CN110693845A

CN110693845A - 盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺

Info

Publication number: CN110693845A
Application number: CN201911209498.1A
Authority: CN
Inventors: 林凡儒; 林冠彤; 郭增光; 胡百忠; 薛颖; 刘倩
Original assignee: Tong Ren Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Tong Ren Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-12-01
Filing date: 2019-12-01
Publication date: 2020-01-17

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺，其包括如下步骤：步骤1）称取原料，步骤2）制粒，步骤3）整粒，步骤4）混合、压片以及包装。本发明制备工艺简单，药物缓释性能好，有利于工业化生产。

Description

盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺。

背景技术

盐酸二甲双胍是一种可以口服、应用时间最久最广泛的双胍类口服降血糖药，具有多种作用机制，包括延缓葡萄糖由胃肠道的摄取，通过提高胰岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用，以及抑制肝、肾过度的糖原异生，不降低非糖尿病患者的血糖水平；近年来，不断发现盐酸二甲双胍对多种疾病均有治疗作用，新的机制在不断研究中。盐酸二甲双胍缓释制剂的血药浓度具有血药浓度平稳、每天口服一次提高了患者使用的顺从性，在临床上具有十分重要的意义。但是盐酸二甲双胍水溶性非常好，制成性能稳定的缓释制剂存在一定的难度。

药物缓释技术出现于80年代，指给药后在体内缓慢释放，药物可以在较长时间内维持有效血药浓度的制剂，药物的释放一般符合一级或 Higuchi 动力学过程。缓释制剂一般有亲水凝胶骨架缓释制剂、缓释膜剂、多层片、胃内漂浮型缓释制剂、薄膜包衣缓释制剂、缓释微球、微囊、微粒及胶囊、固体分散体缓释制剂等。亲水凝胶骨架缓释片使用的骨架材料为亲水性聚合物。口服后在体内发生水化作用形成凝胶，通过扩散或凝胶骨架溶蚀释放药物。在口服缓释制剂中，由于释药变异小、工艺简单、安全性高、成本低且技术成熟而被广泛应用。因此，使一种药物高效的、可预计的释放，并持续较长时间的疗效在临床上是很有意义的。

黄原胶( Xanthan gum) ，又名汉生胶，是由野油菜黄单胞杆菌以碳水化合物为主要原料( 如玉米淀粉) 经发酵工程生产的一种作用广泛的微生物胞外多糖。它具有独特的流变性，良好的水溶性、对热及酸碱的稳定性、与多种盐类有很好的相容性，作为增稠剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂，可广泛应用于食品、石油、医药等20多个行业，是目前世界上生产规模最大且用途极为广泛的微生物多糖。1969年已被FDA首先批准,广泛应用于食品、药品等，2010年作为药用辅料被《中华人民共和国药典》收载。国外对黄原胶在药剂领域中的应用研究活跃。近年来我国的科研人员也对其进行了开发和利用。文献“黄原胶作为载体的缓释片剂的研究，中国医科大学学报” 以黄原胶为载体，分别以扑热息痛和盐酸甲氧氯普胺为难溶性和易溶性模型药物制成缓释片剂，称取各处方中诸药(硬脂酸镁除外)混匀，过80目筛,用适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过16目筛制粒，50℃干燥，整粒后加入硬脂酸镁混匀，压片；通过测定其体外累积释药百分率评价缓释片处方；结果表明，黄原胶对难溶性药物和易溶性药物皆具有缓释作用。为了延长黄原胶缓释片的释放时间，“延长黄原胶缓释期的技术研究，植物营养与肥料学报”采用多种缓释辅料进行组合的方式，并且通过提高粒径，大幅提高了缓释时间，能够应用于农业领域，但是并不适合医药领域。文献“影响κ-卡拉胶/黄原胶骨架片体外释药因素的研究，食品与药品” 以κ-卡拉胶和黄原胶复配为骨架材料，阿司匹林为模型药物，湿法制粒压片制备骨架片，测定骨架片在不同pH 值、离子强度的释放介质和不同搅拌方式、转速下的体外释放度及溶蚀度，骨架片在pH 6.8磷酸盐缓冲液中药物释放最快，纯化水中次之，0.1 mol/L盐酸液中最慢；药物释放随介质离子强度增加而减慢；药物释放随搅拌转速增加而加快；骨架片药物释放机制为扩散和溶蚀释放协同的作用；说明 κ-卡拉胶与黄原胶复配作为骨架材料可延缓骨架片中药物的释放。还有实验发现，相较于合成的羟丙基甲基纤维素，黄原胶延缓药物释放的能力更强；在固体制剂中，黄原胶有良好的黏合作用，还可与淀粉、羧甲基纤维素等多种辅料配伍制备不同性质的缓释制剂。

改变缓释助剂的类型和比例，相应的片剂的溶解性能和缓释性能也会相应发生变化，选择合适的助剂类型、比例和添加方式，以获得更好的药效，对药品制造企业和患者均有益处。

发明内容

现有技术的为了克服现有技术的缺陷，本发明的目的在于盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺。

本发明是通过如下技术方案来实现的：

盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺，其包括如下步骤：步骤1）称取原料，步骤2）制粒，步骤3）整粒，步骤4）混合、压片以及包装。

进一步地，所述制备工艺包括如下步骤：

步骤1）称取原料：盐酸二甲双胍500g，低分子量黄原胶100-110g，高分子量黄原胶45-55g，十八醇70-90g，微晶纤维素170-180g，羟丙基甲基纤维素55-65g，硬脂酸镁7-10g；

步骤2）制粒：取硬脂酸镁之外的各原料，分别过80目筛，然后依次添加到湿法混合颗粒机中，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过16目筛制粒；

