포의 백분율. 스크램블 펩타이드, IgG 및 PBS 또는 ANT308 및 항PD-1 또는 AMD3100 및 항PD-1 또는 ANT308 및 AMD3100 또는 ANT308, 항PD-1 및 AMD3100의 조합이 투여된 피하 KPC.Luc 종양이 있는 마우스로부터 생성된 (도 22E) 종양 성장 속도 및 (도 22F) 생존 곡선. 회색 점선(‥‥)으로 표시된 종양 부피 중앙값. c와 d의 통계적 차이는 반복 측정 ANOVA와 그룹당 n=4-5 마우스를 사용한 Dunnett의 사후 검정을 통해 평가되었다. 22E의 통계적 차이는 로그 순위 검정(n=그룹당 9-10마리의 마우스)를 통해 평가되었다. c와 d의 직선은 평균을 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01, **p<0.001, p<0.0001.
43. 도 23A, 23B, 23C 및 23D는 PDAC 세포주 및 인간 PDAC 조직이 VIP에 대해 VIP와 수용체를 발현한다는 것을 나타낸다(도 23A). VIP(녹색), CK19(빨간색)에 대해 항체로 염색되고 병합된(노란색) 하나의 인간 PDAC 종양의 대표적인 이미지는 암 상피 세포에서 VIP 발현을 나타낸다. 스케일 바는 200μm를 나타낸다. (도 23B) 쥐 흑색종 용해물의 대표적인 웨스턴 블롯; 대조군으로서 VPAC1, VPAC2 및 GAPDH에 대해 조사된 쥐 및 인간 PDAC 세포주. 웨스턴 블롯으로부터의 (도 23C) VPAC1 (도 23D) VPAC2 단백질 밴드를 농도계 분석으로 분석하고 GAPDH의 강도에 대해 정규화했다. 결과는 세 번의 독립적인 실험의 평균±SEM이다. 도 23C의 P 값은 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정에 의해 결정되었다. *p<0.05, ***p<0.001.
44. 도 24A, 24B, 24C, 24D, 24E, 24F, 24G 및 24H는 PDAC 세포에 대한 VPAC2 수용체의 부재가 시험관 내 및 생체 내에서 암세포의 성장에 제한된 자가 분비효과를 부여한다는 것을 나타낸다. (도 24A) 72시간 동안 0~5μM 범위의 다양한 농도의 ANT008의 존재 하에 배양된 쥐(MT5, KPC.Luc, Panc02) 및 인간(Capan02, BxPC3) PDAC 세포주의 생존율 백분율이 플롯되어 있다. (도 24B) 웨스턴 블롯을 통해 VPAC2 수용체를 코딩하는 VIPR2의 CRISPR-Cas9 KO 확인; (도 24C) 표적 부위 후속 엑손 9~12를 표적화하는 프라이머를 사용한 RT-PCR 및 (도 24D) 엑손 2에서 in-del 변이의 검증을 보여주는 Sanger 시퀀싱. 72시간에 걸쳐 WT 및 KO 세포의 증식을 보여주는 시험관 내 MTT 검정(도 24E); (도 24F) 72시간 동안 3μM에서 ANT008 및 ANT308가 투여된 야생형(WT) 및 VPAC2 KO(KO) Panc02 세포의 생존율 비율. (도 24G) 피하 종양 이식 후 C57BL/6 마우스에서 WT 대 KO Panc02 세포의 종양 성장 곡선. 값은 중앙 종양 부피±95% 신뢰 구간을 나타낸다. (도 24H) 도 24G의 결과에 상응하는 Kaplan-Meier 생존 플롯. WT의 평균 생존 시간은 21일이고 VPAC2 KO의 경우 28일이다. 오차 막대는 평균 및 표준 편차를 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01.
45. 도 25A, 25B 및 25C는 건강한 인간 T 세포의 유세포 분석을 위한 게이팅 전략을 나타낸다. (도 25A) 세포는 전방 산란 높이(FSC-H) 및 측면 산란 높이(SSC-H)를 플로팅하여 'P1'으로 게이트되었다. P1의 단일항은 전방 산란 높이(FSC-H) 대 전방 산란 영역(FSC-A) 플롯의 대각선을 따라 게이팅하여 선택되었다. 단일항의 살아있는 세포는 FSC-A 대비 살아있는/죽은 것을 플롯팅하여 선택되었다. 그런 다음 살아있는 세포를 CD4 대 CD8 플롯에 플롯하여 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 식별했다. 이어서 (도 25B) CD4+ 및 (도 25C) CD8+ 하위 집합에서 T 세포를 발현하는 CD69를 CD4/CD8 대 CD69 흐름 플롯에 대한 각 하위 집합의 플로팅으로 식별했다. 각 하위 집합 내의 CD69+ T 세포의 백분율은 빨간색으로 표시된다.
46. 도 26A, 26B, 26C 및 26D는 T 세포에서 CREB 인산화의 유세포 분석을 위한 게이팅 전략을 나타낸다. (도 26A) phospho-CREB 양성 세포를 게이팅하기 위한 양성 대조군으로 사용한 포스콜린 투여 인간 T 세포에 대한 플롯. 얼음 위에서 T 세포에 30μM의 포스콜린을 30분 동안 투여하고 CD4 및 CD8의 표면 발현에 대해 염색한 후 항phospho-CREB(S133) 항체로 세포내 염색을 했다. 6시간 동안 3μM에서 스크램블 펩타이드(Scram), ANT008 및 ANT308로 투여한 경우(도 26B) CD4+ 및 (도 26C) CD8+ 인간 T 세포에서 phospho-CREB 발현에 대한 대표적인 플롯 (도 26D) 도 26C에서와 유사한 조건 하에서 쥐 T 세포의 CD3+phospho-CREB+의 백분율.
47. 도 27A, 27B, 27C 및 27D는 9일에 걸쳐 생체 외 확장된 PDAC 환자 CD4+ 또는 CD8+ T 세포에서 PD-1, Tim-3 또는 Lag-3 발현에 대한 게이팅 전략을 나타낸다. (도 27A) 세포는 전방 산란 영역(FSC-A) 및 측면 산란 영역(SSC-A)을 플로팅하여 'P1'으로 게이팅되었다. P1의 단일항은 전방 산란 높이(FSC-H) 대 전방 산란 영역(FSC-A) 플롯의 대각선을 따라 게이팅하여 선택되었다. 단일항의 살아있는 세포는 FSC-A 대비 살아있는/죽은 것을 플롯팅하여 선택되었다. 그런 다음 살아있는 세포를 CD3 대 FSC-A 플롯에 플롯하고 CD3에 대해 양성인 세포를 T 세포로 게이팅했다. 그런 다음 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 CD4 대 CD8 플롯에 T 세포 플로팅하여 구별했다. (도 27B) PD-1+, (도 27C) Tim-3+ 및 (도 27D) Lag-3+ 세포를 FMO 대조군에 기반하여 CD4+(상부) 또는 CD8+(하부) T 세포 상에서 게이팅하였다.
48. 도 28A, 28B, 28C, 28D 및 28E는 VIP-R 길항제 및 항PD-1을 사용한 병용 요법이 KPC 종양을 갖는 수컷 및 암컷 C57BL/6 마우스에서 종양 부담을 감소시키고 생존을 향상시킨다는 것을 나타낸다. MT5의 종양 부피를 보여주는 상자(도 28A); 피하 종양 이식 후 MT5의 경우 제22일, KPC 및 Panc02의 경우 제22일에 버니어 캘리퍼스로 측정한 KPC-Luc(도 28B) 및 Panc02(도 28C) 종양 부피. KPC.Luc 종양을 피하 이식하고 ANT308(암컷: 10μg, 수컷: 20μg) 및/또는 항PD-1를 투여한 (도 28D) 암컷 또는 (도 28E) 수컷 C57BL/6 마우스의 Kaplan-Meir 생존 곡선. a-c의 통계적 차이는 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었다. 실선은 각 투여군의 중앙값을 나타낸다. d와 e의 통계적 차이는 로그 순위 검정을 통해 계산된다. *p<0.05, **p<0.01 및 ***p<0.001.
49. 도 29A, 29B, 29C, 29D, 29E, 29F 및 29G는 ANT008 또는 ANT308의 투여가 C57BL/6 마우스에서 유해 독성을 나타내지 않았음을 나타낸다. C57BL/6 마우스에 10일 동안 매일 ANT008 또는 ANT308을 피하 주사하고(그룹당 n=5) 11일째에 독성 증거를 분석했다. (도 29A) 약물 투여 기간 동안의 체중(그램); (도 29B) 전체 혈구 수(왼쪽)에 따른 혈액 내 WBC, RBC 및 혈소판 수와 유세포 분석(오른쪽)으로 확인된 비장 내 T 세포, B 세포, NK 세포, DC 및 MDSC의 비율이 표시되어 있다. (도 29C) 대장(상부), 폐(하부) 및 (도 29D) 간의 대표적인 H&E 염색 섹션이 표시된다. 도 29D의 화살표는 간에 있는 국소 간 병변을 나타낸다. 각 그룹의 5마리 마우스 중 1마리에서 관찰된 국소 간 괴사는 약물 관련 독성으로 간주되지 않는다. 이러한 병변은 Jackson Laboratory의 여러 교배 마우스 계통에서 흔히 관찰되기 때문이다. C57BL/6 마우스에는 4일 동안 매일 30ug의 ANT308(n=6)을 피하 주사하거나 3일마다 200ug의 항PD1과 함께 매일 30ug의 ANT308(n=6)을 피하 주사했다. 스크램블 펩타이드 및 이소형 IgG를 투여받은 마우스는 대조군 역할을 했다(n=4). (도 29E) 마우스의 체중, (도 29F) 전체 혈구 수치(CBC) 및 (도 29G) 투여 4일 후의 혈청 화학성분을 플롯팅했다. 도 29B, 29E, 29F 및 29G의 P 값은 ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정을 통해 계산되었다. 오차 막대는 평균 및 표준 편차를 나타낸다. *p<0.05, **p<0.01.
50. 도 30A, 30B, 30C, 30D, 30E, 30F 및 30G는 동소 이식된 KPC.Luc 종양으로부터의 생물발광 신호가 종양 부담과 양의 상관관계가 있고 조직학적 이형성증을 입증한다는 것을 나타낸다. (도 30A) C57BL/6 마우스에 동소 KPC.Luc 종양 이식 후 제26일에, 도 21C에서 '원' 기호로 표시된 대표적인 마우스의 종양 부담을 생물발광 영상 촬영, IVIS 영상 촬영 및 안락사 후 단리된 포르말린 고정 췌장의 H&E 염색을 통해 비교했다. 생물발광 영상 촬영의 경우 마취를 위해 이소플루란을 사용했다. (도 30B) 종양 이식 후 제26일 생물발광 영상 촬영에 의해 측정된 총 플럭스(p/s)를 안락사 후 단리된 췌장의 중량에 대해 플롯팅하였다. 데이터 포인트는 스크램블+IgG, ANT008+IgG, 스크램블+항PD-1 및 ANT008+항PD-1에서 각각 n=9, 10, 8 및 11인 다양한 투여군의 마우스를 나타내기 위해 색상으로 구분되어 있다. (도 30C) 모든 투여군에서 동소 이식된 KPC.Luc 종양에 대한 조직의 청색 콜라겐 염색을 보여주는 삼색 염색. 스크램블+IgG, ANT008+IgG, 스크램블+항PD-1의 대표 이미지가 표시된다. ANT008+항PD-1은 도 21E에 나타나 있다. (도 30D) CD4+ 또는 (도 30E) CD8+ T 세포/mm2; 및 (도 30F) Ki67+ CD4+ 또는 (도 30G) Ki67+ CD8+T 세포/mm2의 수 사이의 상관관계를 보여주는 XY 플롯(췌장 중량 포함), 그룹당 n=4 내지 6마리의 마우스.
51. 도 31A, 31B 및 31C는 VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합으로 투여된 마우스의 종양에서 GFP+ T 세포의 빈도가 증가한 것을 유세포 분석으로 확인하여 나타낸다. (도 31A) 도 22A의 마우스 종양으로부터 제조된 단일 세포 현탁액으로부터의 단일항은 전방 산란 영역(FSC-A) 대 전방 산란 높이(FSC-H)를 플로팅하여 게이팅되었다. 살아있는 CD45+ 세포는 CD45 양성을 선택하여 게이팅했고 이어서 CD3 대 SSC-A 플롯에서 CD3 양성 세포에 대해 게이팅되었다. 그런 다음 나이브 C57BL/6 마우스의 염색되지 않은 비장 세포와 GFP 형질전환 마우스의 비장 검체의 혼합 집단을 기반으로 GFP 양성 세포를 게이팅하여 GFP+ 세포를 선택했다. (도 31B) 4개 투여군(Scram+IgG, ANT308+IgG, Scram+항PD1, ANT308+항PD1)에 대한 CD3+GFP+ 세포에 대한 대표적인 플롯 (도 31C) 살아있는 CD45+ T 세포에 대해 GFP+ T 세포의 백분율을 보여주는 b의 요약 데이터. GFP+ T 세포 퍼센트는 총 CD3+GFP+ 이벤트를 FlowJo에서 열거된 총 라이브 CD45+ 이벤트로 나눈 백분율로 계산되었다.
52. 도 32는 안구내 흑색종 마우스 모델에서 간 전이에 대한 ANT308 단독 또는 항PD-1과의 조합의 효과를 검정하는 실험 설계를 나타낸다.
53. 도 33은 항PD-1과 조합된 ANT308이 2주 만에 안구내 흑색종 마우스의 간 전이를 감소시켰다는 것을 나타낸다(n=4).
54. 도 34는 ANT308 단독 또는 항PD-1과의 조합이 3주 만에 안내 흑색종 마우스의 간 전이를 감소시켰다는 것을 나타낸다 (n=6).
55. 도 35는 ANT308/항PD-1 투여 후 2주 및 3주 후의 간 전이를 나타낸다(n=10).
56. 도 36은 ANT308이 종양 접종 후 3주 만에 간 전이의 성장을 억제했다는 것을 나타낸다(N=6).
57. 도 37은 ANT308이 혈관신생(화살표) 및 간 전이의 성장을 억제했다는 것을 나타낸다(N=10).
58. 도 38은 안구내 흑색종의 크기가 ANT308 단독 또는 조합된 항PD-1에 의해 영향을 받지 않았음을 나타낸다.
59. 도 39는 VIP-R 길항제 ANT308이 AML에 걸린 마우스에서 C1498 백혈병의 용량 의존적 관해 및 장기 생존을 유도했음을 나타낸다.
60 도 40은 VIP-R 길항제 ANT308이 C1498 백혈병의 일정 의존적 관해 및 마우스에서의 장기 생존을 유도했음을 나타낸다.
61.
본원의 화합물, 조성물, 물품, 기기 및/또는 방법을 개시하고 설명하기에 앞서, 이들은 달리 명시하지 않는 한, 특정 합성 방법 또는 특정 재조합 생명공학 방법에 국한되지 않거나, 또는 달리 명시하지 않는 한 특정 시약에 국한되지 않으며, 이런 이유로 변동될 수도 있다는 점을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 구현예를 설명하기 위한 것이며, 제한이 아니라는 것이라는 점도 이해해야 한다.
A.
정의
62.
명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "하나", 및 "그"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "약학적 담체"에 대한 언급은 둘 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.
63.
범위는 본원에서 "약" 하나의 특정 값 및/또는 "약" 다른 특정 값으로 표현될 수 있다. 이렇게 한 범위가 표현될 때, 다른 구현예는 하나의 특정값 및/또는 또 다른 특정 값을 포함한다. 유사하게, 값이 근사치로 표현될 때, "약"을 앞에 사용하면, 특정 값이 다른 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다. 각각의 범위의 종점은 다른 종점과 관련하여 그리고 다른 종점과는 독립적으로 모두 중요하다는 것이 추가로 이해될 것이다. 또한, 다수의 값이 본원에 개시되어 있고, 또한 각 값은 본원에서 그 값 자체 외에 "약" 그 특정값으로도 개시되어 있다고 이해된다. 예를 들어, "10"이라는 값이 개시된 경우, "약 10"도 또한 개시된 것이다. 또한, 한 값이 개시될 때, 그 값 "이하", "그 값 이상" 및 값들 사이의 가능한 범위도 개시된 것으로 이해되며, 이러한 사실은 당업계의 숙련자도 적절히 이해할 것이다. 예를 들어, "10"이라는 값이 개시된 경우, "10 이하"뿐만 아니라 "10 이상"도 또한 개시된 것이다. 또한, 본 출원 전체에서 데이터는 다수의 상이한 형식으로 제공되며, 이 데이터는 종점과 시작점, 및 데이터 지점들의 임의의 조합에 대한 범위를 나타낸다고 이해된다. 예를 들어, 특정 데이터 지점 "10"과 특정 데이터 지점 "15"가 개시된 경우, 10 초과와 15 초과, 10 이상과 15 이상, 10 미만과 15 미만, 10 이하와 15 이하, 10과 15, 뿐만 아니라 10 내지 15가 개시된 것으로 간주된다. 또한, 2 개의 특정 단위 사이의 각 단위도 개시된 것으로 이해된다. 예를 들어, 10과 15가 개시된 경우, 11, 12, 13 및 14도 개시된 것이다.
64.
본 명세서 및 이하의 청구 범위에서, 이하의 의미를 갖는 것으로 정의된 다수의 용어를 참고할 것이다.
65.
대상체에 대한 "투여" 또는 "투여하는"은 대상체에 제제를 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 투여하는 포함한다. 투여는 정맥내, 복강내 등을 포함하는 임의의 적합한 경로로 수행될 수 있다. 투여는 자가 투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다. 대상체에 대한 "투여"는 대상체에 제제를 도입하거나 전달하는 임의의 경로를 포함한다. 투여는 경구, 국소, 정맥내, 피하, 경피, 근육내, 관절내, 비경구, 동맥내, 피내, 뇌실내, 두개내, 복강내, 병변내, 비강내, 직장, 질, 흡입, 이식 저장소 또는 경피 패치 등을 포함하는 임의의 적합한 경로에 의해 수행될 수 있다. 투여는 자가 투여 및 타인에 의한 투여를 포함한다.
66.
"선택적인" 또는 "선택적으로"는, 추후 기재된 사건 또는 상황은 발생할 수도 있고 발생하지 않을 수도 있으며, 상기 사건 또는 상황이 발생한 경우와 발생하지 않은 경우의 설명이 포함된다는 것을 의미한다.
67.
아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 관련하여 "포함하는"이라는 용어는 추가적인 N-말단(아민 말단) 또는 C-말단(카르복실산 말단) 아미노산을 함유할 수 있는 펩타이드를 의미한다. 즉, 이 용어는 더 큰 펩타이드 내의 아미노산 서열을 포함하려는 의도이다. 아미노산 서열을 갖는 펩타이드와 관련하여 용어 "구성된"은 서열 내 정확한 수 또는 그 이하의 아미노산 또는 청구항에 분명히 명시된 아미노산의 범위 이하의 아미노산을 갖는 펩타이드를 의미한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 "펩타이드의 N-말단은 아미노산 서열로 구성될 수 있다"는 것을 고려하며, 이는 펩타이드의 N-말단이 서열 내 정확한 수 또는 그 이하의 아미노산 또는 청구항에 분명히 명시된 아미노산의 범위 이하의 아미노산을 갖지만 C-말단은 추가 아미노산에 연결(예: 더 큰 펩타이드의 일부)될 수 있다는 것을 지칭한다. 유사하게, 본 발명은 "펩타이드의 C-말단은 아미노산 서열로 구성될 수 있다"는 것을 고려하며, 이는 펩타이드의 C-말단이 서열 내 정확한 수 또는 그 이하의 아미노산 또는 청구항에 분명히 명시된 아미노산의 범위 이하의 아미노산을 갖지만 N-말단은 추가 아미노산에 연결(예: 더 큰 펩타이드의 일부)될 수 있다는 것을 지칭한다.
68.
"증가하다"는 증상, 질병, 조성, 상태 또는 활성을 더 많이 유발하는 임의의 변화를 지칭할 수 있다. [증가하다]는 통계적으로 유의한 양의 상태, 증상, 활성, 조성의 임의의 개별적, 중간적 또는 평균적 감소일 수 있다. 따라서, 상기 증가는 통계적으로 유의한 한, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 증가일 수 있다.
69.
"감소하다"는 증상, 질병, 조성, 상태 또는 활성을 더 적게 유발하는 임의의 변화를 지칭할 수 있다. 또한, 한 물질을 갖는 유전자 산물의 유전적 산출량이 그 물질을 갖지 않는 유전자 산물의 산출량에 비해 적을 때, 그 물질은 유전자의 유전적 산출량을 감소시키는 것으로 이해된다. 또한, 예를 들어, 감소는 증상이 이전에 관찰된 것보다 덜하도록 하는 장애의 증상 변화일 수 있다. 상기 감소는 통계적으로 유의한 양의 상태, 증상, 활성, 조성의 임의의 개별적, 중간적 또는 평균적 감소일 수 있다. 따라서, 상기 감소는 통계적으로 유의한 한, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 감소일 수 있다.
70.
"억제하다", "억제하는" 및 "억제"라는 것은, 활성, 반응, 상태, 질병 또는 다른 생물학적 변수를 감소시키는 것을 의미한다. 이것은 활성, 반응, 상태 또는 질병의 완전한 제거를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 이것은 예를 들어, 자연적 수준 또는 대조 수준에 비해 활성, 반응, 상태 또는 질환이 10% 감소된 것도 포함한다. 따라서, 감소는 자연적 수준 또는 대조 수준에 비해 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 또는 그 사이의 임의의 양만큼의 감소일 수 있다.
71.
발현 또는 활성의 "억제제" 또는 "길항제"는 각각 기술된 표적 단백질의 발현 또는 활성에 대한 시험관 내 및 생체 내 검정을 사용하여 확인된 억제 분자, 예를 들어 리간드, 길항제 및 이들의 동족체 및 모방체를 지칭하는 데 사용된다. 억제제는 설명된 표적 단백질의 발현을 억제하거나 이에 결합 억제하하거나, 자극 또는 효소 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 차단하거나, 활성화를 감소시키거나, 방지하거나, 지연시키거나, 불활성화하거나, 탈감작화하거나, 하향 조절하는 작용제(예: 길항제)이다. 대조군 검체(억제제 투여되지 않음)에는 상대 활성 값 100%가 할당된다. 설명된 표적 단백질의 억제는 대조군에 비해 활성 값이 약 80%, 선택적으로 50% 또는 25%, 10%, 5% 또는 1%일 때 달성된다. 본원에서 사용되는 용어 "VIP 길항제" 또는 "VIP 수용체 길항제"는 상호교환적으로 사용된다.
72.
"감소하다" 또는 상기 단어의 다른 형태, 예컨대 "감소시키는" 또는 "감소"라는 것은, 사건 또는 특징(예를 들어, 종양 성장)을 줄이는 것을 의미한다. 이것은 전형적으로 일부 기준 또는 예상 값에 관한 것이며, 달리 말해 이는 상대적이지만, 항상 참조할 기준 또는 예상치일 필요는 없다. 예를 들어, "종양 성장을 감소시키다"라는 것은, 기준 또는 대조군에 비해 종양의 성장 속도를 감소시키 것을 의미한다.
73.
"예방하다" 또는 상기 단어의 다른 형태, 예컨대 "예방하는" 또는 "예방"이라는 것은, 특정 사건 또는 특징을 중단시키거나, 또는 특정 사건 또는 특징의 발달 또는 진행을 안정화시키거나 지연시키고, 또는 특정 사건 또는 특징이 발생할 기회를 최소화하는 것을 의미한다. [예방하다]는 일반적으로 예를 들어 [감소하다]보다는 더욱 절대적이므로, 대조군과 비교할 필요가 없다. 본원에 사용된 바와 같이, 뭔가를 감소시킬 수 있지만 예방할 수는 없으나, 감소된 뭔가는 또한 예방될 수도 있다. 마찬가지로, 뭔가 예방될 수 있지만 감소될 수는 없으나, 예방된 뭔가는 또한 감소될 수도 있다. [감소하다] 또는 [예방하다]가 사용된 경우, 달리 명시되지 않는 한, 다른 단어의 사용도 명시적으로 개시된 것으로 이해된다.
74.
"대상체"라는 용어는, 투여 또는 치료의 대상인 개체를 말한다. 대상체는 척추 동물, 예를 들어, 포유류일 수 있다. 일 양태에서 대상에는 인간, 비-인간 영장류, 소, 말, 돼지, 개 또는 고양이일 수 있다. 또한, 대상체는 기니피그, 래트, 햄스터, 토끼, 마우스, 또는 두더쥐일 수도 있다. 따라서, 대상체는 인간 또는 수의학적 환자일 수 있다. "환자"라는 용어는, 임상의, 예컨대 내과 의사의 치료 하에 있는 대상체를 말한다.
75.
"치료적 유효량"이라는 용어는 사용된 조성물의 양이 질병 또는 장애의 하나 이상의 원인 또는 증상을 개선하기에 충분한 양임을 의미한다. 이러한 개선은 반드시 제거가 아닌 감소 또는 변화만을 요구한다.
76.
"치료"라는 용어는 질병, 병리적 상태 또는 장애를 치료, 개선, 안정화 또는 예방하고자 실시하는 환자의 의학적 관리를 말한다. 이 용어는 적극적인 치료, 즉 질병, 병리학적 상태 또는 장애의 개선을 위한 치료를 포함하며, 원인 치료, 즉 관련 질병, 병적 상태 또는 장애의 원인 제거를 위한 치료도 포함한다. 또한, 이 용어는 완화 치료(palliative treatment), 즉 질병, 병원성 질환 또는 장애의 치유보다는 증상 완화를 위한 치료; 예방적 치료(preventative treatment), 즉 관련 질환, 병원성 질환 또는 장애의 발달을 최소화하거나 또는 부분적으로 또는 완전히 억제하기 위한 치료; 및 보조 치료(supportive treatment), 즉 관련 질환, 병원성 질환 또는 장애의 개선을 위한 다른 특정 치료제를 보완하기 위해 이용되는 치료를 포함한다.
77.
"생체적합성"이라는 것은, 일반적으로 수용자에게 무-독성이며, 대상체에게 유의한 유해 사례를 유발하지 않는 물질 및 임의의 대사산물 또는 이의 분해 산물을 말한다.
78.
"포함하는"이라는 것은, 조성물, 방법 등이 열거된 요소들을 포함하나, 다른 요소도 배제하지 않는다는 것을 의미할 것이다. 조성물 및 방법을 정의하는데 사용되는 "필수적으로 포함하는"이라는 것은, 열거된 요소들을 포함하나, 조합에 대해 본질적인 유의성을 갖는 임의의 다른 요소는 배제한다는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 정의된 원소를 필수적으로 포함하는 조성물은 분리 및 정제 방법에서 발생한 미량의 오염물, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 예컨대, 인산염 완충 식염수, 보존제 등을 배제하지 않을 것이다. "~로 이루어지는"이라는 것은, 미량 원소의 다른 성분 및 본 개시 내용에서 제공되고/되거나 청구된 조성물을 투여하기 위한 추가적인 방법 단계는 포함하되, 더 이상은 배제한다는 것을 의미한다. 이러한 각 이행 용어(transition term)에 의해 정의한 구현예는, 본 개시 내용의 범주 내에 있다.
79.
"조성물"은 유익한 생물학적 효과를 갖는 모든 제제를 의미한다. 유익한 생물학적 효과에는 장애 또는 기타 바람직하지 않은 생리적 상태의 치료와 같은 치료 효과와 장애 또는 기타 바람직하지 않은 생리적 상태의 예방과 같은 예방 효과가 모두 포함된다. 상기 용어는 또한 상기에 구체적으로 언급된 유익한 제제의 약학적으로 허용가능한, 약리활성 유도체도 포괄하며, 여기에는 벡터, 폴리뉴클레오타이드, 세포, 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사산물, 이성질체, 절편, 유사체 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. "조성물"이라는 용어가 사용되거나 특정 조성물이 구체적으로 식별되는 경우, 이 용어는 조성물 자체뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 약리학적 활성 벡터, 폴리뉴클레오타이드, 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 접합체, 활성 대사 산물, 이성질체, 단편, 유사체 등을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
80.
"대조군"은 비교 목적으로 실험에 사용되는 대체 대상체 또는 시료이다. 대조군은 "양"의 대조군 또는 "음"의 대조군일 수 있다.
81.
제제의 "유효량"은 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양의 제제를 말한다. "유효한" 제제의 양은 대상체의 연령 및 전반적인 상태, 특정 약제 또는 약제들 등과 같은 많은 요인에 따라 대상체마다 달라질 것이다. 따라서, 정량화된 "유효량"을 특정하는 것이 항상 가능하지는 않다. 그러나, 어느 대상체의 경우든 간에 적절한 "유효량"은 당업계의 통상의 숙련자가 일상적인 실험을 사용하여 결정할 수 있다. 또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용된 제제의 "유효량"은 치료 유효량과 예방 유효량을 모두 포괄하는 양을 지칭할 수도 있다. 치료 효과를 달성하는데 필요한 제제의 "유효량"은, 대상자의 연령, 성별 및 체중과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 투약 요법은 최적 치료적 반응을 제공하기 위해 조정될 수 있다. 예를 들어, 몇몇 분할 용량을 매일 투여하거나, 치료 상황의 긴박함에 비례하여 용량을 줄일 수도 있다.
82.
"약학적으로 허용가능한" 성분은, 생물학적이 아니거나, 아니면 바람직하지 않은 성분을 말하는데, 즉, 상기 성분은 본 기재 내용에서 제공한 약학적 제제로 혼입되어 본원에 기재된 대상체에 투여될 수 있으나, 바람직하지 않은 유의한 생물학적 효과를 유발한다거나, 이것이 함유된 제제의 다른 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용을 하지 않는다. 인간에 대한 투여와 관련하여 사용될 때, 상기 용어는 일반적으로 성분이 독성 및 제조 시험에 필요한 기준을 충족시켰거나, 미국 식품의약국이 제공한 비활성 성분의 지침에 포함되어 있음을 암시한다.
83.
"약학적으로 허용가능한 담체"(때때로 "담체"라고도 함)는 일반적으로 안전하고 무-독성인 약학적 또는 치료적 조성물의 제조에 유용한 담체 또는 부형제를 의미하며, 수의학적 및/또는 인간의 약학적 용도 또는 치료 용도로 허용가능한 담체를 포함한다. "담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는, 인산염 완충 식염수 용액, 물, 에멀전(예컨대, 오일/물 또는 물/오일 에멀젼) 및/또는 다양한 유형의 습윤제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 "담체"라는 용어는, 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 용해제, 지질, 안정화제, 또는 약학적 제제에 사용하기 위한 당업계에 잘 알려지고 본원에 추가로 기재된 다른 물질을 포괄하나, 이에 제한되지 않는다.
84.
"약리 활성" 유도체 또는 유사체에서, "약리학적 활성" (또는 단순히 "활성")은, 모 화합물 및 이와 대략 동등한 정도의 균등물과 동일한 유형의 유도체 또는 유사체(예를 들어, 염, 에스테르, 아미드, 접합물, 대사산물, 이성질체, 절편 등)를 지칭할 수 있다.
85.
"치료제"는 유의한 생물학적 효과가 있는 임의의 조성물을 말한다. 유익한 생물학적 효과에는 치료 효과, 예를 들어 장애 또는 다른 바람직하지 않은 생리적 질환의 치료와 예방 효과, 예를 들어 장애 또는 다른 바람직하지 않은 생리적 질환(예를 들어, 비-면역원성 암)의 예방이 둘 다 포함된다. 상기 용어는 또한 상기에 구체적으로 언급된 유익한 제제의 약학적으로 허용가능한, 약리활성 유도체도 포괄하며, 여기에는 염, 에스테르, 아미드, 전구약제, 활성 대사산물, 이성질체, 절편, 유사체 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. "치료제"라는 용어를 사용할 때, 또는 특정 제제가 구체적으로 확인될 때, 상기 용어는 그 제제 그 자체뿐만 아니라, 약학적으로 허용가능한, 약리 활성 염, 에스테르, 아미드, 전구약제, 접합물, 활성 대사산물, 이성질체, 절편, 유사체 등도 포함한다고 이해될 것이다.
86.
"전구약물"이라는 용어는 생체 내에서 생물학적 활성 형태로 전환되는 제제를 의미한다. 전구약물은 어떤 상황에서는 모화합물보다 투여하기가 더 쉬울 수 있기 때문에 종종 유용하다. 전구약물은 또한 모약물에 비해 약제학적 조성물에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 전구약물은 효소 과정 및 대사 가수분해를 포함한 다양한 메커니즘에 의해 모약물로 전환될 수 있다. 전형적인 전구약물은 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 활성 화합물의 전구약물이 대상에게 투여될 때 전구약물의 히드록시, 아미노 또는 메르캅토(티올) 기가 절단되어 각각 유리 히드록시, 유리 아미노 또는 유리 메르캅토 기를 형성하는 임의의 기에 결합된 화합물이 포함된다. 전구약물의 예에는 알코올 또는 아세트아미드의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체, 활성 화합물 중 아민 작용기의 포름아미드 및 벤즈아미드 유도체 등이 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
87.
조성물(예를 들어, 제제를 포함한 조성물)의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 용량"이란, 원하는 치료 결과를 달성하는 데 효과적인 양을 말한다. 일부 실시양태에서, 원하는 치료 결과는 종양 성장의 조절이다. 일부 실시양태에서, 원하는 치료 결과는 전이의 조절이다. 일부 실시양태에서, 원하는 치료 결과는 재발 예방이다. 주어진 치료제의 치료 유효량은 전형적으로 치료될 장애 또는 질병의 유형 및 심각성과 대상체의 연령, 성별 및 체중과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 상기 용어는 또한 통증 완화와 같은 원하는 치료 효과를 촉진하는 데 효과적인 치료제의 양 또는 치료제의 전달율(예를 들어, 시간에 따른 양)을 지칭할 수도 있다. 원하는 정확한 치료 효과는 치료될 질환, 대상체의 내약성, 투여될 제제 및/또는 제제의 제형(예를 들어, 치료제의 효능, 제형 중 제제의 농도 등), 및 당업계의 통상의 숙련자가 알고 있는 다양한 다른 요인들에 따라 달라질 것이다. 일부 경우에, 며칠, 몇 주 또는 몇 년의 기간 동안 다수 투여량의 조성물을 대상체에 투여한 후, 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 달성한다.
88.
본원에 사용된 용어 "단리"는 생물학적 검체, 즉 혈액, 혈장, 조직, 엑소솜 또는 세포로부터 분리하는 것을 의미한다. 예를 들어, 핵산과 관련하여 본원에서 사용되는 용어 "단리된"은 정제 전 핵산과 관련된 다른 성분에서 적어도 60% 유리, 적어도 75% 유리, 적어도 90% 유리, 적어도 95% 유리, 적어도 98% 유리, 심지어 적어도 99% 유리되는 관심 핵산을 지칭한다.
89.
"인코딩"은 정의된 뉴클레오타이드 서열을 갖는 생물학적 과정에서 다른 중합체 및 거대분자의 합성을 위한 주형 역할을 하는 유전자, cDNA 또는 mRNA와 같은 폴리뉴클레오타이드의 특정 뉴클레오타이드 서열의 고유 특성(즉, rRNA, tRNA 및 mRNA) 또는 정의된 아미노산 서열 및 그로부터 발생하는 생물학적 특성을 의미하며, 따라서 유전자는 mRNA의 전사 및 번역의 경우 단백질을 코딩한다.
90.
본원에 사용된 용어 "조작된" 및 그것의 다른 문법적 형태는 유기체의 게놈 내의 핵산과 같은 핵산의 하나 이상의 변화를 의미할 수 있다. "조작된"이라는 용어는 유전자의 변경, 추가 및/또는 삭제를 의미할 수 있다. 조작된 세포는 추가, 삭제 및/또는 변경된 유전자를 포함하는 세포를 의미할 수도 있다.
91.
"발현 벡터"는 발현될 뉴클레오타이드 서열에 작용 가능하게 연결된 발현 조절 서열을 포함하는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 포함한 벡터를 의미한다. 발현 벡터는 발현을 위한 충분한 시스-작용 요소를 포함하며; 발현을 위한 다른 요소는 숙주 세포에 의해 또는 시험관 내 발현 시스템에 공급될 수 있다. 발현 벡터는 재조합 폴리뉴클레오타이드를 혼입하는 코스미드, 플라스미드(예: 리포솜에 없거나 함유됨) 및 바이러스(예: 렌티바이러스, 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노 관련 바이러스)를 포함하여 당업계에 공지된 모든 것들이 포함된다.
92.
"단편"은 다른 서열에 부착되었는지 여부에 관계없이 특정 영역이나 특정 아미노산 잔기의 삽입, 삭제, 치환 또는 기타 선택된 변형을 포함할 수 있다. 단, 단편의 활성이 변형되지 않은 펩타이드 또는 단백질에 비해 크게 변경되거나 손상되지 않아야 한다. 이러한 변형은 이황화 결합이 가능한 아미노산 제거 또는 추가, 생체 수명 증가, 분비 특성 변경 등과 같은 일부 추가 특성을 제공할 수 있다. 어떤 경우에도 단편은 표적 유전자의 전사를 조절하는 것과 같은 생체 활성 특성을 가져야 한다.
