PT98791A - Metodo para a preparacao de uma forma de dosagem farmaceutica a base de um sistema de matriz de libertacao constante de multiparticulas contendo goma de xantano - Google Patents

Description

0 presente invento relaciona-se com um sistema de dosagem oral de substancias farmacológicamente activas consistindo em pequenos comprimidos, tendo cada um deles uma libertação prolongada e controlada, introduzidos em cápsulas de gelatina dura.

Os comprimidos de matriz hidrofílica consistem fundamentalmente numa mistura homogénea do medicamento activo e de um ou mais polímeros que se dissolvem lentamente em água.

Por Exemplo: A Patente dos E.U.A. No. 4.259.341 por Lowey, a Patente dos E.U.A. No. 3.870.790 por Lowey et al e a Patente dos E.U.A. No. 4.226.849 por Schor e a Patente dos E.U.A. No. 4.357.469 por Schor referem-se à preparação de comprimidos com uma matriz hidrofílica de hidroxipropilmetilcelulose, isoladamente ou em mistura com outros derivados da celulose, que foram submetidos a tratamentos, ou seja deshidratação, humidificação, hidrólise e oxidação forçadas. A Patente dos E.U.A. No. 4.369.172 e No. 4.389.393 por Schor et al que se referem ã utilização de um ou mais tipos e quantidades bem definidas de hidroxipropilcelulose isoladamente ou em mistura com metilcelulose e/ou carboximetilcelulose de sódio. A Patente dos E.U.A. No. 4.167.448 e No. 4.126.672 por Sheth et al que se referem à utilização de hidroxipropilmetilcelulose para a preparação de comprimidos e especialmente de cápsulas de matriz especialmente hidrofílica numa forma tal que flutuem nos sucos digestivos do estômago. 0 artigo com o título "A Review of Cellulose Ethers in Hydrophylic Matrices for Oral Controlled-release Dosage Forms" por D.A. Alderman, publicado em Int. J. Pharm. Tech. and Prod. Mfr., 5 (3) 1-9, 1984, descreve extensivamente a utilização de hidroxipropilmetilcelulose para preparar matriz hidrofílica de libertação controlada e examina a influencia de vários parâmetros característicos da hidroxipropilmetilcelulose, tal como peso molecular, grau de substituição; distribuição granulométrica, velocidade de hidratação, sobre a libertação do medicamento activo. O Requerimento da Patente EURO PCT EP 261.213 (WO 87/5212) (correspondendo ao requerimento da Patente Italiana No. 19 675 A/86) apresenta comprimidos de matriz hidrofílica em que a matriz consiste em Goma Xantam isoladamente ou numa mistura (máximo 50%) com polímeros de celulose hidrofílicos tais como hidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose. A vantagem destes polímeros de matriz grandes consiste no seu baixo custo, mas apresentam desvantagens pelo facto de terem tendência para aderirem às paredes do estômago e do intestino, causando irritação da mucosa e absorção irregular do medicamento activo.

Estas desvantagens são ultrapassadas pela forma em multiparticulas como esférulas compostas por medicamento activo revestido com uma membrana polimérica que atrasa a dissolução. Estas esférulas de medicamento de libertação controlada são introduzidas em cápsulas de gelatina dura as quais, quando ingeridas, se dissolvem para libertar as dezenas e por vezes centenas de esférulas que se dispersam ao longo do tracto gastro--intestinal, evitando assim uma concentração local do medicamento activo. 5

Com esta forma em multiparticulas são obtidas as vantagens que se seguem: uma libertação mais reproduzível; uma melhor tolerância gastro-intestinal; uma concentração mais uniforme do medicamento activo no sangue sem "picos", os quais frequentemente causam efeitos secundários negativos, e desse modo uma melhor aceitação por parte do doente. Contudo, os métodos para produzir as pequenas esferas de libertação constante são muito longos e complexos sendo por isso dispendiosos. Além disso as dimensões das esférulas não são iguais, mas como são distribuídas numa gama ampla a libertação de esférulas únicas, após revestimento com membrana de atraso, também não será homogénea.

Estas desvantagens podem ser ultrapassadas preparando os comprimidos com uma matriz de pequenas dimensões (também chamados minicomprimidos) para introdução em cápsulas de gelatina dura, obtendo-se assim uma forma em multiparticulas. A produção de pequenos comprimidos de matriz hidrofí-lica não é contudo muito fácil e apresenta dois problemas principais. 0 primeiro deve-se ao facto de as pequenas dimensões, a permeabilidade e a solubilidade dos polímeros utilizados para a preparação da matriz hidrofílica não permitirem atrasar suficientemente a dissolução do medicamento activo.

