JPH0830007B2 - 徐放性カプセル - Google Patents

徐放性カプセル

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JPH0830007B2
JPH0830007B2 JP62150047A JP15004787A JPH0830007B2 JP H0830007 B2 JPH0830007 B2 JP H0830007B2 JP 62150047 A JP62150047 A JP 62150047A JP 15004787 A JP15004787 A JP 15004787A JP H0830007 B2 JPH0830007 B2 JP H0830007B2
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ビクラム、サレシュ、パテル
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ノ−ウィッチ、イ−トン、ファ−マス−ティカルズ、インコ−ポレ−テッド
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、活性薬物成分の徐放性が達成された新規医
薬投薬単位型に関する。更に詳しくは、本発明は活性薬
物成分、ポリビニルピロリドン及びカルボキシビニルポ
リマーを含有する徐放性及び徐放性／速放性混在型カプ
セルに関する。
発明の背景 徐放性医薬投薬単位型は周知であって、カルボキシビ
ニルポリマー及びポリビニルピロリドンは様々な徐放性
医薬投薬単位型で使用される公知の置換物質である。
ヒル（Hill）による1969年７月29日発行の米国特許第
3,458,622号明細書は、薬物とポリビニルピロリドン及
びカルボキシビニルポリマーとの混合、造粒、乾燥並び
に打錠により製造される徐放性錠剤について開示してい
る。これら徐放性錠剤中におけるポリビニルピロリド
ン：カルボキシビニルポリマーの比は約1:10〜10:1であ
る。ヒルは、“得られる錠剤が水又は胃液中に存在する
場合、その２種のポリマー物質は、粘稠性がガム様であ
って、錠剤からの活性物質の拡散を遅延させるような低
溶解性複合体を形成するように反応する”と記載してい
る。ヒルは更に、一部薬物の速やかな放出が生じるが、
その理由は、“表面近くの活性物質は錠剤から極めて速
やかに拡散される。水分浸透が深部に達するにつれて、
遅延性担体は次第に厚みを増し、活性物質の拡散速度を
低下させる。錠剤が腸液に移行した場合、全体の担体が
次いで浸食される。“ためであり、したがってその中に
担持された活性物質を徐々に放出させる、と述べている
（第１欄第38-52行目参照）。
プール（poole）による1972年１月11日発行の米国特
許第3,634,584号明細書は、徐放性がカルボキシビニル
ポリマー及びポリエチレングリコールの混合により達成
される徐放性錠剤については開示している。プールは、
１層が徐放性処方剤を含有し、他層がその中に含有され
る活性物質を迅速に利用可能とさせるよう急速に崩壊す
る活性物質の処方剤を含有した二層錠剤を製造すること
により、速放性及び徐放性の混在型を得ている。
エル・エガキー，エム・エー，“被覆結晶からのニト
ロフラントインのインビトロ及びインビボ放出性研
究”、アクタ・ファーマシューティカ・テクノロジカ，
第28巻，第４号,1982年，第267-271頁〔E1 Egakey,M.