93.
"유전자" 또는 "유전자 서열"이라는 용어는 코딩 서열 또는 제어 서열, 또는 이들의 단편을 지칭한다. 유전자는 코딩 서열과 제어 서열의 임의의 조합, 또는 이들의 단편을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에서 언급된 "유전자"는 천연 유전자의 전부 또는 일부일 수 있다. 본원에 언급된 폴리뉴클레오타이드 서열은 용어 "유전자"와 상호교환적으로 사용될 수 있거나, 임의의 코딩 서열, 비코딩 서열 또는 제어 서열, 이들의 단편, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. "유전자" 또는 "유전자 서열"이라는 용어는 예를 들어 코딩 서열 상규의 제어 서열(예를 들어 리보솜 결합 부위)을 포함한다.
94.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 맥락에서 용어 "동일한" 또는 "동일성" 백분율은 동일하거나 또는 아래 기재된 기본 매개변수를 사용하여 BLAST 또는 BLAST 2.0 서열 비교 알고리즘을 사용하거나 또는 수동 정렬 및 육안 검사에 의해 측정된 것과 동일한(즉, 비교 창 또는 지정된 영역에 대해 최대 일치를 위해 비교되고 정렬될 때 지정된 영역에 대해 약 60% 동일성, 바람직하게는 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%,94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 더 높은 동일성) 지정된 백분율의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 갖는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다(예: NCBI 웹 사이트 등 참조). 이러한 서열은 "실질적으로 동일하다"고 한다. 이 정의는 또한 테스트 서열의 보완 지칭하거나 또는 이에 적용될 서 있다. 정의는 또한 결실 및/또는 부가를 갖는 서열뿐만 아니라 치환을 갖는 서열도 포함한다. 아래 기재된 바와 같이, 선호되는 알고리즘은 갭 등을 설명할 수 있다. 바람직하게는, 동일성은 길이가 적어도 약 10개의 아미노산 또는 20 뉴클레오타이드인 영역에 걸쳐 또는 보다 바람직하게는 길이가 10개 내지 50개의 아미노산 또는 20 내지 50 뉴클레오타이드인 영역에 걸쳐 존재한다. 본원에 사용된 백분율(%) 핵산 서열 동일성은 서열을 정렬하고 최대 서열 동일성 퍼센트를 달성하기 위해, 필요한 경우, 갭을 도입한 후, 참조 서열과 동일한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 아미노산 서열 동일성 백분율을 결정하기 위한 목적의 정렬은, 예를 들어, BLAST, BLAST-2, ALIGN, ALIGN-2 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어와 같은 공개적으로 이용 가능한 컴퓨터 소프트웨어를 사용하여, 본 기술분야의 기술 범위 내에 있는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 비교되는 서열의 전체 길이에 걸쳐 최대 정렬을 달성하는 데 필요한 임의의 알고리즘을 포함하여 정렬을 측정하기 위한 적절한 매개변수는 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
95.
서열 비교의 경우 일반적으로 하나의 서열이 검사 서열과 비교되는 기준 서열 역할을 한다. 준 서열 비교알고리즘을 사용하는 경우, 검사 및 기준 서열을 컴퓨터에 입력하고, 필요한 경우 하위 서열 좌표를 지정하여 서열 알고리즘 프로그램 매개변수를 지정한다. 바람직하게는 기본 프로그램 매개변수를 사용하거나 대체 매개변수를 지정할 수 있다. 그런 다음 서열 비교알고리즘을 프로그램 매개변수에 기반하여 기준 서열에 대한 검사 서열의 서열 동일성 백분율을 계산한다.
96.
서열 동일성 및 서열 유사성 백분율을 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. Altschul 등 (1977) Nuc. Acids Res. 25:3389-3402, 및 Altschul 등 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410에 각각 기재된다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립생명공학정보센터(National Center for Biotechnology Information)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 사용 가능하다. 이러한 알고리즘은 먼저 쿼리 서열에서 길이 W의 짧은 단어를 식별하여 고득점 서열 쌍(high scoring sequence pair: HSP)을 식별하는 것을 포함하며, 이는 데이터베이스 서열에서 동일한 길이의 단어와 정렬될 때 일부 양수 역치 점수 T와 일치하거나 이를 충족한다. T는 이웃 단어 점수 역치라고 지칭된다(Altschul 등 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410). 이러한 초기 이웃 단어 히트는 검색을 시작하여 이를 포함하는 더 긴 HSP를 찾기 위한 시드 역할을 한다. 누적 정렬 점수가 증가될 수 있는 한 단어 히트(hit)는 각 서열을 따라 양방향으로 확장된다. 누적 점수는 뉴클레오타이드 서열의 경우, 매개변수 M(일치하는 잔기의 쌍에 대한 보상 점수; 항상 0 초과) 및 N(일치하지 않는 잔기에 대한 패널티 점수; 항상 0 미만)을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 점수 행렬은 누적 점수를 계산하는데 사용된다. 다음과 같은 경우 각 방향의 단어 히트의 연장이 중단된다: 누적 정렬 점수가 최대 달성된 값으로부터 수량 X만큼 떨어지거나; 누적 점수가 하나 이상의 음성-득점 잔기 정렬의 누적으로 인해 0 이하가 되거나; 또는 두 서열의 끝에 도달한 경우. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오타이드 서열용)은 기본값으로 단어 길이(W) 11, 기대값(E) 또는 10, M=5, N=-4 및 두 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열에 대해, BLASTP 프로그램은 디폴트로서 3의 워드 길이, 10의 기대치(E) 및 BLOSUM62 스코어링 행렬을 이용한다 (참조: Henikoff 및 Henikoff (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915) 정렬(B) 50, 기대값(E) 10, M=5, N=-4, 및 두 가닥 비교.
97.
BLAST 알고리즘은 또한 두 서열 사이의 유사성에 대한 통계적 분석을 수행한다(참조: 예를 들어 Karlin 및 Altschul(1993)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5787). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 최소합 확률(P(N))이며, 이는 2개의 뉴클레오타이드 또는 아미노산 서열 간의 일치가 우연히 발생할 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 테스트 핵산과 참조 핵산의 비교에서 최소합 확률이 약 0.2 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만인 경우 핵산은 참조 서열과 유사한 것으로 간주된다.
98.
본원에 사용된 용어 "핵산"은 뉴클레오타이드로 구성된 중합체를 의미한다. (예: 디옥시리보뉴클레오타이드(DNA) 또는 리보뉴클레오타이드(RNA)). 본원에 사용된 용어 "리보핵산" 및 "RNA"는 리보뉴클레오타이드로 구성된 중합체를 의미한다. 본원에 사용된 용어 "디옥시리보핵산" 및 "DNA"는 디옥시리보뉴클레오타이드로 구성된 중합체를 의미한다. (“폴리뉴클레오타이드”, “폴리펩타이드”와 함께 사용된다.)
99.
달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 서열"은 서로의 축퇴 형태이고 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 모든 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 단백질 또는 RNA를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열이라는 어구는 단백질을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열이 일부 버전에서 인트론(들)을 함유할 수 있는 정도로 인트론을 포함할 수도 있다.
100.
본원에 사용된 바와 같이, "작용 가능하게 연결된"은 핵산의 코딩 서열의 발현에 유용한 조절 서열이 코딩 서열의 발현에 영향을 미치기 위해 핵산 분자가 코딩 서열의 적절한 위치에 위치함을 나타낼 수 있다. 이와 동일한 정의는 때때로 코딩 서열 및/또는 전사 제어 요소(예: 프로모터, 인핸서 및 종결 요소) 및/또는 발현 벡터의 선택 마커의 배열에 적용된다. "작용 가능하게 연결된"이라는 용어는 또한 단일 폴리펩타이드 사슬 내의 폴리펩타이드 세그먼트의 배열을 의미할 수 있으며, 여기서 개별 폴리펩타이드 세그먼트는 제한 없이 단백질, 이의 단편, 연결 펩타이드 및/또는 신호 펩타이드일 수 있다. 작용 가능하게 연결된이라는 용어는 개별 폴리펩타이드가 하나 이상의 개입 아미노산을 통해 서로 연결되는 경우 뿐만 아니라 서로 다른 세그먼트 사이에 개입 아미노산이 없는 경우 단일 폴리펩타이드 또는 이의 단편 내에서 서로 다른 개별 폴리펩타이드가 직접 융합되는 것을 의미할 수 있다.
101.
"폴리뉴클레오타이드"라는 용어는 뉴클레오타이드 단량체로 구성된 단일 또는 이중 가닥 중합체를 의미한다.
102.
"폴리펩타이드"라는 용어는 D- 또는 L-아미노산의 단일 사슬 또는 펩타이드 결합으로 연결된 D- 및 L-아미노산의 혼합물로 구성된 화합물을 의미한다.
103.
용어 "펩타이드", "단백질" 및 "폴리펩타이드"는 한 아미노산의 카르복실기에 의해 다른 아미노산의 알파 아미노기에 연결된 2개 이상의 아미노산을 포함하는 천연 또는 합성 분자를 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
104.
본 명세서에 사용된 용어 "프로모터"는 폴리뉴클레오타이드 서열의 특정 전사를 개시하는데 필요한 세포의 합성 기구 또는 도입된 합성 기구에 의해 인식되는 DNA 서열로 정의된다.
105.
본 명세서에 사용된 용어 "프로모터/조절 서열"은 프로모터/조절 서열에 작용 가능하게 연결된 유전자 산물의 발현에 필요한 핵산 서열을 의미한다. 일부 경우에, 이 서열은 핵심 프로모터 서열일 수 있고, 다른 경우에, 이 서열은 또한 유전자 산물의 발현에 필요한 인핸서 서열 및 기타 조절 요소를 포함할 수 있다. 프로모터/조절 서열은 예를 들어 조직 특이적 방식으로 유전자 산물을 발현하는 서열일 수 있다.
106.
본원에 사용된 용어 "변이체"는 기준 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드와 다르지만 필수 특성을 유지하는 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 폴리펩타이드의 전형적인 변이체는 다른 기준 폴리펩타이드와 아미노산 서열이 다르다. 일반적으로, 기준 폴리펩타이드와 변이체의 서열이 전체적으로 매우 유사하고(상동성), 많은 영역에서 동일하도록 변이체가 제한된다. 변이체 및 기준 폴리펩타이드는 하나 이상의 변형(예: 치환, 추가 및/또는 결실)에 의해 아미노산 서열이 다를 수 있다.
107.
본원에 사용된 용어 "암"은 이상 세포의 빠르고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질병으로 정의된다. 암세포는 국소적으로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부위로 퍼질 수 있다. 다양한 암의 예로는 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 대장암, 신장암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
108.
본원에서 사용된 용어 "전이"는 체액을 통한 이동 여부에 관계없이 신체의 한 기관 또는 일부에서 발생한 암세포가 신체의 다른 부위로 이동하여 계속해서 암세포를 복제하는 과정을 의미한다. 전이된 세포는 나중에 더 전이될 수 있는 종양을 형성할 수 있다. 따라서 전이는 암이 원래 발생한 신체 부위에서 신체의 다른 부위로 퍼지는 것을 의미한다.
109.
본 출원 전체에서, 다양한 간행물을 참고한다. 이들이 속하는 당업계의 최신 기술을 더욱 충분히 기술하기 위해, 이러한 간행물들의 기재 내용은 전문이 본원에 참조로써 포함된다. 또한, 참조 문헌이 제시된 문장에서 논의된 것들에 포함된 자료에 대해, 개시된 참고 문헌은 개별적이고 구체적으로 참조로써 본원에 포함된다.
B.
조성물
110.
개시된 조성물을 제조하기 위해 사용될 구성분뿐만 아니라 본원에 개시된 방법 내에서 사용될 조성물 자체가 개시된다. 이들 및 기타 재료가 본원에 개시되어 있으며, 이들 재료의 조합, 부분집합, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때 이들 화합물의 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합 및 순열에 대한 특정 참조가 명시적으로 개시되어 있지 않을 수 있지만, 각각은 본원에 구체적으로 고려되고 설명된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 특정 VIP-R 길항제가 개시 및 논의되고 VIP-R 길항제를 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 구체적으로 달리 명시되지 않는 한 VIP-R 길항제의 각각 및 모든 조합 및 순열 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 따라서 분자 A, B, C의 부류와 분자 D, E, F의 부류 및 조합 분자의 예, A-D가 개시된다면, 각각이 개별적으로 언급되지 않더라도, 각각은 개별적으로 및 집합적으로 고려되는 의미 조합, A-E, A-F, B-D, B-E, B-F, C-D, C-E 및 C-F가 개시된 것으로 간주된다. 유사하게, 이들의 임의의 하위집합 또는 조합도 개시된다. 따라서 예를 들어 A-E, B-F 및 C-E의 하위-군도 개시된 것으로 간주된다. 이 개념은 개시된 조성물의 제조 및 사용 방법의 단계를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 출원의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이러한 추가 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 실시양태 또는 실시양태의 조합으로 수행될 수 있음이 이해된다.
111.
"혈관작용 장 펩타이드" 및 "VIP"라는 용어는 문맥에서 달리 제시하지 않는 한 HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(서열 번호 2)을 의미한다. VIP는 다양한 수준의 면역 세포 분화 및 활성화에서 선천성 및 적응성 면역을 모두 조절하는 다기능 내인성 폴리펩타이드이다. VIP는 일반적으로 뉴런(중추 및 말초 신경계 모두), B 세포, T 세포 및 부속 세포와 같은 다양한 세포에 의해 분비된다. VIP와 밀접하게 관련된 신경펩타이드 뇌하수체 아데닐릴 사이클라제 활성화 폴리펩타이드(PACAP)는 세 가지 알려진 수용체인 VPAC1, VPAC2 및 PAC1에 결합한다. T 세포 및 수지상 세포(DC)는 VPAC1 및 VPAC2를 발현하지만 PAC1은 발현하지 않는 것으로 여겨진다. PAC1은 주로 뇌와 뇌하수체, 부신의 뉴런과 내분비 세포에서 발현되며 대부분의 형태에서 PACAP에 선택적으로 결합한다.
112.
일부 암은 바이러스에 의해 발생하며 HPV 백신, B형 간염 백신 등 이러한 바이러스에 대한 전통적인 백신이 이러한 암을 예방한다. 본원에 개시된 펩타이드는 치료 효능을 개선하기 위해 이들 백신과 조합하여 투여될 수 있는 것으로 고려된다.
113.
발생하는 암세포는 면역계에 의해 파괴되며, 면역계가 암세포를 파괴하지 못할 때 암이 형성되는 것으로 알려져 있다. 암 예방접종에 대한 한 가지 접근법은 암 세포에서 단백질을 분리하고 암 환자에게 이러한 단백질에 대해 면역을 부여하여 암 세포를 죽이는 면역 반응을 자극하는 것이다. 암 백신은 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 림프종, 유방암, 폐암, 결장암, 피부암, 신장암, 전립선암 및 기타 암의 치료를 위해 고려된다.
114.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 암 항원과 조합한다. 다른 VIP-R 길항제 또는 VIP 길항제는 또한 미국 특허 번호 6,630,124 및 5,217,953에 보고되어 있으며, 이는 그 전체 내용이 본원에 참고로 포함된다.
115.
미생물 작용의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등과 같은 다양한 항균 및 항진균제를 첨가하여 제어할 수 있다. 등장화제, 예를 들어 설탕, 염화나트륨 등을 포함하는 것도 바람직할 수 있다. 주사용 약학적 제형의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용하여 이루어질 수 있다.
116.
용해도, 생체이용성 및/또는 생물학적 분해와 같은 개선된 특성을 제공하기 위해 본원에 개시된 임의의 펩타이드는 탄화수소 또는 폴리에틸렌 글리콜 그룹을 이용해 변형될 수 있는 것으로 고려된다.
117.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,630,124 및 5,217,953에 개시된 임의의 VIP-R 길항제/VIP 길항제(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨) 또는 본원에 개시된 VIP-R 길항제를 코딩하는 핵산과 나노입자를 짝지을 수 있는 방법과 관련된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 VIP-R 길항제 또는 본원에 개시된 VIP-R 길항제를 코딩하는 핵산은 나노입자에 접합되고/되거나 나노입자 내에 캡슐화된다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 폴록사머로 안정화된 폴리프로필렌 설파이드로 구성된다. 본원에 사용된 용어 "나노입자"는 일반적으로 크기가 약 1 nm 내지 약 1000 nm 범위인 입자 또는 구조를 의미한다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 10 내지 약 100 nm의 직경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 20 내지 약 50 nm, 바람직하게는 약 30 nm의 직경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 나노입자는 약 50 nm 내지 약 500 nm 크기, 더 바람직하게는 약 50 nm 내지 약 350 nm 크기, 더 바람직하게는 약 100 nm 내지 약 250 nm 크기의 직경을 갖는다.
118.
특정 실시양태에서, 본 발명은 펩타이드 서열이 나노입자와 짝지어질 때 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,630,124 및 5,217,953에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨))에 더해 C 말단 링커 펩타이드, GGGGSC (서열 번호 22)를 함유하는 입자를 사용하는 것을 고려한다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 펩타이드와 나노입자 사이의 화학적 결합은 이황화 결합이다.
119.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 서열 또는 그 융합체를 포함하는 재조합 펩타이드에 관한 것이며, 여기서 아미노산 서열의 아미노 말단의 끝 또는 탄소 말단의 끝은 임의로 이종 아미노산 서열, 표지 또는 리포터 분자에 부착된다. "표지"는 항체 또는 단백질과 같은 다른 분자에 직접적으로 또는 간접적으로 접합되어 해당 분자의 검출을 용이하게 하는 검출 가능한 화합물 또는 조성물을 의미한다. 표지의 구체적이고 비제한적인 예로는 형광 태그, 효소 결합 및 방사성 동위원소가 있다. 한 예에서, "표지 수용체"는 수용체에 이종 폴리펩타이드가 통합되는 것을 의미한다. 표지에는 마킹된 아비딘(예를 들어, 광학 또는 색채학적 방법으로 검출할 수 있는 형광 마커 또는 효소 활성을 함유하는 스트렙타비딘)으로 검출할 수 있는 폴리펩타이드에 대한 방사성 표지된 아미노산의 통합 또는 비오티닐 부분의 공유 부착이 포함된다. 폴리펩타이드 및 당단백질을 표지하는 다양한 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 사용될 수 있다. 폴리펩타이드 표지의 예에는 다음이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종(예: 35S 또는 131I)형광표지(예: 플루오레세인 이소티오시아네이트(FITC), 로다민, 란타나이드 인광물질), 효소 표지(예: 홀스래디쉬 퍼옥시다제, 베타-갈락토시다제, 루시페레이스, 알칼리성 포스파타제), 화학발광 마커, 비오티닐 그룹, 2차 리포터에 의해 인식되는 미리 결정된 펩타이드 에피토프(예: 류신 지퍼 쌍 서열, 2차 항체에 대한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그) 또는 자기 가돌리늄 킬레이트와 같은 제제. 일부 실시예에서, 표지는 잠재적인 입체 장애를 줄이기 위해 다양한 길이의 스페이서 암에 의해 부착된다.
1. 펩타이드
a) 단백질 변종
120.
본원에 개시된 바와 같이, 혈관작용성 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제의 수많은 변이체가 존재한다고 알려져 있으며 본원에서 고려된다. 또한, 공지된 기능적 변이체에 개시된 방법 및 조성물에서도 기능하는 VIP-R 길항제의 유도체가 있다. 단백질 변이체 및 유도체는 당업자에게 잘 이해되며, 아미노산 서열 변형을 수반할 수 있다. 예를 들어, 아미노산 서열 변형은 전형적으로 3가지 부류 중 하나 이상에 속한다: 치환, 삽입 또는 결실 변이체. 삽입은 아미노 및/또는 카르복실 말단 융합 뿐만 아니라 단일 또는 다중 아미노산 잔기의 서열내 삽입을 포함한다. 삽입은 통상적으로 아미노 또는 카복실 말단 융합의 삽입보다 더 작은 삽입, 예를 들어, 1개 내지 4개의 잔기 정도일 것이다. 결실은 단백질 서열로부터 하나 이상의 아미노산 잔기의 제거를 특징으로 한다. 전형적으로, 약 2개 내지 6개 이하의 잔기가 단백질 분자 내의 임의의 한 부위에서 결실된다. 이들 변이체는 통상적으로 단백질을 암호화하는 DNA 내의 뉴클레오티드의 부위 특이적인 돌연변이유발에 의해 제조되어, 변이체를 암호화하는 DNA를 생성한 후, 재조합 세포 배양물에서 DNA를 발현한다. 공지된 서열을 갖는 DNA의 미리 결정된 부위에서 치환 돌연변이를 제조하기 위한 기술, 예를 들어 M13 프라이머 돌연변이유발 및 PCR 돌연변이유발은 잘 알려져 있다. 아미노산 치환은 전형적으로 단일 잔기이나, 수많은 상이한 위치에서 한번에 일어날 수 있으며; 삽입은 일반적으로 약 1개 내지 10개의 아미노산 잔기 정도일 것이고; 결실은 약 1개 내지 30개 잔기의 범위일 것이다. 결실 또는 삽입은 바람직하게는 인접한 쌍, 즉 2개 잔기의 결실 또는 2개 잔기의 삽입으로 이루어진다. 치환, 결실, 삽입 또는 이들의 임의의 조합은 조합되어 최종 작제물에 도달할 수 있다. 변이는 판독 프레임 밖으로 서열을 배치해서는 안 되며, 바람직하게는 2차 단백질 구조를 생성할 수 있는 상보적인 영역을 생성하지 않는다. 치환 변이체는 적어도 하나의 잔기가 제거되고, 그 자리에 상이한 잔기가 삽입된 것이다. 이러한 치환은 일반적으로 하기 표 1 및 표 2에 따라 이루어지며, 보존적 치환으로 지칭된다.
| 아미노산 약어 | ||
| 아미노산 | 약어 | |
| 알라닌 | Ala | A |
| 알로이소류신 | AIle | |
| 아르기닌 | Arg | R |
| 아스파라긴 | Asn | N |
| 아스파트산 | Asp | D |
| 시스테인 | Cys | C |
| 글루탐산 | Glu | E |
| 글루타민 | Gln | Q |
| 글리신 | Gly | G |
| 히스티딘 | His | H |
| 이소류신 | Ile | I |
| 류신 | Leu | L |
| 라이신 | Lys | K |
| 페닐알라닌 | Phe | F |
| 프롤린 | Pro | P |
| 피로글루탐산 | pGlu | |
| 세린 | Ser | S |
| 트레오닌 | Thr | T |
| 타이로신 | Tyr | Y |
| 트립토판 | Trp | W |
| 발린 | Val | V |
| 아미노산 치환 | |
| 원래 잔기 예시적인 보존적 치환, 기타는 당업계에 공지되어 있음. | |
| Ala | Ser |
| Arg | Lys; Gln |
| Asn | Gln; His |
| Asp | Glu |
| Cys | Ser |
| Gln | Asn, Lys |
| Glu | Asp |
| Gly | Pro |
| His | Asn;Gln |
| Ile | Leu; Val |
| Leu | Ile; Val |
| Lys | Arg; Gln |
| Met | Leu; Ile |
| Phe | Met; Leu; Tyr |
| Ser | Thr |
| Thr | Ser |
| Trp | Tyr |
| Tyr | Trp; Phe |
| Val | Ile; Leu |
121.
기능 또는 면역학적 동일성의 실질적인 변화는 표 2의 치환보다 덜 보존적 치환을 선택함으로써, 즉, (a) 예를 들어 시트 또는 나선 형태로서 치환 영역에서 폴리펩티드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성 또는 (c) 측쇄의 벌크를 유지하는데 이들의 효과가 더 현저하게 상이한 잔기를 선택함으로써 이루어진다. 일반적으로 단백질 특성에서 가장 큰 변화를 일으킬 것으로 예상되는 치환은 (a) 친수성 잔기, 예를 들어 세릴 또는 트레오닐이, 소수성 잔기, 예를 들어 류실, 이소류실, 페닐알라닐, 발릴 또는 알라닐로 (또는 이에 의해) 치환되거나; (b) 시스테인 또는 프롤린이 임의의 다른 잔기로 (또는 이에 의해) 치환되거나; (c) 양전기 측쇄, 예를 들어, 라이실, 아르기닐, 또는 히스티딜을 갖는 잔기가 음전기 잔기, 예를 들어, 글루타밀 또는 아스파르틸로 (또는 이에 의해) 치환되거나; 또는 (d) 부피가 큰 측쇄, 예를 들어, 페닐알라닌을 갖는 잔기가 측쇄, 예를 들어, 글리신을 갖지 않는 것으로 (또는 이에 의해) 치환되거나, 이 경우에, (e) 황산화 및/또는 당화를 위한 부위의 수를 증가시킴으로써 치환되는 것일 것이다.
122.
예를 들어, 하나의 아미노산 잔기를 생물학적으로 및/또는 화학적으로 유사한 다른 것으로 대체하는 것은 보존적 치환으로서 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 보존적 치환은 하나의 소수성 잔기를 다른 잔기로, 또는 하나의 극성 잔기를 다른 잔기로 대체하는 것이다. 치환은 예를 들어, Gly, Ala; Val, Ile, Leu; Asp, Glu; Asn, Gln; Ser, Thr; Lys, Arg; 및 Phe, Tyr와 같은 조합을 포함한다. 각각의 명시적으로 개시된 서열의 이러한 보존적으로 치환된 변이는 본원에 제공된 모자이크 폴리펩티드 내에 포함된다.
123.
N-당화 (Asn-X-Thr/Ser) 또는 O-당화 (Ser 또는 Thr)를 위한 부위를 삽입하기 위해 치환 또는 결실 돌연변이유발이 이용될 수 있다. 시스테인 또는 다른 안정한 잔기의 결실이 또한 바람직할 수 있다. 잠재적인 단백질분해 부위, 예를 들어 Arg의 결실 또는 치환은 예를 들어 염기성 잔기 중 하나를 결실시키거나 하나를 글루타미닐 또는 히스티딜 잔기로 치환시킴으로써 달성된다.
124.
특정 번역후 유도체화는 발현된 폴리펩티드에 대한 재조합 숙주 세포의 작용의 결과이다. 글루타미닐 및 아스파라기닐 잔기는 흔히 번역 후 상응하는 글루타밀 및 아스파르틸 잔기로 탈아미드화된다. 대안적으로, 이들 잔기는 약산성 조건 하에서 탈아미드화된다. 다른 번역 후 변형에는 프롤린과 라이신의 하이드록실화, 세릴이나 트레오닐 잔기의 하이드록실 그룹의 인산화, 라이신, 아르기닌 및 히스티딘 측쇄의 o-아미노 그룹의 메틸화(T.E. Creighton, Proteins: Structure and Molecular Properties, W. H. Freeman & Co., San Francisco pp 79-86 [1983]), N-말단 아민의 아세틸화 및 일부 경우에는 C-말단 카르복실의 아미드화 가 포함된다.
125.
본원에 개시된 단백질의 변이체 및 유도체를 정의하는 한 방법은 특정 공지된 서열에 대한 상동성/동일성 측면에서 변이체 및 유도체의 정의를 통하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7; 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및 서열 번호 16은 VIP-R 길항제의 특정 서열을 제시한다. 언급된 서열에 대해 적어도, 70% 또는 75% 또는 80% 또는 85% 또는 90% 또는 95% 상동성을 갖는 본원에 개시된 이들 및 다른 단백질의 변이체가 구체적으로 개시된다. 당업자는 두 단백질의 상동성을 결정하는 방법을 쉽게 이해한다. 예를 들어, 상동성은, 상동성이 가장 높은 수준에 있도록 2개의 서열을 정렬한 후에 계산될 수 있다.
126.
상동성을 계산하는 또 다른 방법은 공개된 알고리즘에 의해 수행될 수 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 지역적 동질성 알고리즘, Smith 및 Waterman Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981), 상동성 정렬 알고리즘, Needleman 및 Wunsch, J. MoL Biol. 48: 443 (1970), Pearson 및 Lipman의 유사성 탐색 방법, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85: 2444 (1988), 에 의해 이러한 알고리즘(Wisconsin Genetics Software Package의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI)의 컴퓨터화된 구현에 의해 또는 검사에 의해 수행될 수 있다.
127.
동일한 유형의 상동성은 예를 들어 다음에 개시된 알고리즘에 의해 핵산에 대해 수득될 수 있다. Zuker, M. Science 244:48-52, 1989, Jaeger 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7706-7710, 1989, Jaeger 등 Methods Enzymol. 183:281-306, 1989.
128.
보존적 돌연변이 및 상동성의 설명은 변이체가 보존적인 돌연변이인 특정 서열에 대해 적어도 70% 상동성을 갖는 구현예와 같은 임의의 조합으로 함께 조합될 수 있는 것으로 이해된다.
129.
본 명세서가 다양한 단백질 및 단백질 서열을 논의함에 따라, 이들 단백질 서열을 암호화할 수 있는 핵산이 또한 개시되는 것으로 이해된다. 이는 특정 단백질 서열과 관련된 모든 축퇴성 서열, 즉 하나의 특정 단백질 서열을 암호화하는 서열을 갖는 모든 핵산 뿐만 아니라 단백질 서열의 개시된 변이체 및 유도체를 암호화하는 축퇴성 핵산을 포함하는 모든 핵산을 포함할 것이다. 따라서, 각각의 특정 핵산 서열이 본원에 기재되어 있지 않을 수 있지만, 각각의 모든 서열은 개시된 단백질 서열을 통해 본원에 사실상 개시되고 기재되는 것으로 이해된다. 아미노산 서열은 특정 DNA 서열이 유기체 내에서 펩티드 또는 단백질을 인코딩하는 것을 나타내지 않지만, 개시된 VIP-R 길항제의 특정 변이체가 본원에 개시되는 경우, 펩티드를 인코딩하는 것으로 알려진 핵산 서열이 또한 알려져 있고, 본원에 개시되고 기재된다.
130.
개시된 조성물에 혼입될 수 있는 수많은 아미노산 및 펩티드 유사체가 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 표 1 및 표 2에 나타낸 아미노산과 상이한 기능성 치환기를 갖는 수많은 D개 아미노산 또는 아미노산이 있다. 자연 발생 펩티드의 반대 입체 이성질체 뿐만 아니라 펩티드 유사체의 입체 이성질체가 개시된다. 이러한 아미노산은 tRNA 분자를 선택한 아미노산으로 충전하고, 부위 특이적 방식으로 유사체 아미노산을 펩타이드 사슬에 삽입하기 위해, 예를 들어, 앰버 코돈을 이용하는 유전적 구조를 조작함으로써 폴리펩티드 사슬에 용이하게 혼입될 수 있다.
131.
펩티드와 유사하지만, 천연 펩타이드 결합을 통해 연결되지 않는 분자가 생성될 수 있다. 예를 들어, 아미노산 또는 아미노산 유사체에 대한 결합에는 CH2NH--, --CH2S--, --CH2--CH2--, --CH=CH--(시스 및 트랜스), --COCH2--, --CH(OH)CH2-- 그리고 --CHH2SO― 를 포함할 수 있다(이들 및 다른 것들은 Spatola, A. F. Chemistry and Biochemistry of Amino Acids, Peptides, and Proteins, B. Weinstein, eds., Marcel Dekker, New York, p. 267 (1983); Spatola, A. F., Vega Data (1983년 3월), 1권, 이슈 3, Peptide Backbone Modifications (총평); Morley, Trends Pharm Sci (1980) pp. 463-468; Hudson, D. 등, Int J Pept Prot Res 14:177-185 (1979) (--CH2NH--, CH2CH2--); Spatola 등 Life Sci 38:1243-1249 (1986) (--CH H2--S); Hann J. Chem. Soc Perkin Trans. I 307-314 (1982) (--CH--CH--, 시스 및 트랜스); Almquist 등 J. Med. Chem. 23:1392-1398 (1980) (--COCH2--); Jennings-White 등 Tetrahedron Lett 23:2533 (1982) (--COCH2--); Szelke 등 European Appln, EP 45665 CA (1982): 97:39405 (1982) (--CH(OH)CH2--); Holladay 등 Tetrahedron. Lett 24:4401-4404 (1983) (--C(OH)CH2--); 및 Hruby Life Sci 31:189-199 (1982) (--CH2--S--)에서 확인될 수 있고; 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다. 특히 바람직한 비-펩티드 결합은 --CH2NH--이다. 펩티드 유사체가 b-알라닌, g-아미노부티르산 등과 같은 결합 원자 사이에 하나 이상의 원자를 가질 수 있는 것으로 이해된다.
132.
아미노산 유사체 및 유사체 및 펩티드 유사체는 종종 향상되거나 바람직한 특성, 예컨대, 보다 경제적인 생산, 더 큰 화학적 안정성, 향상된 약리학적 특성 (반감기, 흡수, 역가, 효능 등), 변경된 특이성 (예를 들어, 광범위한 생물학적 활성), 감소된 항원성 등을 갖는다.
133.
D-아미노산은 보다 안정적인 펩티드를 생성하기 위해 사용될 수 있는데, 이는 D 아미노산이 펩티다제 등에 의해 인식되지 않기 때문이다. 공통 서열의 하나 이상의 아미노산을 동일한 유형의 D-아미노산 (예를 들어, L-라이신 대신에 D-라이신)으로 체계적으로 치환하는 것이 보다 안정적인 펩티드를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 시스테인 잔기는 2개 이상의 펩티드를 함께 고리화하거나 부착시키기 위해 사용될 수 있다. 이는 펩티드를 특정 형태로 제한하는데 유익할 수 있다.
134.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 VIP-R 길항제의 유도체를 고려하며, 여기서 하나 이상의 아미노산은 용해도 및 혈청 반감기와 같은 약동학적 특성을 개선하기 위해 화학기가 치환되고 임의로 링커를 통해 연결된다. 특정 실시양태에서, 그러한 유도체는 치환기 또는 링커가 생분해성이거나 치환기 또는 링커가 생분해성이 아닌 전구약물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 고려되는 치환기에는 당류, 다당류, 아세틸, 지방산, 지질 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 치환기는 링커를 통해 임의로 연결된 펩타이드의 C-말단 또는 N-말단에 아미드 결합을 형성하여 공유 결합될 수 있다. 특정 실시양태에서, 치환기는 펩타이드 내의 아미노산을 통해 공유 결합될 수 있는 것으로 고려한다. 즉, 본원에 개시된 서열을 포함하는 펩타이드 내에서 라이신과 같은 아민 측쇄 그룹 또는 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 카르복실산 측쇄 그룹을 함유하는 아미노산을 통해 공유결합한다. 특정 실시양태에서, 치환기는 본원에 개시된 서열의 시스테인에 임의의 링커를 통해 공유 결합될 수 있는 것으로 고려된다. 특정 실시양태에서, 치환기는 시스테인 아미노산 측기와 이황화물을 형성하는 링커를 통해 연결된다.
135.
"치환된"이란 용어는 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된 분자를 의미한다. 치환된 경우, 하나 이상의 기는 "치환기"이다. 분자는 다중 치환될 수 있다. 옥소 치환기("=O")의 경우, 두 개의 수소 원자가 대체된다. 이러한 맥락에서 예시적인 치환체는 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알콕시, 니트로, 시아노, 옥소, 카보사이클릴, 카보사이클로알킬, 헤테로카보사이클릴, 헤테로카보사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaNRb, -NRaC(=O)ORb, - NRaSO2Rb, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -ORa, -SRa, -SORa, - S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra 및 -S(=O)2ORa를 포함할 수 있다. 이러한 맥락에서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수 있고 독립적으로 수소, 할로겐 히드록실, 알킬, 알콕시, 알킬, 아미노, 알킬아미노 디알킬아미노, 카르보시클릴, 카르보시클로알킬, 헤테로카르보시클릴, 헤테로카르보시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬일 수 있다. 치환기는 임의로 더 치환될 수 있다.
136.
본원에서 사용된 "지질" 그룹은 물에 고도로 불용성인 천연 또는 비천연적으로 발생하는 소수성 그룹을 의미한다. 본원에 사용된 지질 그룹은 지질의 연결 지점이 수소로 대체되고 생성된 화합물이 수중에서 물에 대한 옥탄의 중량별 용해도의 백분률이 0.63 x 10-4% w/w(25℃) 미만의 용해도를 갖는 경우 물에 매우 불용성인것으로 간주된다. 침조: Solvent Recovery Handbook, 제2판, Smallwood, 2002, Blackwell Science, 페이지 195. 천연 발생 지질의 예로는 지방산, 글리세로지질, 콜레스테롤, 스테로이드, 폴리케타이드 및 유도체에서 발견되는 포화 또는 불포화 탄화수소 사슬이 있다. 비천연 지질에는 자연 발생 지질의 유도체, 아크릴 중합체, 방향족 및 알킬화 화합물 및 이들의 유도체가 포함된다.
137.
