CN112933106A - 硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用 - Google Patents

硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用,以及用于预防和治疗椎间盘退变的药物组合物。能显著增加椎间盘含水量和/或抑制椎间隙高度下降,从而预防和治疗椎间盘退变。特别适用于未达到手术指征的椎间盘突出症患者、采用孔镜技术去除突出椎间盘的椎间盘突出症患者以及采用单纯髓核摘除术去除突出椎间盘的椎间盘突出症患者,有利于缓解椎间盘退变,减轻椎间盘突出症导致的腰背痛,也可以促进孔镜、单纯髓核摘除术后残留髓核的恢复。

Description

硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及硫酸软骨素在制备治疗椎间盘退变的药物中的应用。
背景技术
椎间盘退行性变症(intervertbral disc degeneration,IDD)是引起颈肩背痛的重要病理因素,在当今世界影响人民群众健康的主要疾患之中扮演重要的一员。IDD对社会造成重大的经济负担与医疗费用支出,给人民群众医疗支出和国家医疗财政带来重大负担。据统计,仅美国一年,因IDD导致的经济损失就高达900亿美元(参见文献:Li Y,Samartzis D,Campbell DD,et al.Two subtypes of intervertebral discdegeneration distinguished by large-scale population-based study.SpineJ.2016Sep;16(9):1079-89.)。IDD不仅仅危害大,其发病率也较高,辐射范围管,据报道全世界约80%的人口都曾受到IDD导致的腰痛的困扰。在如今全球老年人不断增加的背景下,IDD对人民群众所带来的危害也逐渐增加。所以,目前急需发现新的能够有效治疗IDD的新药物。
目前医学界对IDD治疗主要采用两种方法。第一种方式为常规保守疗法,以消炎镇痛为主,并辅以功能锻炼。第二种方法则是直接对退变椎间盘采用手术切除治疗。然而,这两种方法均存在各自问题,保守治疗仅仅只能缓解患者症状,无法从根本上治疗IDD,仍存在复发风险。而手术治疗,虽然可对退变椎间盘采取直接治疗,并避免再次复发,但其对患者造成较大创伤,且不适用于病变程度较轻的IDD患者。因此,发现一种可以作用于病变椎间盘,治疗IDD的药物,是行之有效的方法,亟待解决。
硫酸软骨素(chondroitinsulfate,CS)是一类硫酸化的共价连接在蛋白质上的糖胺聚糖。CS主要存在于人和动物细胞外基质和细胞表面上,广泛存在于骨、软骨、肌腱、等组织中。CS由葡萄糖醛酸和N-乙酰半乳糖胺组成的重复二糖单元链接形成,其相对分子质量为25000~30000。根据其二糖组成单位的不同,CS主要分为硫酸软骨素A(CS-A)、硫酸软骨素C(CS-C)等。健康的椎间盘中,细胞外基质含量丰富,其中高含量的糖胺聚糖是细胞外基质的重要组成成分,而硫酸软骨素恰恰就是人类细胞最重要、最丰富的糖胺聚糖。研究表明,IDD患者硫酸软骨素含量明显降低,是因为aggrecan必须需要一定数量的CS来维持其正常的功能。因此,CS缺乏被认为是IDD进展期椎间盘水含量下降的主要原因。
硫酸软骨素是成熟的关节炎治疗药物,其商品名有息亭舒、硫酸软骨素片、硫酸软骨素钠片等,其药理作用明确、毒副作用小,安全性与有效性也已得到临床检验。但是,目前尚未有文献报道硫酸软骨素在治疗IDD中的应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸软骨素的新的医药用途。
本发明的第一方面提供硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用。
进一步地,所述药物能够增加椎间盘含水量和/或抑制椎间隙高度下降。
进一步地,所述药物包括治疗有效量的硫酸软骨素及其可药用盐。所述硫酸软骨素优选为硫酸软骨素A。
进一步地,所述药物进一步包括药学上可接受的辅料,所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、助流剂、填充剂、乳化剂、崩解剂、去占合剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂、赋形剂中的任一种或两种以上。
进一步地,所述药物为注射给药剂型。
进一步地,所述注射给药剂型为椎间盘穿刺注射剂。
本发明的第二方面提供一种用于预防和治疗椎间盘退变的药物组合物,包括药学上可接受的辅料和治疗有效量的硫酸软骨素。所述硫酸软骨素优选为硫酸软骨素A。进一步地,所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、助流剂、填充剂、乳化剂、崩解剂、去占合剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂、赋形剂中的任一种或两种以上。
进一步地,所述药物为注射给药剂型。
进一步地,所述注射给药剂型为椎间盘穿刺注射剂。
上述注射给药剂型选自溶液型、混悬型、乳剂型、粉针剂中的任一种或两种以上。
本发明的硫酸软骨素用于预防和治疗椎间盘退变,能显著增加椎间盘含水量和/或抑制椎间隙高度下降,从而预防和治疗椎间盘退变。特别适用于未达到手术指征的椎间盘突出症患者、采用孔镜技术去除突出椎间盘的椎间盘突出症患者以及采用单纯髓核摘除术去除突出椎间盘的椎间盘突出症患者,若在治疗中或治疗后注射硫酸软骨素,则有利于缓解椎间盘退变,减轻椎间盘突出症导致的腰背痛,也可以通过“增加椎间盘含水量和/或抑制椎间隙高度下降”从而进一步促进孔镜、单纯髓核摘除术后残留髓核的恢复。
本发明提供的硫酸软骨素的新适应症可较快实现临床转化,并且硫酸软骨素能直接作用于椎间盘以抑制其退变,在临床治疗椎间盘退变的药物上具有巨大潜力。本发明也为预防和治疗椎间盘退变提供了新的临床药物。
附图说明
图1是新西兰大白兔椎间盘磁共振扫描图。
图2是新西兰大白兔椎间隙高度柱状图,Blank代表对照组。
图3是兔子椎间盘灰度值结果图。
图4是PCR检测Aggrecan、CollagenII表达,Blank代表对照组。
图5为WB检测细胞外基质降解酶MMP1、MMP3表达,Blank代表对照组。