A.,“In Vitro and in vivo Release Studies of Nitro
furantoin from Coated Crystals",Acta Pharmaceutica
Technologica,Vol 28,No.4（1982）,pp.267-271〕は、
ニトロフラントイン結晶がポリビニルピロリドン及びカ
ルボキシビニルポリマーの混合物で被覆された医薬投薬
型について開示している。この投薬型の徐放性は、異な
った被覆結晶粒子からそれらに含有されているニトロフ
ラントインを様々な時点で放出させることにより達成さ
れる。被覆結晶粒子は、それらを硬質ゼラチンカプセル
殻に充填させてカプセル投薬型に製造することができ、
又は標準的打錠法によりそれらを一緒に打錠させて錠剤
に製造することができる。
カワタ、アルガ、オームラ、ソノベ、ヨネヤ及びソネ
によるそれぞれ1982年８月10日及び1983年９月12日発行
の米国特許第4,343,789号及び第4,404,183号明細書は、
それぞれ、活性物質とポリマー物質を溶解し、次いで溶
液を乾燥して、活性物質及びポリマーの非晶質混合物を
製造することにより得られる徐放性投薬型について開示
している。非晶物質は小粒子に粉砕され、次いでこれは
硬質ゼラチンカプセル殻に充填される。カルボキシビニ
ルポリマー又はポリビニルピロリドンのいずれかが、こ
れらの徐放性カプセルを製造するために使用し得るポリ
マー物質として開示されている。
シェス（Sheth）及びトソーニアン（Tossounian）に
よる1978年11月21日発行の米国特許第4,126,672号明細
書は、薬物とハイドロコロイド又はハイドロコロイド混
合物との粉末混合物である徐放性医薬カプセルについて
開示している。カルボキシビニルポリマーは、このよう
な徐放性カプセルを得るために使用されるハイドロコロ
イドの１種として開示されている。シェス及びトソーニ
アンは、“徐放性カプセルの経口摂取時、カプセル殻は
胃液と接触して溶解し、処方剤はそのまま残る。胃液と
接触した場合、最外部の親水性コロイドは水和して、カ
プセルの形状を実質的に留め、その結果全体を崩壊から
防ぐように作用する外部バリヤーを形成する。”（第２
欄，第38-44行目参照）と開示している。これらの水和
粉末塊は胃液で膨潤した後、“それらは１未満の比重を
有し、したがって胃液に浮遊し、その結果実質上すべて
の薬物がそこから放出されるまで胃内に浮遊状態のまま
で留まる”（第２欄，第10-14行目参照）”その中の実
質上すべての薬物が放出された後、ゼラチン塊が分散す
る。”（第２欄，第35-37行目参照）。
発明の要約 活性薬物成分の新規経口投与用徐放性医薬カプセルを
提供することが本発明の目的である。
かかる徐放性医薬カプセルの製造方法を提供すること
が本発明のもう１つの目的である。
活性薬物成分の経口投与用徐放性／速放性混在型医薬
カプセルを提供することも本発明の目的である。
かかる徐放性／速放性混在型医薬カプセルの製造方法
を提供することが本発明のもう一つの目的である。
本発明は、胃腸液可溶性のカプセル殻中に粒子混合物
を含有する経口投与用徐放性医薬カプセルに関するが、
上記粒子混合物は下記成分を含んでなる： （ａ） 弱酸、中性又は弱塩基である活性薬物成分約0.
01〜約90％； （ｂ） ポリビニルピロリドン５〜96％；及び （ｃ） カルボキシビニルポリマー約４〜約40％；（上
記ポリビニルピロリドン及び上記カルボキシビニルポリ
マーは上記粒子混合物の各粒子中に実質上全体的に存在
する） 発明の具体的な説明 本発明は、粒子混合物が胃腸液可溶性のカプセル殻中
に含有されている経口投与用徐放性医薬カプセルに関す
る。本明細書で用いられる“粒子混合物”とは、粉末、
顆粒、結晶、フレーク等のような流動性粒子固体の混合