예를 들어, 개시된 펩타이드 또는 펩타이드의 약학상 허용되는 형태가 카르복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 산 기의 수소 원자를 다음과 같은 기로 대체함으로써 형성된 약학상 허용되는 에스테르를 포함할 수 있다. (C1-C8)알킬, (C2-C12)알카노일옥시메틸, 탄소 원자 4 내지 9의 1-(알카노일옥시)에틸, 탄소 원자 5 내지 10의 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 탄소 원자 3 내지 6의 알콕시카르보닐옥시메틸, 탄소 원자 4 내지 7개의 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소 원자 5 내지 8개의 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 탄소 원자 3 내지 9개의 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 탄소 원자 4 내지 10개의 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예: 베타-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카르바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬.
138.
개시된 펩타이드 또는 펩타이드의 약학적으로 허용되는 형태가 알코올 작용기를 함유하는 경우, 전구약물은 알코올 기의 수소 원자를 (C1-C6)알카노일옥시메틸, 1-((C1-C6)알카노일옥시)에틸, 1-메틸-1((C1-C6)알카노일옥시)에틸 (C1-C6)알콕시카보닐옥시메틸, -N-(C1-C6)알콕시카보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-C6)알카노일, 알파-아미노(C1-C4)알카노일, 아릴아실 및 알파-아미노아실 또는 알파-아미노아실-알파-아미노아실과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있되 여기서 각 알파-아미노아실기는 자연발생 L-아미노산 P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-C6)알킬)2 및 글리코실에서 독립적으로 선택된다(탄수화물의 헤미아세탈 형태의 수산기를 제거하여 생성된 라디칼).
139.
개시된 펩타이드 또는 펩타이드의 약학적으로 허용되는 형태가 아민 작용기를 포함하는 경우, 전구약물은 아민 기의 수소 원자를 R-카르보닐, RO-카르보닐, NRR'-카르보닐와 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있다. 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 (C1-C10)알킬, (C3-C7)시클로알킬, 벤질, 천연 알파-아미노아실, -C(OH)C(O)OY1(여기서 Y1은 H), (C1-C6)알킬 또는 벤질, -C(OY2)Y3(여기서 Y2는 (C1-C4) 알킬이고 Y3은 (C1-C6)알킬), 카르복시(C1-C6)알킬, 아미노(C1-C4)알킬 또는 모노-노르 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노알킬, -C(Y4)Y5(여기서Y4는 H 또는 메틸이고 Y5는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C6)알킬아미노), 모르폴리노, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다.
140.
본원에 사용된 "약학적으로 허용되는 에스테르"에는 카르복실산, 인산, 포스핀산, 설폰산, 설핀산 및 보론산을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산성 기의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬 및 시클로알킬 에스테르가 포함된다.
141.
본 명세서에 사용된 "약학적으로 허용되는 에놀 에테르"는 식 -C=C(OR)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 여기서 R은 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있다. 약학적으로 허용되는 에놀 에스테르는 식 -C=C(OC(O)R)의 유도체를 포함하지만 이에 제한되지는 않다. 여기서 R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 사이클로알킬로부터 선택될 수 있다.
142.
"연결기"는 분자 부분을 함께 연결하는 데 사용될 수 있는 다양한 분자 배열을 의미한다. 예시적인 화학식은 -Rm-일 수 있으며, 여기서 R은 각 경우에 개별적으로 및 독립적으로 다음과 같이 선택된다. -CRmRm-, -CHRm-, -CH-, -C-, -CH2-, -C(OH)Rm, -C(OH)(OH)-, -C(OH)H, -C(Hal)Rm-, -C(Hal)(Hal)-, -C(Hal)H-, -C(N3)Rm-, -C(CN)Rm-, -C(CN)(CN)-, -C(CN)H-, -C(N3)(N3)-, -C(N3)H-, -O-, -S-, -N-, -NH-, -NRm-, -(C=O)-, -(C=NH)-, -(C=S)-, -(C=CH2)-은 개별적으로 및 독립적으로 R기 간 단일, 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. R이 Rm으로 분지된 경우 -CH3, -H, -CH=CH2, -CCH, -OH, -SH, -NH2, -N3, -CN, 또는 -Hal기로 종결될 수 있거나 2개의 분지형 R이 고리 구조를 형성할 수 있다. 어떤 경우에는 총 R 또는 "m"이 100, 50, 25 또는 10 미만일 수 있는 것으로 고려된다. 연결기의 예로는 브릿징 알킬기 및 알콕시알킬기가 포함된다. 연결기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
2. 상동성/동일성
143.
본원에 개시된 유전자 및 단백질의 공지된 임의의 변이체 및 유도체 또는 발생할 수 있는 것을 정의하는 한 가지 방법은 특정 공지 서열에 대한 상동성 측면에서 변이체 및 유도체를 정의하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 임의의 서열 번호 6, 서열 번호 7; 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및 서열 번호 16은 이후 본원에 개시된 VIP-R 길항제의 특정 서열을 제시한다. 구체적으로 개시된 것은 이들 및 본원에 개시된 다른 유전자 및 단백질의 변이체이며 명시된 서열과 적어도 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 퍼센트의 상동성을 갖고있다. 당업자는 두 단백질 또는 유전자와 같은 핵산의 상동성을 결정하는 방법을 쉽게 이해한다. 예를 들어, 상동성은, 상동성이 가장 높은 수준에 있도록 2개의 서열을 정렬한 후에 계산될 수 있다.
144.
상동성을 계산하는 또 다른 방법은 공개된 알고리즘에 의해 수행될 수 있다. 비교를 위한 서열의 최적 정렬은 지역적 동질성 알고리즘, Smith 및 Waterman Adv. Appl. Math. 2: 482 (1981), 상동성 정렬 알고리즘, Needleman 및 Wunsch, J. MoL Biol. 48: 443 (1970), Pearson 및 Lipman의 유사성 탐색 방법, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85: 2444 (1988), 에 의해 이러한 알고리즘(Wisconsin Genetics Software Package의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI)의 컴퓨터화된 구현에 의해 또는 검사에 의해 수행될 수 있다.
145.
동일한 유형의 상동성은 예를 들어 다음에 개시된 알고리즘에 의해 핵산에 대해 수득될 수 있다. Zuker, M. Science 244:48-52, 1989, Jaeger 등 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:7706-7710, 1989, Jaeger 등 Methods Enzymol. 183:281-306, 1989, 이는 적어도 핵산 정렬과 관련된 자료에 대한 참조로 본원에 포함된다.
3. 약학적 담체/약학적 산물의 전달
146.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 펩타이드 또는 그것의 나노입자 또는 임의의 다른 약학적 제제 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 고려한다.
147.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 펩타이드를 포함하는 약학적 조성물 및 세포 성장 배지와 같은 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R)(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,630,124 및 5,217,953에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨) 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 캡슐, 정제, 알약, 분말 또는 과립의 형태이다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 멸균된 pH 완충 염 수용액 형태이다. 특정 실시양태에서, 약학적 조성물은 액체를 분무하도록 구성된 용기 또는 추진제가 있는 밀봉된 용기 형태이다.
148.
상기 기재된 바와 같이, 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 담체 내에서 생체내 투여될 수도 있다. "약학적으로 허용가능한"이라는 것은, 생물학적이지 않거나, 아니면 바람직하지 않은 물질을 의미하는데, 즉, 상기 물질은 핵산 또는 벡터와 함께 대상체에게 투여될 수 있으며, 바람직하지 않은 임의의 생물학적 효과를 유발하거나 이들이 포함된 약학적 조성물의 다른 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않는다. 담체는 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하고, 대상체에서 어떠한 유해 부작용도 최소화하도록 선택될 것이다.
149.
조성물은 경구로, 비경구(예를 들어, 정맥내)로, 근육내 주사, 복강내 주사에 의해, 경피적으로, 생체-외에서로, 국소로, 또는 기타로 투여될 수 있으며, 여기에는 국소 비강내 투여 또는 흡입제에 의한 투여가 포함된다. 본원에 사용된 "국소 비강내 투여"라는 것은, 콧구멍 한 쪽 또는 양쪽을 통하여 코 또는 비강으로 조성물을 전달하는 것을 의미하며, 스프레이 기계 또는 액적 기계에 의한, 또는 핵산 또는 벡터의 에어로졸화를 통한 전달을 포함할 수 있다. 흡입제에 의한 조성물의 투여는 분사 또는 액적 기계에 의한 전달을 통해 코나 입으로 투여할 수 있다. 삽관을 통해 호흡계의 임의의 영역(예를 들어, 폐)으로 직접 전달할 수도 있다. 필요한 성분의 정확한 양은 대상체의 종, 연령, 체중 및 전반적 상태, 치료 중인 알레르기 장애의 심각성, 특정 핵산 또는 벡터의 사용, 이의 투여 방식 등에 따라 대상자마다 달라질 것이다. 따라서, 모든 조성물에 대해 정확한 양을 특정하는 것은 가능하지 않다. 그러나, 적당한 양은 본원의 교시를 고려하면 단 하나의 일상적인 실험만을 사용하여 당업계의 통상의 숙련자가 결정할 수 있다.
150.
조성물의 비경구 투여는 사용 시 일반적으로 주사인 것을 특징으로 한다. 주사가능 물질은 액체 용액 또는 현탁액로서의 종래의 형태, 주사 전 액체 중 현탁체의 용액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀전으로 제조될 수 있다. 비경구 투여에 대한 보다 최근에 수정된 접근법은, 일정한 용량이 유지되는 서방출 또는 지속 방출 시스템의 사용과 관련된다. 예를 들어, 본원에 참조로서 포함된 미국 특허 제3,610,795호를 참고한다.
151.
(예를 들어, 미세입자, 리포좀 또는 세포에 포함된) 물질은 용액, 현탁액 중에 있을 수 있다. 이들은 항체, 수용체 또는 수용체 리간드를 통해 특정 세포 유형을 표적화할 수 있다. 다음 참고문헌은 특정 단백질을 종양 조직에 표적화하기 위해 이 기술을 사용하는 예이다(Senter 등 Bioconjugate Chem., 2:447-451, (1991); Bagshawe, K.D., Br. J. Cancer, 60:275-281, (1989); Bagshawe 등, Br. J. Cancer, 58:700-703, (1988); Senter 등, Bioconjugate Chem., 4:3-9, (1993); Battelli 등, Cancer Immunol. Immunother., 35:421-425, (1992); Pietersz 및 McKenzie, Immunolog. Reviews, 129:57-80, (1992); 및 Roffler, 등, Biochem. Pharmacol, 42:2062-2065, (1991)). 비히클, 예컨대 "잠행" 및 다른 항체가 접합된 리포좀(결장 암종을 표적화하는 지질 매개 약물 포함), 세포 특이적 리간드를 통한 DNA의 수용체 매개 표적화, 림프구 유도 종양 표적화, 및 생체내 마우스 신경교종 세포의 고 특이적 치료성 레트로바이러스 표적화. 이하의 참조 문헌은 종양 조직에 특이적인 단백질을 표적화하기 위해 이 기술을 사용한 예이다(문헌[Hughes 등, Cancer Research, 49:6214-6220, (1989)]; 문헌[Litzinger 및 Huang, Biochimica et Biophysica Acta, 1104:179-187, (1992)]). 일반적으로, 수용체는 항시성 또는 리간드 유도성 방식으로 엔도시토시스(endocytosis) 경로에 관여한다. 이러한 수용체는 클라트린(clathrin)-코팅된 구덩이(pit)에서 군집을 이루고, 클라트린-코팅된 소포를 통해 세포로 유입되며, 산성 엔도좀을 통과하고 거기에서 수용체가 분류된 후, 세포 표면으로 재활용되거나, 세포 내에 저장되거나, 또는 리소좀에서 분해된다. 내재화 경로는 다양한 기능, 예컨대 영양분 흡수, 활성 단백질의 제거, 거대분자의 제거, 바이러스 및 독소의 기회 도입, 리간드의 분리 및 분해, 수용체-수준 조절에서 작용한다. 많은 수용체는 세포 유형, 수용체 농도, 리간드 유형, 리간드 가(valency) 및 리간드 농도에 따라 하나 초과의 세포내 경로를 따른다. 수용체 매개 엔도사이토시스의 분자 및 세포 메커니즘이 검토되었다(Brown 및 Greene, DNA and Cell Biology 10:6, 399-409 (1991)).
a) 약학적으로 허용되는 담체
152.
항체를 포함한 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 치료적으로 사용할 수 있다.
153.
적합한 담체 및 이의 제형은 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (제19판) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995에 명시되어 있다. 전형적으로, 적절한 양의 약학적으로-허용가능한 염을 제형에 사용하여, 상기 제형이 등장성이 되도록 한다. 약학적으로-허용가능한 염의 예에는 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 용액의 pH는 바람직하게는 약 5 내지 약 8이고, 더욱 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5이다. 추가 담체는 서방출형 제형, 예컨대 항체를 함유한 소수성 고체 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하는데, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 막, 리포좀 또는 미세입자의 형태이다. 당업계의 숙련자들에게 예를 들어, 투여 경로 및 투여 중인 조성물의 농도에 따라 특정 담체가 더욱 바람직할 수 있다는 사실은 자명할 것이다.
154.
약학적 담체는 당업계의 숙련자들에게 알려져 있다. 사람에게 약물을 투여하기 위한 표준 담체가 가장 전형적일 것이며, 여기에는 용액, 예컨대 멸균수, 식염수 및 생리적 pH의 완충 용액이 포함된다. 조성물은 근육내 또는 피하로 투여될 수 있다. 다른 화합물은 당업계의 숙련자들이 사용하는 표준 절차에 따라 투여될 것이다.
155.
약학적 조성물은 선택 분자외에도 담체, 증점제, 희석제, 완충제, 보존제, 표면 활성제 등을 포함할 수 있다. 또한, 약학적 조성물은 하나 이상의 활성 성분, 예컨대 항미생물제, 항-염증제, 마취제 등도 포함할 수 있다.
156.
약학적 조성물은 국소적 치료가 바람직한 지 전신 치료가 바람직한 지에 따라 그리고 치료할 부위에 따라 다수의 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 국소적(안과, 질, 직장, 비강내 포함), 경구, 흡입 또는 장관외(예: 정맥내 점적, 피하, 복강내 또는 근육내 주사)일 수 있다. 개시된 항체는 정맥내, 복강내, 근육내, 피하, 강내 또는 경피 투여될 수 있다.
157.
비경구 투여용 제형에는 멸균 수용액 또는 비-수용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 비-수성 용매의 예로는, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 주사용 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체에는 물, 알콜성/수성 용액, 식염수와 완충액을 포함한 에멀젼 또는 현탁액이 포함되나. 비경구 비히클에는 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 유당 링거 또는 고정유가 포함된다. 정맥내 비히클에는 수액 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대, 링거 덱스트로스에 기반한 것들)이 포함된다. 방부제 및 다른 첨가제, 예컨대 항미생물제, 항-산화제, 킬레이트제, 불활성 기체 등도 또한 존재할 수 있다.
158.
국소 투여용 제형에는 연고, 로션, 크림, 겔, 점적제, 좌약, 스프레이, 액체, 및 분말이 포함될 수 있다. 통상적인 약학 담체, 수성, 분말 또는 유성 베이스 및 증점제 등이 필요하거나 바람직할 수 있다.
159.
경구 투여용 조성물은 분말이나 과립, 물 또는 비-수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 샤세 또는 정제를 포함한다. 증점제, 착향제, 희석제, 유화제, 분산 조제, 또는 결합제가 바람직할 수 있다.
160.
일부 조성물은 잠재적으로 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산 및 인산과 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산 및 푸마르산과의 반응에 의해, 또는 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨, 수산화암모늄, 수산화칼륨과 유기 염기, 예컨대 모노-, 디-, 트리알킬, 및 아릴 아민, 및 치환된 에탄올아민과의 반응에 의해 형성된 약학적으로 허용가능한 산- 또는 염기-첨가염으로 투여될 수 있다.
161.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 펩타이드 또는 그것의 나노입자 그리고 본원에 개시된 제제 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 고려한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 펩타이드 또는 그것의 나노입자 또는 본원에 개시된 제제 및 본원에 개시된 방법의 사용을 포함하는 약물의 생산을 고려한다.
b) 치료 용도
162.
조성물을 투여하기에 효과적인 투여량 및 일정은 경험적으로 결정될 수 있으며, 이러한 결정을 내리는 것은 당업계의 숙련자의 역량 내에 있다. 조성물의 투여를 위한 투여량 범위는 장애의 증상에 영향을 미칠 만큼 원하는 효과를 생성하기에 충분히 넓다. 투여량은 원치않는 교차-반응, 아나필락시스 반응 등과 같은 유해한 부작용을 유발할 정도로 많지 않아야 한다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 질환, 성별, 질병 정도, 투여 경로, 또는 다른 약물이 요법에 포함되는지 여부에 따라 달라질 것이며, 당업계의 숙련자가 결정할 수 있다. 투여량은 임의의 반증상(counterindication) 사례가 있는 경우 개별 의사가 조정할 수 있다. 투여량은 다양할 수 있으며, 하루 또는 며칠 동안 매일 하나 이상의 투여량 투여로 투여될 수 있다. 주어진 종류의 의약품에 대한 적절한 투여량에 대한 지침은 문헌에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 항체의 적절한 용량을 선택하는 지침은 항체의 치료적 용도에 관한 문헌에서 찾을 수 있다. 예: Handbook of Monoclonal Antibodies, Ferrone 등, eds., Noges Publications, Park Ridge, N.J., (1985) ch. 22 및 pp. 303-357; Smith 등, Antibodies in Human Diagnosis and Therapy, Haber 등, eds., Raven Press, New York (1977) pp. 365-389. 항체의 전형적인 1일 용량은 상기에서 언급된 요인에 따라, 하루당 약 1 μg/체중 kg 내지 최대 100 mg/체중 kg의 범위이다. 본원에 개시된 펩타이드 또는 그것의 나노입자 또는 다른 제제의 경우, 환자에게 투여되는 투여량은 전형적으로 환자 체중의 0.0001 mg/kg 내지 100 mg/kg이다. 바람직하게는, 환자에게 투여되는 투여량은 환자 체중의 0.0001 mg/kg 내지 20 mg/kg, 0.0001 mg/kg 내지 10 mg/kg, 0.0001 mg/kg 내지 5 mg/kg, 0.0001 내지 2 mg/kg, 0.0001 내지 1 mg/kg, 0.0001 mg/kg 내지 0.75 mg/kg, 0.0001 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.0001 mg/kg 내지 0.25 mg/kg, 0.0001 내지 0.15 mg/kg, 0.0001 내지 0.10 mg/kg, 0.001 내지 0.5 mg/kg, 0.01 내지 0.25 mg/kg 또는 0.01 내지 0.10 mg/kg이다. 또한, 본원에 개시된 펩타이드 또는 이의 나노입자 또는 작용제의 투여량 및 투여 빈도는 예를 들어, 지질화 및 천연 또는 인공 폐 계면활성제의 포함과 같은 변형으로 흡수 및 조직 침투를 향상시킴으로써 감소될 수 있다.
4. 핵산
163.
"핵산"이라는 용어는 뉴클레오타이드의 중합체 또는 폴리뉴클레오타이드를 의미한다. 이 용어는 단일 분자 또는 분자 집합을 지정하는 데 사용된다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며, 아래에 기술된 바와 같이 코딩 영역 및 다양한 제어 요소의 영역을 포함할 수 있다.
164.
본원에 개시된 다양한 분자는 예를 들어 임의의 혈관작용 장 펩타이드(VIP-R)(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,630,124 및 5,217,953에 개시된 다양한 기능적 핵산 또는 임의의 VIP-R 길항제/VIP 길항제(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨)를 인코딩하는 핵산을 포함하는 핵산에 기반한다. 개시된 핵산은 예를 들어, 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체 또는 뉴클레오티드 대체물로 구성된다. 이들 및 다른 분자의 비제한적인 예가 본원에서 논의된다. 예를 들어, 벡터가 세포에서 발현되는 경우, 발현된 mRNA는 전형적으로 A, C, G, 및 U로 구성될 것으로 이해된다. 마찬가지로, 예를 들어 안티센스 분자가 예를 들어 외인성 전달을 통해 세포 또는 세포 환경에 도입되는 경우, 안티센스 분자가 세포 환경에서 안티센스 분자의 분해를 감소시키는 뉴클레오티드 유사체로 구성되는 것이 유리한 것으로 이해된다.
a) 뉴클레오타이드 및 관련 분자
165.
뉴클레오티드는 염기 모이어티, 당 모이어티 및 포스페이트 모이어티를 함유하는 분자이다. 뉴클레오티드는 뉴클레오사이드간 연결을 생성하는 이들의 포스페이트 모이어티 및 당 모이어티를 통해 함께 연결될 수 있다. 뉴클레오타이드의 염기 모이어티는 아데닌-9-일 (A), 시토신-1-일 (C), 구아닌-9-일 (G), 우라실-1-일 (U) 그리고 티민-1-일 (T)일 수 있다. 뉴클레오티드의 당 모이어티는 리보스 또는 데옥시리보스이다. 뉴클레오티드의 포스페이트 모이어티는 5가 포스페이트이다. 뉴클레오티드의 비제한적인 예는 3'-AMP (3'-아데노신 일인산염) 또는 5'-GMP (5'-구아노신 일인산염)일 수 있다. 당업계에서 이용가능한 매우 다양한 이러한 유형의 분자가 있으며, 본원에서 이용가능하다.
166.
특정 펩타이드를 "인코딩하는 핵산 서열"이라는 용어는 펩타이드의 코딩 영역을 포함하는 핵산 서열, 즉 펩타이드 생성물을 인코딩하는 핵산 서열을 의미한다. 코딩 영역은 cDNA, 게놈 DNA 또는 RNA 형태로 존재할 수 있다. DNA 형태로 존재하는 경우, 올리고뉴클레오타이드, 폴리뉴클레오타이드 또는 핵산은 단일 가닥(즉, 센스 가닥) 또는 이중 가닥일 수 있다. 인핸서/프로모터, 스플라이스 접합, 폴리아데닐화 신호 등과 같은 적절한 제어 요소는 전사의 적절한 시작 및/또는 1차 RNA 전사체의 올바른 처리를 허용하는 데 필요한 경우 코딩 영역에 근접하게 배치될 수 있다. 대안적으로, 발현 벡터에 사용되는 코딩 영역은 내인성 인핸서/프로모터, 스플라이스 접합, 개입 서열, 폴리아데닐화 신호 등 또는 내인성 및 외인성 제어 요소의 조합을 포함할 수 있다.
167.
뉴클레오티드 유사체는 염기, 당, 또는 포스페이트 모이어티에 대한 일부 유형의 변형을 함유하는 뉴클레오티드이다. 뉴클레오타이드에 대한 변형은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 5-메틸시토신(5-me-C), 5-하이드록시메틸 시토신, 잔틴, 하이포잔틴 및 2-아미노아데닌 뿐만 아니라 당 또는 인산염 모이어티의 변형을 포함할 수 있다. 당업계에서 이용가능한 매우 다양한 이러한 유형의 분자가 있으며, 본원에서 이용가능하다.
168.
뉴클레오티드 대체물은 뉴클레오티드와 유사한 기능적 특성을 갖지만, 포스페이트 모이어티, 예컨대 펩티드 핵산 (PNA)를 함유하지 않는 분자이다. 뉴클레오티드 대체물은 왓슨-크릭 또는 휴그스틴 방식으로 핵산을 인식하지만, 포스페이트 모이어티 이외의 모이어티를 통해 함께 연결된 분자이다. 뉴클레오티드 대체물은 적절한 표적 핵산과 상호작용할 때 이중 나선 유형 구조를 따를 수 있다. 당업계에서 이용가능한 매우 다양한 이러한 유형의 분자가 있으며, 본원에서 이용가능하다.
169.
예를 들어, 세포 흡수를 향상시키기 위해 다른 유형의 분자 (접합체)를 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체에 연결시키는 것 또한 가능하다. 접합체는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체에 화학적으로 연결될 수 있다. 이러한 접합체는 지질 모이어티 예컨대 콜레스테롤 모이어티를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. (Letsinger 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 6553-6556). 당업계에서 이용가능한 매우 다양한 이러한 유형의 분자가 있으며, 본원에서 이용가능하다.
170.
왓슨-크릭 상호작용은 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 뉴클레오티드 대체물의 왓슨-크릭 면과의 적어도 하나의 상호작용이다. 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 뉴클레오티드 대체물의 왓슨-크릭 면은 퓨린 기반 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 뉴클레오티드 대체물의 C2, N1, 및 C6 위치 및 피리미딘 기반 뉴클레오티드, 뉴클레오티드 유사체, 또는 뉴클레오티드 대체물의 C2, N3, C4 위치를 포함한다.
171.
휴그스틴 상호작용은 이중체 DNA의 주요 홈에서 노출되는 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유사체의 휴그스틴 면에서 일어나는 상호작용이다. 휴그스틴 면은 퓨린 뉴클레오티드의 N7 위치 및 C6 위치에서 반응성 기 (NH2 또는 O)를 포함한다.
b) 서열
172.
본원에 개시된 VIP-R 길항제와 관련된 다양한 서열이 있으며, 이들 모두는 핵산에 의해 인코딩되거나 핵산이다. 이들 유전자의 인간 유사체, 뿐만 아니라 다른 유사체, 및 이들 유전자의 대립유전자, 및 스플라이스 변이체 및 다른 유형의 변이체에 대한 서열은, Genbank를 비롯한 다양한 단백질 및 유전자 데이터베이스에서 이용 가능하다. 당업자는 서열 불일치 및 차이를 해결하고 특정 서열과 관련된 조성물 및 방법을 다른 관련 서열로 조정하는 방법을 이해한다. 프라이머 및/또는 프로브는 본원에 개시되고 당업계에 공지된 정보가 주어진 임의의 주어진 서열에 대해 설계될 수 있다.
5. 핵산 전달
173.
대상체의 세포 내로의 외인성 DNA의 투여 및 흡수(즉, 유전자 형질도입 또는 형질감염)를 포함하는 상기 기재된 방법에서, 개시된 핵산은 네이키드 DNA 또는 RNA의 형태일 수 있거나 핵산을 세포에 전달하기 위한 벡터에 존재할 수 있고 이로써 항체 인코딩 DNA 단편은 당업자가 잘 이해할 수 있는 바와 같이 프로모터의 전사 조절하에 있게 된다. 벡터는 아데노바이러스 벡터(Quantum Biotechnologies, Inc.(Laval, Quebec, 캐나다))와 같은 상업적으로 이용 가능한 제제일 수 있다. 핵산 또는 벡터를 세포로 전달하는 것은 다양한 메커니즘을 통해 이루어질 수 있다. 일례로서, 전달은 리포솜을 통해 이루어질 수 있으며 이는 상업적으로 이용 가능한 LIPOFECTIN, LIPOFECTAMINE (GIBCO-BRL, Inc., Gaithersburg, MD), SUPERFECT (Qiagen, Inc. Hilden, 독일) 및 TRANSFECTAM (Promega Biotec, Inc., Madison, WI) 리포솜 제제 뿐만 아니라 당업계의 표준 절차에 따라 개발된 다른 리포솜을 사용한다. 또한, 개시된 핵산 또는 벡터는 Genetronics, Inc.(San Diego, CA)에서 입수할 수 있는 기술인 전기천공법과 SONOPORATION 기계(ImaRx Pharmaceutical Corp., Tucson, AZ)를 사용하여 생체 내에서 전달될 수 있다.
174.
일례로서, 벡터 전달은 재조합 레트로바이러스 게놈을 패키징할 수 있는 레트로바이러스 벡터 시스템과 같은 바이러스 시스템을 통해 이루어질 수 있다(참조 예: Pastan 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:4486, 1988; Miller 등, Mol. Cell. Biol. 6:2895, 1986). 이어서, 재조합 레트로바이러스를 사용하여 감염시키고 이로써 광범위하게 중화하는 항체(또는 이의 활성 단편)를 인코딩하는 핵산을 감염된 세포에 전달할 수 있다. 변형된 핵산을 포유동물 세포에 도입하는 정확한 방법은 물론 레트로바이러스 벡터의 사용에만 국한되지는 않는다. 다음의 사용을 포함하여 이 절차를 위해 다른 기술이 널리 이용 가능하다, 아데노바이러스 벡터(Mitani 등, Hum. Gene Ther. 5:941-948, 1994), 아데노 연관 바이러스 (AAV) 벡터 (Goodman 등, Blood 84:1492-1500, 1994), 렌티 바이러스 벡터 (Naidini 등, Science 272:263-267, 1996), 슈도타입 레트로바이러스성 벡터 (Agrawal 등, Exper. Hematol. 24:738-747, 1996). 리포솜 전달 및 수용체 매개 및 기타 엔도사이토시스 메커니즘과 같은 물리적 형질도입 기술도 사용될 수 있다(참조 예: Schwartzenberger 등, Blood 87:472-478, 1996). 본 개시된 조성물 및 방법은 이 중 임의의 것 또는 기타 일반적으로 사용되는 유전자 전달 방법과 함께 사용될 수 있다.
175.
일례로서, 항체 인코딩 핵산이 아데노바이러스 벡터로 대상체의 세포에 전달되는 경우, 인간에게 아데노바이러스를 투여하기 위한 투여량은 주사당 약 107 내지109 플라크 형성단위(pfu) 범위일 수 있지만, 주사당 최대 1012 pfu로 높을 수도 있다(Crystal, Hum. Gene Ther. 8:985-1001, 1997; Alvarez 및 Curiel, Hum. Gene Ther. 8:597-613, 1997). 대상체는 단일 주사를 받을 수 있거나, 추가 주사가 필요한 경우 무기한 및/또는 투여 효능이 나타날 때까지 6개월 간격(또는 숙련된 의사가 결정한 다른 적절한 시간 간격)으로 반복할 수 있다.
176.
사용되는 경우, 핵산 또는 벡터의 장관외 투여는 일반적으로 주사를 특징으로 한다. 주사가능 물질은 액체 용액 또는 현탁액로서의 종래의 형태, 주사 전 액체 중 현탁체의 용액에 적합한 고체 형태, 또는 에멀전으로 제조될 수 있다. 비경구 투여에 대한 보다 최근에 수정된 접근법은, 일정한 용량이 유지되는 서방출 또는 지속 방출 시스템의 사용과 관련된다. 치료 화합물의 적합한 제형 및 다양한 투여 경로에 대한 추가 논의에 대해서는 예를 참조한다. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (제19판) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 1995.
6. 발현 시스템
177.
세포에 전달되는 핵산은 전형적으로 발현 조절 시스템을 함유한다. 예를 들어, 바이러스 및 레트로바이러스 시스템에 삽입된 유전자는 일반적으로 원하는 유전자 산물의 발현을 조절하는데 도움이 되는 프로모터, 및/또는 인핸서를 함유한다. 프로모터는 일반적으로 전사 개시 부위와 관련하여 상대적으로 고정된 위치에 있을 때 기능하는 DNA의 서열 또는 서열들이다. 프로모터는 RNA 중합효소와 전사 인자의 기본적인 상호작용에 필요한 핵심 요소를 포함하며, 상류 요소와 반응 인자를 포함할 수도 있다.
178.
단백질 "발현 시스템"은 생체 내 및 시험관 내(무세포) 시스템을 의미한다. 재조합 단백질 발현을 위한 시스템은 일반적으로 템플릿을 포함하는 DNA 발현 벡터로 형질감염된 세포를 활용한다. 세포는 원하는 단백질을 번역하는 조건 하에서 배양된다. 발현된 단백질은 후속 정제를 위해 추출된다. 원핵세포와 진핵세포를 사용하는 생체 내 단백질 발현 시스템은 잘 알려져 있다. 또한, 일부 단백질은 변성제 및 단백질 재접힘 절차를 사용하여 회수된다. 시험관 내(무세포) 단백질 발현 시스템은 일반적으로 전사, 번역 및 임의의 번역 후 변형(예: RNA 중합효소, 조절 단백질 인자, 전사 인자, 리보솜, tRNA 보조 인자, 아미노산 및 뉴클레오타이드)에 충분한 성분을 포함하는 전체 세포 또는 조성물의 번역 호환 추출물을 사용한다. 발현 벡터가 있는 경우 이러한 추출물과 성분은 관심 단백질을 합성할 수 있다. 무세포 시스템은 일반적으로 프로테아제를 포함하지 않으며 변형된 아미노산으로 단백질을 라벨링할 수 있다. 일부 무세포 시스템은 발현 벡터로의 번역을 위해 인코딩된 구성 요소를 통합했다. 참조 예: Shimizu 등, Cell-free translation reconstituted with purified components, 2001, Nat. Biotechnol., 19, 751-755 그리고 Asahara & Chong, Nucleic Acids Research, 2010, 38(13): e141(둘 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다).
a) 바이러스 프로모터 및 강화제
179.
포유동물 숙주 세포에서 벡터로부터 전사를 조절하는 바람직한 프로모터는 바이러스의 게놈(예를 들어, 폴리오마, 원숭이 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스, 레트로바이러스, B-형 간염 바이러스 및 가장 바람직하게는 사이토메갈로바이러스)으로부터 또는 이종성 포유동물 프로모터(예를 들어, 베타 액틴 프로모터)같은 다양한 공급원으로부터 수득될 수 있다. SV40 바이러스의 초기 및 후기 프로모터는 SV40 바이러스 복제 기점을 또한 함유하는 SV40 제한 단편으로서 편리하게 수득된다 (Fiers 등, Nature, 273: 113 (1978)). 인간 사이토메갈로바이러스의 즉각적인 초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로서 편리하게 수득된다 (Greenway, P.J. 등, Gene 18: 355-360 (1982)). 물론, 숙주 세포 또는 관련 종으로부터의 프로모터도 본원에서 유용하다.
180.
인핸서는 일반적으로 전사 개시 부위로부터 고정된 거리없이 기능하는 DNA의 서열을 지칭하며 전사 단위에 대해 5' (Laimins, L. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. 78: 993 (1981)) 또는 3' (Lusky, M.L. 등, Mol. Cell Bio. 3: 1108 (1983))일 수 있다. 더욱이, 인핸서는 인트론(Banerji, J.L. 등, Cell 33: 729 (1983)) 내에 있을 뿐만 아니라 코딩 서열 자체 내에 있다(Osborne, T.F. 등, Mol. Cell Bio. 4: 1293 (1984)). 이들은 일반적으로 그 길이가 10 내지 300 bp이고, 이들은 시스에서 기능한다. 인핸서는 프로모터 근처로부터 전사를 증가시키는 기능을 한다. 인핸서는 또한 종종 전사의 조절을 매개하는 반응 요소를 함유한다. 프로모터는 또한 전사의 조절을 매개하는 반응 요소를 함유할 수 있다. 인핸서는 종종 유전자의 발현 조절을 결정한다. 현재 포유동물 유전자(글로빈, 엘라스타제, 알부민, -태아단백질 및 인슐린)로부터 많은 인핸서 서열이 알려져 있지만, 일반적으로 하나는 일반적인 발현을 위해 진핵 세포 바이러스의 인핸서를 사용할 것이다. 바람직한 예는 복제 기점의 후측에 있는 SV40 인핸서 (bp 100-270), 사이토메갈로바이러스 초기 프로모터 인핸서, 복제 기점의 후측에 있는 폴리오마 인핸서 및 아데노바이러스 인핸서이다.
181.
프로모터 및/또는 인핸서는 이들의 기능을 촉발하는 광 또는 특정 화학적 현상에 의해 특이적으로 활성화될 수 있다. 시스템은 시약 예컨대 테트라사이클린 및 덱사메타손에 의해 조절될 수 있다. 또한, 조사, 예컨대 감마선 조사, 또는 알킬화 화학요법 약물에 노출시켜 바이러스 벡터 유전자 발현을 향상시키는 방법이 있다.
182.
특정 구현예에서, 프로모터 및/또는 인핸서 영역은 구성적 프로모터 및/또는 인핸서로서 작용하여 전사될 전사 단위 영역의 발현을 최대화할 수 있다. 특정 작제물에서 프로모터 및/또는 인핸서 영역은 특정 시간에 특정 유형의 세포에서만 발현되더라도 모든 진핵 세포 유형에서 활성화된다. 이러한 유형의 바람직한 프로모터는 CMV 프로모터 (650개의 염기)이다. 다른 바람직한 프로모터는 SV40 프로모터, 사이토메갈로바이러스 (전장 프로모터), 및 레트로바이러스 벡터 LTR이다.
183.
모든 특정 조절 요소가 클로닝되어 흑색종 세포와 같은 특정 세포 유형에서 선택적으로 발현되는 발현 벡터를 구축하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 신경교 섬유질 산성 단백질(glial fibrillary acetic protein, GFAP) 프로모터는 신경교 기원의 세포에서 유전자를 선택적으로 발현시키는데 사용되어 왔다.
184.