0 segundo problema deve-se ao facto dos minicomprimidos formarem uma camada gelatinosa e se pegarem uns aos outros ao contactarem com os sucos gastro-intestinais. Com efeito quando a cápsula de gelatina é ingerida e se dissolve, o constituinte polimérico da matriz do minicomprimido hidrata-se e forma uma camada gelatinosa. As unidades simples pegam-se umas às outras dando origem a um massa única que segue ao longo do tracto gastro-intestinal como um único comprimido grande anulando desse modo as vantagens desejadas da forma em multiparticulas. 6 A Patente da Grã Bretanha No. 2.176.999 conseguiu rodear o primeiro destes problemas pela adição de uma substancia iónica â formulação de minicomprimidos, para além dos éteres de hidroxialquilcelulose, com um grande efeito oposto ao do medicamento activo, de preferência uma resina de permuta iónica, com a função de atrasar a libertação do medicamento activo tal como é especificado no texto da patente e tal como é conhecido (ver por exemplo o Req. da Patente Europeia 0 294 103 A de Muneo Nonomura et al). O objectivo do presente invento são pequenos comprimidos de matriz hidrofílica que não só são de libertação lenta como também não se agregam quando hidratados.

Com efeito, descobrimos, muito surpreendentemente, que se se utilizar goma xantam natural como matriz hidrofílica, são obtidos minicomprimidos com as características referidas ante-riormente.

Uma vez colocados na capsula, estes minicomprimidos permitem a administração de uma forma em multiparticulas de libertação controlada económica e as unidades permanecem como entidades únicas ao longo do tracto gastro-intestinal.

De acordo com o invento proporciona-se uma forma de dosagem compreendendo uma cápsula de gelatina dura contendo uma multiplicidade de minicomprimidos proporcionando uma libertação prolongada e regular do ingrediente activo, compreendendo os referidos comprimidos um ou mais medicamentos activos contidos na matriz que proporcionam um efeito de libertação constante, consistindo essa matriz essencialmente em goma xantam ou numa mistura goma de xantam e um ou mais polímeros sintéticos naturais, que se hidratam e dissolvem em água ou em sucos gástricos. O presente invento refere-se â preparação de minicom-primidos de libertação controlada obtidos por compressão de um medicamento activo, goma xantam e outros excipientes inertes possíveis utilizados habitualmente para a produção de comprimidos tais como agentes de lubrificação, de enchimento e de fluxo.

Verificámos, muito surpreendentemente, que se se utilizar goma xantam como matriz hidrofílica, a libertação do medicamento activo é tornada mais lenta. Além disso quando o polímero é hidratado dando origem à formação de uma camada gelatinosa superficial as unidades simples não se pegam umas âs outras mantendo desse modo todas vantagens da forma em multipar-ticulas. A goma xantam é um polímero natural com um elevado peso molecular ou mais específicamente um biopolissacarídeo, produto de fermentação dos microorganismos Xanthomas campestris. A estrutura, o peso molecular, e as propriedades de dissolução deste polímero são constantes e reproduzíveis em condições de trabalho estritamente controladas. A goma xantam é utilizada em numerosas aplicações incluindo a industria farmacêutica, cosmética e alimentar. Nestes casos são utilizadas as propriedades de espessamento e de estabilização das emulsões ou suspensões dadas pela goma xantam em solução.

Com o presente invento verificámos que é possível utilizar as propriedades da goma xantam também em formas sólidas de medicamento, usando-a para a preparação da matriz hidrofílica na qual a goma xantam tem um efeito retardador sobre a dissolução do medicamento. 8 A matriz pode consistir apenas em goma xantam ou numa mistura de goma xantam representando 50% ou mais no que se refere ao polímero. A matriz retardadora é misturada num aparelho apropriado com o medicamento activo desejado ou com medicamentos uniformes a serem administrados numa formulação de libertação constante. De entre os medicamentos activos citamos como ilustrativos, mas não restritivos, exemplos de aminas adrenérgicas (etilefrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, d-pseudoefendrina), antispasmó-dicos (escopolamina, e outros alcaloides da beladona, papaverina e derivados) antihistamínicos (broncofeniramina, clorfeniramina, difenilpiralina, dimenhidr(in)ato), anoréxicos (norpseudoefedri-na, fentermina, dietilpropion, flenfuramina), antiasmãticos (teofilina, salbutamol, terbutalina), antianginosos (isosorbide--5-mononitrato, isosorbide, dinitrato, tetranitrato de pentaeri-tritol, nitroglicerina, nifedipina, diltiazem), anti-inflamató-rios e antipiréticos (indometacina, ibuprofen, cetoprofen, aspirina, paracetamol, fenacetina), antihipertensores (nifedipina, idralazina, prazosin, verapamil), antidepressivos (amitripti-lina, sais de lítio), antitússicos (destrometorfan, noscapina, codeina), gastroentéricos (cimetidina, ranitidina, metocloprami-da) antiarrítmicos (procainamida, lidocaina, flecainida, propa-fenona), analgésicos (morfina), vitaminas (ácido ascórbico), e seus sais no campo farmacêutico.

