CN103623413A - 一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法及应用,所述的方法为添加表面活性剂蔗糖酯在氧化葡甘露聚糖/淀粉骨架片处方中,选用水溶性药物和水难溶性药物为模型药物,制备控释载体材料。本发明方法具有绿色环保,操作简便,工艺简单的特点,采用干热共混技术改善了干热共混产物的性能,将蔗糖酯添加到氧化葡甘露聚糖/淀粉缓释骨架材料中,改善材料的压缩性,延缓药物的释放,拓宽了蔗糖酯的应用领域,用于对功能活性药物成分的结肠靶向控制释放。
Description
发明领域
本发明属于高分子多糖材料在功能性物质物质控制释放领域,涉及一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法,本发明还涉及该蔗糖酯控释载体材料的控制释放应用。
背景技术
药物控释体系是以一定材料作载体,使药物按设计的剂量,在要求的时间范围内,以一定的速度在体内缓慢释放,达到对疾病更有效治疗目的的给药制剂。用药物缓释系统施药的优点在于:①避免血浆中药物浓度随进药时间和病人摄入、吸收和排除药物的能力而受影响,可以恒定速率释放,或通过响应环境变化(磁场、电场、pH值、血糖等)以脉冲方式释药,保持血浆中药物浓度不变;②实现定位控释,尤其对毒性大的药物,利用生理活性、亲和或外部物理因素(如磁场等)导向,使药物集中于病变部位或器官释放,减少对正常组织和器官的损伤,又提高施药效率;③实现药物按需控释,如对糖尿病治疗的胰岛素控释,保证在血液中葡萄糖浓度超过一定阈值时释放胰岛素。在葡萄糖浓度恢复正常时就停止释放;④对生物大分子药物进行控释。多肽等多种大分子药物是治疗疑难病症、健全机能和延长寿命的重要药物,但这类药物在体内的半衰期非常短(几秒至几小时),不宜口服、皮下注射和滴注,只能采用药物缓释系统。
近年来在生物医用高分子领域的研究中,高分子药物缓释材料是最热门的研究课题之一,同时它也是生物医学工程发展的一个新领域。由于选用的高分子材料不同,药物分子的控制释放机制也不相同,高分子药物缓释材料的研究,无论在医药学理论上或实际医疗中都具有十分重要的意义。
自从1960年Wichterle等首先报道交联的甲基丙烯酸羟乙基酯水凝胶以来,水凝胶因其具有很高的吸水性和很好的生物相容性而受到人们的关注。由于水凝胶具有随外部环境的改变而改变的结构特点,可有效控制药物释放的速度、时间及释放部位,因此被称为智能型药物释放体系。目前研究较多的智能型凝胶体系有温度敏感型水凝胶释放体系、pH敏感型水凝胶释放体系、葡萄糖敏感型水凝胶释放体系等。
葡甘露聚糖(KGM)作为药物释放载体有突出的优点:安全无毒,价廉易得,可被结肠段特异的酶降解,且不存在突释行为,葡甘露聚糖本身具有防治糖尿病、高血脂等疾病,提高免疫力,促进减肥等生理作用。因此,葡甘露聚糖作为缓控释材料具有广泛的研究与应用前景。
早在上世纪70年代,日本学者Masahro Nakano就对葡甘露聚糖作缓控释制剂的载体材料做了较多的研究工作,利用硼砂交联葡甘露聚糖制备了含Dibucaine的缓释和控释两种释药系统;还利用硼砂或氢氧化钙处理的葡甘露聚糖为载体制成了茶碱缓释系统,并进行了体外药物释放实验。80年代后,有研究将葡甘露聚糖与其它大分子材料共混,制备药物缓释或控释放体系,如将葡甘露聚糖与短梗霉多糖混合,加入药物与其他辅料制成缓释药片,研究表明药物的溶出速率由葡甘露聚糖的用量决定。
葡甘露聚糖作为药物释放载体有突出的优点:安全无毒,价廉易得,且可被结肠段特异的酶降解,且不存在突释行为。利用葡甘露聚糖的这些特性,可以将葡甘露聚糖开发为蛋白质、多肽等结肠靶向药物的载体。虽然葡甘露聚糖作为载体材料具有无可比拟的优势,但葡甘露聚糖本身也存在着一些局限性。化学改性和物理改性能在一定程度上改善葡甘露聚糖的理化性质,使其更好的满足载体材料的要求,但仍需从以下方面进行改善:
1.化学改性所用的交联剂、醚化剂等化学用品(如:偶氮化合物、聚乙二醇、接枝共聚N-异丙基丙烯酞胺)大多有一定的毒性,生物相容性不好,对人体健康无益,有些只能应用于化工、环保等领域。