진핵 숙주 세포 (효모, 진균, 곤충, 식물, 동물, 인간 또는 유핵 세포)에 사용되는 발현 벡터는 mRNA 발현에 영향을 미칠 수 있는 전사의 종결에 필요한 서열을 함유할 수도 있다. 이러한 영역은 조직 인자 단백질을 암호화하는 mRNA의 미번역된 부분에서 폴리아데닐화된 세그먼트로서 전사된다. 3' 미번역된 영역 또한 전사 종결 부위를 포함한다. 전사 단위는 또한 폴리아데닐화 영역을 함유하는 것이 바람직하다. 이 영역의 하나의 이점은 전사된 단위가 mRNA처럼 처리되고 수송될 가능성을 증가시킨다는 것이다. 발현 작제물에서 폴리아데닐화 신호의 확인 및 사용은 잘 확립되어 있다. 상동성 폴리아데닐화 신호는 전이유전자 작제물에서 사용되는 것이 바람직하다. 특정 전사 단위에서, 폴리아데닐화 영역은 SV40 초기 폴리아데닐화 신호로부터 유래되고 약 400개의 염기로 구성된다. 전사된 단위는 다른 표준 서열을 단독으로 함유하거나 상기 서열과 조합하여 작제물로부터의 발현 또는 그 안정성을 개선시키는 것이 또한 바람직하다.
b) 마커
185.
바이러스 벡터는 마커 생성물을 암호화하는 핵산 서열을 포함할 수 있다. 이 마커 생성물은 유전자가 세포에 전달되었는지 확인하고 전달되면 발현되는지를 결정하는데 사용된다. 바람직한 마커 유전자는 β-갈락토시다아제, 및 녹색 형광 단백질을 암호화하는 E. Coli lacZ 유전자이다.
186.
일부 구현예에서, 마커는 선택가능한 마커일 수 있다. 포유동물 세포에 대한 적합한 선택가능한 마커의 예는 디하이드로폴레이트 환원효소(DHFR), 티미딘 키나제, 네오마이신, 네오마이신 유사체 G418, 하이드로마이신, 및 퓨로마이신이다. 이러한 선택가능한 마커가 포유동물 숙주 세포로 성공적으로 전달될 때, 형질전환된 포유동물 숙주 세포는 선택적 압력 하에 놓이면 생존할 수 있다. 선택적 요법의 두 가지 널리 사용되는 뚜렷한 범주가 있다. 첫 번째 범주는 세포의 대사 및 보충 배지와 무관하게 성장할 수 있는 능력이 부족한 돌연변이 세포주의 사용을 기반으로 한다. 두 가지 예는 CHO DHFR- 세포와 마우스 LTK- 세포이다. 이들 세포는 티미딘 또는 하이포잔틴과 같은 영양소의 첨가 없이 성장하는 능력이 결여되어 있다. 이들 세포는 완전한 뉴클레오티드 합성 경로에 필요한 특정 유전자가 없기 때문에, 누락된 뉴클레오티드가 보충 배지에 제공되지 않으면 이들은 생존할 수 없다. 배지 보충에 대한 대안은 온전한 DHFR 또는 TK 유전자를 각각의 유전자가 결여된 세포 내로 도입하고, 따라서 이들의 성장 요건을 변경하는 것이다. DHFR 또는 TK 유전자로 형질전환되지 않은 개별 세포는 보충되지 않은 배지에서 생존할 수 없을 것이다.
187.
두 번째 범주는 임의의 세포 유형에서 사용되는 선택 체계를 지칭하며 돌연변이 세포주의 사용이 요구되지 않는 우성 선택이다. 이들 체계는 전형적으로 숙주 세포의 성장을 저지하기 위해 약물을 사용한다. 신규한 유전자를 갖는 세포는 약물 내성을 전달하는 단백질을 발현할 것이고 선택에서 살아남을 것이다. 이러한 우성 선택의 예는 약물 네오마이신, (Southern P. 및 Berg, P., J. Molec. Appl. Genet. 1: 327 (1982)), 마이코페놀산, (Mulligan, R.C. 및 Berg, P. Science 209: 1422 (1980)) 또는 하이그로마이신, (Sugden, B. 등, Mol. Cell. Biol. 5: 410-413 (1985))을 사용된다. 세 가지 예는 적절한 약물 G418 또는 네오마이신 (게네티신), xgpt (마이코페놀산) 또는 하이그로마이신, 각각에 대한 내성을 전달하기 위해 진핵생물 제어 하에서 박테리아 유전자를 이용한다. 기타는 네오마이신 유사체 G418 및 퓨라마이신을 포함한다.
C. 키트
188.
본원에 개시된 키트는 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체에 정의된 VIP-R 길항제 뿐만 아니라 미국 특허 번호 6,630,124 및 5,217,953에 개시된 임의의 VIP-R 길항제/VIP 길항제(그 전체 내용이 본원에 참조로 포함됨))를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 더 포함한다.
189.
포스파티딜이노시톨-3-키네이스(PI3K)/AKT/포유류 라파마이신 표적(mTOR) 신호전달은 세포 성장, 운동성, 생존, 대사 및 혈관신생을 조절하는 가장 중요한 세포내 경로 중 하나이다. PI3K는 p85 조절 서브유닛, p55 조절 서브유닛, p110 촉매 서브유닛의 세 가지 서브유닛으로 구성된 원형질막 관련 지질 키네이스 그룹이다. PI3K는 클래스 I, II, III의 3가지 클래스로 나눌 수 있다. 클래스 I PI3K는 클래스 IA 및 클래스 IB PI3K를 포함한다. 클래스 IA PI3K는 p58 조절 서브유닛과 p110 촉매 서브유닛의 이종이량체이다. 클래스 IA PI3K에는 각각 다른 유전자 PIK3CA, PIK3CB 및 PIK3CD에서 생성된 p110α, p110β 및 p110δ 촉매 서브유닛이 포함되어 있다. PIK3CG가 생성한 서브유닛 p110γ는 클래스 IB PI3K의 촉매 서브유닛을 나타낸다. PI3K 억제제는 클래스 I PI3K의 하나 이상의 p110 동형단백질을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 Pan-PI3K 억제제, 이성형 특이적 억제제 또는 이중 PI3K 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474, PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 PI3Kδ 억제제(예: 이델라리십)이다.
190.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 키트에 포함된 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체인 임의의 VIP-R 길항제)는 면역 체크포인트 차단제를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제이다.
191.
본원에 사용된 용어 "PD-1 억제제"는 PD-1에 결합하고, 결합된 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 감소시키거나 억제하는 조성물을 의미한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PD-1에 특이적이며 결합된 PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 감소시키거나 억제하는 단일클론 항체이다. PD-1 억제제의 비제한적인 예는 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 세미플리맙이다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 KEYTRUDA 또는 생물학적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 미국 특허 번호 8952136, 미국 특허 번호 8354509 또는 미국 특허 번호 8900587에 기재되어 있으며 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 미국 식품의약국의 고유 성분 식별자(UNII)로 DPT0O3T46P를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 OPDIVO 또는 생물학적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 미국 식품의약국의 고유 성분 식별자(UNII)로 31YO63LBSN를 갖는다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 미국 특허 번호 7595048, 미국 특허 번호 8738474, 미국 특허 번호 9073994, 미국 특허 번호 9067999, 미국 특허 번호 8008449 또는 미국 특허 번호 8779105에 기재되어 있으며 이들 모두는 본원에 참고로 포함된다. 일부 실시양태에서, 세미플리맙은 LIBTAYO 또는 생물학적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 세미플리맙은 미국 식품의약국의 고유 성분 식별자(UNII)로 6QVL057INT를 갖는다. 일부 실시양태에서, 세미플리맙은 미국 특허 번호 10844137에 기제되어 있으며, 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PD-1 억제제는 스파탈리주맙, JTX-4014, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, INCMGA00012 (MGA012), AMP-224, 또는 AMP-514 (MEDI0680)이다.
192.
용어 "PD-L1 억제제"는 PDL-1에 결합하여 결합된 PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용을 감소 또는 억제하는 조성물을 의미한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 억제제는 PD-L1에 특이적이며 결합된 PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용을 감소시키거나 억제하는 단일클론 항체이다. PD-L1 억제제의 비제한적인 예는 아테졸리주맙, 아벨루맙 및 더발루맙이다. 일부 실시양태에서 아테졸리주맙은 TECENTRIQ 또는 생물학적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 미국 식품의약국의 고유 성분 식별자(UNII)로 52CMI0WC3Y를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아테졸리주맙은 미국 특허 8217149에서 기술된다, 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 아벨루맙은 BAVENCIO 또는 생물학적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 아벨루맙은 미국 식품의약국의 고유 성분 식별자(UNII)로 KXG2PJ551I를 갖는다. 일부 실시양태에서, 아벨루맙은 미국 특허 신청 공개 2014321917에서 기술된다, 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 더발루맙은 IMFINZI 또는 생물학적 등가물이다. 일부 실시양태에서, 더발루맙은 미국 식품의약국의 고유 성분 식별자(UNII)로 28X28X9OKV를 갖는다. 일부 실시양태에서, 더발루맙은 미국 특허 8779108에서 기술된다, 그 전체 내용이 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PD-L1 억제제는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, CK-301 또는 BMS-986189이다.
193.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제 PD-1 억제제(예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 스파탈리주맙, JTX-4014, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, 토리팔리맙, INCMGA00012 (MGA012), AMP-224 또는 AMP-514(MEDI0680)), PD-L1 억제제(예를 들어, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, CK-301 또는 BMS-986189), 또는 CTLA-4 억제제(예: 이필리무맙 또는 트레멜리무맙). 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 이필리무맙을 포함한다.
194.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항-TIM3 억제제, 항-LAG3 억제제, 항-CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항-TIGIT 억제제, 항-B7-H3 억제제, 항-B7-H4 억제제, 항-A2aR 억제제, 항-CD73 억제제, 항-NKG2A 억제제, 항-PVRIG/PVRL2 억제제, 항-CEACAM1 억제제, 항-CEACAM5 억제제, 항-CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항-CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항-IL-1 억제제, 항-IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함한다.
195.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 키트는 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체인 임의의 VIP-R 길항제), 면역 체크포인트 차단제(예: 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 이필리무맙) 및/또는 PI3K 억제제(피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474)은 물론 PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 포함한다.
D. 사용방법
196.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대상체의 종양에 침윤되어 발견될 수 있으며 암에 대한 자연 발생 반응성을 갖는 T 세포의 증식, T 세포의 활성화, T 세포의 노화의 연장이나 역전 또는 T 세포의 탈진의 역전에 관한 것이다. 종양을 수확할 수 있고, 이러한 종양 침윤 림프구(TIL)를 종양으로부터 단리한 다음, 본원에 개시된 방법을 사용하여 증식할 수 있다.
197.
특정 실시양태에서, 본 발명은 혈관작용 장 펩타이드(VIP) 신호전달을 중단하고/하거나 포스파티딜이노시톨-3-키네이스(PI3 키네이스) 억제제 신호전달을 억제함으로써 T 세포의 노화를 역전시키거나 T 세포의 고갈을 역전시키는 조성물 및 방법과 암 및 만성 바이러스 감염 관리에서의 사용에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 T 세포를 본원에 개시된 임의의 VIP-R(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 VIP와 VIP 수용체의 상호작용 및/또는 PI3 키네이스 억제제의 추가를 방해하는 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제를 포함하는 나노입자와 혼합하여 T 세포의 노화를 역전하거나 T 세포의 고갈을 역전시키는 방법을 고려한다. 일부 실시양태에서, 방법은 T 세포를 면역 체크포인트 차단제(예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)와 혼합하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 PI3 키네이스 억제제, 나노입자 또는 본원에 개시된 폴리펩타이드, VIP 분해 효소, 면역 체크포인트 차단제 및 이들의 조합과 혼합함으로써 T 세포 노화의 연장을 고려한다.
198.
특정 실시양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 T 세포를 본원에 개시된 PI3 키네이스 억제제(예: 이델라리십), 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 본원에 개시된 나노입자, VIP 분해 효소 및 그 조합을 CD3 및/또는 CD28에 결합하는 항체에 노출시켜 단리된 T 세포를 자극하거나 노화된 T 세포를 연장시키는 방법을 고려한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 임의로 자기 비드와 같은 고체 기재에 연결된 항CD3 및 항CD28 항체 또는 결합제의 사용을 고려한다.
199.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 복제 전 수준과 비교하여 CD28 및/또는 CD27의 발현이 증가된 복제된 T 세포를 제공하는 시험관 내 세포 배양을 사용하여 CD28 및/또는 CD27에 대해 음성인 T 세포를 증식시키는 방법을 고려한다.
200.
특정 실시양태에서, 본 발명은 T 세포를 증식시키기 전, 증식하는 동안 또는 증식시킨 후에 T 세포를 키메라 항원 수용체를 인코딩하는 핵산 서열을 갖는 벡터와 혼합하는 T 세포 증식 방법을 고려하며, 여기서 키메라 항원 수용체는 세포가 세포 표면에서 키메라 항원 수용체를 발현하도록 하는 조건 하에서 암 표적화 서열, 막횡단 도메인, T 세포 공동자극 분자 도메인 및 T 세포 항원 수용체 도메인의 신호 전달 성분을 포함한다.
201.
특정 실시양태에서, 본 발명은 최소 필수 배지와 T 세포 및 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제 및 포스파티딜이노시톨-3-키네이스 억제제, VIP-분해 효소 및 이들의 조합을 포함하는 나노입자와 비즈와 같이 고체 기재 상에 선택적으로 고정되고 선택적으로 항CD3 항체 및 항CD28 항체를 더 포함하는 시험관 내 세포 배양 조성물에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, T 세포는 골수 세포 또는 혈액 세포, 말초혈로부터 정제된다.
202.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 Pan-PI3K 억제제, 이성형 특이적 억제제 또는 이중 PI3K 억제제이다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 PI3K 억제제는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 피메피노스타트, 리고서팁, 부팔리십, CH5132799, 필라랄리십, ZSTK474, 소놀리십, 픽틸리십, 코판리십, B591, TG-100-115, RIDR-PI-103, 닥톨리십, 아피톨리십, 게다톨리십, SF1126, 오미팔리십, 사모톨리십, 비미랄리십, 팍살리십, 복스탈리십, GSK1059615, MEN1611, ZSTK474, PI3Kα 억제제(예를 들어, 이나볼리십, 알펠리십, AZD8835, PWT33597, 타셀리십 및/또는 세라벨리십), PI3Kβ 억제제(예를 들어, AZD8186 및/또는 GSK2636771), PI3Kδ 억제제(예를 들어, AZD8835, AZD8186, 네미라리십, 셀레타리십, 아칼리십, CAL263, TG100-115, 두벨리십, 이델라리십, 테나리십, 타셀리십, 잔델리십, AMG319, 린페르리십, 파사클리십, 움브라리십 및/또는 레니올리십) 및/또는 PI3Kγ 억제제(예를 들어, 에가넬리십, 테나리십, 타셀리십 및/또는 두벨리십)같은 이성형 특이적 억제제. 특정 실시양태에서, 포스파티딜이노시톨-3-키네이스 억제제는 이델라리십, 워트만닌, 데메톡시비리딘, 페리포신, 부팔리십, 두벨리십, 코판리십 및 알페리십으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 포스파티딜이노시톨-3-키네이스 억제제는 약 0.001 nM, 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM 이상 또는 약 10 nM 내지 약 10 마이크로몰랄 내지 약 10 nM 내지 약 500 nM 또는 약 10 nM 내지 약 1 마이크로몰랄의 농도인 배양물 중에 있다. 특정 실시양태에서, 포스파티딜이노시톨-3-키네이스 억제제는 약 0.001 nM, 0.1 nM, 1 nM, 10 nM, 100 nM 이상 또는 약 10 nM 내지 약 10 마이크로몰랄 또는 약 10 nM 내지 약 500 nM 또는 약 10 nM 내지 약 1 마이크로몰랄의 농도인 배양물 중에 있는 이델라리십에서 선택된다이다.
203.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항-TIM3 억제제, 항-LAG3 억제제, 항-CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항-TIGIT 억제제, 항-B7-H3 억제제, 항-B7-H4 억제제, 항-A2aR 억제제, 항-CD73 억제제, 항-NKG2A 억제제, 항-PVRIG/PVRL2 억제제, 항-CEACAM1 억제제, 항-CEACAM5 억제제, 항-CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항-CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항-IL-1 억제제, 항-IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함한다.
204.
특정 실시 양태에서, 배양물은 VIP를 가수분해하는 효소를 포함한다. 특정 실시 양태에서, 배양물은 펩티다제, 세린 펩티다제, 트립타제, 키마제 또는 인간 키마제 1(CMA1)과 같은 VIP 분해 효소를 포함한다. 특정 실시양태에서, 배양물은 적어도 약 0.001 마이크로그램/mL, 약 0.01 마이크로그램/mL, 약 0.1 마이크로그램/mL 또는 약 1 마이크로그램/mL의 비만세포 키마제와 같은 VIP 분해 효소를 함유한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 최소 필수 배지와 CD3 및/또는 CD4 및/또는 CD8를 발현하며 CD27 및/또는 CD28 그리고 PI3 키네이스 억제제에 음성이고 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제 및 이들의 조합을 포함하는 나노입자를 포함하는 T 세포 배양 배지를 고려한다. 세포는 비드, 자성 비드 또는 형광 결합제 입자와 같은 고체 지지체에 부착된 결합제를 사용하여 음성 또는 양성 선택에 의해 단리될 수 있다.
205.
특정 실시양태에서, 항CD3 항체 및 항CD28 항체는 비드, 자기 비드 또는 고체 표면에 고정된다. 특정 실시 양태에서, 배양물 중 전체 세포의 5.0%, 10% 또는 15% 이상이 CD3 및/또는 CD4 및/또는 CD8을 발현한다. 특정 실시양태에서, 전체 세포의 20%, 25% 또는 50% 이상이 CD3 및/또는 CD4 및/또는 CD8을 발현한다. 특정 실시양태에서, 배양물 중 T 세포의 15%, 20% 또는 30% 이상이 CD28 및/또는 CD27에 대해 음성이다. 특정 실시양태에서, T 세포의 20%, 25% 또는 50% 이상이 CD28 및/또는 CD27에 대해 음성이다.
206.
특정 실시양태에서, 정제된 T 세포는 혈장과 적혈구 사이의 백혈구 혼합물에 정제된 T 세포를 제공하여 혈장과 적혈구가 분리되는 조건 하에서 혈액을 원심분리하여 수득한다. 특정 실시양태에서, 정제된 T 세포는 골수 흡인물 또는 골수 생검에 의해 획득된다.
207.
특정 실시양태에서, 정제된 T 세포는 세포를 CD3에 결합하는 형광 마커와 혼합하고 형광 활성화된 세포 분류로 세포를 정제하여 수득한다. 특정 실시양태에서, 정제된 T 세포는 세포를 CD3에 결합하는 자기화 마커와 혼합하고 자기 분류로 세포를 정제하여 수득한다. 특정 실시양태에서, 정제된 T 세포는 세포를 CD3 및/또는 CD4 및/또는 CD8에 결합하는 형광 마커와 혼합하고 형광 활성화된 세포 분류로 세포를 정제하여 수득한다. 특정 실시양태에서, 정제된 T 세포는 세포를 CD3 및/또는 CD4 및/또는 CD8에 결합하는 자기화 마커와 혼합하고 자기 분류로 세포를 정제하여 수득한다.
208.
특정 실시양태에서, 본 발명은 항CD3 및 항CD28 항체를 갖고 표면에 결합된 VIP-분해 효소를 갖는 비드와 같은 고체 기재를 고려한다. 특정 실시양태에서, 비드는 배지에 배열되고 T 세포는 비드가 세포 하부에 있도록 배지의 상부에서 증식하는 것을 고려한다.
209.
특정 실시양태에서, VIP 분해 효소는 인간 CMA1 접근 번호 GenBank: AAI03975.1: MLLKLKEKASLTLAVGTLPFPSQFNFVPPGRMCRVAGWGRTGVLKPGSDTLQEVKLRLMDPQACSHFRDFDHNLQLCVGNPRKTKSAFKGDSGGPLLCAGVAQGIVSYGRSDAKPPAVFTRISHYRPWINQILQAN (서열 번호 19)를 포함한다.
210.
특정 실시양태에서,VIP-분해 효소는 다음 서열을 갖는 인간 재조합 엔케팔리나제(중성 엔도펩티다제, EC 3.4.24.11)이다: DGICKSSDCIKSAARLIQNMDATTEPCTDFFKYACGGWLKRNVIPETSSRYGNFDILRDELEVVLKDVLQEPKTEDIVAVQKAKALYRSCINESAIDSRGGEPLLKLLPDIYGWPVATENWEQKYGASWTAEKAIAQLNSKYGKKVLINLFVGTDDKNSVNHVIHIDQPRLGLPSRDYYECTGIYKEACTAYVDFMISVARLIRQEERLPIDENQLALEMNKVMELEKEIANATAKPEDRNDPMLLYNKMTLAQIQNNFSLEINGKPFSWLNFTNEIMSTVNISITNEEDVVVYAPEYLTKLKPILTKYSARDLQNLMSWRFIMDLVSSLSRTYKESRNAFRKALYGTTSETATWRRCANYVNGNMENAVGRLYVEAAFAGESKHVVEDLIAQIREVFIQTLDDLTWMDAETKKRAEEKALAIKERIGYPDDIVSNDNKLNNEYLELNYKEDEYFENIIQNLKFSQSKQLKKLREKVDKDEWISGAAVVNAFYSSGRNQIVFPAGILQPPFFSAQQSNSLNYGGIGMVIGHEITHGFDDNGRNFNKDGDLVDWWTQQSASNFKEQSQCMVYQYGNFSWDLAGGQHLNGINTLGENIADNGGLGQAYRAYQNYIKKNGEEKLLPGLDLNHKQLFFLNFAQVWCGTYRPEYAVNSIKTDVESPGNFRIIGTLQNSAEFSEAFHCRKNSYMNPEKKCRVW(서열 번호 20).
211.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 세포 배양물 및 방법은 IL-12를 더 포함한다. 특정 실시양태에서, IL-12는 CD3 및 CD28에 대한 항체를 사용하여 시험관 내에서 자극된 T 세포 증식에서 본원에 개시된 펩타이드 또는 그의 나노입자의 효과를 향상시키는 것으로 고려된다.
212.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 세포와 병용하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 세포치료에 대한 면역 반응을 향상시키는 방법과 관련된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 백혈병 또는 림프종으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 세포는 혈액 세포, 골수 세포, 백혈구, T-세포, 자연 살해 세포, 조혈 줄기 세포, G-CSF 가동 또는 비가동 혈액 단핵구이다.
213.
특정 실시양태에서, 세포는 자가 T 세포, HLA 일치 공여자로부터의 동종 이계 세포 또는 HLA 불일치 공여자로부터의 동종 이계 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 세포는 골수 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 과립구 콜로니 자극 인자를 포함/발현하는 혈액 단핵구이다. 세포치료는 비가동 혈액 단핵구를 이용하여 실시할 수 있다.
214.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)를 수증자 또는 기증자를 포함하는 대상체에게 세포 기반 면역요법 전, 도중 또는 이후 투여할 수 있는 것을 고려한다. 면역요법은 화학요법 및/또는 방사선 요법과 병용하여 수행될 수 있다. 펩타이드는 CpG 올리고뉴클레오타이드, 과립구 콜로니 자극 인자, 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자, 인터페론 알파, 페길화 인터페론, 인터루킨-12, 인터루킨-2 그리고 페그필그라스팀을 포함하나 이에 제한되지 않는 다른 면역 자극제와 병용하여 사용될 수 있음을 고려한다.
215.
특정 실시양태에서, 본 발명은 조혈모세포 이식을 받았거나 동종 이계 조직 또는 세포 이식을 받을 예정이거나 받은 대상체에게 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)의 유효량 투여를 포함하여 이식편대숙주질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관련한 것이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동종 이계 조혈모세포를 이식받았다. 특정 실시양태에서, 대상체는 말초 혈액으로부터 분리된 동종 이계 조혈모세포를 이식받았다. 특정 실시양태에서, 대상체는 동종 이계 조혈모세포를 이식받기 전에 화학요법부터 방사선 치료까지 받았다.
1. 감염병 치료 방법
216.
개시된 VIP-R 길항제는 감염성 질환의 치료에 사용될 수 있다. 일 양태에서, 미생물 감염을 치료, 감소, 억제, 경감, 개선 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 미생물 감염은 바이러스 감염이고, 바이러스 감염은 다음을 포함하는 군으로부터 선택된 바이러스에 의한 감염이다. 단순 포진 바이러스-1, 단순 포진 바이러스-2, 수두-대상포진 바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인간 헤르페스 바이러스-6, 헤르페스 림프친화 바이러스, 로세올로바이러스, 카포시육종 관련 헤르페스 바이러스, 천연두 바이러스, 수포성구내염 바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, 리노바이러스, 코로나 바이러스(조류 코로나 바이러스(IBV), 돼지 코로나 바이러스 HKU15(PorCoV HKU15), 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), HCoV-229E, HCoV-OC43, HCoV-HKU1, HCoV-NL63, SARS-CoV, SARS-CoV-2 또는 MERS-CoV를 포함하지만 이에 제한되지 않음), 인플루엔자 A 바이러스(H1N1을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 인플루엔자 B 바이러스, 인플루엔자 C 바이러스, 홍역 바이러스, 폴리오마바이러스, 인유두종 바이러스(HPV) 유형 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 파보바이러스 B19, 전염성 연속종 바이러스, JC 바이러스(JCV), BK 바이러스, 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키 바이러스, 치쿤구니아 바이러스, 뎅기열 바이러스, 볼거리 바이러스, 소아마비 바이러스, 광견병 바이러스, 라우스 육종 바이러스, 레오바이러스, 황열 바이러스, 인간아데노바이러스 유형(HAdV-1 내지 55), 노로바이러스, 우역 바이러스, 캘리포니아뇌염바이러스, 프렌드 비장병소형성 바이러스(SFFV) 또는 이종성 MuLV 관련 바이러스(XMRV), 에볼라 바이러스, 마르부르크 바이러스, 라사열 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 일본뇌염 바이러스, 세인트 루이스 뇌염 바이러스, 머레이 계곡 열병 바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 리프트 계곡 열병 바이러스, 로타바이러스 A, 로타바이러스 B, 로타바이러스 C, 로타바이러스 D, 로타바이러스 E, 신드비스 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1형, 한타바이러스, 풍진 바이러스, 원숭이 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 1형 및 인간 면역결핍 바이러스 2형. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
217.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항-TIM3 억제제, 항-LAG3 억제제, 항-CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항-TIGIT 억제제, 항-B7-H3 억제제, 항-B7-H4 억제제, 항-A2aR 억제제, 항-CD73 억제제, 항-NKG2A 억제제, 항-PVRIG/PVRL2 억제제, 항-CEACAM1 억제제, 항-CEACAM5 억제제, 항-CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항-CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항-IL-1 억제제, 항-IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 이필리무맙을 포함한다.
218.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 바이러스 감염 치료용 항바이러스제 생산에 사용된다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 항바이러스제는 면역 체크포인트 차단제(예를 들어, PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 만성 바이러스 감염으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 혈청학적 모니터링을 실시한다. 일부 실시양태에서, 투여는 바이러스 감염이 더 이상 검출되지 않는 조건 하에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 대상체는 RNA 바이러스, DNA 바이러스 또는 레트로바이러스로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 이중 가닥 DNA 바이러스, 센스 단일 가닥 DNA 바이러스, 이중 가닥 RNA 바이러스, 센스 단일 가닥 RNA 바이러스, 안티센스 단일 가닥 RNA 바이러스, 센스 단일 가닥 RNA 레트로바이러스 또는 이중 가닥 DNA 레트로바이러스에 감염된 것으로 진단받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 로타바이러스, 인플루엔자 바이러스, 헤르페스 바이러스, 간염 바이러스 또는 렌티바이러스에 감염된 것으로 진단된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 바이러스 역가는 치료 전과 비교하여 치료 후에 감소된다.
219.
특정 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염의 위험이 있거나 증상을 보이거나 또는 바이러스 감염 진단을 받은 대상체에게 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16)를 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염을 치료, 저하, 억제, 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법과 관련있다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역이 저하되었거나 또는 대상체는 동종 이계 골수 이식 기증자 또는 수증자이다. 전형적인 실시양태에서, 대상체는 장기 이식 수증자이며 혈액투석을 받고, 암 진단을 받고, 면역억제제를 투여 및/또는 HIV 감염으로 진단받은 자이다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제 및 선택적으로 하나 이상의 항바이러스제를 투여하여 감염 위험이 있으며 면역이 저하된 대상체에서 바이러스 감염을 예방하는 것에 관한 것이다.
220.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항-TIM3 억제제, 항-LAG3 억제제, 항-CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항-TIGIT 억제제, 항-B7-H3 억제제, 항-B7-H4 억제제, 항-A2aR 억제제, 항-CD73 억제제, 항-NKG2A 억제제, 항-PVRIG/PVRL2 억제제, 항-CEACAM1 억제제, 항-CEACAM5 억제제, 항-CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항-CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항-IL-1 억제제, 항-IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 이필리무맙을 포함한다.
221.
개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호16)는 바이러스 감염 치료에만 국한되는 것이 아니라 다음의 치료에도 유용하다. 세균, 진균 및 기생충 감염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 미생물 감염. 이에 따라 미생물 감염을 치료, 저하, 억제, 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법이 본원에도 개시되며, 여기서 미생물 감염은 박테리아 감염이고, 박테리아 감염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 박테리아에 의한 감염이다. 마이코박테리움 투베르쿨루스, 마이코박테리움 보비스, 마이코박테리움 보비스 균주 BCG, BCG 하위균주, 마이코박테리움 아비움, 마이코박테리움 인트라셀룰라, 마이코박테리움 아프리카눔, 마이코박테리움 칸사, 마이코박테리움 마리눔, 마이코박테리움 울세란스, 마이코박테리움 아비움 아종 파라투버쿨로시스, 노카르디아 아스테로이데스, 기타 노카르디아 종, 레지오넬라 뉴모필라, 기타 레지오넬라 종, 아세티노박터 바우마니, 살모넬라 타이피, 살모넬라 엔테티카, 기타 살모넬라 종, 시겔라 보이디, 시겔라 디센테리에, 시겔라 소네이, 시겔라 플렉스네리, 기타 시겔라 종, 예르시니아 페스티스, 파스튜렐라 헤모올리티카, 파스튜렐라 멀티코시다, 기타 파스튜렐라 종, 액티노바실러스 플루로뉴모니아에, 리스테리아 모노사이토제네스, 리스테리아 이바노비, 브루이셀라 아보르투스, 기타 브루셀라 종, 카우드리아 루미난티움, 보렐리아 부르도페리, 보르데텔라 아비움, 보르데텔라 백일해, 보르데텔라 브론치셉티카, 보르데텔라 트레마툼, 보르데텔라 힌지, 보르데텔라 프테리, 보르데텔라 파라퍼투스, 보르데텔라 안소르피 기타 보르데텔라 종, 부르홀데리아 말레이, 부르홀데리아 슈에돔말레이, 부르홀데리아 세파시안, 클라미디아 뉴모니아에, 클라미디아 트라코마티스, 클라미디아 프시타치, 콕시엘라 버네티, 리케치아 종, 에를리키아 종, 황색포도상구균, 표피상구균, 폐렴구균, 연쇄상구균, 연쇄상구균 아갈락시아에, 대장균, 장염비브리오균, 캄필로박터 종, 뇌수막염균, 네이저리아 메니피티디스, 임질균, 녹농균, 기타 녹농균 종, 헤모필루스 인플루엔자, 헤모필루스 두크레에이, 기타 헤모필루스 종, 클로스트리디움 테타니, 기타 클로스트리디움 종, 예르시니아 엔테롤리티카 및 기타 예르시니아 종.
222.
일 양태에서, 미생물 감염을 치료, 저하, 억제, 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 미생물 감염은 진균 감염이고, 진균 감염은 하기로부터 선택된 진균에 의한 감염이다. 칸디다 알비칸스, 크립토코커스 네오포르만스, 히스토플라즈마 캡슐라툼, 아스퍼질러스 푸미가투스, 코시디오데스 이미티스, 파라코시디오데스 브라실리엔시스, 블래스토마이세스 더미티디스, 뉴모시스티스 카르니, 페니실륨 마네피 및 알터나리아 알터나타타로 구성된 군.
217.
또한, 미생물 감염을 치료, 저하, 억제, 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시되며, 여기서 미생물 감염은 기생충 감염이고, 기생충 감염은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 기생충에 의한 감염이다. 톡소플라즈마 곤디, 플라스마디움 팔시파룸, 플라스마디움 비박스, 플라스마디움 말라리아에, 기타 플라스마디움 종, 엔타모에바 히스토리티카, 네글레리아 파울러리, 라이노스포리디움 시베리, 지아르디아 람비아, 엔터로비우스 베르미쿨라리스, 엔터로비우스 그레고리, 아스카리스 룸브리코이드, 안실로스토마 십이지장, 네케이터 아메리카누스, 크립토스포리디움 spp. , 트리파노소마 브루세이, 트리파노소마 크루지, 리슈마니아 메이저, 기타 리슈마니아 종, 디필로보트리움 라툼, 히메놀레피스 나나, 히메놀레피스 디미니누타, 에키노코쿠스 그라눌로수스, 에키노코쿠스 멀티로쿨리스, 에키노코쿠스 보겔리, 에키노코쿠스 올리고르트러스, 디필로보트리움 라툼, 클로노르치스 시넨시스; 클로노르키스 비베리니, 파시올라 헤파티카, 파시올라 기가티카, 디크로코엘리움 덴드리티쿰, 파시올롭시스 부스키, 메타고니무스 요코가와이, 오피스토르키스 비베리니, 오피스토르키스 페넬루스, 클로노르키스 시넨시스, 트리코모나스 바지날리스, 아칸타모에바 , 쉬스토소마 인터칼라툼, 쉬스토소마 헤마토비움, 쉬스토소마 자포니쿰, 쉬스토소마 만소니, 기타 쉬스토소마 종, 트리코빌하르지아 리젠티, 트리키넬라 스피랄리스, 트리키넬라 브리토비, 트리키넬라 넬소니, 트리키넬라 나티바 및 엔타모에바 히스토리스티카. 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)가 미생물 병독성을 억제하며 항미생물 제제를 투여하지 않아도 조직 내에서 미생물 제거를 유발하는 능력에도 불구하고 항미생물 제제의 투여(조성물 자체 또는 별도의 투여로써)가 바람직한 경우가 있을 수 있다는 것이 이해되며 본원에서도 이를 고려한다. 따라서, 대상체에게 항미생물 제제를 투여하는 것을 더 포함하는, 미생물 감염, 자가면역 질환, 자가염증성 질환 또는 암을 치료, 저하, 억제, 감소, 개선 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 항미생물 제제는 감염 미생물을 직접 공격하거나 숙주 시스템이 미생물에 적합하지 않게 만드는 숙주 조건을 변경하는 모든 항생제, 항체, 소분자 및 기능성 핵산(siRNA, RNAi, 안티센스 올리고뉴클레오타이드)을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 아바카비르, 아시클로비르, 아데포비르, 아만타딘, 암프레나비르, 앰플리젠, 알비돌, 아타자나비르, 아트리플라, 발라비르, 베타-D-N4-하이드록시시티딘(NHC, EIDD-1931), 시도포비르, 컴비비르, 돌루테그라비르, 다루나비르, 델라비딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 에파비렌즈, 엠트리시타빈, 엔푸비르타이드, 엔테카비르, 에콜리버, 팜시클로비르, 포미비르센, 포삼프레나비르, 포스카넷, 포포넷, 간시클로비르, 히드록시클로로퀸, 이바시타빈, 이무노비르, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나비르, 이노신, 라미부딘, 로피나비르, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나비르, 네비라핀, 넥사비르, 니타족사나이드, 노르비르, 오셀타미비르, 페그인터페론 알파-2a, 펜시클로비르, 페라미비르, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라비르, 렘데시비르, 리바비린, 리만타딘, 리토나비르, 피라미딘, 사퀴나비르, 소포스부비르, 스타부딘, 텔라프레비르, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 티프라나비르, 트리플루리딘, 트리지비르, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로비르, 발간시클로비르, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 잘시타빈, 자나미비르, 지도부딘, 클로파지민; 답손; 카프레오마이신; 사이클로세린; 에탐부톨(B); 에티오나미드; 이소니아지드; 피라지나미드; 리팜피신; 리파부틴; 리파펜틴; 스트렙토마이신; 아르스페나민; 클로람페니콜(B); 포스포마이신; 푸시딕산; 메트로니다졸; 무피로신; 플라텐시마이신; 퀴누프리스틴/달포프리스틴; 티암페니콜; 티게사이클린(B); 티니다졸; 트리메토프림(B); 아미노글리코사이드(예: 아미카신, 젠타마이신, 카나마이신, 메로페넴, 네오마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 파로마이신, 스트렙토마이신, 스펙티노마이신, 니타족사니드, 멜라소프롤 에플로르니틴), 메트로니다졸, 티니다졸, 밀테포신, 메벤다졸, 피란텔 파모에이트, 티아벤다졸, 디에틸카바마진, 이버멕틴, 니클로사마이드, 프라지콴텔, 알벤다졸, 프라지콴텔, 리팜핀, 암포테리신 B, 후마길린, 암포테리신 B, 칸디시딘, 필리핀, 하마이신, 나타마이신, 니스타틴, 리모시딘, 비포나졸, 부토코나졸, 클로트리마졸, 이코노아졸, 펜티코나졸, 이소코나졸, 케토코나졸, 룰리코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸, 세르타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸, 알바코나졸, 에피나코나졸, 에폭시코나졸, 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 프로피코나졸, 라부코나졸, 테르코나졸, 보리코나졸, 아바풍진, 아니둘라풍진, 카스포풍진, 미카풍진, 아우론, 벤조산, 시클로피록스, 플루시토신, 그리세오풀빈, 할로프로진, 톨나프트산염, 운데실렌산, 크리스탈 바이올렛, 페루 발삼, 오로토마이드, 밀테포신; 안사마이신, 예를 들어, 겔다나마이신, 리팍시민, 허비마이신; 카바페넴(예: 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴 및 메로페넴); 세파계 항생제(예: 세파드록실, 세파졸린, 세프라딘, 세파피린, 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세폭시틴, 세포테탄, 세파만돌, 세프메타졸), 세포니드, 로라카베프, 세프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 목살락탐, 세프트리악손, 세페파임, 세프타롤린포사밀 및 세프토비프롤; 당펩타이드(예: 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 달바반신 및 오리타반신); 링코사마이드(B)(예: 클린다마이신 및 링코마이신); 리포펩타이드(예: 답토마이신); 마크로라이드(B)(예: 아지트로마이신, 클래리트로마이신, 에리스로마이신, 록시트로마이신, 텔리트로마이신 및 스피라마이신); 모노박탐(예: 아트레오남); 니트로푸란(예: 후라졸리돈 및 니트로푸란토인(B)); 옥사졸리디논(B)(예: 리네졸리드, 포지졸리드, 라데졸리드 및 토레졸리드); 페니실린(예: 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 페니실린 G, 테모실린 및 티카르실린); 폴리펩타이드(예: 바시트라신, 콜리스틴 및 폴리믹신 B); 퀴놀론/플루오로퀴놀론(예: 시프로플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 제미플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 나디플록사신), 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신 및 테마플록사신; 설폰아미드(B)(예: 마페니드, 설파세타미드, 설파디아진, 실버설파디아진, 설파디메톡신, 설파메티졸, 설파메톡사졸), 설파닐아미드(구형), 설파살라진, 설피옥사졸, 트리메토프림-설파메톡사졸(공동 트리목사졸)(TMP-SMX) 및 설폰아미도크리소이딘(구형); 테트라사이클린(B)(예: 데메클로사이클린, 독시사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린); 단일 클론 항체(예: 악톡주맙, 아티도톡주맙, 베를리마톡주맙, 베즐로톡주맙, 코스프로빅시맙, 에도바코맙, 펠비주맙, 피리부맙, 포라비루맙, 라카빅시맙), 모타비주맙, 나비부맙, 파노바쿠맙, 팔리비주맙, 포르가빅시맙, CR6261, 라피비루맙, 파기박시맙, 오빌톡시맙, 이발리주맙, 레가비루맙, Rmab, 세비루맙, 리바바주맙 페골, 테피바주맙, 수브라톡수맙 및 투비루맙; 체크포인트 억제제; 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두발루맙, 피딜리주맙, AMP-224, AMP-514, PDR001, 세미플리맙 및 이필리무맙. 특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 포함하는 약학적 조성물과 두 번째 항바이러스 제제를 투여한다.
