CN101658482A - 低分子硫酸软骨素口服制剂及其制法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种新的低分子硫酸软骨素口服制剂，该制剂是含有低分子硫酸软骨素为主要成分的肠溶制剂。本发明还提供了所述低分子硫酸软骨素口服制剂的制法和用途。该制剂在临床上可用于治疗或预防(1)关节功能退化；(2)抗风湿；(3)抗血栓形成。

Description

低分子硫酸软骨素口服制剂及其制法和用途

技术领域

本发明涉及一种低分子硫酸软骨素口服制剂，以及所述低分子硫酸软骨素口服制剂的制法和用途。

背景技术

硫酸软骨素是合成关节骨胶原的主要成分，还能促进钙的吸收和防止钙的流失，从根本上缓解关节功能退化。另外硫酸软骨素的降脂作用和氨基葡萄糖的护肝作用相得益彰，功效卓著；低分子硫酸软骨素(分子量5000～8000Da)具有分子量低，抗凝活性低，抗栓活性强，透皮吸收好的特点，特别适合于膏霜类外用制剂。低分子硫酸软骨素的优越药理作用和神奇疗效，以及比普通软骨素高6倍的人体吸收率，将迅速取代硫酸软骨素系列其他产品。

目前低分子量硫酸软骨素采用普通口服制剂。由于低分子硫酸软骨素本身是粘多糖，采用普通口服制剂给药将导致低分子硫酸软骨素在胃里大部分被降解，低分子硫酸软骨素在肠胃也很难被吸收，生物利用度很低，因此很难达到口服给药治疗的目的。

综上所述，本领域迫切需要开发一种给药方便、且可提供高活性的低分子硫酸软骨素的非注射制剂。

发明内容

本发明的目的就是提供一种给药方便、且可提供高活性的低分子硫酸软骨素的口服肠溶制剂。

本发明的另一目的是提供所述低分子硫酸软骨素的口服肠溶制剂的制法和用途。

具体实施方式

本发明人鉴于现有低分子硫酸软骨素制剂存在的问题，经过广泛的研究，在筛选大量的处方以及制备工艺的基础上，将低分子硫酸软骨素制成口服肠溶制剂。实验证明，本发明低分子硫酸软骨素口服肠溶制剂具有良好的有效性、安全性以及良好的患者顺应性和耐受性。在此基础上完成了本发明。

术语

本发明中的药芯是指在肠溶片剂或肠溶微丸(小丸，Pellets)中除去肠溶性包衣的部分，药芯中含有低分子硫酸软骨素和药学上可接受的载体。

人工肠液，按照中国药典进行配制(如果使用是磷酸盐缓冲液(pH6.8)也可)。人工肠液，取磷酸二氢钾6.8g，加水500ml使溶解，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节PH值至6.8，取胰酶10g，加水量使溶解，将两液混合后，加水稀释至1000ml即得。中国药典2005版第二部附录158页。

人工胃液，按照中国药典进行配制。取盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水衡释至100ml，即得。中国药典2005版第二部附录72页。

活性成分

在本发明中，活性成分为低分子硫酸软骨素。适用于本发明的低分子硫酸软骨素没有特别限制，可以是各种常规的低分子硫酸软骨素，其中包括(但并不限于)：从各类动物软骨中提取的硫酸软骨素进一步加工生产的低分子硫酸软骨素。

肠溶制剂及其制法

本发明的肠溶制剂主要包括：

(a)肠溶片剂，所述的片剂包括药芯和肠溶性包衣，其中所述药芯含有低分子硫酸软骨素和药学上可接受的载体；其中所述的肠溶性包衣可以是先制备低分子硫酸软骨素颗粒，然后直接采用肠溶性材料包裹在颗粒外面后再进行制片，也可以是制备好的低分子硫酸软骨素颗粒制片后用肠溶材料包片。

(b)肠溶胶囊剂，所述的胶囊包括肠溶胶囊和位于肠溶胶囊内的药物粉末或颗粒，其中所述的药物粉末或颗粒含有低分子硫酸软骨素和药学上可接受的载体；

一种特别优选的制剂是肠溶微丸剂。

通常，在本发明的口服肠溶制剂中，每剂含有低分子硫酸软骨素0.2-2 g、填充剂0-200mg、粘合剂0-200mg、崩解剂或溶胀性辅料0-300mg、润滑剂0.1-20mg、助流剂0.1-15mg、抗粘着剂0-15mg等。