物を意味する。ここで用いられている“流動性”とは、
小さな加圧で混合物粒子が隣接粒子に対して相対的に移
動することを意味する。（このような混合物の粒子は隣
接粒子に適度に粘着し易い性質を有していてもよい。例
えば、特定の市販カプセル充填機はカプセル殻中に充填
される粒子混合物を軽く圧縮し、その結果粒子混合物の
“プラグ（plug）”が形成される。このようなプラグ物
質は、カプセル殻外における穏やかな取扱いには影響を
うけない程度の十分な凝集性を有している。しかしなが
ら、かかるプラグ物質は低加圧で容易に離散し得るた
め、このような物質は本発明では流動性があるとみなさ
れる。）粒子混合物は活性薬物成分、ポリビニルピロリ
ドン及びカルボキシビニルポリマーからなる。本発明の
好ましい医薬カプセルはカプセル製造に役立つ他の医薬
担体を更に含有する。必須及び任意成分は以下で詳細に
説明されている。
本発明の徐放性医薬カプセルが患者に経口投与される
場合、患者はカプセルが無傷で胃に到達するようにそれ
を飲み込む。カプセル殻は、通常酸性胃液に溶解し得る
ような物質からなる。カプセル殻の溶解により、胃液は
カプセル殻中に存在する粒子混合物を湿潤させる。粒子
は胃液中で拡散することなく、粒子混合物の外被の湿潤
によって分散又は実質上膨潤せずに酸性胃媒体中で完全
な形で存在する凝集塊を形成する。
酸性胃媒体から腸の更にアルカリ性部分に達した時、
凝集塊は柔軟化し、徐々に浸食される。このようにし
て、活性薬物成分の徐放性が、腸内でその活性を生じる
か又は全身系に吸収されるように腸内で活用される。
ポリビニルピロリドン 本発明の徐放性医薬カプセルにおいて、ポリビニルピ
ロリドンは含有される活性薬物成分の徐放性を確保する
ための必須成分であることが見出された。本明細書で用
いられる“ポリビニルピロリドン”又は“PVP"とはポリ
〔１−（２−オキソ−１−ピロリジニル）エチレン〕で
ある： 〔“7594.ポビドン",ザ・メルク・インデックス，第10
版,1983年，第1106頁（“7594.Povidone",The Merck In
dex,tenthed.（1983）,p.1106）参照〕 本発明で用いられるポリビニルピロリドンは、約5,00
0〜約1,000,000の平均分子量をもつ生成物シリーズとし
て商業的に製造されている。本発明で用いられる好まし
いポリビニルピロリドンは約7,000〜約700,000の平均分
子量を有する。
本発明の徐放性医薬カプセルにおけるポリビニルピロ
リドンの主目的は、カプセル殻に胃腸液が浸透して該液
により湿潤された場合に急速に凝集塊を形成させるよう
にすることである。粒子混合物中にポリビニルピロリド
ンが存在しない場合は、凝集塊が形成されないか、又は
形成されるいずれの凝集塊も望ましい徐放機能を付与し
得るに十分な製造を有していない。安定な凝集塊を初期
に形成し得るに十分なポリビニルピロリドンが粒子混合
物中に存在する場合において、粒子混合物中の必要量以
上のポリビニルピロリドンは凝集塊からの活性薬物成分
の徐放時間にほとんど又は全く影響を与えない。
本発明の徐放性医薬カプセルの粒子混合物は、約５〜
約96％のポリビニルピロリドン、好ましくは約10〜約80
％のポリビニルピロリドン、更に好ましくは約15〜約70
％のポリビニルピロリドン、更に一層好ましくは約20〜
約60％のポリビニルピロリドンを含有する。粒子混合物
中のポリビニルピロリドンの粒子径は、60メッス篩（米
国標準スクリーン）を通過する粒子100％であることが
好ましい。
カルボキシビニルポリマー カルボキシビニルポリマーは、本発明の徐放性医薬カ
プセルを得るために必須のもう１つの成分である。本明
細書で用いられる“カルボキシビニルポリマー”という
語は、ブラウン（Brown）による1957年７月２日発行の