218.
특정 실시양태에서, 본 발명은 바이러스 감염 후 감염된 대상체에게 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)와 면역 글로불린을 투여하여 치료하는 것과 관련있다.
219.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 바이러스 백신과 또는 바이러스 백신 없이 투여하여 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 것과 관련있다.
220.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하여 백신에 대한 면역 반응을 향상시키는 것과 관련된다. 전형적으로, 백신은 다음을 포함하는 백신군에서 선택된다. 대상포진 백신, 천연두 백신, 소아마비 백신, 백일해 백신, 인플루엔자 백신, 디프테리아 백신, 파상풍 백신, 수막구균 백신, 아형 H1N1 백신을 포함하는 인플루엔자 A 백신, 인플루엔자 B 백신, 인플루엔자 C 백신, 로타바이러스 A 백신, 로타바이러스 B 백신, 로타바이러스 C 백신, 로타바이러스 D 백신, 로타바이러스 E 백신, SARS 코로나바이러스 백신, 인간 아데노바이러스 유형(HAdV-1 내지 55) 백신, 인간 유두종바이러스(HPV) 백신, 파보바이러스 B19 백신, 전염성 연속종 백신, JC 백신, BK 백신, 메르켈 세포 폴리오마 바이러스 백신, 콕사키 A 백신, 노로바이러스 백신, 풍진 백신, 림프구성 맥락수막염 백신, 황열 백신, 홍역 백신, 볼거리 백신, 호흡기 세포융합 백신, 우역 백신, 캘리포니아 뇌염 백신 , 한타바이러스 백신, 광견병 백신, 에볼라 백신, 마르부르크 백신, 단순 포진 바이러스-1(HSV-1) 백신, 단순 포진 바이러스-2(HSV-2) 백신, 수두 대상포진 백신, 엡스타인-바 바이러스(EBV) 백신, 사이토메갈로바이러스(CMV) 백신, 헤르페스 림프친화성 백신, 로세올로바이러스 백신, 카포시 육종 관련 헤르페스바이러스 백신, A형 간염(HAV) 백신, B형 간염(HBV) 백신, C형 간염(HCV) 백신, D형 간염(HDV) 백신, E형 간염 (HEV) 백신, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 백신, 인간 T-림프친화 바이러스 I형(HTLV-1) 백신, 프렌드 비장병소형성 바이러스(SFFV) 백신 및 이종성 MuLV 관련 바이러스(XMRV) 백신. 특정 실시양태에서, 만성 바이러스 감염으로 진단된 대상체를 위한 백신.
221.
특정 실시양태에서, 백신은 단백질 또는 펩타이드, 탄수화물, 당, 다당류 또는 핵산을 포함한다. 일반적으로 백신은 약독화된 복제 가능 바이러스 또는 비활성화된 바이러스이다. 특정 실시양태에서, 백신은 살아 있거나 사멸되거나 불활성화된 원핵 또는 진핵 세포를 포함한다.
222.
특정 실시양태에서, 인간 T 세포는 바이러스 항원과 공동 배양하여 시험관 내에서 활성화된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 항원은 미세소포 상에 제시된다. 특정 실시양태에서, 바이러스 항원은 수지상 세포 상에 제시된다.
223.
일반적으로 DNA 플라스미드 또는 RNA 백신인 핵산 백신은 병원체로부터 하나 이상의 항원을 인코딩 및/또는 생산하도록 유전적으로 조작된다. 핵산은 세포의 내부 장치가 단백질을 발현하는 숙주 세포를 형질감염하거나 감염시킨다. 이러한 단백질은 외부 단백질로 인식되기 때문에 숙주 세포에 의해 처리되어 표면에 표시되면 면역 반응이 촉발된다. 세포독성 T 림프구 반응은 또한 GM-CSF, B7-1 또는 B7-2와 같은 공동자극 분자와의 동시 접종에 의해 향상될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)를 핵산 백신 또는 기타 공동자극 분자와 병용해서 투여할 수 있다.
224.
특정 실시양태에서, 대상체는 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 포함하는 백신과 본원에 개시된 VIP-R 길항제와 백신을 병용하여 투여하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 백신은 병원체로부터의 항원을 함유하며 약화되거나 사멸된 형태의 미생물 또는 그의 독소로부터 면역계에 제시된다. 항원은 면역 체계를 자극한다. 백신은 예방적일 수도 있고(예: 향후 병원균에 의한 감염의 영향을 예방하거나 개선하기 위해), 감염 또는 질병 진단 후 투여함으로써 치료적일 수도 있다.
225.
일부 백신에는 화학물질이나 열에 의해 파괴되어 이전에는 독성이 있었지만 사멸된 미생물이 포함되어 있다. 인플루엔자 백신, 콜레라 백신, 선페스트 백신, 소아마비 백신, A형 간염 백신 및 광견병 백신은 본 발명에서 고려되는 사백신의 예이다.
226.
일부 백신에는 약독화된 살아있는 미생물이 포함되어 있다. 일반적으로 이들은 특정 독성 특성을 비활성화하거나 밀접하게 관련되어 있으나 덜 위험한 유기체를 사용하여 광범위한 면역 반응을 생성하는 조건에서 배양된 살아있는 바이러스이다. 그러나 일부는 본질적으로 박테리아이다.
227.
특정 실시양태에서, 백신은 단백질 서브유닛이다. 비활성화되거나 약화된 미생물을 면역계에 도입하는 대신, 그 일부를 사용하여 면역 반응을 생성할 수 있다. 예로는 바이러스의 표면 단백질로만 구성된 B형 간염 바이러스에 대한 하위 단위 백신, 바이러스 주요 캡시드 단백질로 구성된 인간 유두종 바이러스(HPV)에 대한 바이러스 유사 입자(VLP) 백신, 헤마글루티닌 및 인플루엔자 바이러스의 뉴라미니다제 서브유닛이 있다.
228.
특정 실시양태에서, 백신은 다당류를 포함한다. 특정 박테리아는 일반적으로 면역원성인 다당류 외부막을 가지고 있다. 이러한 다당류를 단백질(예: 독소)에 연결함으로써 면역 체계는 다당류가 마치 단백질 항원인 것처럼 인식하도록 유도할 수 있다.
229.
톡소이드 백신은 비활성화된 독성 화합물로 만들어진다. 톡소이드 기반 백신의 예로는 디프테리아 및 파상풍 톡소이드가 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)를 DPT 병용해서 투여한다 DPT(DTP 및 DTwP라고도 함)는 인간의 세 가지 감염성 질병인 디프테리아, 백일해 및 파상풍에 대한 혼합 백신 클래스를 나타낸다. 백신 성분에는 디프테리아, 파상풍 독소, 백일해를 유발하는 유기체의 죽은 전체 세포(wP)가 포함된다. DTaP(Tdap, DTPa 및 TDaP라고도 함)는 백일해 성분이 세포가 아닌 유사한 혼합 백신을 의미한다. 백일해 성분이 결여된 DT 또는 TD 백신도 고려된다.
230.
본 발명에 의해 고려되는 다른 특정 백신에는 탄저병 백신, 예: V770-NP1-R로 알려진 비독성 비캡슐화 균주의 배양 여과액, Bacille Calmette-Gurin(BCG)(예: 살아있는 약독화 우형 결핵균 균주), 헤모필루스 인플루엔자 B형 백신(예: Hib 다당류-단백질 결합 백신), A형 간염 백신(예: 비활성화된 A형 간염 바이러스), B형 간염 백신(예: B형 간염 표면 항원), 인유두종바이러스(HPV) 백신(예: HPV 유형 6, 11, 16 및 18의 L1 단백질로부터 조립된 비감염성 바이러스 유사 입자), 수막구균 백신(예: 디프테리아 톡소이드 단백질에 개별적으로 접합된 수막구균 혈청군 A, C, Y 및 W-135 균주의 캡슐 다당류 항원).
231.
특정 실시양태에서, 본 발명은 활성 사이토메갈로바이러스감염으로 진단받고 그의 징후 또는 증상을 보이는 대상체에게 본원에 개시된 혈관작용성 장 펩타이드 길항제의 유효량 투여를 포함하여 활성 사이토메갈로바이러스감염을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 혈관작용성 장 펩타이드 길항제는 C-말단 아미드를 갖는 펩타이드를 포함하고 선택적으로 탄화수소 또는 폴리에틸렌 글리콜 그룹으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
232.
특정 실시양태에서, 본 발명은 활성 사이토메갈로바이러스감염을 앓고 있는 대상체에게 본원에 개시된 혈관작용성 장 펩타이드 길항제의 유효량 투여를 포함하여 활성 사이토메갈로바이러스감염을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 여기서 혈관작용성 장 펩타이드 길항제는 C-말단 아미드를 갖는 펩타이드를 포함하고 선택적으로 탄화수소 또는 폴리에틸렌 글리콜 그룹으로 변형된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 특정 실시양태에서, 혈관작용성 장 펩타이드 길항제 투여 전에 비해 투여 후에 대상체에서 사이토메갈로바이러스의 역가가 감소된다.
233.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항-TIM3 억제제, 항-LAG3 억제제, 항-CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항-TIGIT 억제제, 항-B7-H3 억제제, 항-B7-H4 억제제, 항-A2aR 억제제, 항-CD73 억제제, 항-NKG2A 억제제, 항-PVRIG/PVRL2 억제제, 항-CEACAM1 억제제, 항-CEACAM5 억제제, 항-CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항-CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항-IL-1 억제제, 항-IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 이필리무맙을 포함한다.
2. 암 치료 방법
234.
일부 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체)를 림프구 주입 또는 동종 이계 골수 이식 같은 암 치료에 효과적인 특정 세포 면역 요법에서 사용하는 것을 고려한다. 기증자 면역 세포, 특히 NK 세포와 T 세포는 항암 세포 독성 활성을 가지고 있다. 펩타이드의 VIP 길항 작용은 생체 내 세포 면역 반응을 향상시킨다. VIP 길항 작용은 항원 특이적 T 세포와 NK 세포의 세포독성 활성을 증가시킨다. VIP 길항 작용은 NK세포나 항원 특이적 T 세포의 항암 활성을 증가시킬 것으로 예측된다. 세포 면역요법과 결합된 VIP 길항 작용은 상기 요법의 효능을 증가시킬 것으로 예측된다. VIP의 부재는 동종 이계 골수 이식 수증자에서 기증자 림프구의 "표적 외" 이식편대숙주질환 활성을 증가시키지 않는 것으로 여겨진다. 따라서, 세포 요법(예: 기증자 림프구 주입 또는 동종 이계 골수 이식)을 받고 있는 암 환자에게 VIP-R 길항제를 투여하면 상기 요법의 항암 활성이 증가할 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
235.
일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항-TIM3 억제제, 항-LAG3 억제제, 항-CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항-TIGIT 억제제, 항-B7-H3 억제제, 항-B7-H4 억제제, 항-A2aR 억제제, 항-CD73 억제제, 항-NKG2A 억제제, 항-PVRIG/PVRL2 억제제, 항-CEACAM1 억제제, 항-CEACAM5 억제제, 항-CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항-CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항-IL-1 억제제, 항-IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스탈리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 또는 이필리무맙을 포함한다.
236.
"암"은 세포의 증식을 특징으로 하고 악성 신생물이 있는 다양한 세포 질환 중 하나를 의미한다. 질병에 걸린 세포가 실제로 주변 조직을 침범하여 새로운 신체 부위로 전이되도록 의도된 것은 아니다. 암은 신체의 모든 조직에 영향을 미칠 수 있으며 각 신체 부위에 다양한 형태가 있다. 특정 실시양태의 맥락 내에서, "암이 감소"되는지 여부는 종양 덩어리의 크기나 수의 감소 또는 세포 사멸 증가의 관찰(예: 화합물이 없는 대조군과 비교하여 검체 화합물에서 5% 이상 증가한 암세포의 세포 사멸 관찰)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며 당업자에게 공지된 다양한 진단 방식으로 확인할 수 있다. 이는 또한 전립선암의 경우 PSA, 유방암의 경우 HER2, 췌장암 환자의 VIP 혈청 수준 등과 같은 관련 바이오마커 또는 유전자 발현 프로필의 변화로 식별될 수도 있다.
237.
개시된 조성물은 암과 같이 제어되지 않는 세포 증식이 발생하는 임의의 질병을 치료, 억제, 저하, 감소, 개선 및/또는 예방하는 데 사용될 수 있다. 개시된 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 대표적인 암 목록은 다음과 같으나 이에 제한되지 않는다. 대장, 복부, 뼈, 유방, 소화계, 간, 췌장, 에 위치한 악성 종양, 복막, 내분비선(부신, 부갑상선, 뇌하수체, 고환, 난소, 흉선, 갑상선), 눈, 두경부, 신경계(중추 및 말초), 림프계, 골반, 피부, 연조직, 비장, 흉부 및 비뇨생식기에 위치한 악성종양, 특히 소아 급성 림프모구 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암종, 성인(원발성) 간세포암, 성인(원발성) 간암, 성인 급성 림프구성 백혈병, 성인 급성 골수성 백혈병, 성인 호지킨병, 성인 호지킨 림프종, 성인 림프구성 백혈병, 성인 비호지킨 림프종, 성인 원발성 간암, 성인 연조직 육종, 에이즈 관련 림프종, 에이즈 관련 악성 종양, 항문암, 성상세포종, 담도암, 방광암, 골암, 뇌간 신경교종, 뇌종양, 유방암, 신우 및 요관암, 원발성 중추신경계 림프종, 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 뇌 성상세포종, 자궁경부암, 소아(원발성) 간세포암, 소아 (원발성) 간암, 소아 급성 림프모구 백혈병, 소아 급성 골수성 백혈병, 소아 뇌간 신경교종, 소아 소뇌 성상세포종, 소아 뇌 성상세포종, 소아 두개 외 생식 세포 종양, 소아 호지킨 병, 소아 호지킨 림프종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 소아 림프모구 백혈병, 소아 수모세포종, 소아 비호지킨 림프종, 소아 천막상 원시 신경외배엽 및 송과선 종양, 소아 원발성 간암, 소아 횡문근육종, 소아 연조직 육종, 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 대장암, 피부 T세포 림프종, 내분비 췌장 섬세포 암종, 자궁내막암, 뇌실막종, 상피암, 식도암, 유잉(Ewing's) 육종 및 관련 종양, 외분비 췌장암, 두개 외 생식세포 종양, 생식선세포 종양, 간외 담도암, 안암, 여성 유방암, 고셔병(Gaucher's disease), 담낭암, 위암, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 종양, 생식세포 종양, 임신성 융모성 종양, 두경부암, 간세포암, 호지킨병, 호지킨 림프종, 고감마글로불린혈증, 하인두암, 장암, 안 내 흑색종, 섬세포암, 섬세포 췌장암, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 신장암, 후두암, 입술 및 구강암, 간암, 폐암, 림프 증식성 장애, 매크로글로불린혈증, 남성 유방암, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 중피종, 메르켈(Merkel)세포 암종, 원발부위미상 전이성 편평 경부암, 원발성 전이성 편평 경부암, 전이성 편평 경부암, 다발성 골수종, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 골수이형성증후군, 골수성 백혈병, 골수증식성 장애, 부비동 및 비강암, 비인두암, 신경모세포종, 임신 중 비호지킨 림프종, 비흑색종 피부암, 비소세포 폐암, 원발부위미 전이성 편평 인두암, 구인두암, 악성 섬유성 조직구종, 악성 섬유성 골육종/뼈의 조직구종, 상피성 난소암, 난소 생식세포 종양, 저악성도 난소 잠재 종양, 췌장암, 이상단백혈증, 자반증, 부갑상선암, 음경암, 크롬 친화 세포종, 뇌하수체 종양, 형질세포 신생물/다발성 골수종, 원발성 중추신경계 림프종, 원발성 간암, 전립선암, 직장암, 신세포암, 신우 및 요관암, 망막아종, 횡문근육종, 침샘암, 유육종증, 육종, 피부암, 소세포 폐암, 소장암, 연조직 육종, 편평 경부암, 위암, 송과선 및 천막상 원시 신경외배엽 종양, T세포 림프종, 고환암, 흉선종, 갑상선암, 신우 및 요관의 전이성 세포암, 전이성 신장 골반 및 요관암, 영양막 종양, 신우 및 요관의 세포암, 요도암, 자궁암, 자궁 육종, 질암, 시신경교종 및 시상하부 신경교종, 외음부 암, 발덴스트롬(Waldenstrom) 매크로글로불린혈증, 윌름스(Wilms) 종양 및 기타 과증식성 질환 및 이전에 언급한 기관계에 위치한 신생물.
238.
일 양태에서, 암 치료는 VIP-R 길항제의 투여로 제한될 필요는 없지만, 암이나 전이의 치료, 억제, 감소, 저하, 개선 및/또는 치료를 위한 항암제의 추가 투여를 포함할 수 있는 것으로 이해된다. 암 및/또는 전이의 치료, 억제, 감소, 저하, 개선 및/또는 치료를 위한 방법에 사용할 수 있고 개시된 VIP-R 길항제와 병용할 수 있는 항암제(예를 들어, 면역 체크포인트 억제제, 화학 요법, 항체 독소, 펩티드 및 항체) 기술 분야에 공지된 임의의 항암제를 포함할 수 있다. 다음을 포함할 수 있거나 이에 제한되지 않는다. 아베마시클립, 아비라테론 아세테이트, 아비트렉세이트(메토트렉세이트), 아브락산(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형), ABVD, ABVE, ABVE-PC, AC, AC-T, 애드세트리스(브렌툭시맙 베도틴), ADE, 아도-트라스투주맙 엠탄신, 아드리아마이신(독소루비신 염산염), 아파티닙 디말레이트, 아피니터(에베롤리무스), 아킨제오(네투피탄트 및 팔로노세트론 염산염), 알다라(이미퀴모드), 알데스류킨, 알렉센사(알렉티닙), 알렉티닙, 알렘투주맙, 알림타(페메트렉시드 디나트륨), 알리코파(코판리시브 염산염), 알케란 주사제(멜팔란 염산염), 알케란 정제(멜팔란), 알록시(팔로노세트론 염산염), 알룬브릭(브리가티닙), 암보클로린(클로람부실), 암보클로린 클로람부실), 아미포스틴, 아미노레불린산, 아나스트로졸, 아프레피탄트, 아레디아(파미드로네이트 디나트륨), 아리미덱스(아나스트로졸), 아로마신(엑세메스탄), 아라논(넬라라빈), 삼산화비소, 아르제라(오파투무맙), 아스파라기나아제 에르위니아 크리산테미, 아테졸리주맙, 아바스틴(베바시주맙), 아벨루맙, 악시티닙, 아자시티딘, 바벤시오(아벨루맙), BEACOPP, 베세넘(카르무스틴), 벨레오다크(벨리노스타트), 벨리노스타트, 벤다무스틴 염산염, BEP, 베스폰사(이노투주맙 오조가미신), 베바시주맙, 벡사로틴, 벡스사르(토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투모맙), 비칼루타마이드, 비씨뉴(카르무스틴), 블레오마이신, 블리나투모맙, 블린사이토(블리나투모맙), 보르테조밉, 보술리프(보수티닙), 보수티닙, 브렌툭시맙 베도틴, 브리가티닙, 부멜, 부설판, 부설펙스(부설판), 카바지탁셀, 카보메틱스(카보잔티닙-S-말산염), 카보잔티닙-S-말산염, CAF, 캄파스(알렘투주맙), 캄토사, (이리노테칸 염산염), 카페시타빈, 카폭스, 카락(플루오로우라실-국소용), 카보플라틴, 카보플라틴-탁솔, 카필조밉, 카르무브리스(카르무스틴), 카르무스틴, 카르무스틴 임플란트, 카소덱스(비칼루타마이드), CEM, 세리티닙, 세루비딘(다우노루비신 염산염), 서바릭스(재조합 HPV 2가 백신), 세툭시맙, CEV, 클로람부실, 클로람부실-프레드니손, CHOP, 시스플라틴, 클라드리빈, 클라펜(사이클로포스파미드), 클로파라빈, 클로파렉스(클로파라빈), 클로라(클로파라빈), CMF, 코비메티닙, 코메트릭(카보잔티닙-S-말레이트), 코판리시브 염산염, COPDAC, COPP, COPP-ABV, 코스메젠(닥티노마이신), 코텔릭(코비메티닙), 크리조티닙, CVP, 사이클로포스파마이드, 사이포스(이포스파마이드), 사이람자(라무시루맙), 사이타라빈, 사이타라빈 리포솜, 사이토사-U(사이타라빈), 사이톡산(사이클로포스파마이드), 다브라페닙, 다카바진, 다코젠(데시타빈), 닥티노마이신, 다라투무맙, 다잘렉스(다라투무맙), 다사티닙, 다우노루비신 염산염, 다우노루비신 염산염 및 사이타라빈 리포솜, 데시타빈, 데피브로타이드 나트륨, 데피텔리오(데피브로타이드 나트륨), 데가렐릭스, 데닐루킨 디프티톡스, 데노수맙, 디포씨트(사이타라빈 리포솜), 덱사메타손, 덱스라족산 염산염, 디누툭시맙, 도세탁셀, 독실(독소루비신 염산염 리포솜), 독소루비신 염산염, 독소루비신 염산염 리포솜, 독스-SL(독소루비신 염산염 리포솜), DTIC-Dome(다카바진), 더발루맙, 듀벨리십, 에푸덱스(플루오로우라실--국소용), 엘리텍(라스부리카제), 엘렌스(염산 에피루비신), 엘로투주맙, 엘록사틴(옥살리플라틴), 엘트롬보팍 올라민, 에멘드(아프레피탄트), 엠플리시티(엘로투주맙), 에나시데닙 메실산염, 엔잘루타마이드, 에피루비신 염산염, EPOCH, 에르비툭스(세툭시맙), 에리불린 메실산염, 에리베지(비스모데기브), 에를로티닙 염산염, 에르위나제(아스파라기나제 에르위니아 크리산테미), 에티올(아미포스틴), 에토포포스(에토포사이드 포스페이트), 에토포사이드, 에토포사이드 인산염, 에바셋(독소루비신 염산염 리포솜), 에버로리무스, 에비스타, (랄록시펜 염산염), 에보멜라(멜팔란 염산염), 엑세메스탄, 5-FU(플루오로우라실 주사), 5-FU(플루오로우라실--국소용), 파레스톤(토레미펜), 파리닥(파노비노스타트), 파슬로덱스(풀베스트란트), FEC, 페마라(레트로졸), 필그라스팀, 플루다라(플루다라빈 인산염), 플루다라빈 인산염, 플루로플렉스(플루오로우라실--국소용), 플루오로우라실 주사, 플루오로우라실--국소, 플루타미드, 폴렉스(메토트렉세이트), 폴렉스 PFS(메토트렉세이트), 폴피리, 폴피리-베바시주맙, 폴피리-세툭시맙, 폴피리녹스, 폴폭스, 폴로틴(프랄라트렉세이트), FU-LV, 풀베스트란트, 가다실(재조합 HPV 4가 백신), 가다실 9(재조합 HPV 9가 백신), 가지바(오비누투주맙), 게피티닙, 젬시타빈 염산염, 젬시타빈-시스플라틴, 젬시타빈-옥살리플라틴, 젬투주맙 오조가미신, 젬자르(젬시타빈 염산염), 질로트리프(아파티닙 디말레이트), 글리벡(이마티닙 메실산염), 글리아델(카르무스틴 임플란트), 글리아델 웨이퍼(카르무스틴 임플란트), 글루카피다제, 고세렐린 아세테이트, 할라벤(에리불린 메실산염), 헤만게올(프로프라놀롤 염산염), 허셉틴(트라스트주맙), HPV 2가 백신, 재조합, HPV 9가 백신, 재조합, HPV 4가 백신, 재조합, 하이캄틴(토포테칸 염산염), 하이드레아(하이드록시우레아), 하이드록시우레아, 하이퍼-CVAD, 아이브란스(팔보시클립), 이브리투모맙 티욱세탄, 이브루티닙, ICE, 이클루식(포나티닙 염산염), 이다마이신(이다루비신 염산염), 이다루비신 염산염, 이델라리시브, 이디파(에나시데닙 메실레이트), 이펙스(이포스파미드), 이포스파미드, 이포스파미둠(이포스파미드), IL-2(알데슬루킨), 이마티닙 메실산염, 임브루비카(이브루티닙), 임핀지(더발루맙), 이미퀴모드, 임리직(탈리모진 라허파렙벡), 인리타(악시티닙), 이노투주맙 오조가미신, 인터페론 알파-2b, 재조합, 인터루킨-2(알데스루킨), 인트론 A(재조합 인터페론 알파-2b), 요오드 I 131 토시투모맙 및 토시투모맙, 이필리무맙, 이레사(게피티닙), 이리노테칸 염산염, 이리노테칸 염산염 리포솜, 이스토닥스(로미뎁신), 익사베필론, 익사조밉 시트르산염, 익셈프라(익사베필론), 자카피(룩솔리티닙 인산염), JEB, 제브타나(카바지탁셀), 캐싸일라(아도-트라스투주맙 엠탄신), 케옥시펜(랄록시펜 염산염), 케피반스(팔리페민), 키트루다(펨브롤리주맙), 키스칼리(리보시클립), 킴리아(티사젠렉류셀), 키프롤리스(카필조밉), 란레오타이드 아세테이트, 라파티닙 디토실레이트, 라트루보(올라라투맙), 레날리도마이드, 렌바티닙 메실산염, 렌비마(렌바티닙 메실산염), 레트로졸, 류코보린 칼슘, 류케란(클로람부실), 류프로라이드 아세테이트, 류스타틴(클라드리빈), 레불란(아미노레불린산, 린폴리진(클로람부실), 리포독스(독소루비신 염산염 리포솜), 로무스틴, 론서프(트리플루리딘 및 티피라실 염산염), 루프론(루프롤리드 아세테이트), 루프론 디포(루프롤리드 아세테이트), 루프론 디포-페드(루프롤리드 아세테이트), 린파자(올라파립), 마르퀴보(빈크리스틴 설페이트 리포솜), 마툴란(프로카바진 염산염), 메클로레타민 염산염, 메게스트롤 아세테이트, 메키니스트(트라메티닙), 멜팔란, 멜팔란 염산염, 메르캅토푸린, 메스나, 메스넥스(메스나), 메타졸라스톤(테모졸로마이드), 메토트렉세이트, 메토트렉세이트 LPF(메토트렉세이트), 메틸날트렉손 브로마이드, 멕세이트(메토트렉세이트), 멕세이트-AQ(메토트렉세이트), 미도스타우린, 미토마이신 C, 미톡산트론 염산염, 미토지트렉스(미토마이신 C), MOPP, 모조빌(플레릭사포), 무스타르겐(메클로레타민염산염), 무타마이신(미토마이신 C), 마일란(부설판), 마일로사르(아자시티딘), 마일로탁(젬투주맙 오조가미신), 나노입자 파클리탁셀(파클리탁셀 알부민 안정화 나노입자 제형), 나벨빈(비노렐빈 타르타르산염), 네시투무맙, 넬라라빈, 네오사(사이클로포스파마이드), 네라티닙 말레산염, 너링스(네라티닙 말레산염), 네투피탄트 및 팔로노세트론 염산염, 뉴라스타(페그필그라스팀), 뉴포젠(필그라스팀), 넥사바(소라페닙 토실산염), 닐란드론(닐루타마이드), 닐로티닙, 닐루타마이드, 닌라로(익사조밉 시트르산염), 니라파립 토실산염 일수화물, 니볼루맙, 놀바덱스(타목시펜 시트르산염), 엔플레이트(로미포스팀), 오비누투주맙, 오돔조(소니데깁), OEPA, 오파투무맙, OFF, 올라파립, 올라라투맙, 오마세탁신 메페숙시네이트, 온카스파(페가스파르가제), 온단세트론 염산염, 오니바이드(이리노테칸 염산염 리포솜), 온탁(데닐루킨 디프티톡스), 옵디보(니볼루맙), OPPA, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파클리탁셀 알부민 안정화 나노 입자 제형, PAD, 팔보시클립, 팔리페민, 팔로노세트론 염산염, 팔로노세트론 염산염 및 네투피탄트, 파미드로네이트 디나트륨, 파니투무맙, 파노비노스타트, 파라플라트(카르보플라틴), 파라플라틴(카르보플라틴), 파조파닙 염산염, PCV, PEB, 페가스파가제, 페그필그라스팀, 페그인터페론 알파-2b, PEG-인트론(페그인터페론 알파-2b), 펨브롤리주맙, 페메트렉시드 디나트륨, 페제타(퍼투주맙), 퍼투주맙, 플라티놀(시스플라틴), 플라티놀-AQ(시스플라틴), 플레릭사포, 포말리도마이드, 포말리스트(포말리도마이드), 포나티닙 염산염, 포트라자(네시투무맙), 프랄라렉세이트, 프레드니손, 프로카바진 염산염, 프로루킨 (알데슬루킨), 프롤리아(데노수맙), 프로막타(엘트롬보팍 올라민), 프로프라놀롤 염산염, 프로벤지(시풀루셀-T), 퓨리네톨(머캅토퓨린), 퓨릭산(머캅토퓨린), 이염화 라듐 223, 랄록시펜 염산염, 라무시루맙, 라스부리카제, R-CHOP, R-CVP, 재조합 인유두종바이러스(HPV) 2가백신, 재조합 인유두종바이러스(HPV) 9가 백신, 재조합 인유두종바이러스(HPV) 4가 백신, 재조합 인터페론 알파-2b, 레고라페닙, 렐리스터(브롬화 메틸날트렉손), R-EPOCH, 레블리미드(레날리도마이드), 류마트렉스(메토트렉세이트), 리보시클립, R-ICE, 리툭산(리툭시맙), 리툭산 하이셀라(리툭시맙 및 인간 히알루로니다아제), 리툭시맙, 리툭시맙 및, 인간 히알루로니다제, 롤라피탄트 염산염, 로미뎁신, 로미플로스팀, 루비도마이신(다우노루비신 염산염), 루브라카(루카파립 캄실산염), 루카파립 캄실산염, 룩소리티닙 인산염, 라이답(미도스타우린), 흉막 내 스클레로솔 에어로졸(탈크), 실툭시맙, 시풀루셀-T, 소마툴린 디포(란레오타이드 아세테이트), 소니데깁, 소라페닙 토실산염, 스프라이셀(다사티닙), 스탠포드 V, 살균 탈크 분말(탈크), 스테리탈크(탈크), 스티바르가(레고라페닙), 수니티닙 말산염, 수텐트(수니티닙 말산염), 실라트론(페그인터페론 알파-2b), 실반트(실툭시맙), 신리보(오마세탁신 메페숙시네이트), 타블로이드(티오구아닌), TAC, 타핀라(다브라페닙), 타그리소(오시머티닙), 탈크, 탈리모진 라허파렙벡, 타목시펜 구연산염, 타라빈 PFS(시타라빈), 타르세바(에를로티닙 염산염), 타그레틴(벡사로틴), 타시그나(닐로티닙), 탁솔(파클리탁셀), 탁소텔(도세탁셀), 테센트릭, (아테졸리주맙), 테모달(테모졸로마이드), 테모졸로마이드, 템시롤리무스, 탈리도마이드, 탈로미드(탈리도마이드), 티오구아닌, 티오테파, 티사젠렉류셀, 톨락(플루오로우라실 국소), 토포테칸 염산염, 토레미펜, 토리셀(템시롤리무스), 토시투모맙 및 요오드 I 131 토시투맙, 토텍(덱스라족산 염산염), TPF, 트라벡틴, 트라메티닙, 트라스투주맙, 트레안다(벤다무스틴 염산염), 트리플루리딘 및 티피라실 염산염, 트리세녹스(삼산화비소), 타이커브(라파티닙 디토실레이트), 유니툭신(디누툭시맙), 우리딘 트리아세테이트, VAC, 반데타닙, VAMP, 바루비(롤라피탄트 염산염), 벡티빅스(파니투무맙), VeIP, 벨반(빈블라스틴 황산염), 벨케이드(보르테조밉), 벨사르(빈블라스틴 황산염), 베무라페닙, 벤클렉스타(베네토클락스), 베네토클락스, 버제니오(아베마시클립), 비아두르(루프롤리드 아세테이트), 비다자(아자시티딘), 빈블라스틴 황산염, 빈카사르 PFS(빈크리스틴 황산염), 빈크리스틴 황산염, 빈크리스틴 황산염 리포솜, 비노렐빈 타르타르산염, VIP, 비스모데깁, 비스토가드(우리딘 트리아세테이트), 보락사제(글루카르피다아제), 보리노스타트, 보트리엔트(파조파닙 염산염), 빅세오스(다우노루비신 염산염 및 사이타라빈 리포솜), 웰코보린(류코보린 칼슘), 잴코리(크리조티닙), 젤로다(카페시타빈), 젤리리, 젤록스, 엑스게바(데노수맙), 소피고(이염화 라듐 223), 엑스탄디(엔잘루타마이드), 예르보이(이필리무맙), 욘델리스(트라벡테딘), 잘트랩(지브-아플라비셉트), 자크시오(필그라스팀), 제줄라(니라파립토실산염 일수화물), 젤보라프(베무라페닙), 제발린(이브리투모맙 티우세탄), 진카드(덱스라족산염산염), 지브-아플리버셉트, 조프란(온단세트론 염산염), 졸라덱스(고세렐린 아세테이트), 졸레드론산, 졸린자(보리노스타트), 조메타(졸레드론산), 자이델릭(이델라리시브), 자이카디아(세리티닙), 및/또는 자이티가(아비라테론 아세테이트). 항암제 및 면역 조절제에는 체크포인트 억제제도 포함될 수 있다. 체크포인트 억제제는 PD-1(JTX-4014, 세미플리맙, 캄렐리주맙, 도스탈리맙, 토리팔리맙, 티스렐리주맙, 스파르탈리주맙, 신틸리맙, 니볼루맙(BMS-936558 또는 MDX1106), CT-011, 펨브롤리주맙(MK-3475)), PD-L1(아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙, CK-301, MDX-1105 (BMS-936559), MPDL3280A, MSB0010718C), PD-L2 (rHIgM12B7), CTLA-4 (이필리무맙(MDX-010) 및 트레멜리무맙(CP-675,206)), IDO, B7-H3 (MGA271), B7-H4, TIM3, LAG-3 (렐라티맙, BMS-986016)을 차단하는 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
239.