所述的填充剂选自淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、磷酸氢钙或微晶纤维素、纤维素，也可以是它们的混合物。

所述的润湿剂选自水或乙醇，或他们的混合物。

所述的粘合剂选自淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、糊精、糖粉、糖浆、微晶纤维素、纤维素衍生物、明胶浆的一种，或它们的混合物。

所述的崩解剂或溶胀性辅料选自羟丙基淀粉、改良淀粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、吐温-80、十二烷基硫酸钠、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶中的一种或它们的混合物。

所述的润滑剂、助流剂、抗粘着剂可以选用改良淀粉、微晶纤维素、氢氧化铝、硼酸、苯甲酸钠、聚乙二醇、硬脂酸、硬脂酸单甘油酯、延胡索酸十八烷基钠中的一种或它们的混合物。

在做片剂时还可以在配方中增加芳香剂和甜味剂，可以是甜菊糖、香精或阿斯巴坦中的一种或它们的混合物。

包衣材料包括肠溶型丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、虫胶等。

本发明的口服肠溶制剂可用本领域常规的方法和设备进行制造。

在一优选例中，在控制生产环境的温度(如0-10℃)、湿度(低于40％RH，最好低于20％RH)条件下，同时由于原料具有引湿性，制剂过程中所有的辅料水分要控制，保持干燥的情况下，以每剂中含有低分子硫酸软骨素0.2-2g、填充剂0-200mg、粘合剂0-200mg、崩解剂或溶胀性辅料0-300mg、润滑剂0.1-20mg、助流剂0.1-15mg、抗粘着剂0-15mg等，将活性物质低分子硫酸软骨素与各种类型的药物载体或辅料均匀混合，得到混合物。

肠溶片剂的制备方法，通常包括制粒、压片、包衣等步骤。

肠溶胶囊的制备方法，通常包括制粒、装胶囊等步骤。

在另一优选例中，将所得混合物制备成微囊，进行压片后包衣制备成肠溶片，或者将微囊填充至肠溶胶囊壳中制成肠溶胶囊，或者将微囊制成肠溶微丸。

也可以采用球型微丸造粒机制备微丸，其中控制工艺条件：生产环境和设备温度保持在10度以下。微丸直径控制在2mm以内。

采用不同处方，可将药物制成普通、速释、或快速崩解(控释)的微丸，填充入空肠溶胶囊、或采用肠溶包衣压成片剂使用。

本发明的低分子硫酸软骨素口服制剂的主要优点包括：

(a)控制了原料质量，低分子硫酸软骨素蛋白活性高，确保口服吸收后有效。

(b)通过制剂方式在胃液中低分子硫酸软骨素得到保护活性基本上不降解，且制剂肠溶性好，蛋白酶大部分在肠道得到吸收。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如The theory and practiceof industrial pharmacy(Lachman L)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例1、低分子硫酸软骨素肠溶胶囊的制备

取低分子硫酸软骨素200g和羧甲基纤维素盐15g、低取代羟丙基纤维素25g、交联聚乙烯吡咯烷酮15g、明胶5g等充分混合，制备成微囊，然后将微囊和微晶纤维素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，装入肠溶胶囊，制备成1000粒肠溶胶囊，每个胶囊含有0.2g低分子硫酸软骨素。

本次试验采用的试验批号为0701，0702，0703。

实施例2、低分子硫酸软骨素肠溶片的制备

取低分子硫酸软骨素2000g和羧甲基纤维素盐150g、低取代羟丙基纤维素15g、交联聚乙烯吡咯烷酮40g、明胶50g等充分混合，制粒，冷干，醋酸纤维素邻苯二甲酸酯包衣，然后和微晶纤维素25g、淀粉50g、交联聚乙烯吡咯烷酮40g、交联羧甲基纤维素钠80g、适量硬脂酸镁和微粉硅胶，混匀压5000片。每片含有0.4 g低分子硫酸软骨素。