米国特許第2,798,053号明細書に記載されかつ特許請求
の範囲に記載された一群の化合物を表わす。
カルボキシビニルポリマーは、モノマーオレフィン性
不飽和カルボン酸及び全モノマー中約0.1〜約10重量％
の多価アルコールのポリエーテル（多価アルコールは少
なくとも４個の炭素原子を有しかつ少なくとも３個のヒ
ドロキシル基が結合しており、ポリエーテルは１分子中
２以上のアルケニル基を有する）からなるモノマー混合
物の共重合体である。他のモノオレフィン性モノマー物
質は、所望であれば、主な割合を占めるとしても、モノ
マー混合物中に存在することができる。カルボキシビニ
ルポリマーは実質上、液体揮発性有機炭化水素に不溶性
であって、空気中で極めて安定である。
カルボキシビニルポリマーを製造するために好ましい
多価アルコールとしては、オリゴ糖類、その還元誘導体
（カルボニル基はアルコール基に変換される）及びペン
タエリスリトールからなる群より選択されるポリオール
類であり、更に好ましくはオリゴ糖類、最も好ましくは
スクロースである。修正されるポリオールのヒドロキシ
ル基はアリル基でエーテル化されていることが好ましい
（ポリオールはポリオール１分子当たり少なくとも２個
のアリルエーテル基を有する）。ポリオールがスクロー
スである場合、スクロースは１分子当たり少なくとも約
５個のアリルエーテル基を有することが好ましい。ポリ
オールのポリエーテルは全モノマー中好ましくは約0.1
〜約４％、更に好ましくは約0.2〜約2.5％を占める。
本発明で用いられるカルボキシビニルモノマーを製造
するために使用される好ましいモノマ−ホレフィン性不
飽和カルボン酸としては、モノマー重合性α−βモノオ
レフィン性不飽和低級脂肪族カルボン酸であるが、更に
好ましくは下記構造のモノマーモノオレフィン性アクリ
ル酸： （上記式中、Ｒは水素及び低級アルキル基からなる群よ
り選択される置換基である）であり、最も好ましくはア
クリル酸である。
本発明の処方剤に用いられる好ましいカルボキシビニ
ルポリマーは、少なくとも約750,000の分子量を有する
が、更に好ましくは少なくとも約1,250,000の分子量を
有するカルボキシビニルポリマーであり、最も好ましく
は約2,500,000〜約4,500,000の分子量を有するカルボキ
シビニルポリマーである。
各種カルボキシビニルポリマー類が、商品名カルボポ
ール（Carbopol）として、ビー・エフ・グッドリッチ社
（B.F.Goodrich Campany），クリーブランド，オハイオ
州から市販されている。本発明の徐放性医薬カプセルに
用いられる好ましいカルボキシビニルポリマーとして
は、分子量約4,000,000のカルボポール940及び分子量約
1,250,000のカルボポール941がある。特に好ましいカル
ボポール934は、非常に軽度に架橋した分子量3,000,000
のカルボキシビニルポリマーである。これは、スクロー
ス１分子当たり平均約5.8個のアリル基を有するポリア
リルスクロース約１％と架橋結合した高分子量ポリアク
リル酸と記載されていた。
本発明の徐放性医薬カプセル中のカルボキシビニルポ
リマーの主な機能は、活性薬物成分の徐放時間を制御す
ることである。粒子混合物中のカルボキシビニルポリマ
ー割合が増加するにつれて、活性薬物成分の徐放時間が
増加する；したがって、カルボキシビニルポリマーの割
合は活性薬物成分の望ましい徐放速度が達成されるよう
に調整される。
本発明の徐放性医薬カプセルの粒子混合物は、約４〜
約40％のカルボキシビニルポリマー、好ましくは約５〜
約25％のカルボキシビニルポリマー、更に好ましくは約
６〜約15％のカルボキシビニルポリマー、更に一層好ま
しくは約７〜約10％のカルボキシビニルポリマーを含有