특정 실시양태에서, 투여 방법은 림프구 제거 환경에서 대상체에게 투여하는 것이다. 특정 실시양태에서, 림프구 제거제는 사이클로포스파미드 및 플루다라빈이다.
240.
본원에 사용된 용어 "이델라리십"은 화합물 (S)-2-(1-(9H-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3H)-온 또는 그것의 대체 염을 지칭한다.
241.
개시된 VIP-R 길항제는 증식, 변형 또는 배양된 종양 침윤 림프구(TIL); 증식, 변형 또는 배양된 골수 침윤 림프구(MIL); 증식, 변형 또는 배양된 종양 침윤 자연 살해 세포(TINK); 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포; TCR 변형 T 세포 및/또는 CAR NK 세포를 포함하지만 이에 국하뇌지 않는 방사선 요법 및/또는 입양 전달 요법과 추가로 병용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 세포를 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제와 병용하여 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하며 암을 진단받은 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 대상체는 백혈병으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 림프종으로 진단된다. 특정 실시양태에서, 세포는 혈액 단핵구이다. 특정 실시양태에서, 세포는 골수 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 백혈구이다. 특정 구현예에서, 세포는 T-세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 자연 살해 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 조혈모세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 G-CSF 가동 혈액 단핵구이다. 특정 실시양태에서, 세포는 HLA 일치 또는 불일치 동종 이계 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 동계 세포이다. 특정 실시양태에서, 세포는 자가 세포이다. 특정 실시양태에서, 펩타이드는 C-말단 아미드를 갖고/거나 선택적으로 탄화수소 또는 폴리에틸렌 글리콜기로 변형된다. 일 양태에서, 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 조혈모세포와 병용하여 대상체에게 투여하는 것을 포함하고 백혈병을 치료, 억제, 감소, 저하, 개선 및/또는 예방하는 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 시험관 내에서 림프구를 증식하는 단계; 증식된 세포를 제공하는 단계; 증식된 세포를 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제에 노출시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
242.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 대상체 자신 또는 기증자로부터 유래한 다능성 조혈모세포 이식과 병용해 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 줄기 세포 이식을 수행함으로써 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 줄기세포는 제대혈이나 태반 유래 줄기세포 등 말초혈액이나 골수에서 채취할 수 있다. 이식된 줄기세포 거부반응이나 중대한 이식편대숙주병의 위험을 제한하기 위해 기증자는 일반적으로 수증자와 실질적으로 동일한 인간 백혈구 항원(HLA)을 갖게 된다. 그러나 기증자는 특정 항원과 일치하지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
243.
특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액 악성종양(예: 백혈병 또는 림프종 같은 혈액암 또는 골수암)을 치료하기 위해 조혈 전구세포 이식 후 림프구 주입을 제공하는 방법에 관한 것이다. 이식 수증자에게는 일반적으로 원래의 동종 이계 줄기 세포(조혈 전구 세포) 기증자로부터 백혈구 성분채집술 절차를 통해 얻은 림프구가 주입된다.
244.
특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액의 림프구를 추출하는 단계; 종양 항원(들)에 대해 시험관 내에서 확장시키는 단계; 및 선택적으로 세포를 적절한 자극성 사이토카인 및/또는 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)에 노출시키는 단계에 관한 것이다.
245.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제 (예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편, 또는 이들의 유사체)를 T 세포의 활성화를 유발하는 인터페론 생성 약물을 포함하는 이미퀴모드와 같은 면역 향상 크림과 병용하여 투여하는 것을 포함하는 국소 면역 향상 요법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
246.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 펩타이드는 입양 세포 요법과 병용하여 사용될 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 암에 대해 자연적으로 발생하는 반응성을 갖는 T 세포는 대상체의 종양에 침윤되어 있는 것으로 발견될 수 있다. 종양은 수확할 수 있으며 이러한 종양 침윤 림프구(TIL)는 인터루킨-2(IL-2), 항CD3 및 동종반응성 피더를 사용하여 시험관 내에서 증식시키거나 더욱 효과적으로 만들 수 있다. 이들 T 세포는 VIP-R 길항제를 투여하며 함께 대상체 내로 다시 전달될 수 있다. 재주입 전, 수증자는 일반적으로 조절 T 세포뿐만 아니라 전달된 세포와 경쟁하는 정상적인 내인성 림프구를 제거하기 위해 림프구 제거 요법을 받는다. 또한, 림프구는 암 항원을 인식하는 T 세포 수용체(TCR)를 인코딩하는 벡터로 형질도입하여 입양 세포 전달될 수 있는 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제(예를 들어, PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제(예: PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제)를 투여하는 것을 더 포함한다.
247.
특정 실시양태에서, 본 발명은 VIP 신호전달의 소분자 길항제를 함유하는 나노입자와 인간 T 세포의 공동 인큐베이션으로 T 세포의 활성화 및 생체 외 증식을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 인간 T 세포는 플레이트에 결합된 항CD3 항체로 활성화된다. 특정 실시양태에서, 인간 T 세포는 혼합 림프구 반응으로 활성화된다. 특정 실시양태에서, 인간 T 세포는 종양 관련 항원과 공동 배양하여 시험관 내에서 활성화된다. 특정 실시형태에서, 종양 관련 항원은 종양 미세소포 상에 제시된다. 특정 실시양태에서, 활성화된 인간 T 세포는 인간 암 환자에게 주입된다.
248.
특정 실시양태에서, 활성화된 인간 T 세포는 인간 암 환자에게 주입된다. 특정 실시양태에서, 인간 암 환자는 백혈병을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 암 환자는 림프종을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 암 환자는 다발성 골수종을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 암 환자는 상피암을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 폐암을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 유방암을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 대장암을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 전립선암을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 악성 흑색종을 앓고 있다. 특정 실시양태에서, 인간 환자는 뇌암을 앓고 있다.
249.
특정 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 임의의 VIP-R 길항제(예를 들어, 서열 번호 6, 서열 번호 7, 서열 번호 8, 서열 번호 9, 서열 번호 10, 서열 번호 11, 서열 번호 12, 서열 번호 13, 서열 번호 14, 서열 번호 15, 및/또는 서열 번호 16, 이들의 단편 또는 이들의 유사체) 또는 본원에 개시된 VIP-R 길항제를 발현하는 나노입자를 주입하여 항암 면역 반응을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 특정 실시양태에서, 활성화된 T 세포는 만성 CMV 감염 환자에게 주입된다. 특정 실시양태에서, 활성화된 T 세포는 만성 EBV 감염 환자에게 주입된다. 특정 실시양태에서, 활성화된 T 세포는 만성 BK 바이러스 감염 환자에게 주입된다. 특정 실시양태에서, 활성화된 T 세포는 만성 아데노바이러스 감염 환자에게 주입된다.
VI.
실시예
250.
다음 실시예는 본 명세서에 청구된 화합물, 조성물, 물품, 장치 및/또는 방법이 어떻게 제조되고, 평가되고, 순수하게 의도되는지에 대한 완전한 공개 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시된다. 예시적인 것이며 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다. 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 오류 및 편차는 고려되어야 한다. 달리 명시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 ℃이거나 주변 온도이며, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다.
1. 실시예 1
251.
혈관작용 장 폴리펩타이드의 종양 특이적 발현이 종양 매개 면역 탈출 메커니즘을 나타내는지 여부를 평가했다. 종양 전반에 걸쳐 VIP 발현의 스펙트럼이 있으며 췌장 외분비암에서 가장 높은 발현이 나타나고 흑색종에서 가장 낮은 발현이 나타난다. 일반적으로 종양에 의한 VIP 발현 수준은 PDL1과 같은 다른 공동 억제 경로 분자의 발현에 반비례한다. VIP를 발현하고 분비하는 일부 종양은 VIP 코딩 서열 내에 변이가 있을 수 있고 그 결과 생성된 펩타이드 분자가 암에서 분비되며 종양 미세환경에서 개선된 약동학 또는 약력학을 갖게 된다. VIP를 분비하는 암세포의 약동학적 이점은 해당 변이가 변이 VIP의 프로테아제 감수성을 감소시켜 반감기가 향상된다는 것일 수 있다. 항암 면역을 더욱 강력하게 억제하는 암의 약력학적 이점은 수용체에 대한 결합 친화력을 향상시켜 VAPC1 및/또는 VPAC2를 발현하는 T 세포에 대한 억제 신호 전달을 증강하는 VIP의 변이에서 생긴 결과일 수 있다.
252.
종양에 의해 생성된 변이 VIP가 종양 미세환경에서 항암 T 세포를 더욱 지속적으로 억제하는지 여부를 확인하기 위해 실험을 수행했다. 침착된 종양 서열로부터 선별된 특정 유전자의 변이를 분석해 보면 VIP의 코딩 서열에 변이가 있는 여러 암이 있다. 특히, 암유전체지도(the Cancer Genome Atlas)에 나열된 VIP 유전자 클러스터 내에는 140개의 미스센스 변이와 17개의 절단형 변이가 있었다. 28개 아미노산 VIP 펩타이드의 코딩 서열 내에서 유방암, 전립선 선암, 식도 선암, 피부 흑색종, 소세포 폐암, 위 선암, 자궁 내막암, 피부 흑색종, 식도 선암, 대장 선암, 자궁 유암종, 간세포 선종, 폐 선암, 위 선암에서 VIP 코딩 서열 내 변이가 확인되었다. 수용체에 결합하는 VIP의 알파 나선을 포함하여 C 말단 아미노산에 존재하는 8개의 특정 변이.
253.
인간 VPAC1 및 VPAC2(Creative Biolabs)에 대한 예상 결합 친화력에 대해 계산기내(in silico) 검정을 거친 VIP 관련 펩타이드. 도킹 점수는 펩타이드 결합과 관련된 예측된 자유 에너지 변화를 나타낸다. 더 큰 음의 점수는 더 높은 결합 친화력과 연관될 것으로 예측된다. VPAC1 결합 친화력에 대한 300개 펩타이드의 초기 스크리닝과 VPAC2 결합 친화력에 대한 100개 펩타이드의 하위 집합 스크리닝에 기반하여 선별된 펩타이드군을 합성하고 시험관 내에서 루시페레이스+ 마우스 T 세포 증식 자극 능력에 대해 검정했다. 최대 발광을 유도한 최저 농도의 펩타이드가 표시된다. 증식 데이터는 플레이트 결합 항CD3 항체로 96시간 동안 자극된 96웰 조직 배양 플레이트에서 웰당 1 x 10E5 T 세포를 함유하는 4중 웰의 상대적인 발광 수준을 나타낸다. 그런 다음 이전에 C1498 급성 골수성 백혈병 세포를 1 x 10E6 주사한 C57Bl/6 마우스에서 자가 항백혈병 반응을 유도하는 능력을 기반으로 선택된 펩타이드의 확증적인 생체 내 검정을 수행했다. 백혈병 세포를 제0일에 주사하였고, 제6 내지12일 매일 10 ug의 펩타이드를 피하 주사하였다. VPAC1 및/또는 VPAC2에 대해 예측된 결합 친화력은 마우스 T 세포 증식 및 마우스의 항백혈병 활성을 자극하는 향상된 활성과 관련이 있었다. VIP와 검정된 펩타이드 간의 서열 차이는 빨간색 글꼴로 표시된다(표 3).
254.
급성 골수성 백혈병 생존에 영향을 미치는 개시된 VIP-R 길항제의 능력을 시험하기 위해, B6(CD45.2, H-2Kb) 마우스에게 꼬리 정맥을 통해 C1498 1x106/마우스를 투여했다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다. 마우스의 생존을 매일 관찰하였다. 도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 생존은 각각의 경우 음성 대조군 및 VIP(서열 번호 1)에 비해 증가하였다.
255.
다음으로, 각 VIP-R 길항제의 경쟁적 VPAC 결합 친화력 및 효능과 생존 증가의 상관관계를 살펴보았다. 도 3에서 도시된 바와 같이 인간 VPAC1(패널 A)과 VPAC2(패널 B) 모두에서 경쟁적 결합의 친화력과 효능 그리고 VPAC1 및 VPAC2(패널 C) 결합 친화력의 합 사이에는 직접적인 상관관계가 있다.
256.
도 4는 꼬리 정맥을 통해 C1498 1 x 106/마우스를 투여한 후 최대 20일 동안 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여하여 백혈병 마우스의 혈액 내 백혈병 세포 수준이 감소되었음을 나타낸다. VIP 신규 펩타이드를 백혈병 투여 후 제6일부터 매일 마우스당 10 마이크로그램, 총 7회 피하 주사하였다.
257.
백혈병 재시도 모델에서, C1498 백혈병 세포를 이전에 접종했고 VIP 유래 신규 펩타이드를 투여한 후 백혈병이 완전히 제거되었으며 백혈병이 검출되지 않고 장기간 생존한한 마우스에 꼬리 정맥을 통해 Luc-1498 1 x 106을 재시도했다. 백혈병 재시도 16일 후, 마우스를 매주 발광 영상화했다(도 5). 또한, 도 6에 도시된 바와 같이, 이전에 VIP 유래 신규 펩타이드가 투여된 마우스는 급성 골수성 백혈병을 재시도 하였을 때 생존 기간이 연장되었으며, 이는 이전에 투여한 VIP 유래 신규 펩타이드가 면역학적 기억을 발달시켜 마우스가 새로 주입된 백혈병 세포를 거부하도록 했음을 시사한다.
258.
또한, 두 가지 췌장암 모델에서 ANT308 펩타이드를 단일 제제로서 그리고 항PD1 MoAb와 함께 검정한 결과 ANT308이 종양 성장을 제어하는 단일 제제 활성을 가지는 것은 물론 항PD1 요법과 병용 시 상승효과가 있음을 발견했다. 도 7에 도시된 바와 같이, ANT308 투여는 피하 이식된 KPC 종양을 갖는 C57BL/6 마우스의 종양 부피를 감소시켰다. 종양 부피의 이러한 감소는 항PD1 투여와 병용했을 때 더욱 두드러졌다. 또한 부피 변화(도 8A) 및 측정된 부피(도 8B)의 백분율 변화를 측정하여 Iso IgG 또는 항PD1 항체와 병용한 ANT308이 종양 부피에 미치는 영향을 조사했다. 흥미롭게도 VIP-R 길항제와 항PD1의 병용 투여는 마우스에서 종양 부피 측정치를 감소시키고 피하 췌장 종양의 성장을 조절하는 데 상승효과가 있었다(도 8C). 이 효과를 보다 철저하게 조사한 결과, 항PD1과 VIP-R 길항제를 모두 사용한 병용 투여는 스크램블 펩타이드와 이소형 일치 IgG로 투여한 대조군 마우스에 비해 종양 성장을 늦출 수 있다는 것을 관찰했으며, 이 병용 요법은 종양 성장 속도에 통계적으로 유의미한 개선을 보여주었다(도 8D). 각각의 다양한 투여군의 생존도와 퇴행성을 추가로 조사한 결과, ANT308 및 항PD1가 투여된 마우스의 20%에서 종양이 없었으며 추가로 50%의 종양이 퇴행을 보인 것을 관찰했다. 이에 비해, 항PD1 투여된 마우스 중에서 단지 10%만이 종양이 없었고, 20%는 종양 퇴행을 보였으며 나머지 30%는 종양이 진행되었고 40%의 마우스는 큰 종양의 성장으로 인해 안락사되었다. ANT308을 단독으로 투여한 마우스의 종양 성장은 스크램블 펩타이드 및 이소형 일치 IgG를 투여한 대조 마우스의 종양 성장과 통계적으로 다르지 않았다(도 9).
2. 실시예 2: VIP-R 길항제(Ant08, Ant308, Ant195)를 사용한 인간 T 세포의 투여
259.
이 연구에서는 새로운 VIP-R 길항제 펩타이드를 선별하기 위해 건강한 기증자로부터 분리한 인간 T 세포를 사용하는 생체 외 시스템을 채택했다. 인간 T 세포를 펩타이드의 존재 또는 부재 하에 활성화시키면서 6시간 또는 24시간에 걸쳐 배양하고, T 세포 활성화 상태를 측정하기 위해 유세포분석으로 CD69 표면 발현 백분율을 평가했다. 펩타이드의 활성은 펩타이드가 없는 대조군과 비교하여 CD69 발현의 증가율로 결정되었다. VIP 스크램블 1(VS1)을 펩타이드 대조군으로 사용했다. 두 가지 새로운 펩타이드인 Ant308과 Ant195를 이전 스크리닝에서 높은 활성을 보인 Ant08과 비교하여 활성을 검정했다. 지금까지 모든 스크리닝은 마우스 T 세포를 사용하여 수행되었지만, 이 연구에서는 인간 T 세포를 사용한 대안적인 스크리닝 방법을 보고하며, 이 방법은 24시간 이내에 다양한 인간 T 세포 하위 유형에 대한 펩타이드의 활성을 알려주는 확실한 결과를 제공한다. 이 방법을 사용하여, 이 연구는 VIP-R 길항제인 Ant08, Ant308 및 Ant195의 존재 하에 시험관 내에서 활성화된 인간 T 세포를 투여하여 투여 후 6시간 만에 펩타이드가 없는 대조 배양물에 비해 T 세포에 대한 평균 CD69 발현이 10 내지 15% 증가하며 활성이 증가했음을 입증한다(---)(도 10A). 동일한 색상의 점으로 표시된 모든 기증자는 기증자 간 가변성에도 불구하고 길항제 투여군에서 6시간에 CD69 발현의 증가를 나타낸다. 세 가지 길항제 중에서 Ant195는 여러 기증자에 걸쳐 가장 높은 활성을 나타낸다. T 세포를 자극하는 길항제의 활성은 24시간에도 유지되는 것으로 추가로 나타났으며, 이 효과는 CD8+ T 세포에 비해 CD4+ T 세포에서 더 두드러졌다(도 10B). 그러나 결과에서 또한 VS1 펩타이드가 없는 대조군에 비해 T 세포를 ~3% 자극한다는 것이 나타나지만, 문제의 세 가지 길항제보다 낮다. 또한 기증자 중 대부분이 평균 반응자로 분류되었으며 오류 막대 내에 CD69 발현 측정치가 있는 반면 다른 두 명은 오류 막대 밖에 측정치가 있음을 관찰했다. 하나의 검체는 슈퍼 반응자(보라색 점)를 반영하고 하나의 검체 느린 반응자(녹색 점)를 반영한다(도 10A 및 10B). 24시간에 VIP-R 길항제가 있는 경우 대조군에 비해 CD4+CD69+의 더 높은 비율을 보여주는 한 평균 반응자(파란색 점)의 대표적인 흐름 플롯은 게이트 모집단에서 빨간색 신호의 강도가 증가하는 것으로 표시된다(도 10C). 전반적으로, 이 연구는 모든 VIP-R 길항제가 인간 T 세포의 활성화를 증가시킬 수 있음을 나타내며, 이는 Ant08 및 Ant308과 비교할 때 Ant195가 가장 높은 활성을 가지고 있음을 뒷받침하는 데이터로 나타난다.
260.
동일한 T 세포를 사용하여 TIM3 발현이 시사하는 대로 T 세포 활성화에 대한 투여 효과를 평가했다(도 11). CD69와 마찬가지로 CD4+TIM3+ 및 CD8+TIM3+ 세포의 비율은 투여군에서 24시간에 증가했다. 대조적으로, CXCR4 발현은 투여된 마우스에서 24시간에 감소했다(도 12).
261.
또한 본 연구에서는 다양한 췌장암 세포(KPC, Panc02, PANC01, Capan02, BxPC3, MT5)를 이용하여 췌장암 모델에서 VIP 수용체의 발현을 조사하였다. 웨스턴 블롯으로 측정한 바와 같이, VPAC1, VPAC2 및 PAC1은 모두 암세포에서 발현되었다(도 13A-13D). 또한, 세포의 생존력과 성장은 VIP-R 길항제 투여에 의해 영향을 받지 않았다.
262.
다음 실험에서는 입양 전달된 T 세포 귀소 및 확립된 췌장 종양 내 침윤에 영향을 미치는 ANT308 및 항PD-1 투여의 능력을 평가했다. 마우스에게 5x105 KPC 세포를 피하주사하고, 접종 후 15일에 면역학적 나이브 GFP+ T 세포를 주입하여 ANT308 및 항PD-1 항체와 함께 투여하였다. 모의 투여된 대조군 마우스는 GFP+ T 세포의 최소 침윤을 나타낸 반면, ANT308 및 항PD-1로 투여된 마우스는 GFP+ T 세포의 상당한 침윤을 나타냈다(도 14A-14C). 마지막으로, 본 연구에서는 ANT308과 항PD-1의 병용이 생존에 미치는 영향을 측정했다. 췌장암 세포를 접종한 모의 투여 동물은 30일까지 모두 사망한 반면, 투여군은 접종 후 최소 35일까지 90% 생존율을 보였다(도 15). 많은 고형 종양 악성종양과 달리, 췌장관 선암종(PDAC)은 일반적으로 프로그램된 사멸-1(PD-1), 프로그램된 사멸-리간드 1(PD-L1) 또는 세포독성 T 림프구 항원-4(CTLA-4)과 같은 분자를 표적으로 하는 면역 체크포인트 차단(ICB) 치료법에 반응하지 않는다. ICB에 대한 PDAC의 치료 저항성은 낮은 종양 변이 부담에 부분적으로 기인하는 것으로 생각되나 미소부수체 불안정성이 높은 종양이 있는 아주 작은 비율의 PDCA 환자들은 예외이다. 또한, PDAC의 종양미세환경(TME)은 면역억제 단백질과 대사산물을 분비하는 암관련 섬유아세포(CAF), 풍부한 조절 T세포(Treg), 면역억제 종양관련 대식세포(TAM) 및 수지상세포와 제한된 기능성 T 세포의 수를 특징으로 한다. 여러 임상 전략이 일부 암에서 면역억제 세포를 표적으로 삼았지만 지난 몇 년 동안 PDAC의 임상 관리의 개선에는 한계가 있었다. 최근 전임상 및 중개 임상 연구에 따르면 전천후 CD40 항체와 젬시타빈/nab-파클리탁셀을 병용하면 PDAC의 강력한 면역 매개 조절을 유도할 수 있지만 이러한 유망한 전임상 결과는 초기 임상 단계에서 개괄되지 않았다. 이 연구에서는 PDAC의 면역 체크포인트 요법을 위한 새로운 표적으로 면역억제성 신경펩타이드인 VIP의 과발현을 확인했다.
263.
VIP는 뇌, 췌장, 대장 및 폐에 존재하는 28개 아미노산 길이의 신경펩타이드이다. VIP와 그 수용체의 과발현은 이전에 유방암, 전립선암, 폐암에서 보고되었으며, 이는 종양의 성장과 전이를 촉진하는 것으로 나타났다. T 세포를 포함한 면역 세포에는 T 세포 활성화 시 상향 조절되는 VIP 수용체가 있으며 활성화 및 증식을 억제하고 Treg 및 Th2 세포의 생성을 촉진하여 VIP 수용체 신호 전달에 반응한다. VIP-R 길항제를 마우스에게 투여하여 VIP-R 신호 전달을 억제하면 급성 백혈병의 전임상 모델에서 T 세포 의존성 항종양 반응이 개선되고 적응성 항바이러스 면역이 강화된다. 이 연구는 고형 종양 암 모델에서 VIP-R 길항제를 탐구한다.
264.
이 연구는 대부분의 다른 고형 악성 종양과 비교하여 쥐 및 인간 PDAC에서 VIP가 강력하게 발현된다는 것을 나타낸다. PDAC TME 내의 종양 세포에 의한 VIP의 파라크린 생산은 VIP 수용체 발현 T 세포의 항종양 활성을 제한하는 면역 체크포인트 경로를 구성한다. VIP 수용체 신호전달의 억제는 체크포인트 요법에 대한 T 세포 의존적 반응을 향상시키고 PDAC의 전임상 모델에서 생존을 향상시킬 수 있다. 이 연구는 VIPhyb에 비해 VIP 수용체에 대한 더 높은 결합 친화성을 갖도록 설계된 보다 강력한 VIP-R 길항제를 종양 보유 마우스에 투여하여 이러한 개념을 조사했다. VIP-R 길항제와 항PD-1의 병용이 활성화를 유의하게 향상시키고 고갈을 감소시키며 마우스 PDAC(TIL) 내 종양 침윤 T 세포를 가동한다는 것이 본원에 제시되어 있다. 또한, 병용 약물 요법은 종양 성장 속도를 감소시켜 종양의 퇴행을 초래한다.
265.
VIP는 인간 및 쥐의 췌장암에서 과발현된다. 다양한 인간 종양에 걸친 VIP mRNA의 발현 수준은 암유전체지도(TCGA)를 사용하여 비교했다. 췌장암 및 위장관암은 다른 고형 악성 종양과 비교할 때 VIP mRNA 발현이 가장 높았다(도 16a). 인간 PDAC 종양의 면역형광(IF) 염색으로 인접한 정상 조직과 비교했을 때 사이토케라틴-19(CK19)의 동시 발현과 함께 췌장관 암종 세포에서 VIP의 발현이 증가되었음을 나타냈다(도 16b 및 23a). 추가로, 인간 및 마우스 PDAC 세포주로부터 얻은 배양 상청액의 분석은 대부분의 PDAC 세포주가 VIP를 분비한다는 것을 보여주었다(도 16c). 반면에, 마우스 흑색종 세포주 B16F10 및 D4M의 상청액은 VIP가 낮거나 검출할 수 없는 수준이었다(도 16c). 종양에서 분비된 VIP가 면역계에 전신 효과를 미칠 가능성은 마우스 PDAC 종양을 이식한 면역 능력이 있는 C57BL/6 마우스를 비슷한 종양 부피의 B16F10 흑색종을 가진 마우스와 비교했을 때 혈장 VIP 수준이 상당히 높았다는 관찰에 의해 뒷받침된다(도 16d). 이러한 발견은 흑색종의 VIP 발현이 낮은 반면 PDAC에서는 VIP mRNA 수준이 높은 인간 VIP mRNA 발현 데이터와 일치한다. 마찬가지로, 췌장암이 있는 인간 PDAC 환자는 건강한 지원자보다 혈장 VIP 수준이 유의하게 더 높았으며(도 16e), 이는 혈장 VIP가 PDAC에 대한 바이오마커임을 나타낸다. 이러한 개념을 확증하면서, 마우스에서 KPC-Luc 종양의 부피가 증가함에 따라 혈장 VIP는 선형적으로 증가했다(도 16f).
266.
KPC-Luc 세포의 동소 이식은 KPC-Luc의 배양 상청액과 피하 KPC-Luc 종양이 있는 마우스의 혈장보다 VIP의 혈장 수준이 더 높았으며, 이는 동소 모델에서 생성된 조직형성 TME가 더 높은 혈액 VIP 수준에 기여한다는 것을 시사한다. (도 16d). 이것의 근거로서, PDAC 환자의 1차 CAF와 인간 췌장 CAF 세포주인 h-iPSC-PDAC-1의 상청액은 높은 수준의 VIP를 분비했다(도 16g). 이들 데이터는 인간 및 마우스 PDAC의 TME 내 종양 세포 및 간질 세포에서 높은 수준의 VIP 발현을 확인시켜 준다.
267.
VIP-R 신호 전달을 억제하면 T 세포 활성화가 촉진되는 동시에 시험관 내 에서 고갈이 감소한다. PDAC 및 TME로 인한 VIP의 발현은 VIP가 암세포 생존을 위한 파라크린 및/또는 자가분비 인자로 기능할 수 있음을 보여주었다. 인간 PDAC 조직은 면역 세포의 VIP-R 신호 전달과 가장 관련이 있는 것으로 보이는 두 개의 VIP 수용체인 VPAC1과 VPAC2를 모두 발현한다. 추가로, VPAC1 및 VPAC2 발현은 웨스턴 블롯을 통해 쥐 및 인간 PDAC 세포주 둘 다에서 확인된다(도 23b-23d). 따라서 VIP-수용체 발현 종양 세포에서 종양 세포가 만들어 낸 VIP의 자가분비 효과를 검정하기 위해 먼저 VIP-R 신호 전달을 억제하는 것이 시험관 내에서 PDAC 세포의 성장에 영향을 미치는지 여부를 평가했다. 이들 및 후속 연구에서는 인실리코 모델링을 기반으로 VIPhyb보다 인간 VPAC1 및 VPAC2에 대해 더 큰 수용체 친화성을 갖는 것으로 예측되는 펩타이드 VIP-R 길항제를 사용했다. 증가하는 농도의 ANT008을 사용한 PDAC 세포의 투여는 MT5에서의 일시적 효과를 제외하고 시험관 내 PDAC 세포주의 생존도에 영향을 미치지 않았다(도 24a). 특히, KPC-Luc, Panc02, Capan02 및 BxPC3의 성장은 VIP-R 길항제 첨가로 영향을 받지 않았다(도 24a). PDAC가 생산한 VIP가 VIP-R을 통해 PDAC 성장에 자가분비 효과를 가질 수 있는지 검정하기 위해 VPAC2를 PDAC 세포주 Panc02에서 녹아웃시켰다(도 24b-24d). VPAC2-녹아웃 Panc02 세포는 야생형 장관외 세포주와 비교하여 시험관 내에서 유사한 성장률을 보였다(도 24e). VIP-R 길항제 ANT308을 사용한 VPAC2 녹아웃 또는 야생형 Panc02 세포의 투여는 시험관 내 성장을억제하지 못했다(도 24f). VPAC2 KO 세포는 야생형 세포(도24g)와 비교하여 약간의 생체 내 성장 지연을 보였고 생존이 향상되었으며(도 24h), 이는 Panc02 세포주의 VPAC2 수용체가 매개하는 종양 성장에 대한 VIP-R 신호 전달의 적당한 직접 효과를 시사한다.
268.
VIPhyb로 VIP-R 신호 전달을 억제하면 CREB(phospho-CREB)의 인산화가 감소하고 T 세포 증식이 강화된다는 것이 이전에 보고되었다. 이 연구는 더 높은 T 세포 활성화 및 증식으로 이어지는 후속 phospho-CREB 신호 전달에 대한 ANT008 또는 ANT308의 효과를 평가했다. 항CD3 항체로 활성화된 인간 T 세포는 활성화 후 48시간 이내에 VPAC1 및 VPAC2 발현을 상향 조절했으며(도 17a 및 17b), 두 가지 표적화 가능한 면역 체크포인트 분자 PD-1 및 CTLA-4의 동역학에 비해 동역학이 약간 지연되었다(도 17a 및 17c). T 세포 활성화에 대한 VIP-R 길항제의 효과를 확인하기 위해, 본 연구에서는 도 25에 표시된 게이팅 전략을 사용하여 스크램블 VIP-서열 제어 펩타이드(Scram), ANT008 또는 ANT308로 투여한 후 CD69 발현을 측정했다. VIP-R 길항제를 첨가하여 VIP-R 신호 전달을 억제하면 CD69 발현이 크게 증가했다(도 17d). 특히, ANT008에 비해 VPAC1 및 VPAC2에 대해 더 높은 예상 결합 친화력를 갖는 ANT308은 CD4 및 CD8 인간 T 세포 모두에서 CD69 수준을 크게 증가시켰다(도 17d). 유사하게, 배양물에 ANT308을 첨가하면 대조군 스크램블링된 펩타이드 서열을 사용한 투여와 비교할 때 CREB의 활성화-유도 인산화가 더욱 강력하게 억제되고 T 세포 활성화가 증가했다(도 17e, 도 26).
269.
다음 연구에서는 PDAC 환자 말초 혈액에서 분리된 인간 T 세포의 생체 외 증식에 대한 VIP-R 길항제의 효과를 조사했다. ANT008을 사용한 시험관 내 투여는 T 세포 증식 9일 후에 평가된 인간 Treg(CD4+ CD25+ FoxP3+)의 비율을 유의하게 감소시켰다(도 17f 및 17g). 또한, ANT008은 또한 PD1과 Tim-3 또는 PD1과 Lag-3 또는 PD1, Tim-3 및 Lag-3을 공동 발현하는 T 세포의 비율을 측정했을 때 두 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위 집합 모두에서 "고갈" 표현형을 갖는 T 세포를 유의하게 감소시켰다(도 17h 및 17i, 도 27).
270.
VIP 수용체 차단과 항PD-1 억제의 결합에 의한 항종양 효과는 마우스 PDAC에서 T 세포 의존적이다. 생체 내에서 PDAC 종양의 성장에 대한 VIP-R 매개 신호전달 억제의 효과를 평가하기위해, 3개의 다른 쥐 및 PDAC 종양(KPC-Luc, MT5 및 Panc02)을 동계 면역 능력이 있는 C57BL/6 마우스에 이식했다. 종양이 감지된 후, 마우스에게 VIP-R 길항제 및/또는 항PD-1 단일클론 항체를 투여하거나 스크램블 펩타이드 또는 이소형 일치 IgG를 투여받는 대조군으로 무작위로 배정했다. MT5 세포에서 단일 제제 VIP-R 길항제 투여는 시험관 내 성장의 완만한 감소를 나타냈고(도28a), MT5 종양을 보유하는 마우스는 VIP-R 길항제를 사용한 단독요법 이후 생존이 유의하게 향상되었으며 종양 부담이 감소했다(도 18a 및 도 28a). 이는 MT5에서 VIP-R을 통한 VIP의 자가분비 신호전달의 직접적인 억제를 나타낸다. MT5, KPC-Luc 또는 Panc02 종양을 보유한 모든 마우스에서, VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합은 스크램블 펩타이드 및 이소형 일치 IgG가 투여된 마우스와 비교하여 종양 부담을 유의하게 감소시켰고(도 28a-28c) 생존율을 향상시켰다(도 18a 및 18b). 특히 세 가지 종양 모델 모두에서 병용 요법은 마우스의 성별에 따른 결과의 차이 없이 상당한 비율의 마우스(KPC 및 MT5 종양 보유 마우스에서 40%, Panc02 종양 보유 마우스에서 30%)에서 종양 제거를 초래했다(도 28d 및 28e). 항종양 효능에 더하여, 면역학적으로 경험이 없는 마우스에서 VIP-R 길항제의 안전성이 확인되었다(도 29a-29g). 구체적으로, 항암 투여 프로토콜에 사용된 것과 동일한 용량 및 빈도로 ANT008 또는 ANT308을 매일 피하 투여하는 것은 마우스의 전반적인 생존, 활동 수준 또는 체중에 영향을 미치지 않았다(도 29a). 혈액 검체 분석에서는 치료에 따라 전체 백혈구가 완만하게 감소한 반면(도 29b), 비장세포 분석에서는 T, B, NK, 수지상 세포(DC) 또는 골수 유래 억제 세포(MDSC)의 빈도에서 어떠한 유의미한 차이도 나타나지 않았다(도 29b). 더욱이, ANT008- 및 ANT308-투여된 마우스에서 결장 및 폐 조직 절편의 H&E 염색은 자가 면역성을 시사하는 림프구 침윤 또는 조직병리학을 나타내지 않았다(도 29c-29d).
271.
다음 연구에서는 VIP-R 길항제와 항PD-1로 치료한 KPC-Luc 종양의 생존율 향상이 T 세포 의존적인지 여부를 검정했다. VIP-R 길항제와 항PD-1 병용 요법으로 나타난 향상된 생존율은 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포의 고갈로 중지되었다(도 18c). 병용 요법은 CD4-/- 및 CD8-/- 종양 보유 마우스 둘 다에서 생존율을 향상시키지 못했으며(각각 도 18d 및 18e), 이는 병용 요법으로 관찰된 향상된 항종양 반응이 CD4+ 및 CD8+ T 세포 의존적임을 나타낸다.
272.
VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합으로 치료한 마우스의 종양에서 T 세포 활성화가 증가했다. VIP-R 신호 전달을 억제하면 생체 내에서 T 세포 활성화가 촉진되는지 여부를 조사하기 위해 이 연구에서는 피하 KPC-Luc 종양의 종양 침윤 T 세포를 분석하여 활성화 마커의 차이를 분석했다. Ki67-, IFN-γ- 또는 IL-4를 발현하는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 비율에는 차이가 없었지만, ANT008 또는 항PD-1을 사용한 단독요법은 PD-1- 및/또는 Tim-3- 발현 T 세포 수준을 크게 변경했다. ANT008 단독요법은 CD4+ 및 CD8+ T 세포 하위 집합에서 PD-1+ Tim-3- T 세포의 수준을 증가시켰는데, 이는 향상된 T 세포 활성화를 나타낸다(도 19a 및 19b). 반면, 항PD-1 단독요법은 T 세포 고갈과 일치하며 PD-1+ Tim-3+ CD4+ T 세포의 빈도를 증가시켰다(도 19a 및 19b). 더욱이, ANT008 또는 항PD-1 단독요법 및 병용요법은 PDAC 종양 내 Treg의 빈도를 유의하게 감소시켰다(도 19c 및 19d). 이러한 발견은 시험관 내에서 T reg에 대한 VIP-R 길항제의 효과에 따른것이다(도 17f). 이 실험은 나노스트링을 사용하여 TIL에서 mRNA 발현을 분석함으로써 T 세포 활성화에 대한 ANT008 및 항PD-1의 효과를 추가로 확인했다. 단일 제제 ANT008(도 19e) 또는 항PD-1(도 19f)로 투여된 마우스의 TIL에서 유의하게 상향조절된 유전자는 없었지만, 병용 요법은 TCR 활성화 및 공동 자극과 관련된 유전자의 발현을 유의하게 상향조절했다(>4- 배수 변화, FDR<0.1)(도 19g). 특히, CD27, CD28, CD247, ICOS, TIGIT 및 CTLA4와 같은 T 세포 활성화 및 공동 자극의 여러 마커가 병용군에서 상향조절되었다. 활성화된 T 세포에 의해 발현되는 IFN-γ, TNF-α 및 IL2와 같은 사이토카인도 병용군의 TIL에서 상당히 높은 수준으로 발현되었다(도 19h). 전반적으로, TCR 활성화 및 공동자극 경로 점수는 스크램블 펩타이드+이소형 IgG로 투여된 대조군 마우스와 비교할 때 병용 요법으로 투여된 마우스 종양의 T 세포에서 유의하게 더 높았다(도 19i).
273.
VIP-R 길항제와 항PD-1의 병용 요법은 종양 특이적 T 세포 반응을 유도하고 종양 재공격에 대한 보호 면역을 부여한다. 다음 실험에서는 병용 요법이 종양 내 특정 T 세포 클론 및/또는 항원 특이적 T 세포의 빈도를 증가시켰는지 평가했다. 종양에서 DNA를 추출한 후 TCRβ 유전자를 증폭했다. TCRβ 유전자의 심층 시퀀싱은 Shannon의 엔트로피 연구에서 나타난 바와 같이 대조군 투여 마우스(스크램블 펩타이드 및 이소형 IgG; n=4)와 비교할 때 ANT008 및 항PD-1 치료 그룹(n=4)의 종양에서 증가된 TCR 다양성을 보여주었고 (도 20a) 조합 그룹에서 더 고유한 TCR 반응을 나타낸다. 각 군별 빈도가 가장 높은 상위 50개 클론을 분석한 결과, 병용투여군은 다른 모든 투여군(ANT008 및 항PD-1: 12, 대조 펩타이드 및 항PD-1: 8, ANT008 및 이소형 IgG: 6, 대조 펩타이드 및 이소형 IgG: 6)과 비교했을 때 최소 2개 이상의 시료가 공유하는 클론 수가 가장 많았다(도 20b). 각 투여군에서 공유 클론의 빈도에는 유의미한 차이가 나타나지 않았다(도 20c).
274.
다음으로 조사된 것은 VIP-R 길항제와 항PD-1의 병용 요법이 종양 특이적 T 세포 반응을 촉진하는지 여부였다. MuLV p15E는 KPC-Luc, Panc02 및 MC38 종양에서 발현되는 항원으로, C57BL/6 마우스의 MuLVp15E의 발현 부족으로 인해 종양 특이적 항원으로 간주된다. 항원 특이적 CD8+ TIL은 MuLV p15E-H2Kb 사량체 시약을 사용하여 유세포 분석으로 열거되었다. 치료 10일 후 종양을 분석한 결과, ANT308 및 항PD-1 치료 마우스의 종양은 대조군 치료 종양에 비해 종양 항원 특이적 사량체+ CD8+ T 세포의 빈도가 유의하게 증가한 것으로 나타났다(2.85% 대 0.72%, p<0.01; 도 20d 및 도 20e). 이와 함께, 이들 데이터는 VIP-R 길항제 병용 요법이 KPC-Luc 종양에서 종양 항원 특이적 T 세포 반응을 촉진한다는 것을 나타낸다.
275.
KPC-Luc 모델은 단일 제제 항PD1 항체에 부분적으로 반응하는 것으로 나타났으며 일부 마우스에서는 단일 제제 항PD1 치료 후 뚜렷한 KPC-Luc 종양 없이 관찰되었다(도 18a). VIP-R 길항제와 항PD1 항체의 병용 치료가 항PD1 항체 단독 치료보다 항암 면역학적 기억을 더 향상시키는지 여부를 검정하기 위해, 항PD1 단독요법 또는 항PD1과 ANT008 또는 Ant308의 조합 치료 후 촉진 또는 BLI로 종양이 발견되지 않은 무종양 마우스는 KPC-Luc의 두 번째 접종으로 재시도되었다. 이들 마우스는 항PD1 단독(n=6) 또는 항PD1 항체와 ANT008(n=5) 또는 ANT308(n=3)의 조합으로 초기 투여한 후 80-100일 이후였다(도 20f). 이전에 VIP-R 길항제와 항PD1의 조합으로 치료한 마우스는 종양 재시도 후 100% 생존을 보인 반면, 처음에 단일 제제 항PD1 항체로 치료한 마우스에서는 장기 생존율이 0%였다(도 20g). 이러한 결과는 항PD1 단독요법이 아닌 VIP-R 길항제 펩타이드와 항PD-1의 병용요법만으로 치료한 후 장기 보호 항암 면역기억의 생성을 입증한다. ANT008/ANT308과 항PD-1 사이의 상승 효과는 동소이식 마우스 PDAC에서 종양 부담을 감소시키고 종양 내 T 세포 빈도를 증가시켰다.
276.
다음 실험에서는 PDAC 세포가 췌장에 직접 이식되어 임상 PDAC에서 TME의 일부 요소를 요약하며 임상적으로 더 관련성이 높은 동소이식 KPC-Luc 모델에서 ANT008과 항PD-1 병용 요법의 효능을 검정했다. 생물발광 영상(BLI)으로 이식 후 6 내지 7일에 야생형 마우스의 췌장 꼬리에 KPC-Luc 세포가 성공적으로 생착되었음을 확인했다. 동소 이식 후 7일째에, 종양 보유 마우스를 대조군 펩타이드, 이소형 대조군 항체, ANT008 또는 항PD-1 MoAb의 조합을 사용한 투여에 무작위로 배정하였다(도 21a). 항종양 반응은 ANT008과 항PD-1 조합 그룹에서 가장 컸다. 즉, 종양은 11마리의 마우스 중 7마리(63%)에서 퇴행한 반면, 항PD-1 단독요법을 받은 그룹에서는 5/9마리의 마우스(55%)와 ANT008 단독요법 그룹에서는 마우스 4/10(40%)에서 퇴행했다(도 21b). 또한, ANT008과 항PD-1의 조합은 상승 효과가 있었고(표 4) 대조군 마우스와 비교했을 때 종양의 성장이 느려지고 종양 부담(제25일 췌장의 무게로 측정)이 가장 낮았다(도 21c 및 21d). 또한, 항PD-1 단독요법 및 ANT008/항PD-1 병용 치료 그룹에서 각각 10마리의 마우스 중 1마리는 일련의 H&E-염색된 조직 절편의 조직학적 분석으로 판단할 때 종양이 없었다. 종양으로부터의 생물발광 신호(종양 플럭스)의 정확성은 IVIS 및 MRI 이미지를 부검 시 얻은 H&E 염색 파라핀 포매 췌장 조직의 단면 이미지와 비교하고(도 30a) 췌장의 무게에 따라 종양 BLI 플럭스를 연관시킴으로써 검증되었다(도 30b).
277.
마지막으로, 치료 25일차에 췌장의 면역조직화학적 분석을 통해 다양한 치료 그룹의 마우스에서 종양 전체에 걸쳐 콜라겐과 침윤 T 세포를 평가했다(도 21e). 인간 PDAC의 조직형성 TME 특성의 증거와 일치하여 모든 종양에서 콜라겐 밴드가 시각화되었다(도 21e, 도 30c). 병용 요법을 받은 마우스의 종양은 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 종양 내 수준이 상당히 높았을 뿐만 아니라(도 21f 및 21g), Ki67+ CD4+ 및 CD8+ T 세포의 비율도 더 높았다(도 21h 및 21i). 더욱이, T 세포 밀도와 췌장 중량 사이에는 역 상관관계가 있어, 투여군에서 가장 작은 종양 내에서 증식하는 T 세포의 수가 더 높았다(도 30d-30g). 이러한 발견은 ANT008과 항PD-1의 병용 요법이 T 세포 활성화를 향상시킬 뿐만 아니라 동소이식 마우스 PDAC 종양의 콜라겐이 풍부한 TME에서 T 세포 침윤을 촉진한다는 것을 나타낸다.
278.
VIP-R 길항제와 항PD-1을 사용한 병용 요법은 T 세포가 종양으로 유도되는 것을 촉진하고 종양 배출 림프절의 T 세포에서 CXCR4 발현을 감소시킨다. 병용 요법으로 강화된 항종양 반응이 TME로의 T 세포 침윤 증가로 인한 것인지 여부를 검정하기 위해 면역학적 나이브 GFP+ T 세포를 C57Bl/6 EGFP-형질전환 마우스에서 KPC-Luc 종양이 피하 이식된 야생형 C57BL/6 마우스로 입양 전달했고 종양으로의 GFP+ T 세포의 침윤을 측정했다(도 22a). ANT308 및/또는 항PD1 MoAb로 3일간 투여한 후, 병용 요법을 투여한 마우스는 다른 모든 투여군과 비교했을 때 종양 내 GFP+ T 세포 수가 증가했다(도 31a-31c). DAPI 염색된 냉동 종양 절편의 형광 현미경 검사는 병용 요법으로 전체 종양에 침윤된 GFP+ T 세포 침윤이 유의하게 증가했음을 추가로 확인했다(도 22b).
279.
전임상 및 임상 연구에서는 이전에 CXCR4의 하향 조절이 가동을 촉진하고 인간 및 마우스 PDAC 종양에서 종양 내 T 세포 침윤을 증가시키는 것으로 나타났다. 다음 실험에서는 VIP-R 길항제와 항PD1의 병용 요법이 T 세포에서 CXCR4의 발현 수준을 조절하는지 여부를 검정했다. 항PD-1 단독요법은 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 발현하는 Ki67 또는 CD69의 비율을 증가시켰지만, 활성화되거나 증식하는 세포의 상당 부분은 CXCR4도 발현했다(도 22c 및 22d). 반면, 항PD-1 +VIP-R 길항제를 병용 투여하면 CXCR4 발현이 감소하면서 활성화된 CD69+ CD4+ 또는 CD8+ 세포의 비율이 증가했다(도 22c 및 22d). CXCR4 길항제인 AMD3100이 CD8+ T 세포를 PDAC 종양으로 가동하는 전략을 임상적으로 평가했으며, 다음 실험에서는 항PD-1 및/또는 VIP-R 길항제와 결합된 AMD3100을 사용한 투여를 검정했다. VIP-R 길항제와 항PD-1을 사용한 병용 요법은 AMD3100과 항PD-1의 병용 요법보다 우수하며(도 22e) 각각 20%와 10%의 마우스에서 종양이 완전히 퇴행되었다(p=NS)(도 22f). 세 가지 약물(VIP-R 길항제, 항PD-1 및 AMD3100)을 모두 병용하여 사용한 경우, 생존율은 스크램블 펩타이드, 이소형 일치 IgG 및 PBS를 투여받은 대조 마우스에서보다 유의하게 더 낫지 않았다(도 22e). 이러한 발견은 CXCR4의 하향 조절이 완전한 CXCR4 차단은 아니지만 PDAC TME 내에서 T 세포 수송 및 세포독성을 촉진하는 우수한 치료 전략이 될 수 있음을 나타낸다.
280.
다른 고형 악성 종양 환자 치료에서는 ICB의 놀라운 성공에도 불구하고 PD-1 및 CTLA-4를 표적으로 하는 췌장암에서 면역 체크포인트 차단의 임상적 효능은 미미했다. 임상 및 전임상 연구에 따르면 ICB에 대한 PDAC의 낮은 반응성은 주로 종양 실질에서 제한된 수의 T 세포와 종양 내 T 세포 활성화를 제한하는 다중 메커니즘을 특징으로 하는 면역학적으로 차가운(cold) TME에 기인하는 것으로 나타났다. 따라서 T 세포 프라이밍 또는 활성화를 '증강'시키는 전략은 강화된 T 세포 매개 항종양 반응을 촉진하고 항PD-1 또는 항CTLA-4 ICB에 대한 반응성을 향상시킬 수 있다. 연구에서는 마우스 PDAC의 전임상 모델을 사용하여 VIP-R 길항제 치료가 항종양 T 세포의 활성화 및 증식을 촉진하는지, 그리고 이러한 약물이 항PD-1과 상승 효과를 발휘하는지 여부를 검정했다.
281.
CD4+ 또는 CD8+ T 세포의 선택적 제거(도 18c-18e) 및 암-항원 특이적 면역학적 기억의 생성(도 19e 및 19g)에 대한 결과는 VIP-R 길항제의 우세한 효과가 VIP-R을 발현하는 T 세포의 종양 세포에 의해 생성된 VIP의 파라크린 신호전달의 억제를 통해 이루어진다는 것을 나타낸다. Panc02 세포에서 VPAC2의 녹아웃은 생체 내 암세포의 성장에 대한 VIP 신호 전달에약간의 직접적인 효과를 나타냈지만, VPAC2 녹아웃 Panc02 종양을 주사한 마우스는 야생형 종양 VPAC2를 투여한 마우스에 비해 평균 생존 기간이 7일이었다(도 24h). 대조적으로, VIP-R 길항제와 항PD-1의 조합은 PDAC가 있는 마우스에서 T 세포 의존성 항종양 반응을 상승적으로 향상시켰고, 그 결과 투여된 종양 보유 마우스의 최대 40%에서 종양이 제거되었다. 더욱이, 종양이 없는 마우스에 재시도한 경우 VIP-R 길항제와 항PD-1를 병용 투여받은 마우스에서 완전한 종양 거부가 발생했기 때문에, 이는 마우스에서 VIP-R 신호 억제에 대한 반응으로 생성된 강화된 적응성 및 오래 지속되는 항종양 면역의 역할을 더욱 강조했다. VIP-R 길항제 펩타이드/항PD-1 병용 요법의 수증자는 종양 내 CD4+ 및 CD8+ T 세포의 귀소, 활성화 및 증식이 증가했으며 TME 내 종양 항원 특이적 T 세포가 현저하게 증가했다. CD40-신호전달을 통한 강력한 T 세포 반응의 유도는 ICB에 대한 PDAC 종양의 불응성을 극복한다.
282.
TME에서 T 세포를 배제하는 것은 강력한 면역억제 세포와 T 세포 활성화를 제한하는 수용성 인자를 포함하며 이는 치밀한 조직형성 간질의 결과로 간주되는 PDAC 종양의 중요한 특징이다. 암 관련 섬유아세포(및 이들이 분비하는 사이토카인 및 케모카인)와 같은 기질의 여러 구성 요소에 대한 여러 연구에서 T 세포의 이펙터 기능을 억제하면 면역학적으로 "차가운" 종양이 발생한다. PDAC 종양 내 T 세포 침윤에서 CXCR4/CXCL12 축의 역할은 복잡하다. CXCR4 발현은 종양 항원에 대한 프라이밍이 발생할 수 있는 높은 CXCL12 수준을 가진 림프절로 순수 T 세포의 귀소를 촉진한다. 그러나 CXCR4+ T 세포는 CAF에 의해 발현된 CXCL12에 결합하고 KRT19에 연결되어 종양 주위 세포외 기질에 "갇힐" 수 있다. 따라서 CXCR4의 높은 발현은 PDAC 환자의 낮은 생존율에 대한 예측 지표이며, CXCR4 길항제를 사용한 투여는 TME에서 CD8+ T 세포 침윤을 증가시킨다. 이러한 데이터와 일치하듯 VIP-R 길항제와 항PD1 사이의 상승 효과에 대한 현재 발견은 CXCR4 수준의 조절과 일치한다. 항PD-1로 치료하면 종양 내 T 세포에서 CXCR4의 발현이 증가하는 반면, 항PD-1에 VIP-R 길항제를 추가하면 T 세포에서 CXCR4 발현이 크게 감소되어 잠재적으로 T 세포가 세포 외 기질에 "갇히는" 것을 방지할 수 있다. VIP-R 길항제, 항PD-1 및 CXCR4 길항제를 삼중 병용 투여하면 약물을 투여받지 않은 대조 마우스와 유사한 종양 성장 속도 및 생존율이 나타났다(도 22e). 이는 CXCR4의 하향 조절이 완료되었지만 완전한 차단은 아님을 나타내고 이는 TME 내에서 T 세포 수송 및 세포 독성을 촉진하는 우수한 치료 전략이 될 수 있다.
283.
병용 약물 요법을 받은 마우스의 TIL은 TCR 신호 전달 및 활성화와 관련된 전사 수준이 상당히 높았으며 Th1 사이토카인 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2의 mRNA 수준이 증가했다. 더욱이, T 세포의 케모카인 CCL2, CCL4 및 CCL5와 케모카인 수용체 CXCR6에 대한 mRNA 수준의 상향 조절은 VIP-R 길항제/항PD1 병용 요법에 의해 활성화된 종양 내 T 세포가 혈액에서 TME 내로 추가 T 세포의 모집을 촉진할 수 있음을 나타낸다. 이는 병용 요법으로 투여된 마우스의 종양에 면역학적 나이브 GFP+ T 세포의 축적이 증가함으로써 뒷받침된다.
284.
이 데이터는 VIP-R 길항제가 면역 세포의 활성화, 증식 및 생존을 제한하는 억제 신호 전달 경로를 차단함으로써 작용한다는 것을 나타낸다. VIP-R 길항제로 인간 T 세포를 시험관 내 투여한 후 감소된 CREB 인산화는 향상된 NF-κB 신호전달이 마우스 PDAC 모델에서 볼 수 있는 향상된 T 세포 활성화의 원인임을 시사한다. ICB 사용 시 안전 문제 중 하나는 자가면역 유도이다. 특히, ANT008 또는 ANT308 VIP-R 길항제를 매일 10일 동안 피하 주사한 야생형 마우스의 치료는 자가면역의 조직병리학적 증거와 관련이 없었으며, 이는 VIP 녹아웃 마우스에서 자가면역 질환이 없었으며 행동에 명확한 영향이 없었던 것과 일치한다. 따라서 PDAC 모델에서 항암 면역에 대한 VIP-R 길항제 투여의 유익한 효과는 VIP가 병리학적으로 과발현되는 TME에서 VIP 국소 효과로 인한 것 같다.
285.
이 연구는 마우스 T 세포가 VIP-R 길항제와 항PD1 병용 투여된 동소 이식 종양 내로 깊숙이 침투하여 콜라겐의 조밀한 간질 밴드를 통과하는 것으로 나타났다. 현재 연구는 PDAC 치료에 중점을 두었지만, 다른 여러 암도 VIP-R 길항제의 잠재적 표적이 될 수 있다. 발표된 연구에 따르면 골수성 백혈병 및 림프종의 마우스 모델과 기타 암에서 VIP가 과발현되는 경우 VIP-R 길항제의 항종양 활성이 나타난다. 현재 연구의 초점과 결론은 천연 VIP에 의한 자가면역 억제를 조사한 이전 연구 또는 종양 세포 증식 억제 약물로서 VIP-R 길항제의 활성을 조사한 연구와 직교한다.
286.
마지막으로, 이전에 VIP 신호 전달이 표적화 가능한 ICB 경로로 식별되지 않은 이유는 무엇일까? VIP 수용체의 약리학적 길항작용은 종양 성장을 자극하는 종양 세포에서 발현되는 VIP의 자가분비 신호전달을 차단하는 전략으로 탐구되었다. 인간 췌장암 세포주 CAPAN-2는 VIP 수용체를 발현하고 VIP에 의해 성장이 자극된다. VIP-R 길항제는 VIP에 의한 c-fos mRNA 유도를 억제하고 누드 마우스에서 CAPAN-2 세포의 성장을 지연시켜 VIP 수용체 길항제가 종양 고유의 세포 증식 억제 효과를 가짐을 나타낸다. 전임상 연구에서는 VIP-R 길항제를 세포 증식 억제 항암제로 탐구했지만 인간을 대상으로 한 VIP-R 길항제의 임상 시험이나 적응 면역을 강화하기 위한 VIP-R 길항제의 잠재력을 검정하는 연구로 이어지지 않았다. VIP는 40여년 전에 확인되었지만 VIP가 면역에 미치는 영향만 연구되었다. 현재 연구의 초점은 항PD1 항체와 VIP-R 길항제가 항종양 T 세포에 미치는 영향에 맞춰져 있지만, 이 요법은 또한 TME의 면역억제 골수 세포에 영향을 미치며 관용원성 수지상 세포 생성을 차단하고 종양 내 3차 림프 구조에 있는 종양 침윤 대식세포와 수지상 세포에 의한 항원 제시에 영향을 미칠 가능성이 있다.
287.
현재 연구는 VIP-R 길항제가 PDAC 치료에 있어 새롭고 다루기 쉬운 접근법을 대표한다는 것을 나타낸다. 주목할 점은 VIP 아미노산 서열이 인간과 마우스 사이에서 동일하며 VIP-R 서열은 고도로 보존되어 종양이 있는 마우스에서 면역학적 활성을 갖는 VIP-R 길항제가 인간 환자에서도 비슷한 특성을 가질 수 있음을 나타낸다. 이러한 개념을 뒷받침하기 위해 PDAC 환자의 혈액에서 분리된 인간 T 세포에 VIP-R 길항제를 생체 외 투여하면 면역학적 노화와 관련있는 T 세포 활성화, PD-1, Tim-3 및 Lag-3 면역 체크포인트 분자의 하향 조절이 촉진되고 조절 T 세포의 빈도를 감소시켰다(도 17f). 또한, VIP의 과발현은 VIP-R 길항제의 ICB 활성에 민감한 PDAC 환자 및 기타 암 환자를 식별하는 데 유용한 바이오마커를 나타낼 수 있으며 이는 항PD1 ICB에 대한 반응에 대한 예측 바이오마커로서 PD-L1 염색 사용과 유사하다(도 16b 및 16e).
3. 실시예 3: 재료 및 방법
288.
세포주 및 시약. MT5 및 KPC-Luc 세포는 각각 Tuveson 박사(Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY) 및 Logsdon 박사(MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas)로부터 넉넉한 선물을 받았고 Panc02 세포는 Pilon-Thomas 박사(H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL)가 제공했다. BXPC3, Panc1 및 B15F10은 ATCC(Manassass, VA)에서, SM1은 Antoni Ribas 박사(UCLA, Los Angeles, CA)에게서 구입했다. MT5 및 BXPC3 세포를 10mM L-글루타민 및 항생제 외에 각각 5% 및 10% FBS(Fetal Bovine Serum)가 보충된 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 배지에서 배양했다. KPC-Luc, Panc02 및 Panc1 세포를 10% FBS, 10mM L-글루타민 및 항생제가 보충된 Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)에서 배양했다. Synthego(Redwood City, CA) 는 Panc02 세포주의 CRISPR/Cas9 VPAC2 녹아웃 풀을 제공했다. VPAC2 KO Panc02 세포의 단일 클론을 한계 희석으로 선택하고 야생형 Panc02 세포와 동일한 배지에서 증식했다. B16F10 세포를 10% FBS, 100ug/mL 스트렙토마이신 및 1500mg/L 중탄산나트륨이 보충되고 L-글루타민 및 피루브산나트륨이 포함된 DMEM에서 배양했다. 인간 췌장암 연관 성상 (PSC) 세포주 h-iPSC-PDAC-1은 이전에 설명한대로 생성되고 유지되었다.
289.
PD-1(클론 RMP1-14) 또는 이소형 대조군(클론 2A3)에 대한 약학적 등급 마우스 항체는 BioXcell(West Lebanon, NH)에서 구입했다. 약학적 등급 AMD3100은 Selleck Chemicals LLC(텍사스주 휴스턴)에서 구입했다. 스크램블 펩타이드, ANT008 및 ANT308은 RS synthesis (Louisville, KY)에서 순도 >95%로 구입했다. 200μM 스톡 용액을 IBI Scientific(Dubuque, IA)의 DEPC 투여된 발열원 없는 물에서 제조했고, 사용할 때까지 -80℃에서 보관했다. Creative Biolabs(Shirley, NY)는 VPAC1 및 VPAC2 수용체에 대한 ANT008 및 ANT308의 결합 친화력를 예측하기 위해 인실리코 모델링을 수행했다.
290.
환자 및 검체. 1차 인간 PSC/CAF는 식별되지 않은 종양 조직에 대한 Winship Cancer Institute of Emory University 기관 검토 위원회(IRB) 승인 프로토콜에 따라 절제된 췌장 종양으로부터 분리되었다. 간단히 말하면, 갓 절제된 췌장 조직을 1mm3 조각으로 절개하고 배양 접시에 담은 다음 유착이 관찰될 때까지 DMEM +10% FBS+ 항생제와 함께 2-3주 동안 배양했다. 이어서, 무세포 상청액을 수집하여 아래 설명된 바와 같이 VIP 특이적 효소 면역검정을 통해 VIP 수준을 정량화했다. 동의한 췌장암 환자와 건강한 지원자의 혈액 검체를 Becton Dickinson and Company(Franklin Lakes, NJ)의 EDTA 코팅 진공관에 수집했다. 혈장은 이전에 설명한 대로 분리되었으며, EDTA 진공관에서 2000xg에서 15분 동안 원심분리 되었고 VIP 수준 분석에 사용될 때까지 -80℃에서 보관되었다. 환자 인구통계는 표 3에 설명되어 있다. 말초 혈액 단핵구(PBMC)는 이전에 설명한 대로 ficoll-hypaque 밀도 구배 원심분리를 통해 동의한 PDAC 환자 또는 건강한 지원자(각각 IRB 00087397 및 IRB 00046063)로부터 분리하고 CryoStor 세포 냉동 보존 매질 CS10 (STEMCELL Technologies, 밴쿠버, 캐나다)에서 T 세포 분리 및 생체 외 증식이 필요할 때까지 동결 보존했다.
291.
항체. VPAC1, VPAC2, PD1 및 CTLA4 발현의 웨스턴 블롯 분석을 위해 Sigma Aldrich(St. Louis, MO)의 항VPAC1(1:500), 항VPAC2(1:500) 단클론 항체 및 Cell Signaling Technology(Danvers, MA)의 항PD1(1:1000) 및 항CTLA-4(1:500) 단클론 항체를 사용했다. IF의 경우 OriGene(Clone OT15B5)의 1:50 항VIP 단클론 항체와 Abcam(Clone EP1580Y)의 1:400 항CK18 단클론 항체를 사용했다. 유세포 분석을 위한 형광색소 접합 항체의 세부사항은 표 4에 제공된다. Thermo Fisher Scientific (Waltham, MA)의 Fixable Aqua 생존/사망 염색을 사용하여 유세포 분석을 통해 분석된 모든 검체에서 살아있는 세포를 검출하고 게이트했다. 종양 특이적 T 세포를 확인하기 위해 MBL International Corporation(Woburn, MA)의 APC 접합 MHC Tetramer H-2kb MuLV p15E를 사용했다.
292.
마우스. 모든 실험 절차는 Emory University의 IACUC(동물 관리 및 사용 위원회)의 승인을 받았다. 암컷 또는 수컷 C57BL/6, CD4KO (B6.129S2-Cd4tm1Mak/J) 및 CD8KO (B6.129S2-Cd8atm1Mak/J)는 6-8주령에 Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME)에서 구입하여 마이크로 분리 케이지에서 사육했다. C57BL/6 배경(균주 지정: C57BL/6-Tg(Act-EGFP)C14-Y01-FM131 Osb)에서 향상된 녹색 형광 단백질(EGFP)을 발현하는 형질전환 마우스는 Masaru Okabe 박사(Osaka University, 오사카, 일본)로부터 선물받았으며 Emory University Animal Care Facility (Atlanta, GA)에서 사육 및 유지되었다. 실험은 마우스가 8 내지 10주령일 때 수행되었으며 동물 관리 및 유지 관리는 실험실 동물의 관리 및 사용 가이드(The Guide for Care and Use of Laboratory Animals, National Research Council)에 따라 제공되었다. CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 제거 연구를 위해 BioXcell(West Lebanon, NH)의 CD4+ T 세포(Clone GK1.5) 또는 CD8+ T 세포(Clone 2.43)를 제거하는 항체를 종양 이식 -3 , -1, +1, +3, +7일에 마우스당 200μg으로 복강내 주사했고 실험이 완료될 때까지 일주일에 두 번 주사했다.
293.
단일 세포 현탁액의 준비. 마우스 KPC-Luc 또는 Panc02 보유 마우스로부터 수확된 종양 조직 또는 종양 배출 림프절(TDLN)을 메스를 사용하여 작은 조각으로 자르고 10mg/ml 콜라게나제, 1mg/ml 히알루로니다제 및 200mg/ml DNase를 함유하는 HBSS을 37℃에서 20분(TDLN) 또는 1시간(종양) 동안 투여하고 15분마다 볼텍싱했다. 그런 다음 조직 조각을 기계적으로 분리, 세척, 원심분리했고 70μm 나일론 메쉬 필터에 통과시켜 유세포 분석을 통한 염색 및 분석을 위한 단일 세포 현탁액을 얻었다. 비장 검체의 경우 기계적 분리를 통해 얻은 단일 세포 현탁액을 70μm 나일론 메쉬 필터에 통과시킨 후 염화암모늄 용해 완충액을 사용하여 적혈구를 제거하고 두 번 세척했다. 혈액 검체를 0.1ml 희석 헤파린(500 USP 단위/ml)이 담긴 튜브에 수집한 후 염화암모늄 용해 완충액을 사용하여 적혈구를 제거한 후 두 번 세척했다.
294.
VIP 특이적 효소 면역분석. 3 x105개의 B16F10, KPC-Luc, MT5, Panc02, BXPC3 및 Panc1 세포를 3ml의 각 배지와 함께 6웰 플레이트에서 배양했다. 무세포 배지는 배양 후 24시간 후에 수집되었으며 VIP 수준을 검정할 때까지 -80℃에서 보관되었다. 동의한 PDAC 환자와 건강한 지원자로부터 수집한 말초 혈액을 EDTA 튜브에 넣어 2000g에서 10분간 원심분리하여 혈장을 분리했으며 분석 전까지 -80℃에 보관했다. 무세포 상청액 및 혈장의 VIP 수준은 제조사의 프로토콜(RayBiotech, Peachtree Corners, Georgia)에 따라 VIP 특이적 효소 면역분석(EIA) 키트를 통해 정량화되었다. 흡광도는 시너지 플레이트 리더(BioTek, Winooski, Vermont)를 사용하여 450nm에서 측정되었으며, 생성된 표준 곡선은 검체 내 VIP 농도를 결정하는 데 사용되었다.
295.
세포 생존도 분석. 시험관 내에서 PDAC 세포주의 성장에 대한 Ant-08의 효과를 확인하기 위해, MT5, KPC-Luc, Panc02, BXPC3, Capan-02 및 세포를 96웰 플레이트에 플레이팅하고 다양한 농도의 Ant-08(0-5μM)로 각 매질에서 24 내지 72시간 동안 투여했다. 제조업체의 지침에 따라 Roche (Basel, Switzerland)의 세포 증식 키트 I을 사용하여 세포 생존력을 평가했다. 간단히 말하면, 인큐베이션 시간 종료 시 0.5mg/ml MTT 표지 시약 10ul를 첨가하고 플레이트를 가습된 CO2 인큐베이터에서 4시간 동안 인큐베이션했다. 이어서 밤새 가용화 완충액과 함께 인큐베이션하고 570nm에서 흡광도를 판독했다. 대조군(0μM ANT008)에 대한 세포 생존도의 백분율을 플롯팅했다. 72시간 동안 Ant-08 또는 Ant-308를 3μm 투여한 후 야생형 및 VPAC2 KO Panc02 세포에 대해 유사한 분석을 수행했다.
296. 생체 내 효능 연구. 피하 모델의 경우, 5x105 KPC-Luc세포를 암컷 또는 수컷 C57BL/6 마우스의 오른쪽 옆구리 근처에 피하 주사했다. MT5 또는 Panc02 모델의 경우, 5x105를 암컷 C57BL/6 마우스의 오른쪽 옆구리 근처에 피하 주사했다. 동소이식 KPC-Luc 모델의 경우, 마우스를 마취시키고 KPC-Luc 세포를 Matrigel에 현탁시킨 후 개복술로 췌장의 꼬리에 주사했다. 종양 이식 후 6 내지 7일에 마우스를 무작위로 4개의 치료 그룹으로 나누고 VIP-R 길항제 및/또는 항PD-1로 치료했다. scram+IgG 대조군 마우스는 스크램블 펩타이드 및 이소형 IgG를 받은 반면, VIP-R 길항제, 항PD-1 및 VIP-R 길항제 및 항PD-1 그룹은 VIP-R 길항제 및 IgG, 스크램블 펩타이드 및 항PD-1; 및 VIP-R 길항제 및 항PD-1을 각각 투여했다. 투여 일정에는 스크램블 또는 VIP-R 길항제인 ANT008 또는 ANT308 10μg을 매일 피하 투여하고, IgG 또는 항PD-1 200μg을 3일에 한 번씩 총 10일 동안 복강 내 투여하는 것이 포함되었다. 수컷 마우스를 대상으로 한 실험에서는 수컷이 암컷 마우스에 비해 체중이 더 높기 때문에 VIP-R 길항제 20μg을 사용했다. 실험에서 마우스에게 AMD3100을 투여하였고, PBS 중 5mg/kg의 AMD3100을 10일 동안 매일 피하 투여했다. KPC-Luc 모델에서 IVIS 생물발광 영상을 사용하여 정량화된 종양 플럭스 측정을 사용하여 종양 성장률을 플롯했다. 동소이식 KPC-Luc 모델에서는 궤양이 없는 종양이 가장 큰 그룹당 한 마리의 마우스를 28일에 희생시키고 맞춤형 크래들 안에 누운 자세로 놓고 9.4 Tesla MRI 스캐너로 영상을 촬영했다. 이완 강화(RARE) 이미징 시퀀스를 사용한 신속한 획득은 0.4mm의 슬라이스 두께와 마우스당 총 40개의 슬라이스(RARE 인자 = 8, 평균 = 25 및 시야 = 30.7X 30.7 mm2)로 사용되었다. 피하 종양 실험에서 버니어 캘리퍼스를 사용하여 종양 크기를 측정하고 종양 부피는 다음 공식을 사용하여 계산했다. 종양 부피 = 1/2(길이 x 너비 x 높이).
297.
종양 침윤 T 세포의 나노스트링 분석. 종양의 단일 세포 현탁액을 STEMCELL technologies (밴쿠버, 캐나다) 의 EasySepTM 마우스 CD90.2 양성 선택 키트 II를 사용하여 자성 T 세포 분리에 적용했다. RNA 추출에는 Qiagen RNeasy Micro 키트를 사용하였고, Nanodrop과 Agilent 2100을 사용하여 수량과 품질을 평가하였다. nCounter Metabolic Pathways Panel(Nanostring Technologies, Seattle, WA)을 사용하여 RNA를 분석했다.
298.
TCR 심층 시퀀싱 ANT008 및/또는 항PD-1가 투여된 피하 이식 KPC-Luc 종양을 종양 이식 후 21일째에 수확했다. RNA 추출에는 Qiagen RNeasy Micro 키트를 사용하였고, Nanodrop과 Agilent 2100을 사용하여 수량과 품질을 평가하였다. Adaptive Biotechnologies(Seattle, WA)에서 수행된 TCR-β CDR3 V 및 J 서열의 시퀀싱.
299.
인간 T 세포 활성화 및 증식. 시험관 내 T 세포 증식 하루 전, 냉동 보존된 PBMC를 해동하고 10% FBS, 100U/mL 페니실린 및 100ug/mL스트렙토마이신, MEM, 비필수 아미노산, 20mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N-2-에탄 설폰산(HEPES) 및 50uM 2-머캅토에탄올 이 보충된 완전 RPMI 배지 내에 넣고 5% CO2 가습 인큐베이터 37℃에서 배양하여 밤새 휴지시켰다. STEMCELL Technologies (밴쿠버, 캐나다)의 EasySep 인간 T 세포 분리 키트를 사용하여 음성 자기 분리를 통해 T 세포를 분리했다. Biolegend(San Diego, CA)의 10ug/ml Ultra-LEAF 정제 항인간 CD3 항체(클론: UCHT1)로 코팅된 96웰 플레이트의 각 웰에 50,000-100만 개의 T 세포를 시딩하고 재조합 인간 IL-2(Peprotech, Inc., Cranbury, NJ) 30U/ml로 3μM 스크램블 펩타이드, ANT008 또는 ANT308 여부와 관계 없이 배양했다. Trypan blue 염료를 사용하여 세포를 계수하고 9일째에 유세포 분석을 통해 표현형을 분석했다. 3 내지 4일마다 세포를 6 또는 48웰 또는 항 인간 CD3으로 코팅된 플레이트로 분할했다.
300.