本次试验采用的试验批号为901，902，903。

实施例3、肠溶制剂的抗酸性能

将低分子硫酸软骨素肠溶胶囊和肠溶片放置于200mL人工胃液中，于37±1℃的恒温水浴中搅拌速度不超过200r/min，于2小时内测定人工胃液中低分子硫酸软骨素的含量，发现有不超过6％的低分子硫酸软骨素释放出来。

表一、肠溶制剂抗酸能力

样品及批号	释放率(溶液中低分子硫酸软骨素含量的百分比)
		胶囊0701	4.7％
胶囊0702	2.9％
		胶囊0703	3.5％
片901	3.6％
		片902	5.6％
片903	4.8％

表一的结果表明：根据实施例1和2的配方制备的制剂在胃环境中是稳定的。

实施例四、肠溶制剂的肠溶性能

将低分子硫酸软骨素肠溶胶囊和肠溶片放置于300mL人工肠液中，于37±1℃的恒温水浴中搅拌速度不超过200r/min，于1小时内测定人工肠液中低分子硫酸软骨素的含量，发现有超过96％的低分子硫酸软骨素释放出来。

表二、肠溶制剂的肠溶性能

样品及批号	释放率(溶液中低分子硫酸软骨素含量的百分比)
		胶囊0701	98.1％
胶囊0702	100.3％
		胶囊0703	102.0％
片901	99.6％
		片902	101.7％
片903	97.9％

表二的结果表明：根据实施例1和2的配方制备的制剂在肠环境中可以快速释放出低分子硫酸软骨素。

实施例五、肠溶制剂的稳定性

在干燥器下部放入饱和氯化钠溶液，上部放3批低分子硫酸软骨素肠溶胶囊和肠溶片样品，加盖密封，干燥器放于40±1℃恒温培养箱中连续放置90天，每隔30天取样一次，测定。

表三、恒温恒湿加速试验结果(温度40±1℃，湿度75％)

表三的结果表明：根据实施例1和2的配方制备的肠溶制剂对温度是稳定的。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种低分子硫酸软骨素口服制剂，其特征在于，所述口服制剂为肠溶制剂，每剂中含有低分子硫酸软骨素蛋白量为0.1-2.0g。

2.如权利要求1所述的低分子硫酸软骨素口服制剂，其特征在于，所述制剂选自下组：

(a)肠溶片剂，所述片剂包括药芯和肠溶性包衣，其中所述药芯含有低分子硫酸软骨素和药学上可接受的载体；其中所述的肠溶性包衣可以是先制备低分子硫酸软骨素颗粒，然后直接采用肠溶性材料包裹在颗粒外面后再进行制片，也可以是制备好的低分子硫酸软骨素颗粒制片后用肠溶材料包片。

(b)肠溶胶囊剂，所述胶囊包括肠溶胶囊和位于肠溶胶囊内的药物粉末或颗粒，其中所述的药物粉末或颗粒含有低分子硫酸软骨素和药学上可接受的载体。

(c)肠溶微丸剂，所述微丸剂包括胶囊以及位于胶囊内的肠溶微丸，其中所述的肠溶微丸包括微丸药芯和肠溶性包衣，其中所述微丸药芯含有低分子硫酸软骨素和药学上可接受的载体。

3.如权利要求4所述的低分子硫酸软骨素口服制剂，其特征在于，所述的药学上可接受的载体包括：填充剂、粘合剂、崩解剂或溶胀性辅料、润湿剂、助流剂、抗粘着剂、芳香剂、甜味剂。

4.如权利要求5所述的低分子硫酸软骨素口服制剂，其特征在于，所述崩解剂选自下组：淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、纤维素衍生物(包括甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低取代-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠羧甲基纤维素钙)、交联聚乙烯吡咯烷酮、吐温-80、十二烷基硫酸钠、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶、或其组合。

5.如权利要求1所述的低分子硫酸软骨素口服制剂，其特征在于，所述制剂是在小肠、大肠(包括结肠)、或直肠释放的肠溶制剂。

6.权利要求1所述的低分子硫酸软骨素口服制剂的用途(药物制备中的应用)，其特征在于，用于制备治疗或预防以下疾病的药物：治疗或预防(1)关节功能退化；(2)抗风湿；(3)抗血栓形成。