する。粒子混合物中のカルボキシビニルポリマーの粒子
径は、粒子100％が60メッシュ篩（米国標準スクリー
ン）を通過する程度であることが好ましい。（カルボキ
シビニルポリマー粒子間の粘着のために、カルボキシビ
ニルポリマー粒子をかかる篩に通過させるうえで、加圧
が必要とされる場合がある。） 活性薬物成分 本発明の徐放性医薬カプセルは、粒子混合物中に、弱
酸、中性又は弱塩基である活性薬物成分を安全有効量含
有する。本明細書で用いられる“活性薬物成分”という
語は、カプセルが患者に投与された場合に治療作用を発
揮することで期待されるあらゆる医薬物質を意味する。
ここで用いられる“弱酸”とは、約10-2未満の解離定数
を有する酸を意味するが、好ましくはかかる弱酸活性薬
物成分は約10-4未満の解離定数を有する。本明細書で用
いられる“弱塩基”とは約10-2未満の解離定数を有する
塩基を意味するが、好ましくはかかる弱塩基活性薬物成
分は約10-4未満の解離定数を有する。
本明細書で用いられる“安全有効量”とは、過度の副
作用（例えば、毒性、刺激又はアレルギー反応）なしに
望ましい治療応答を得る上で十分であってかつ妥当な効
果／危険比が得られる活性成分量を意味する。具体的安
全有効量は、治療すべき特定の症状、患者の身体的状
態、（実施しているとすれば）併用療法の種類、並びに
使用される具体的活性薬物成分及び処方剤のようなファ
クターに応じて変動する。
経口投与される様々な種類の活性薬物成分は、本発明
の徐放性カプセル中に含有させることができる。これら
のものとしては、格別限定されないが、下記例のものが
ある：スルファジアジン、スルファメトキサゾール、ス
ルファメラジンのようなスルホンアミド類；ベンジルペ
ニシリン、アンピシリン、クロキサシリンのようなペニ
シリン類；テトラサイクリン、クロルテトラサイクリ
ン、デメクロサイクリン、メタサイクリンのようなテト
ラサイクリン類；ニトロフラントイン、フラゾリドンの
ようなニトロフラン類；ナリジクス酸；グリセオフルビ
ン、フルシトシンのような抗菌剤；プロカインアミド、
プロプラノロール、ベラパミルのような抗不整脈剤；ア
セタゾラミド、クロロチアジド、フロセミドのような利
尿剤；ヒドララジン、クロニジン、プロゾシンのような
降圧剤；テオフィリンのような抗喘息剤；クロルフェニ
ラミン、メタピリリン、ジフェンヒドラミンのような抗
ヒスタミン剤；コーチゾン、メチルプレドニゾロンのよ
うな糖質コルチコイド剤；トルブタミドのような血糖降
下剤；エチドロネートのようなジホスホン酸剤；レボド
パのような交感神経興奮剤；エフェドリン、フェニレフ
リン、フェネチルプロパノールアミンのような交感神経
興奮性アミン類；ダントロレン、カリソプロドールのよ
うな筋弛緩剤；アスピリン、アセトアミノフェン、フェ
ニルブタジン、インドメタシン、イブプロフェンのよう
な鎮痛剤及び抗炎症剤；グアイフェネシン、デキストロ
メトルファンのような去痰剤及び鎮咳剤；クロラルヒド
レート、メプロバメート、ジアゼパムのような鎮静剤；
イソニアゾドのような抗結核剤；フェノバルビタール、
フェニトインのような抗痙攣剤；クロルプロマジン、ハ
ロペリドールのような精神安定剤；イミプラミンのよう
な興奮剤。
凝集塊と接触する胃腸液に対するその溶解度及び分子
量に応じて、一部の活性薬物成分は凝集塊が胃腸管内で
形成された後その凝集塊から拡散する。弱塩基活性薬物
成分は通常胃の酸性胃液に一層容易に拡散し、一方弱酸
活性薬物成分は通常塩基性腸液に一層容易に拡散する。
多くの活性薬物成分の場合、特に１種以上の胃腸液にわ
ずかにしか溶解しない活性薬物成分の場合には、かかる
胃腸液が存在する胃腸管部分において非常にわずかの活
性薬物成分が凝集塊から拡散するにしかすぎない。凝集
塊からの拡散が胃内でわずかでしか又は全く生じない活