펩타이드. ANT008은 아미노산 위치 25의 세린을 류신으로 대체하여 변형된 VIPhyb의 펩타이드 서열을 가지고 있다. ANT308은 위치 8과 9의 아스파르트산과 아스파라긴 잔기가 각각 세린과 아스파르트산으로 대체된 ANT008 서열의 추가 변형이다. (ANT008: 계산기내 분석에 따라 VPAC1의 경우 -60.17kcal/mol 자유 결합 에너지, VPAC2의 경우 -51.07, ANT308: VPAC1의 경우 -71.56, VPAC2의 경우 -56.27).
301.
GFP+ T 세포의 입양 전달 백만 개의 KPC-Luc 세포를 C57BL/6 마우스에 피하 이식했다. 종양 이식 후 15일째에 EGFP 형질전환 마우스의 비장을 수확하고 위와 같이 처리한 다음 Miltenyi Biotech(Auburn, CA)의 Pan T 세포 분리 키트 II를 사용하여 T 세포를 자기적으로 분리했다. 그런 다음 1,000만 개의 GFP+ T 세포를 C57BL/6 마우스가 보유하는 KPC-Luc 종양에 정맥 주사했다. 마우스를 scram+IgG, ANT308+IgG, scram+항PD-1, ANT308+항PD-1의 4개 투여군으로 무작위로 분류하고 1일, 2일, 3일차에 스크램블 펩타이드/ANT308 10ug 및/또는 IgG 200ug 또는 T 세포 이식 후 1일째에 항PD-1을 복강 내 투여한다. 종양 이식 후 18일째에 마우스를 희생시켰고, 수확된 종양을 포매 및 냉동절편으로 만들 위해 OCT 화합물(Sakura Finetek, Torrance, CA)에서 급속 냉동시켰다. 그런 다음 조직 슬라이드를 2ug/ml Hoescht 33342(Abcam, Cambridge, MA)로 염색하고 DAPI(359nm/461nm) 및 GFP(488nm/510nm) 필터 세트(Chroma Technology Corp, Bellows Falls, VT)를 사용하여 BZ-X810 형광 현미경(Keyence Corp, Itasca, IL)에서 이미지화했다. Nikon Inc.(Melville, NY)의 Plan Fluor 40X 1.3 NA 유침 대물렌즈는 검체에 도달하는 여기 공급원의 빛 100%, 1/1.2초 카메라 노출 및 1920 x 1440의 이미지 종횡비로 사용되었다. 전체 조직 단면에 걸쳐 여러 이미지를 획득한 후 Keyence의 이미지 스티처 기능을 사용하여 연결하고 피지 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 합성 이미지로 병합했다.
302.
면역형광. 파라핀 포매 PDAC 조직과 인접한 정상 조직을 파라핀 제거하고 수화시킨 후 1XTrilogy(Cell Marque- Trilogy Buffer)로 15분간 끓인 후 증류수로 세척하여 항원을 회수했다. 투과는 0.3% Triton-X-100을 사용하여 수행한 후 eBioscience™ 저단백질 차단 완충액을 사용하여 실온에서 1시간 동안 차단 단계를 수행했다. 1:50으로 희석된 마우스 항VIP(OriGene Technologies, Inc. Rockville, MD)와 1:400으로 희석된 토끼 항사이토케라틴-19(Abcam, Cambridge, MA)를 사용하고 4℃에서 밤새 배양했다. Alexa Fluor 647과 접합된 항마우스 IgG(H+L) 및 TRITC와 접합된 항토끼 IgG(H+L)에 대한 2차 항체를 적용하고 실온에서 1시간 동안 배양했다. 그런 다음 조직 슬라이드를 2ug/ml Hoescht 33342(Abcam, Cambridge, MA)로 염색하고 DAPI(359nm/461nm), Alexa Fluor 647 (594nm/633nm) 및 TRITC(579nm/599nm) 필터 세트(Chroma Technology Corp, Bellows Falls, VT)를 사용하여 BZ-X810 형광 현미경(Keyence Corp, Itasca, IL)에서 이미지화했다. Nikon Inc.(Melville, NY)의 Plan Fluor 40X 1.3 NA 유침 대물렌즈는 검체에 도달하는 여기 공급원의 빛 100%, 1/1.7초 카메라 노출 및 1920 x 1440의 이미지 종횡비로 사용되었다. 전체 조직 단면에 걸쳐 여러 이미지를 획득한 후 Keyence의 이미지 스티처 기능을 사용하여 연결하고 피지 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 합성 이미지로 병합했다.
303.
조직학. 조직학을 위해 모든 조직을 PBS 중 4% 파라포름알데히드에 2 내지 3일 동안 4℃에서 고정하고 파라핀에 포매한 다음 5μm 두께의 절편으로 잘랐다. 슬라이드를 EZ-Prep(#05279771001, Ventana, Tucson, AZ)로 파라핀 제거한 후 CC1 시약(#950-500, Ventana, Tucson, AZ)을 사용하여 64분 동안 항원을 회수했다. 1:500으로 희석된 Sigma Aldrich(St. Louis, MO)의 마우스 항VPAC1 및 항VPAC2 또는 1:500으로 희석된 토끼 항사이토케라틴-19(Abcam, Cambridge, MA)를 사용해 40분 동안 인큐베이션했다. DISCOVERY OmniMap 항마우스 또는 항토끼 HRP를 사용하여 12분 동안 배양했다. 제조업체의 권장 사항에 따라 DISCOVERY ChromoMap DAB 키트로 감지를 완료했다. 동소 이식된 KPC-Luc 종양 또는 결장, 간이 있는 마우스에서 췌장을 수확했고 및 ANT008 또는 ANT308을 투여한 나이브 C57BL/6 마우스에서 팽창된 폐를 수확했으며 이것들을 H&E(Leica 560 MX, Wetzlar, 독일) 또는 Masson's Trichrome (Polyscientific Inc., Bay Shore, NY)로 염색하기 전에 포르말린으로 고정하고 파라핀을 포매했다. 모든 슬라이드를 탈수하고 덮개를 덮고 Hamamatsu Nanozoomer 2.0 HT에서 40x로 스캔하고 병리학자가 검토했다.
304.
다중 면역조직화학 다중 IHC 염색은 Ventana Medical Systems(Tucson, AZ)의 Roche Ventana DISCOVERY 자동 면역염색기에서 수행되었다. Ventana DISCOVERY는 각 염색 순서 사이에 변성 단계를 포함하는 순차적 염색 절차를 사용한다. 슬라이드를 EZ-Prep(#05279771001, Ventana)로 파라핀 제거한 후 CC1 시약(#950-500, Ventana)을 사용하여 64분 동안 항원을 회수했다. 각 염색 서열 사이에 결합된 1차 항체와 2차 항 홀스래디쉬 과산화물을 비활성화하기 위해 Cell Conditioning 2 완충액(CC2, #950-123, Ventana)을 사용했다. 4개의 미리 희석된 1차 항체를 지정된 발색 검출을 사용하여 다음 순서로 순차적으로 적용했다. 각각 토끼 항Ki67(Abcam, Cambridge, MA의 #ab833), Opal 570, 토끼 항Foxp3(Novus Biologicals, Littleton, CO의 #NB100-39002)와 Opal 480, 토끼 단클론 CD4(Abcam의 #ab133616)와 Opal 620 및 토끼 항CD8(Abcam의 #ab4055)과 Opal 690(1:300, 1:500, 1:500 및 1:250 희석). 슬라이드를 VECTASHIELD Antifade 장착 매체(Vector Laboratories)로 덮고 염색된 슬라이드를 4℃에 보관했다. CD4+, CD8+, Ki67+CD4+ 및 Ki67+CD8+ T 세포의 수는 디지털 병리학 이미지 분석을 위한 오픈 소스 소프트웨어인 QuPath를 사용하여 정량화되었다.
305.
통계. 생존 데이터의 경우 치료군 간의 통계적 차이를 확인하기 위해 로그 순위 검정을 포함한 Kaplan-Meier 방법을 수행했다. 4개 치료군을 비교한 종양 부피 및 면역 세포 하위 집합의 차이를 비교하기 위해 일원 분산 분석(one-way ANOVA)과 Dunnett의 다중 비교 사후 검정을 사용했다. 건강한 지원자의 T 세포 생체 외 증식 데이터의 경우 반복 측정 ANOVA를 사용한 후 Dunnett의 사후 검정을 사용했다. PDAC 환자의 T 세포 증식 데이터에 대해 T 세포 표현형이 있었고 스크램블과 ANT008 투여된 것 사이의 특징이 비교되었으며 쌍별 스튜던트 t-검정이 활용되었다. 도 30d-30g에서 R-제곱 값은 선형 회귀 모델로부터 생성되었다. 0.05 미만의 P 값이 유의미한 것으로 간주되었다. 모든 통계 분석은 GraphPad Prism 소프트웨어 버전 8.2 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA, USA)를 사용하여 수행되었다.
| 펩타이드 명칭 | 아미노산 서열 | 서열번호 | 계산기내 스크리닝의 도킹 점수(Creative Biolabs) | 시험관 내에서 매일 3uM 펩타이드 첨가 | 제0일에 1 x 10E6 C1498 i.v.를 투여한 백혈병 보유 마우스는 제6-12일 매일 10 ug 펩타이드를 s.c.로 투여. | |||
| VPAC1-R | VPAC2-R | luc+ T 세포 증식 | 생존율 60일 | 중앙 생존 시간(일) | 동물 수의 p 값 c/w SRAM1 | |||
| VIP | HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN | 서열 번호 2 | -65.8 | -52.61 | 77% + 13% (0.1 uM) | 0% | 30일 | n=10, p=0.1001 |
| VIPhyb | KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN | 서열 번호 1 | -60.62 | -51.007 | 197% + 38% (1 uM) | 5% | 34일 | n=20, p<0.0001 |
| ANT005 | KPRRPYTDNCTRLRKQMAVKKYLNSILN | 서열 번호 4 | -64.27 | -64.45 | 187% + 1% (3 uM) | |||
| ANT008 | KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNLILN | 서열 번호 5 | -60.17 | -53.978 | 185% + 24% (1 uM) | 16% | 35일 | n=25, p<0.0001 |
| ANT058 | KPRRPYADNYTRLRKQMAVNKYLNLILN | 서열 번호 6 | -76.3 | -60.602 | 30% | 35일 | n=20, p<0.0001 | |
| ANT105 | KPRRPYAVNYTRLRKQIAVKKYLMSILN | 서열 번호 7 | -68.19 | -55.355 | 121% + 6% (3 uM) | |||
| ANT107 | KPRRPYAVNYTRLRKQMAVNKYLMSILN | 서열 번호 8 | -73.12 | -52.346 | 30% | 38일 | n=10, p=0.0025 | |
| ANT114 | KPRRPYADNCTRLRKQIAVNKKYLNSILN | 서열 번호 9 | -73.57 | -54.216 | 20% | 34일 | n=5, p=0.0018 | |
| ANT195 | KPRRPYTVNYTSLRKQIAVKKYLMLILN | 서열 번호 10 | -70.44 | -71.439 | 161% + 23% (3 uM) | 40% | 38일 | n=25, p<0.0001 |
| ANT197 | KPRRPYTDNCTSLRKQIAVNKYLNLILN | 서열 번호 11 | -63.6 | -69.074 | 161% + 13% (3 uM) | 35% | 37일 | n=20, p<0.0001 |
| ANT202 | KPRRPYAVNCTSLRKQIAVNKYLNSILN | 서열 번호 12 | -56.35 | -67.02 | 171% + 8% (3 uM) | |||
| ANT203 | KPRRPYAVNCTSLRKQIAVKKYLMSILN | 서열 번호 13 | -75.34 | -50.942 | 185% + 8% (3 uM) | 25% | 34일 | n=20, p<0.0001 |
| ANT219 | KKPRRPYTVNCTSLRKQIAVKKYLMLILN | 서열 번호 14 | -69.37 | -69.116 | 189% + 8% (3 uM) | 20% | 35일 | n=10, p=0.0002 |
| ANT300 | KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNSILN | 서열 번호 15 | -72.36 | -61.60 | 216% + 20% (0.3 uM) | 33.30% | 47일 | n=15, p<0.0001 |
| ANT308 | KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNLILN | 서열 번호 16 | -71.56 | -56.27 | 109% + 8% (3 uM) | 40% | 34일 | n=15, p=0.0009 |
| SCRAM1 | HSDAVFINTKLDKLNTRLVSAQNYMKYR | 서열 번호 17 | -42.84 | -37.102 | 0% | 28일 | n=30, n=NS | |
| SCRAM2 | KPRRPYINTKLDKLNTRLVSAQNYMKYR | 서열 번호 18 | -43.69 | -37.423 | 108.74% | 0% | ||
| 대조군-펩타이드 없음 | ||||||||
| PBS | 야생형 마우스 | n/a | n/a | 0% | 27일 | n=30, n=NS | ||
| PBS | VIP KO형 마우스 | n/a | n/a | 10% | ||||
참고:- ANT 300 및 ANT 308은 PHI 서열에 따라 aa 위치 9,9에 SD를 갖는다. ANT 308에는 PHI의 aa 위치 8,9에 S,D가 있고 ANT 008의 aa 위치 25에 L이 있다.
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B.
서열
VIPhyb의 서열 번호 1 아미노산 서열
KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
천연 혈관작용 장 펩타이드(VIP)의 서열 번호 2 아미노산 서열
HSDAVFTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN
서열 번호 3 아미노산 VIP-R 길항제 공통 서열
KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7X8KYLX9X10ILN
길항 펩타이드 ANT005에 대한 서열 번호 4 아미노산 서열
KPRRPYTDNCTRLRKQMAVKKYLNSILN
길항 펩타이드 ANT008에 대한 서열 번호 5 아미노산 서열
KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNLILN
길항 펩타이드 ANT058에 대한 서열 번호 6 아미노산 서열
KPRRPYADNYTRLRKQMAVNKYLNLILN
길항 펩타이드 ANT105에 대한 서열 번호 7 아미노산 서열
KPRRPYAVNYTRLRKQIAVKKYLMSILN
길항 펩타이드 ANT107에 대한 서열 번호 8 아미노산 서열
KPRRPYAVNYTRLRKQMAVNKYLMSILN
길항 펩타이드 ANT114에 대한 서열 번호 9 아미노산 서열
KPRRPYADNCTRLRKQIAVNKKYLNSILN
길항 펩타이드 ANT195에 대한 서열 번호 10 아미노산 서열
KPRRPYTVNYTSLRKQIAVKKYLMLILN
길항 펩타이드 ANT197에 대한 서열 번호 11 아미노산 서열
KPRRPYTDNCTSLRKQIAVNKYLNLILN
길항 펩타이드 ANT202에 대한 서열 번호 12 아미노산 서열
KPRRPYAVNCTSLRKQIAVNKYLNSILN
길항 펩타이드 ANT203에 대한 서열 번호 13 아미노산 서열
KPRRPYAVNCTSLRKQIAVKKYLMSILN
길항 펩타이드 ANT219에 대한 서열 번호 14 아미노산 서열
KKPRRPYTVNCTSLRKQIAVKKYLMLILN
길항 펩타이드 ANT300에 대한 서열 번호 15 아미노산 서열
KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNSILN
길항 펩타이드 ANT308에 대한 서열 번호 16 아미노산 서열
KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNLILN
스크램블 펩타이드 SCRAM1의 서열 번호 17 아미노산 서열
HSDAVFINTKLDKLNTRLVSAQNYMKYR
스크램블 펩타이드 SCRAM2의 서열 번호 18 아미노산 서열
KPRRPYINTKLDKLNTRLVSAQNYMKYR
서열 번호 19 인간 CMA1 수탁 번호 GenBank: AAI03975.1:
MLLKLKEKASLTLAVGTLPFPSQFNFVPPGRMCRVAGWGRTGVLKPGSDTLQEVKLRLMDPQACSHFRDFDHNLQLCVGNPRKTKSAFKGDSGGPLLCAGVAQGIVSYGRSDAKPPAVFTRISHYRPWINQILQAN
인간 재조합 엔케팔리나제(중성 엔도펩티다제, EC 3.4.24.11)의 서열 번호 20 아미노산 서열
DGICKSSDCIKSAARLIQNMDATTEPCTDFFKYACGGWLKRNVIPETSSRYGNFDILRDELEVVLKDVLQEPKTEDIVAVQKAKALYRSCINESAIDSRGGEPLLKLLPDIYGWPVATENWEQKYGASWTAEKAIAQLNSKYGKKVLINLFVGTDDKNSVNHVIHIDQPRLGLPSRDYYECTGIYKEACTAYVDFMISVARLIRQEERLPIDENQLALEMNKVMELEKEIANATAKPEDRNDPMLLYNKMTLAQIQNNFSLEINGKPFSWLNFTNEIMSTVNISITNEEDVVVYAPEYLTKLKPILTKYSARDLQNLMSWRFIMDLVSSLSRTYKESRNAFRKALYGTTSETATWRRCANYVNGNMENAVGRLYVEAAFAGESKHVVEDLIAQIREVFIQTLDDLTWMDAETKKRAEEKALAIKERIGYPDDIVSNDNKLNNEYLELNYKEDEYFENIIQNLKFSQSKQLKKLREKVDKDEWISGAAVVNAFYSSGRNQIVFPAGILQPPFFSAQQSNSLNYGGIGMVIGHEITHGFDDNGRNFNKDGDLVDWWTQQSASNFKEQSQCMVYQYGNFSWDLAGGQHLNGINTLGENIADNGGLGQAYRAYQNYIKKNGEEKLLPGLDLNHKQLFFLNFAQVWCGTYRPEYAVNSIKTDVESPGNFRIIGTLQNSAEFSEAFHCRKNSYMNPEKKCRVW
서열 번호 21
KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7KYLX8X9ILN
서열 번호 22
GGGGSC
SEQUENCE LISTING
<110> Emory University
<120> VASOACTIVE INTESTINAL PEPTIDE (VIP) ANTAGONISTS
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<400> 20
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Ile Gln Asn Met Asp Ala Thr Thr Glu Pro Cys Thr Asp Phe Phe Lys
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Tyr Ala Cys Gly Gly Trp Leu Lys Arg Asn Val Ile Pro Glu Thr Ser
35 40 45
Ser Arg Tyr Gly Asn Phe Asp Ile Leu Arg Asp Glu Leu Glu Val Val
50 55 60
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65 70 75 80
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Val Asp Phe Met Ile Ser Val Ala Arg Leu Ile Arg Gln Glu Glu Arg
195 200 205
Leu Pro Ile Asp Glu Asn Gln Leu Ala Leu Glu Met Asn Lys Val Met
210 215 220
Glu Leu Glu Lys Glu Ile Ala Asn Ala Thr Ala Lys Pro Glu Asp Arg
225 230 235 240
Asn Asp Pro Met Leu Leu Tyr Asn Lys Met Thr Leu Ala Gln Ile Gln
245 250 255
Asn Asn Phe Ser Leu Glu Ile Asn Gly Lys Pro Phe Ser Trp Leu Asn
260 265 270
Phe Thr Asn Glu Ile Met Ser Thr Val Asn Ile Ser Ile Thr Asn Glu
275 280 285
Glu Asp Val Val Val Tyr Ala Pro Glu Tyr Leu Thr Lys Leu Lys Pro
290 295 300
Ile Leu Thr Lys Tyr Ser Ala Arg Asp Leu Gln Asn Leu Met Ser Trp
305 310 315 320
Arg Phe Ile Met Asp Leu Val Ser Ser Leu Ser Arg Thr Tyr Lys Glu
325 330 335
Ser Arg Asn Ala Phe Arg Lys Ala Leu Tyr Gly Thr Thr Ser Glu Thr
340 345 350
Ala Thr Trp Arg Arg Cys Ala Asn Tyr Val Asn Gly Asn Met Glu Asn
355 360 365
Ala Val Gly Arg Leu Tyr Val Glu Ala Ala Phe Ala Gly Glu Ser Lys
370 375 380
His Val Val Glu Asp Leu Ile Ala Gln Ile Arg Glu Val Phe Ile Gln
385 390 395 400
Thr Leu Asp Asp Leu Thr Trp Met Asp Ala Glu Thr Lys Lys Arg Ala
405 410 415
Glu Glu Lys Ala Leu Ala Ile Lys Glu Arg Ile Gly Tyr Pro Asp Asp
420 425 430
Ile Val Ser Asn Asp Asn Lys Leu Asn Asn Glu Tyr Leu Glu Leu Asn
435 440 445
Tyr Lys Glu Asp Glu Tyr Phe Glu Asn Ile Ile Gln Asn Leu Lys Phe
450 455 460
Ser Gln Ser Lys Gln Leu Lys Lys Leu Arg Glu Lys Val Asp Lys Asp
465 470 475 480
Glu Trp Ile Ser Gly Ala Ala Val Val Asn Ala Phe Tyr Ser Ser Gly
485 490 495
Arg Asn Gln Ile Val Phe Pro Ala Gly Ile Leu Gln Pro Pro Phe Phe
500 505 510
Ser Ala Gln Gln Ser Asn Ser Leu Asn Tyr Gly Gly Ile Gly Met Val
515 520 525
Ile Gly His Glu Ile Thr His Gly Phe Asp Asp Asn Gly Arg Asn Phe
530 535 540
Asn Lys Asp Gly Asp Leu Val Asp Trp Trp Thr Gln Gln Ser Ala Ser
545 550 555 560
Asn Phe Lys Glu Gln Ser Gln Cys Met Val Tyr Gln Tyr Gly Asn Phe
565 570 575
Ser Trp Asp Leu Ala Gly Gly Gln His Leu Asn Gly Ile Asn Thr Leu
580 585 590
Gly Glu Asn Ile Ala Asp Asn Gly Gly Leu Gly Gln Ala Tyr Arg Ala
595 600 605
Tyr Gln Asn Tyr Ile Lys Lys Asn Gly Glu Glu Lys Leu Leu Pro Gly
610 615 620
Leu Asp Leu Asn His Lys Gln Leu Phe Phe Leu Asn Phe Ala Gln Val
625 630 635 640
Trp Cys Gly Thr Tyr Arg Pro Glu Tyr Ala Val Asn Ser Ile Lys Thr
645 650 655
Asp Val Glu Ser Pro Gly Asn Phe Arg Ile Ile Gly Thr Leu Gln Asn
660 665 670
Ser Ala Glu Phe Ser Glu Ala Phe His Cys Arg Lys Asn Ser Tyr Met
675 680 685
Asn Pro Glu Lys Lys Cys Arg Val Trp
690 695
<210> 21
<211> 28
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (7)..(8)
<223> X is T or A
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (8)..(9)
<223> X is D, V, or S
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (9)..(10)
<223> X is N or D
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (10)..(11)
<223> X is Y or C
<220>
<221> misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(14)
<223> X is R or S
<220>
<221> misc_feature
<222> (17)..(17)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (18)..(19)
<223> X is M or I
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (21)..(22)
<223> X is K or N
<220>
<221> misc_feature
<222> (24)..(25)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (26)..(27)
<223> X is N or M
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (27)..(28)
<223> X is S, or L
<400> 21
Lys Pro Arg Arg Pro Tyr Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Leu Arg Lys Gln
1 5 10 15
Xaa Ala Val Xaa Lys Tyr Leu Xaa Xaa Ile Leu Asn
20 25
<210> 22
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic construct
<400> 22
Gly Gly Gly Gly Ser Cys
1 5
Claims (76)
- KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7X8KYLX9X10ILN(서열 번호 3) 또는 이의 단편을 포함하는 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제로서,
X1은 T 또는 A이고;
X2는 D, V 또는 S이고;
X3은 N 또는 D이고;
X4는 Y 또는 C이고;
X5는 R 또는 S이고;
X6은 M 또는 I이고;
X7은 K 또는 N이고;
X8은 K이고;
X9는 N 또는 M이고;
X10은 S 또는 L이며; 그리고
상기 펩타이드는 KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(서열 번호 1) 또는 X1이 T이고, X2가 D이고, X3이 N이고, X4는 Y이고, X5는 R이고, X6 은 M이고, X7은 K이고, X9는 N이고 X10은 S인 조합이 아닌 것을 조건으로 하는, VIP-R 길항제. - KPRRPYX1X2X3X4TX5LRKQX6AVX7KYLX8X9ILN(서열 번호 21) 또는 이의 단편을 포함하는 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제로서,
X1은 T 또는 A이고;
X2는 D, V 또는 S이고;
X3은 N 또는 D이고;
X4는 Y 또는 C이고;
X5는 R 또는 S이고;
X6은 M 또는 I이고;
X7은 K 또는 N이고;
X8는 N 또는 M이고;
X9은 S 또는 L이며; 그리고
상기 펩타이드는 KPRRPYTDNYTRLRKQMAVKKYLNSILN(서열 번호 1) 또는 X1이 T이고, X2가 D이고, X3이 N이고, X4는 Y이고, X5는 R이고, X6 은 M이고, X7은 K이고, X8는 N이고 X9은 S인 조합이 아닌 것을 조건으로 하는, VIP-R 길항제. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 VIP-R 길항제는 다음 아미노산 서열을 포함하는 VIP-R 길항제로서:
KPRRPYADNYTRLRKQMAVNKYLNLILN (서열 번호 6),
KPRRPYAVNYTRLRKQIAVKKYLMSILN(서열 번호 7),
KPRRPYAVNYTRLRKQMAVNKYLMSILN(서열 번호 8),
KPRRPYADNCTRLRKQIAVNKKYLNSILN(서열 번호 9),
KPRRPYTVNYTSLRKQIAVKKYLMLILN(서열 번호 10),
KPRRPYTDNCTSLRKQIAVNKYLNLILN(서열 번호 11),
KPRRPYAVNCTSLRKQIAVNKYLNSILN(서열 번호 12),
KPRRPYAVNCTSLRKQIAVKKYLMSILN(서열 번호 13),
KPRRPYTVNCTSLRKQIAVKKYLMLILN(서열 번호 14),
KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNSILN(서열 번호 15),
KPRRPYTSDYTRLRKQMAVKKYLNLILN(서열 번호 16) 또는 이의 단편을 포함하는, VIP-R 길항제. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 내의 아미노, 카르복실, 히드록실 또는 티올기가 치환된, VIP-R 길항제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드가 나노입자에 접합되고/되거나 나노입자 내에 캡슐화되는, VIP-R 길항제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 캡슐, 정제, 알약, 분말 또는 과립 형태인, 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 멸균된 pH 완충 염 수용액 형태인, 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제의 아미노산 서열을 인코딩하는, 핵산.
- 제9항에 있어서, 프로모터와 작동 가능하게 조합되어 있는 아미노산 서열을 인코딩하는, 핵산.
- 제9항 또는 제10항의 핵산을 포함하는, 발현 벡터.
- 제11항의 발현 벡터를 포함하는, 세포.
- 하나 이상의 T세포를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물과 혼합하는 것을 포함하는, 생체 외에서 T 세포 활성화 및/또는 증식을 증가시키는, 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포를 혼합하는 것이 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체와 병용하는 것인, 방법.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포를 혼합하는 것이 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제와 병용하는 것인, 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 방법.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 부팔리십, 코판리십, 닥톨리십, 레니올리십, 파르사클리십, 팍살리십, 타셀리십, 잔델리십, 이나볼리십, 아피톨리십, 비미라리십, 에가넬리십, 피메피노스타트, 게다톨리십, 린페리십, 네미라리십, 필라랄리십, 사모토리십, 셀레타리십, 세라벨리십, 소노리십, 테나리십, 복스탈리십, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, 아칼리십, 오미팔리십, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115 또는 ZSTK474를 포함하는, 방법.
- 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포를 혼합하는 것이 면역 체크포인트 차단제와 병용하는 것인, 방법.
- 제18항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항TIM3 억제제, 항LAG3 억제제, 항CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항TIGIT 억제제, 항B7-H3 억제제, 항B7-H4 억제제, 항A2aR 억제제, 항CD73 억제제, 항NKG2A 억제제, 항PVRIG/PVRL2 억제제, 항CEACAM1 억제제, 항CEACAM5 억제제, 항CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항IL-1 억제제, 항IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함하는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 이필리무맙을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는, 키트.
- 제22항에 있어서, 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체를 더 포함하는, 키트.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제를 더 포함하는, 키트.
- 제24항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 키트.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 부팔리십, 코판리십, 닥톨리십, 레니올리십, 파르사클리십, 팍살리십, 타셀리십, 잔델리십, 이나볼리십, 아피톨리십, 비미라리십, 에가넬리십, 피메피노스타트, 게다톨리십, 린페리십, 네미라리십, 필라랄리십, 사모토리십, 셀레타리십, 세라벨리십, 소노리십, 테나리십, 복스탈리십, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, 아칼리십, 오미팔리십, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115 또는 ZSTK474를 포함하는, 키트.
- 제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 차단제를 더 포함하는, 키트.
- 제27항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항TIM3 억제제, 항LAG3 억제제, 항CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항TIGIT 억제제, 항B7-H3 억제제, 항B7-H4 억제제, 항A2aR 억제제, 항CD73 억제제, 항NKG2A 억제제, 항PVRIG/PVRL2 억제제, 항CEACAM1 억제제, 항CEACAM5 억제제, 항CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항IL-1 억제제, 항IL-1R3 억제제, 항 -IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함하는, 키트.
- 제28항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 키트.
- 제29항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 이필리무맙을 포함하는, 키트.
- 다음을 포함하는 시험관 내 세포 배양 조성물로서,
하나 이상의 T 세포 및
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물을 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물. - 제31항에 있어서, 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체를 더 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제를 더 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제33항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 부팔리십, 코판리십, 닥톨리십, 레니올리십, 파르사클리십, 팍살리십, 타셀리십, 잔델리십, 이나볼리십, 아피톨리십, 비미라리십, 에가넬리십, 피메피노스타트, 게다톨리십, 린페리십, 네미라리십, 필라랄리십, 사모토리십, 셀레타리십, 세라벨리십, 소노리십, 테나리십, 복스탈리십, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, 아칼리십, 오미팔리십, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115 또는 ZSTK474를 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 체크포인트 차단제를 더 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제36항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항TIM3 억제제, 항LAG3 억제제, 항CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항TIGIT 억제제, 항B7-H3 억제제, 항B7-H4 억제제, 항A2aR 억제제, 항CD73 억제제, 항NKG2A 억제제, 항PVRIG/PVRL2 억제제, 항CEACAM1 억제제, 항CEACAM5 억제제, 항CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항IL-1 억제제, 항IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제36항 또는 제37항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 이필리무맙을 포함하는, 시험관 내 세포 배양 조성물.
- 미생물에 감염되었거나 미생물 감염의 위험이 있는 대상체에게 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 필요한 대상체에서 미생물 감염을 치료하는, 방법.
- 제40항에 있어서, 상기 미생물 감염이 바이러스 감염, 박테리아 감염, 진균 감염 및/또는 기생충 감염인, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 방법.
- 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 부팔리십, 코판리십, 닥톨리십, 레니올리십, 파르사클리십, 팍살리십, 타셀리십, 잔델리십, 이나볼리십, 아피톨리십, 비미라리십, 에가넬리십, 피메피노스타트, 게다톨리십, 린페리십, 네미라리십, 필라랄리십, 사모토리십, 셀레타리십, 세라벨리십, 소노리십, 테나리십, 복스탈리십, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, 아칼리십, 오미팔리십, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115 또는 ZSTK474를 포함하는, 방법.
- 제40항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항TIM3 억제제, 항LAG3 억제제, 항CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항TIGIT 억제제, 항B7-H3 억제제, 항B7-H4 억제제, 항A2aR 억제제, 항CD73 억제제, 항NKG2A 억제제, 항PVRIG/PVRL2 억제제, 항CEACAM1 억제제, 항CEACAM5 억제제, 항CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항IL-1 억제제, 항IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함하는, 방법.
- 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
- 제47항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 이필리무맙을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 필요한 대상체에서 암 및/또는 전이를 치료하는, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 결장암, 백혈병, 간암, 폐암 또는 흑색종을 포함하는, 방법.
- 제49항 또는 제50항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제51항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 방법.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 부팔리십, 코판리십, 닥톨리십, 레니올리십, 파르사클리십, 팍살리십, 타셀리십, 잔델리십, 이나볼리십, 아피톨리십, 비미라리십, 에가넬리십, 피메피노스타트, 게다톨리십, 린페리십, 네미라리십, 필라랄리십, 사모토리십, 셀레타리십, 세라벨리십, 소노리십, 테나리십, 복스탈리십, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, 아칼리십, 오미팔리십, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115 또는 ZSTK474를 포함하는, 방법.
- 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제54항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항TIM3 억제제, 항LAG3 억제제, 항CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항TIGIT 억제제, 항B7-H3 억제제, 항B7-H4 억제제, 항A2aR 억제제, 항CD73 억제제, 항NKG2A 억제제, 항PVRIG/PVRL2 억제제, 항CEACAM1 억제제, 항CEACAM5 억제제, 항CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항IL-1 억제제, 항IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함하는, 방법.
- 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
- 제56항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 이필리무맙을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 필요한 대상체에서 암 및/또는 전이에 대한 면역 반응을 증강하는, 방법.
- 제58항에 있어서, 상기 암이 췌장암, 결장암, 백혈병, 간암, 폐암 또는 흑색종을 포함하는, 방법.
- 제58항 또는 제59항에 있어서, 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제60항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 방법.
- 제60항 또는 제61항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 부팔리십, 코판리십, 닥톨리십, 레니올리십, 파르사클리십, 팍살리십, 타셀리십, 잔델리십, 이나볼리십, 아피톨리십, 비미라리십, 에가넬리십, 피메피노스타트, 게다톨리십, 린페리십, 네미라리십, 필라랄리십, 사모토리십, 셀레타리십, 세라벨리십, 소노리십, 테나리십, 복스탈리십, AMG 319, AZD8186, GSK2636771, SF1126, 아칼리십, 오미팔리십, AZD8835, CAL263, GSK1059615, MEN1611, PWT33597, TG100-115 또는 ZSTK474를 포함하는, 방법.
- 제58항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 치료적 유효량의 면역 체크포인트 차단제를 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
- 제63항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제, CTLA-4 억제제, 항TIM3 억제제, 항LAG3 억제제, 항CD47 억제제, 이미퀴모드, 폴리이노신산-폴리시티딜산-폴리-l-리신 카르복시메틸셀룰로오스(폴리-ICLC), 펙시다르티닙, 항TIGIT 억제제, 항B7-H3 억제제, 항B7-H4 억제제, 항A2aR 억제제, 항CD73 억제제, 항NKG2A 억제제, 항PVRIG/PVRL2 억제제, 항CEACAM1 억제제, 항CEACAM5 억제제, 항CEACAM6 억제제, 국소 접착 키네이스(FAK) 억제제, CCL2/CCR2 억제제, 항백혈병 억제 인자(LIF) 억제제, 항CD47/SIRPα 억제제, 항콜로니 자극 인자(CSF)-1 억제제, 항IL-1 억제제, 항IL-1R3 억제제, 항-IL-8 억제제, 항세마포린 4D(Sema4D) 억제제, 안지오포이에틴(Ang)-2 억제제, CLEVER-1 억제제, Axl 표적화 에나포타맙 베도틴(EnaV) 또는 항포스파티딜세린 억제제를 포함하는, 방법.
- 제63항 또는 제64항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제가 PD-1 억제제, PD-L1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
- 제65항에 있어서, 상기 면역 체크포인트 차단제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 도스타리맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙 또는 이필리무맙을 포함하는, 방법.
- 필요한 대상체에서 암 또는 만성 감염을 치료하는 방법으로서,
하나 이상의 T 세포를 제공하는 단계;
하나 이상의 T 세포를 제1항 내지 제5항의 혈관작용 장 펩타이드 수용체(VIP-R) 길항제 또는 제6항 내지 제8항의 약학적 조성물과 혼합하여 하나 이상의 T 세포를 증식시키는 단계; 및
증식된 T 세포의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법. - 제67항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포를 혼합하는 것이 항CD3 항체 및/또는 항CD28 항체와 병용하는 것인, 방법.
- 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포를 혼합하는 것이 포스파티딜이노시톨 3-키네이스(PI3K) 억제제와 병용하는 것인, 방법.
- 제69항에 있어서, 상기 PI3K 억제제가 PI3Kα 억제제, PI3Kβ 억제제, PI3Kδ 억제제 또는 PI3Kγ 억제제인, 방법.
- 제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포를 혼합하는 것이 면역 체크포인트 차단제와 병용하는 것인, 방법.
- 제67항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포는 대상체에게서 유래하는, 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 T 세포는 키메라 항원 수용체를 포함하는, 방법.
- 제67항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 증식된 T 세포가 증식 전 수준과 비교하여 증가된 수준의 CD28 및/또는 CD27을 갖는, 방법.
- 제67항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 증식된 T 세포가 증식 전 수준과 비교하여 감소된 수준의 PD-1, TIM-3 및/또는 Lag3을 갖는, 방법.
- 제67항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에게 증식된 T 세포를 투여하기 전, 투여하는 동안 또는 투여한 후에 대상체에게 PI3 키네이스 억제제 또는 VIP 수용체 길항제 또는 면역 체크포인트 차단제 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 더 포함하는, 방법.
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