步骤3）整粒：将湿颗粒置于50℃烘箱中进行烘干，过14目筛整粒；

步骤4）混合、压片以及包装：将整过的颗粒置于混合机中，然后添加硬脂酸镁，使之混合均匀；压片，包装，即得。

优选地，所述步骤1）称取原料，包括：

盐酸二甲双胍500g，低分子量黄原胶105g，高分子量黄原胶50g，十八醇80g，微晶纤维素175g，羟丙基甲基纤维素60g，硬脂酸镁8g。

优选地，所述低分子量黄原胶的分子量为（2-3）×10⁶ Da。

优选地，所述高分子量黄原胶的分子量为（10-20）×10⁶ Da。

本发明的有益效果主要包括但是并不限于以下几个方面：

本发明制备工艺简单，药物缓释性能好，有利于工业化生产。

黄原胶在酸性条件下溶解度较小，使得盐酸二甲双胍减少在胃液中释放，减少了对胃的刺激作用，小肠吸收利用度更高。

本发明采用两种粘度不同的黄原胶进行一定比例的混合作为缓释辅料，能够在肠道中溶解后形成凝胶层，粘度较高，在盐酸二甲双胍表面形成保护层，使得盐酸二甲双胍释放缓慢，溶出效率更加平稳，对消化道粘膜的刺激副作用较小，药效平稳、作用时间延长；与采用单一分子量的黄原胶相比较，本发明两种黄原胶分子量差异较大，有利用形成不同的粘度保护层，其特殊的结构，使得盐酸二甲双胍的溶出速率较为平稳。

经过6个月的稳定性加速试验，各项指标均达标，其稳定性符合要求。

附图说明

图1为实施例1-2、对比例1-2的产品在人工肠液中的溶出实验。

具体实施方式

为了使本技术领域的人员更好地理解本申请中的技术方案，下面将结合本申请具体实施例，对本发明进行更加清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所使用的原料，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

实施例1

一种盐酸二甲双胍片剂，其配方如下：

盐酸二甲双胍500g，低分子量黄原胶（2.5×10⁶ Da）105g，高分子量黄原胶（15×10⁶Da）50g，十八醇80g，微晶纤维素175g，羟丙基甲基纤维素60g，硬脂酸镁8g；

制备工艺如下：

称取各处方中诸药(硬脂酸镁除外)，分别过80目筛，然后依次添加到湿法混合颗粒机中，干混10min，然后添加适量蒸馏水为湿润剂制成软材，过16目筛制粒；

将湿颗粒置于50℃烘箱中进行烘干，过14目筛整粒；

将整过的颗粒置于混合机中，然后添加硬脂酸镁，使之混合均匀；压片，包装，即得。

实施例2

一种盐酸二甲双胍片剂，其配方如下：

盐酸二甲双胍500g，低分子量黄原胶（3×10⁶ Da）100g，高分子量黄原胶（14×10⁶ Da）55g，十八醇75g，微晶纤维素173g，羟丙基甲基纤维素65g，硬脂酸镁10g；

制备工艺如下：

将湿颗粒置于50℃烘箱中进行烘干，过14目筛整粒；

对比例1

一种盐酸二甲双胍片剂，其配方如下：

盐酸二甲双胍500g，高分子量黄原胶（15×10⁶ Da）155g，十八醇80g，微晶纤维素175g，羟丙基甲基纤维素60g，硬脂酸镁8g；

制备工艺如下：

将湿颗粒置于50℃烘箱中进行烘干，过14目筛整粒；

对比例2

一种盐酸二甲双胍片剂，其配方如下：

盐酸二甲双胍500g，低分子量黄原胶（2.5×10⁶ Da）155g，十八醇80g，微晶纤维素175g，羟丙基甲基纤维素60g，硬脂酸镁8g；

制备工艺如下：

将湿颗粒置于50℃烘箱中进行烘干，过14目筛整粒；

实施例3

一、稳定性试验：

采用实施例1中的片剂进行稳定性研究，考察用该处方工艺制得的片剂在30℃，相对湿度80%的条件下放置6个月的稳定性。分别于第0、1、3、6月测定，具体见表1。

表1

时间月	含量%	释放度%
			0	100	合格
1	100	合格
			3	100	合格
6	99.9	合格

以上稳定性试验结果表明，将实施例1的片剂经过6个月的稳定性加速试验，各项指标均达标，其稳定性符合要求。

二、溶出度试验。

从图1可以看出，实施例1的片剂中盐酸二甲双胍在人工肠液中的溶出度在1小时内为24.9%，3小时内为47.6%，6小时内为60.7%，9小时为81.4%，12小时为91.1%，24小时为98.7%。实施例2的片剂的溶出速率和实施例1较为类似。而对比例1采用高分子量的黄原胶，前期溶出速率过缓，1小时内为18.1%，3小时内为30.6%，后期出现一定的突释现象，导致生物利用度下降；对比例2采用低分子量的黄原胶，释放速度过快，1小时内为34.9%，6小时内为70.7%。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺，其包括如下步骤：步骤1）称取原料，步骤2）制粒，步骤3）整粒，步骤4）混合、压片以及包装。

2.根据权利要求1所述的制备工艺，其特征在于，所述制备工艺包括如下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备工艺，其特征在于，所述步骤1）称取原料，包括：

4.根据权利要求2-3所述的制备工艺，其特征在于，所述低分子量黄原胶的分子量为（2-3）×10⁶ Da。

5.根据权利要求2-3所述的制备工艺，其特征在于，所述高分子量黄原胶的分子量为（10-20）×10⁶ Da。