Para além dos polímeros e medicamentos, excipientes inertes habitualmente usados pelos especialistas nesta técnica podem estar presentes na formulação, a fim de melhorar as suas características. 9 9

Por exemplo na preparação de minicomprimidos, lubrificantes, excipientes inertes, etc. podem ser adicionados para melhorar o fluxo do pó, o aspecto, a exactidão da dose. A quantidade de matriz usada para atrasar a libertação do medicamento activo pode variar amplamente dependendo do facto da formulação consistir apenas em medicamento activo e matriz ou de estarem presentes outros excipientes, em quantidades variáveis de acordo com o facto do mediamento ser muito ou não muito solúvel e da dose ser elevada ou pequena.

Os minicomprimidos são produzidos utilizando as máquinas de fazer comprimidos usuais tais como por exemplo o tipo AM13 rotativo de Ronchi equipado com punções e matrizes adaptadas a fim de obter minicomprimidos com um diâmetro inferior a 4 mm e de preferência entre 2 - 2,5 mm. 0 invento também inclui um método para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica método esse que compreende a mistura de um medicamento activo com goma xantam ou com uma mistura de goma xantam e um ou mais polímeros naturais ou sintéticos, que se hidrata e dissolve em água ou nos sucos gastro-in-testinais, formando a mistura em minicomprimidos, introduzindo os minicomprimidos em capsulas de gelatina dura de modo a que cada capsula contenha uma multiplicidade de minicomprimidos, proporcionando a goma xantam ou a mistura de goma xantam uma matriz a partir da qual o medicamento activo utilizado tem uma libertação prolongada e regular.

Os exemplos que se seguem que servem para ilustrar melhor o invento não devem de qualquer modo ser considerados como restritivos do âmbito do presente invento e variações possíveis são óbvias para os especialistas neste campo. 10 10

EXEMPLO 1 A) Preparação da Mistura

Transferem-se os materiais que se seguem, feitos passar préviamente através de um crivo de 0,5 mm, num cubo misturador de laboratório de aço inoxidável ibuprofen 219,0 g goma xantam 45,0 g amido de milho 12,0 g behenato de glicerilo 4,5 g estearato de magnésio 4,5 g mistura-se durante cerca de 15 minutos. B) Preparação dos Minicomprimidos A mistura obtida a partir de A) é prensada com uma máquina de fazer comprimidos, modelo Ronchi AM13 equipada com punções (diâmetro 2 mm, raio de curvatura 3 mm) dando origem a minicomprimidos com um peso médio de 9,2 mg e contendo cada um 6 mg de ibuprofen. C) Preparação da Forma Farmacêutica Final

Utilizando cápsulas de gelatina dura, do tipo Coni Snap Supro-A, 34 dos pequenos comprimidos produzidos em B foram introduzidos em cada cápsula com uma máquina para encher cápsulas apropriada.

Cada cápsula contém 200 mg de ibuprofen. 11

D) Análise

Os minicomprimidos foram analisados com o método de pá rotativa descrito na edição corrente da Farmacopeia dos E.U.A. (USP) usando 900 ml de suco intestinal artificial com pH 6,8 e uma velocidade rotativa de 50 rpm.

Libertação após 1 hora: 27,0 após 2 horas: 44,4 após 3 horas: 59,7 após 4 horas: 73,0 após 5 horas: 85,1 após 6 horas: 94,5 EXEMPLO 2

A) Preparação da mistura

Transferem-se 2.550 g de diclofenac de sódio para um misturador de laboratório e mistura-se com 570 g de uma solução de 15% de hidroxipropilcelulose em 95% de álcool. ►

Granulado de pasta obtido através de um crivo de malha 1.200 μιη e subsequentemente através de crivos de malha 800 pm e 700 μη.