图6是CCk-8检测细胞增殖能力,Blank代表对照组。
图7是流式细胞术检测细胞凋亡,Blank代表对照组。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明进行详细描述。但下列实施例不应看作对本发明范围的限制。
实施例1-3中均设置5个试验组,分别为:对照组(假手术组,即仅进行手术暴露肌肉,未对椎间盘进行穿刺,未构建针刺模型)、IDD组(针刺模型组)、IDD+CS组(针刺模型并注射CS组)、IDD+CSA组(针刺模型并注射CSA组)、IDD+CSC组(针刺模型并注射CSC组)。
实施例1:硫酸软骨素及其亚型能增加新西兰大白兔退变椎间盘含水量、减轻椎间隙高度下降
实验方法:
选取3月龄3kg的雄性新西兰大兔进行实验,将兔子分为对照组(假手术组)、IDD组(针刺模型组)、IDD+CS组(针刺模型并注射CS组)、IDD+CSA组(针刺模型并注射CSA组)、IDD+CSC组(针刺模型并注射CSC组),共5组。
针刺椎间盘模型为常用的IDD的动物模型。采用侧方入路,采用耳缘静脉注射戊巴比妥麻醉兔子,2%戊巴比妥注射用量为1ml/kg。待兔子麻醉后,经侧方分离背侧肌肉,暴露至椎体前缘,暴露出椎间盘。使用16G针头穿刺兔子椎间盘,针头突破纤维环后,再前进0.5cm。
对照组仅采用侧方入路暴露出椎间盘,不做椎间盘穿刺。IDD组、IDD+CS组、IDD+CSA组、IDD+CSC组则在暴露出椎间盘后,针刺椎间盘,并分别注射10ul生理盐水、CS溶液、CSA溶液、CSC溶液。其中,CS溶液、CSA溶液、CSC溶液浓度均为100mg/ml。
于模型制备12W后,采用3T磁共振扫描兔子椎间盘,评估椎间盘含水量、椎间盘高度,进而评估兔子椎间盘退变情况。扫描完磁共振后,收集兔子椎间盘,4%多聚甲醛固定、脱钙液脱钙后,进行HE染色,通过病理检测进一步评估兔子椎间盘退变情况。
结果:
以上实验结果由图1~图3显示:
(1)兔子椎间盘磁共振扫描结果如图1所示,IDD组在针刺后,明显可见磁共振检查T2加权像信号减少,提示正常椎间盘含水量减少,该表型为临床诊断椎间盘退变的重要指标,表明椎间盘退变程度较高;IDD+CS组、IDD+CSA组,则较IDD组磁共振检查T2加权像信号增加,提示正常椎间盘含水量增加,椎间盘退变程度较低;IDD+CSC组则较IDD组磁共振检查T2加权像信号无明显变化,提示正常椎间盘含水量无明显变化,椎间盘退变程度较高。
(2)兔子椎间隙高度柱状图(图2)显示,IDD组在针刺后,明显可见椎间隙高度减低,椎间盘退变;IDD+CS组、IDD+CSA组,则较IDD组椎间隙高度明显改善,椎间盘退变程度较低;IDD+CSC组则较IDD组椎间隙高度未见改善,椎间盘退变程度较高。
(3)兔子椎间盘灰度值(图3)显示,IDD组在针刺后,明显可见椎间盘灰度值明显减低,椎间盘退变;IDD+CS组、IDD+CSA组,则较IDD组椎间盘灰度值明显改善,椎间盘退变程度较低;IDD+CSC组则较IDD组椎间盘灰度值未见改善,椎间盘退变程度较高。
因此,注射硫酸软骨素可有效缓解椎间盘退变,其中,以CSA亚型发挥作用,而CSC无效果。
实施例2:硫酸软骨素及其亚型能抑制人髓核细胞细胞外基质降解
实验方法:
收集上海市长征医院骨科2020.01-2020.06行腰椎后路减压植骨融合内固定术患者的椎间盘标本。术前告知患者,并取得患者同意,且通过医院伦理审查。
提取原代髓核细胞:使用眼科剪、眼科镊剪切挑取的髓核组织,剪切为较小的组织块,使用含0.25%的胰蛋白酶的消化液消化,离心后使用含0.2%Ⅱ型胶原酶的消化液离心后于37摄氏度、5%CO2条件下培养。当髓核原代细胞增殖至10cm培养皿80%的面积时,进行下一步实验。
PCR检测细胞外基质代谢情况:将10cm皿内髓核细胞平铺于6孔板内,待细胞贴壁后,使用20ng/ml浓度的IL-1β干预髓核细胞48小时候,分别使用CS、CSA、CSC干预细胞。48h后使用trizol提取细胞RNA,并通过荧光定量PCR检测细胞外基质代谢情况。
WB检测细胞外基质代谢情况:将10cm皿内髓核细胞平铺于6孔板内,待细胞贴壁后,使用20ng/ml浓度的IL-1β干预髓核细胞48小时候,分别使用CS、CSA、CSC干预细胞。48h后使用RIPA提取细胞蛋白,通过蛋白免疫印迹检测细胞外基质代谢情况。
结果:
PCR结果如图4所示,WB结果如图5所示。由图4-5可知,在IL-1β干预细胞后,可见细胞外基质aggrecan、collagenII表达减少,细胞外基质降解酶MMP1、MMP3表达增加,髓核细胞发生退变。而在CS、CSA干预后,较仅用IL-1β干预,细胞外基质aggrecan、collagenII表达增加,细胞外基质降解酶MMP1、3表达减少,促进了髓核细胞退变减轻。
实施例3:硫酸软骨素及其亚型对髓核细胞凋亡的抑制
实验方法:
Cell Counting Kit-8(CCK-8)实验是检测细胞增殖能力、进行毒性分析的重要实验方法,其方法简单可靠。CCK-8的实验原理是基于活细胞中的脱氢酶活性,CCK-8中的WST-8可以与活细胞中的脱氢酶发生氧化还原反应。氧化还原反应可以生产具有高度水溶性的黄色甲瓒产物,而生成的甲瓒物的数量与活细胞的数量成正比。所以,通过这一比值,即可计算活细胞数量,分析细胞增殖能力。
将10cm皿内髓核细胞平铺于6孔板内,待细胞贴壁后,使用20ng/ml浓度的IL-1β干预髓核细胞48小时后,分别使用CS、CSA、CSC干预细胞。48小时后,收集细胞,进行CCK-8检测其增殖能力。
流式检测细胞凋亡,采用Annexin V和PI双染法。其原理主要是利用凋亡的早期细胞膜上的磷脂酰丝氨酸从细胞膜的内侧翻转到细胞膜的表面这一机理。
将10cm皿内髓核细胞平铺于6孔板内,待细胞贴壁后,使用20ng/ml浓度的IL-1β干预髓核细胞48小时后,分别使用CS、CSA、CSC干预细胞。48小时后,收集细胞,并清洗、染色,上机检测。
结果:
细胞增殖结果如图6所示,使用IL-1β干预细胞后,可见细胞增殖能力较弱;使用CS、CSA干预后,较仅用IL-1β干预的细胞,细胞增殖能力较强;而使用CSC后,较仅用IL-1β干预的细胞,细胞增殖能力无增加。
细胞凋亡结果如图7所示,使用IL-1β干预细胞后,可见细胞凋亡增加;使用CS、CSA干预后,较仅用IL-1β干预的细胞,细胞凋亡减少;而使用CSC后,较仅用IL-1β干预的细胞,细胞凋亡无明显减少。