2.经过化学改性的葡甘露聚糖作为药物载体使用的安全性问题需要进一步的评价。
3.使用一些有毒性的化学药品在改性葡甘露聚糖后要进行脱除,过程复杂,而且会有一定的残留,这对人体的健康带来威胁。
4.与葡甘露聚糖物理共混的多糖一般是壳聚糖、卡拉胶、黄原胶等,有很好的协同效应,但是价格都较高,使得生产药剂成本较高,不适合推广。
综上所述,寻求一种无毒、生物相容性好、能自然降解、廉价的葡甘露聚糖改性方法是未来研究的方向。由于葡甘露聚糖分子量很大,通常高达106数量级。氧化改性是降低葡甘露聚糖分子量的一种方法,在葡甘露聚糖氧化改性时,葡甘露聚糖分子上的羟基会被氧化成醛基甚至羧基,同时葡甘露聚糖分子量会有所降低。氧化程度和氧化部位可根据氧化体系和氧化工艺条件的不同决定。例如,以H2O2为氧化剂,在一定的条件下,可将葡甘露聚糖羧基化,氧化主要发生在糖残基的C2及C3位。氧化葡甘露聚糖水溶胶仍具有假塑性流体特征,与葡甘露聚糖相比,非牛顿行为显著降低,溶胶粘度稳定性及酸碱稳定性大幅提高。
氧化改性法简单易行,氧化产物(氧化葡甘露聚糖)和所用氧化剂安全无毒,且氧化葡甘露聚糖具有很高的反应活性可与其他多糖物理共混。氧化葡甘露聚糖还可与其他多糖进行物理共混制备复合材料。Yu等的研究表明用氧化葡甘露聚糖作为大分子交联剂制备基于可以在几分钟内交联和凝胶化的药用凝胶。经氧化葡甘露聚糖处理过的明胶水凝胶可以显著减缓模型药物酪洛芬的释放。释放率还可以通过氧化葡甘露聚糖的比例和缓冲液的pH来控制。氧化葡甘露聚糖可与壳聚糖交联制备了新型的复合水凝胶,对模型药物氧氟沙星有良好的控释效果,有望用于结肠定位缓释体系。
蔗糖酯具有凝胶性,可开发成缓控释制剂的载体材料。Angela等研究了蔗糖酯的凝胶化特性及其对药物释放的影响,并对两种蔗糖(P1670和S970)的流变性进行了测量和比较。结果显示蔗糖酯的凝胶化受温度和浓度影响。经过对比,蔗糖硬脂酸(S970)比蔗糖棕榈酸酯(P1670)具有更强的凝胶结构,这种性能对药物释放有着显著效果。Chansanroj等探讨了不同的亲水亲油性质对压片性能和药物释放的影响。对亲水亲油平衡值0-16的蔗糖硬脂酸脂进行了系统的测试。结果表明:蔗糖酯的加入提高了骨架片的可塑性,压缩性和粉末混合物的润滑性。蔗糖酯的亲水亲油性影响了压片性能,药物释放速和释放机理。除此之外,蔗糖酯还可以作为药物骨架片的赋形剂和皮肤和粘膜药物的促渗剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法及应用。
本发明解决上述技术问题的技术方案是:
一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法通过氧化葡甘露聚糖的制备、氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性和蔗糖酯控释载药骨架片的制备过程得到蔗糖酯控释载体材料。具体步骤如下:
1.氧化葡甘露聚糖的制备:
以水为溶媒,调节pH7~11,加入质量百分含量为3.5%~5%的过氧化氢,搅拌下加入12~20g葡甘露聚糖,于40℃~60℃条件下充分分散均匀加热,反应时间3~5h,用亚硫酸钠还原过量的过氧化氢终止反应。冷却,用无水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖,体积浓度为75%乙醇洗涤,再用无水乙醇脱水后于温度40℃~70℃下真空干燥、粉碎得到氧化葡甘露聚糖。
2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性:
将淀粉缓慢加入去离子水中,不断搅拌,混合均匀后加入步骤1得到的氧化葡甘露聚糖,淀粉与葡甘露聚糖质量比=1:1~1:9,调节pH7~11,室温搅拌0.5~2h。于30℃~60℃条件下干燥至水分含量小于质量百分含量10%,得到共混物,研磨粉碎过筛,将共混物置于烘箱中在110℃~170℃条件下干热共混处理2~8h,干热处理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物。