Os grânulos são secos a cerca de 40°C durante 12-15 horas num forno de circulação de ar e seleccionados entre 300 e 700 μια. 12

Os materiais que se seguem são transferidos para um misturador de laboratório com o formato de coiié duplo: diclofenac de sódio granulado (300-700 μιη) goma xantam dióxido de silício estearato de magnésio mistura-se durante cerca de 15 minutos. 800f0 g 1.140,0 g 20.0 g 40.0 g B) Preparação de Minicomprimidos A mistura obtida a partir de A) é prensada com uma máquina para fazer comprimidos, modelo Ronchi AM13 equipado com punções (diâmetro 2 mm, raio da curvatura 3 mm) dando origem a minicomprimidos com um peso médio de 7,7 mg e contendo cada um deles 2,9 mg de diclofenac. C) Preparação da Forma Farmacêutica Final

Utilizando cápsulas de gelatina dura, comprimidos pequenos do tipo Snap Fit tamanho 1,35 produzidos em B foram introduzidos em cada cápsula com uma máquina para encher comprimidos apropriada.

Cada cápsula contem 100 mg de diclofenac de sódio. D) Análise

Os minicomprimidos foram analisados com o método de pá rotativa descrito na edição corrente da Farmacopeia dos E.U.A. (USP) usando 900 ml de suco intestinal artificial com pH 6,8 e uma velocidade rotativa de 50 rpm. % Libertação - após 1 hora: 30,2 - após 2 horas: 52,9 - após 3 horas: 65,1 - após 4 horas: 72,6 - após 6 horas: 99,0 EXEMPLO 3 A) Preparação da Mistura

Transferem-se os materiais crús que se seguem, préviamente feitos passar por rua crivo 0,5 mm, num misturador cúbico de laboratório de aço inoxidável. 108,7 g 44.5 g 44.5 g 0,9 g 1/4 g granulado de teofilina (200-400 μη) goma xantam hidroxipropilmetilcelulose dióxido de silicone estearato de magnésio

Mistura-se durante cerca de 15 minutos B) Preparação de Minicomprimidos A mistura obtida a partir de A) é prensada com uma máquina de compressão, modelo Ronchi AM13 equipada com punções (diâmetro 2 mm, raio de curvatura 3 mm) dando origem a minicomprimidos com um peso médio de 8,1 mg e contendo cada um deles 4,4 mg de teofilina. 14

C) Preparação da Forma Farmacêutica Final

Utilizando cápsulas de gelatina dura, do tipo Coni Snap Fit tamanho 0,45 dos comprimidos pequenos produzidos em B foram introduzidos em cada cápsula com uma máquina para encher apropriada.

Cada cápsula contem 200 mg de teofilina. D) Análise

Os minicomprimidos foram analisados com o método da pá rotativa descrito na edição corrente da farmacopeia dos E.U.A. (USP) usando 900 ml de suco intestinal artificial com pH 7,5 e uma velocidade rotativa de 50 rpm. % Libertação - após 1 hora: 43,5 - após 2 horas: 68,9 - após 3 horas: 99,0

Os minicomprimidos foram analisados tal como foi descrito anteriormente usando 900 ml de suco gástrico artificial com pH 1,2. % Libertação - após 1 hora: 53,9 - após 2 horas: 77,7 - após 4 horas: 100

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES ia. - Método para a preparação de uma forma de dosagem farmacêutica, caracterizado por compreender a mistura de um medicamento activo com goma de xantano ou com uma mistura de goma de xantano e um ou mais polímeros naturais ou sintéticos, que se hidrata e dissolve em água ou nos sucos gastro-intestinais, a formação da mistura em mini-comprimidos, a introdução dos mini--comprimidos em cápsulas de gelatina dura de modo a que cada cápsula contenha uma multiplicidade de mini-comprimidos, proporcionando a goma de xantano ou a mistura de goma de xantano uma matriz a partir da qual, durante a utilização, o medicamento activo tem uma libertação prolongada e regular. 2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter uma forma de dosagem farmacêutica em que a matriz compreende pelo menos 50% de goma de xantano. 3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se obter uma forma de dosagem farmacêutica em que a matriz consiste essencialmente em goma de xantano e em uma ou ambas de entre hidroxipropilcelulose ou a hidroxipropilmetilcelu-lose. 4a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter uma forma de dosagem farmacêutica em que os mini-comprimidos também contêm excipientes inertes convencionais. 5a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter uma forma de 16 dosagem farmacêutica em que o medicamento activo é ibuprofeno, teofilina ou diclofenac sódico. 6a. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se obter uma forma de dosagem farmacêutica em que a cápsula contem de 30 a 50 mini-com-primidos. Lisboa, 28 de Agosto de 1991

   J. PEREIRA DA CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 10-A 3." 1200 LISBOA