Claims (10)

1.硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物能够增加椎间盘含水量和/或抑制椎间隙高度下降。
3.根据权利要求1所述的硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物包括治疗有效量的硫酸软骨素及其可药用盐。
4.根据权利要求3所述的硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物进一步包括药学上可接受的辅料,所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、助流剂、填充剂、乳化剂、崩解剂、去占合剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂、赋形剂中的任一种或两种以上。
5.根据权利要求3所述的硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述药物为注射给药剂型。
6.根据权利要求5所述的硫酸软骨素在制备预防和治疗椎间盘退变的药物中的应用,其特征在于,所述注射给药剂型为椎间盘穿刺注射剂。
7.一种用于预防和治疗椎间盘退变的药物组合物,其特征在于,包括药学上可接受的辅料和治疗有效量的硫酸软骨素。
8.如权利要求7所述的用于预防和治疗椎间盘退变的药物组合物,其特征在于,所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、助流剂、填充剂、乳化剂、崩解剂、去占合剂、抗氧剂、防腐剂、增溶剂、赋形剂中的任一种或两种以上。
9.如权利要求7所述的用于预防和治疗椎间盘退变的药物组合物,其特征在于,所述药物为注射给药剂型。
10.根据权利要求9所述的用于预防和治疗椎间盘退变的药物组合物,其特征在于,所述注射给药剂型为椎间盘穿刺注射剂。
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