3.蔗糖酯控释载药骨架片的制备:
按步骤2)得到的氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物∶蔗糖酯∶粘合剂∶模型药物的质量比=3.00~6.48∶0.65~2.47∶3.0~8.79∶0.75~2.68、混合均匀后,用质量百分含量为4%的羟基甲基纤维素乙醇溶液制成软材,其中:所述蔗糖酯HLB值≤7,粘合剂为乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种;用筛网整形成均匀颗粒,在30℃~55℃条件下干燥5~30min,再次过筛网整形后,添加骨架片总质量的1%的硬脂酸镁,二者混匀后压片,制备成蔗糖酯控释载药骨架片。
上述步骤1葡甘露聚糖氧化改性的条件为:pH为11.0,H2O2浓度为4.5%,加热温度50℃,反应时间为5h。
上述步骤3蔗糖酯控释载药骨架片的处方中,蔗糖酯∶淀粉∶氧化葡甘露聚糖∶粘合剂∶载药量的质量比=6∶4∶10∶20∶5。
上述步骤3蔗糖酯控释载药骨架片的处方中,所用蔗糖酯HLB值优选为5。
一种蔗糖酯控释载体材料应用在功能活性物质中作为控制释放载体的应用。
本发明的有益效果:
1.本发明方法具有绿色环保,操作简便,工艺简单的特点,采用干热共混技术改善了干热共混产物的的性能,将蔗糖酯添加到氧化葡甘露聚糖/淀粉缓释骨架材料中,改善材料的压缩性,延缓药物的释放,拓宽了蔗糖酯的应用领域。
2.本发明载体材料具有生物相容性和生物可降解性,也就是能在体内降解为小分子化合物,从而被机体代谢、吸收或排泄,对人体无毒副作用,并且降解过程发生的时机合适。
3.本发明载体材料的应用能够减少给药次数,增加药物治疗稳定性,延长药物作用时间,有利于提高药物疗效、降低毒副作用,可减轻患者多次用药的痛苦,对于提高临床用药水平来说具有重大意义。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步详细说明。以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
蔗糖酯控释载体材料的制备:
1.氧化葡甘露聚糖的制备:
以水为溶媒,调节pH为11.0,加入浓度为5.0%过氧化氢,在搅拌下加入15g葡甘露聚糖,在60℃条件下使之充分分散均匀加热,反应5h后,用亚硫酸钠还原过量的过氧化氢终止反应。冷却,用无水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖,体积浓度为75%乙醇洗涤,再用无水乙醇脱水后于70℃真空干燥、粉碎;
2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性:
取1g淀粉缓慢加入去离子水中,不断搅拌,混合均匀后加入9g氧化葡甘露聚糖,调节pH为11.0,室温搅拌2h。60℃干燥至水分含量小于10%,研磨粉碎过筛,将共混物置于烘箱中在170℃,干热共混处理8h,干热处理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物;
3.蔗糖酯控释载药骨架片的制备:
取6.48g氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物、2.47g HLB值=7的蔗糖酯、8.79g乙基纤维素和2.68g4-氨基水杨酸混合均匀后,用4%羟基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液制成软材,用筛网整形成均匀颗粒,在45℃下干燥20min,再次过筛网整形,添0.176g硬脂酸镁,混匀后用单冲压片机压片,制备成若干蔗糖酯控释载药骨架片。
实施例2
蔗糖酯控释载体材料的制备:
1.氧化葡甘露聚糖的制备:
以水为溶媒,调节pH为11.0,加入浓度为4.5%过氧化氢,在搅拌下加入20g葡甘露聚糖,在50℃条件下使之充分分散均匀加热,反应5h后,用亚硫酸钠还原过量的过氧化氢终止反应。冷却,用无水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖,体积浓度为75%乙醇洗涤,再用无水乙醇脱水后于50℃真空干燥、粉碎;