性薬物成分が、本発明の徐放性医薬カプセルにあっては
好ましい。
本発明の徐放性医薬カプセルの場合、粒子混合物は約
0.01〜約90％の活性薬物成分、好ましくは約１〜約70％
の活性薬物成分、更に好ましくは約10〜約60％の活性薬
物成分を含有する。
活性薬物成分、ポリビニルピロリドン及びカルボキシ
ビニルポリマーは、本発明の徐放性医薬カプセルの粒子
混合物中においては実質上均一に混合されていることが
重要である。このように実質上均一な混合物を得るため
には、活性薬物成分がポリビニルピロリドン及びカルボ
キシビニルポリマーと同様の粒子径を有していることが
好ましい。活性薬物成分の粒子径は、100％の粒子が60
メッシュ篩（米国標準スクリーン）を通過する程度のも
のであることが好ましい。
任意成分 本発明の徐放性医薬カプセルにおいて、必須成分は前
記のような活性薬物成分、ポリビニルピロリドン及びカ
ルボキシビニルポリマーである。他の医薬担体は、望ま
しい特性をもつカプセルを製造するために又は製造補助
剤として加えることができる。本明細書で用いられる
“医薬担体”とは、１種以上の相溶性固体充填希釈剤又
はカプセル製造を補助するために添加される固体もしく
は液体物質、例えば摩擦を緩和するための減摩剤及び粒
子混合物の流動性を向上させるため滑沢剤を意味する。
本明細書で用いられる“相溶性”とは、通常の使用状況
下でカプセルの薬学的効能を実質上低下させるような態
様で相互作用し合うことなく、成分が混合され得ること
を意味する。
医薬担体として機能し得る物質のいくつかの例として
は、ラクトース、グルコース、スクロースのような糖
類；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンのよう
なデンプン類；ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、エチルセルロース、セルロースアセテートのような
セルロース及びその誘導体；トラガカントガム粉末；麦
芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マ
グネシウム；ステアリン酸亜鉛；硫酸カルシウム；二酸
化ケイ素；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、
コーン油、カカオ脂のような植物油；ポリエチレングリ
コール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポ
リエチレングリコールのようなポリオール類；寒天；ア
ルギン酸；医薬処方剤に使用される他の無毒性相溶性物
質がある。ラウリル硫酸ナトリウム等の湿潤剤、並びに
着色剤、滑沢剤、賦形剤、安定剤、酸化防止剤及び保存
剤も存在し得る。
カプセル殻 本発明の徐放性医薬カプセルは、胃腸液可溶性のカプ
セル殻中に粒子混合物を含有している。本発明のカプセ
ルに用いられる好ましいカプセル殻は硬質ゼラチンカプ
セルである。硬質ゼラチンカプセルは胃液に溶解する。
前記のように、本発明の徐放性カプセルの粒子混合物
は、胃液でほとんど浸食されない凝集塊を形成する。多
くの活性薬物成分の場合、このような凝集塊はそれが胃
内の胃液中に存在している間凝集塊からの活性薬物成分
のいかなる実質的拡散をも抑制する。したがって、活性
薬物成分が胃内で放出されることを抑制する必要がない
場合には、硬質ゼラチンカプセル殻は、活性薬物成分の
緩徐的放出が生じる腸内で大部分の活性薬物成分を放出
させるために必要な構造をとることができる。
胃内における活性薬物成分の放出を抑制することが必
要である場合には、カプセルの殻又は皮膜が腸に到達す
るまで溶解しないようにその溶解性がpH依存的であるカ
プセル殻又は被覆カプセル殻が使用し得る。胃腸管の小