2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性:
取4g淀粉缓慢加入去离子水中,不断搅拌,混合均匀后加入10g氧化葡甘露聚糖,调节pH为11.0,室温搅拌1h。50℃干燥至水分含量小于10%,研磨粉碎过筛,将共混物置于烘箱中在170℃,干热共混处理8h,干热处理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物;
3.蔗糖酯控释载药骨架片的制备:
取8.15g氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物、0.65g HLB值=5的蔗糖酯、6.23g甲基纤维素和1.14g牛血清蛋白混合均匀后,用4%羟基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液制成软材,用筛网整形成均匀颗粒,在45℃下干燥10min,再次过筛网整形,添0.16g硬脂酸镁,混匀后用单冲压片机压片,制备成若干蔗糖酯控释载药骨架片。
实施例3
蔗糖酯控释载体材料的制备:
1.氧化葡甘露聚糖的制备:
以水为溶媒,调节pH为7.0,加入浓度为3.5%过氧化氢,在搅拌下加入12g葡甘露聚糖,在40℃条件下使之充分分散均匀加热,反应3h后,用亚硫酸钠还原过量的过氧化氢终止反应。冷却,用无水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖,7体积浓度为75%乙醇洗涤,再用无水乙醇脱水后于40℃真空干燥、粉碎;
2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性:
取10g淀粉缓慢加入去离子水中,不断搅拌,混合均匀后加入10g氧化葡甘露聚糖,调节pH为7.0,室温搅拌0.5h。30℃干燥至水分含量小于10%,研磨粉碎过筛,将共混物置于烘箱中在110℃,干热共混处理2h,干热处理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物;
3.蔗糖酯控释载药骨架片的制备:
取4.15g氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物、0.86g HLB值=3的蔗糖酯、4.8g聚乙烯吡咯烷酮和0.75g牛血清蛋白混合均匀后,用4%羟基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液制成软材,用筛网整形成均匀颗粒,在30℃下干燥30min,再次过筛网整形,添0.11g硬脂酸镁,混匀后用单冲压片机压片,制备成若干蔗糖酯控释载药骨架片。
实施例4
蔗糖酯控释载体材料的制备:
1.氧化葡甘露聚糖的制备:
以水为溶媒,调节pH为9.0,加入浓度为4.0%过氧化氢,在搅拌下加入18g葡甘露聚糖,在50℃条件下使之充分分散均匀加热,反应4h后,用亚硫酸钠还原过量的过氧化氢终止反应。冷却,用无水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖,体积浓度为75%乙醇洗涤,再用无水乙醇脱水后,于50℃下真空干燥、粉碎;
2.氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性:
取3g淀粉缓慢加入去离子水中,不断搅拌,混合均匀后加入7g氧化葡甘露聚糖,调节pH为9.0,室温搅拌1.5h。40℃干燥至水分含量小于10%,研磨粉碎过筛,将共混物置于烘箱中在150℃,干热共混处理4h,干热处理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物;
3.蔗糖酯控释载药骨架片的制备:
取3.00g氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物、0.90g HLB值=5的蔗糖酯、3.00g羧甲基纤维素钠和0.90g4-氨基水杨酸混合均匀后,用4%羟基甲基纤维素(HPMC)乙醇溶液制成软材,用筛网整形成均匀颗粒,在55℃下干燥5min,再次过筛网整形,添0.08g硬脂酸镁,混匀后用单冲压片机压片,制备成若干蔗糖酯控释载药骨架片。
实施例5
蔗糖酯控释载体材料的应用:
将实施例3所制备的蔗糖酯控释载药骨架片置于500mL的人工模拟缓冲液中,温度为37.5±0.5℃,调节转速为100r·min-1。每小时取样一次(人工模拟胃液中0.5h),在30s内完成取样和补充等体积同温释放溶液。样液经0.5μm微孔滤膜过滤后滤过液以释放溶液做参比溶液,用最大吸收波长279nm测定吸光度。检测模型药物牛血清蛋白在人工模拟胃液(pH1.0缓冲液)和小肠液(pH6.8缓冲液)中的释放。
Claims (5)
1.一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法,其特征在于,制备方法通过氧化葡甘露聚糖的制备、氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性和蔗糖酯控释载药骨架片的制备过程得到蔗糖酯控释载体材料;具体步骤如下:
1)氧化葡甘露聚糖的制备:
以水为溶媒,调节pH7~11,加入质量百分含量为3.5%~5%的过氧化氢,搅拌下加入12~20g葡甘露聚糖,于40℃~60℃条件下充分分散均匀加热,反应时间3~5h,用亚硫酸钠还原过量的过氧化氢终止反应;冷却,用无水乙醇沉淀氧化葡甘露聚糖,体积浓度为75%乙醇洗涤,再用无水乙醇脱水后于温度40℃~70℃下真空干燥、粉碎得到氧化葡甘露聚糖;
2)氧化葡甘露聚糖/淀粉共混干热改性:
将淀粉缓慢加入去离子水中,不断搅拌,混合均匀后加入步骤1)得到的氧化葡甘露聚糖,淀粉与葡甘露聚糖质量比=1:1~1:9,调节pH7~11,室温搅拌0.5~2h;于30℃~60℃条件下干燥至水分含量小于质量百分含量10%,得到共混物,研磨粉碎过筛,将共混物置于烘箱中在110℃~170℃条件下干热共混处理2~8h,干热处理后得氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物;
3)蔗糖酯控释载药骨架片的制备:
按步骤2)得到的氧化葡甘露聚糖/淀粉干热共混物∶蔗糖酯∶粘合剂∶模型药物的质量比=3.00~6.48∶0.65~2.47∶3.0~8.79∶0.75~2.68、混合均匀后,用质量百分含量为4%的羟基甲基纤维素乙醇溶液制成软材,其中:所述蔗糖酯HLB值≤7,粘合剂为乙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠中的一种;用筛网整形成均匀颗粒,在30℃~55℃条件下干燥5~30min,再次过筛网整形后,添加骨架片总质量的1%的硬脂酸镁,二者混匀后压片,制备成蔗糖酯控释载药骨架片。
2.根据权利要求1所述的一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法,其特征在于,所述步骤1)葡甘露聚糖氧化改性的条件为:pH为11.0,H2O2浓度为4.5%,加热温度50℃,反应时间为5h。
3.根据权利要求1所述的一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法,其特征在于,所述步骤3)蔗糖酯控释载药骨架片的处方中,蔗糖酯∶淀粉∶氧化葡甘露聚糖∶粘合剂∶载药量的质量比=6∶4∶10∶20∶5。
4.根据权利要求1或3所述的一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法,其特征在于,所述步骤3)蔗糖酯控释载药骨架片的处方中,所用蔗糖酯HLB值为5。
5.如权利要求1所述的一种蔗糖酯控释载体材料的制备方法制备的蔗糖酯控释载体材料的应用,其特征在于,在功能活性物质中作为控制释放载体的应用。
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