腸又は結腸部分においてカプセルの徐放作用を開始させ
ることが望まれる場合では、カプセル殻物質又は皮膜物
質を更に調整することにより、カプセル殻は後に小腸又
は結腸に達してからでも溶解し得るようになる。
徐放性カプセルの製造方法 本発明の徐放性医薬カプセルの好ましい製造方法は、
（１）粒子混合物を調製する；及び（２）粒子混合物を
カプセル殻中に充填する；工程からなる。徐放性医薬カ
プセル製造のための活性薬物成分、ポリビニルピロリド
ン及びカルボキシビニルポリマー原料は、それぞれ好ま
しくは固体粒子型の顆粒又は粉末として得られる。これ
ら各種の原料は粉末であることが好ましい。
活性薬物成分、ポリビニルピロリドン、カルボキシビ
ニルポリマー及びいずれかの医薬担体粉末成分は、粒子
混合物が組成物中で実質上均一になるまで乾燥混合され
ることが好ましい。
医薬担体又は活性薬物成分が液体として粒子混合物中
に配合される場合には、かかる液体は、スプレー又は他
の添加手段により、次いで液体が均一に分散するまで粒
子混合物を混合することにより配合される。一部の液体
がこのようにして粒子混合物に添加されるにもかかわら
ず、この混合物は流動的粒子型を維持している。
粒子混合物は次いで、好ましくは標準的医薬カプセル
充填法を用いて、カプセル殻中に充填される。活性薬物
成分の徐放性を達成させるために必要な凝集塊の形成
は、カプセル殻が胃腸管内で溶解しかつ胃腸液がカプセ
ル殻中に存在する粒子混合物に浸透した後においてのみ
生じる。
徐放性／速放性混在型カプセル 大部分の活性薬物成分の場合、所望の治療効果が発現
するのあれば、標的組織中に到達されねばならない活性
薬物の最小治療濃度がある。徐放性医薬投薬型は、通
常、わずか１回で長期にわたる患者体内での活性薬物成
分の吸収及び／又は利用を可能ならしめる。活性薬物が
患者体内で代謝されるか又はそこから排出される場合に
は、薬物成分が患者の標的組織中でかかる最小治療濃度
に到達することは長時間を要するか又は不可能である。
これを克服するためには、かかる最小治療濃度に迅速に
到達するような初期速放用量に活性薬物成分を調製する
ことが多くの場合に必要となる。このような最小治療濃
度を標的組織中で超えるようになった場合、徐放性投薬
型は、代謝されるか又は標的組織から搬出される活性薬
物量を補うのに十分な量で活性薬物成分を放出すること
によってその濃度を維持することができる。
本発明のもう一面は、患者の標的組織中で迅速に活性
薬物の最小治療濃度に到達させるために活性薬物成分の
速放性を付与し、同時に長期にわたり標的組織中でかか
る最小治療濃度又はそれ以上の濃度を維持させるために
活性薬物成分の徐放性を付与し得る徐放性／速放性混在
型医薬カプセルに関する。本発明のこの徐放性／速放性
混在型カプセルの速放性部分は、例えばペレット、錠
剤、小カプセル等のカプセル殻中に速放性部分として別
個の完全な投薬単位型を含有せしめることにより得るこ
とができる。
本発明の経口投与用徐放性／速放性混在型医薬カプセ
ルは、胃腸液可溶性のカプセル殻中に、 （１） 第一粒子混合物の第一層（この第一粒子混合物
は前記徐放性粒子混合物と同一である）；及び （２） 第二粒子混合物の第二層（好ましくは、上記第
一粒子混合物と同一の活性薬物成分を含有する）を含有
することが好ましい。徐放性／速放性混在型医薬カプセ
ルの第一層は、前記徐放性医薬カプセルと同様の方法で
活性薬物成分の徐放性を有する。第二層は活性薬物成分
を含有する第二粒子混合物を調製することによって活性
薬物成分の速放部分を形成するが、第二粒子混合物は胃
腸管内でのカプセル殻の溶解により急速に分散するよう
に処方されている。第二混合物は、胃腸管内でのこのよ
うな急速な分散を達成するように処方された活性薬物成
分及び１種以上の医薬担体の混合物であることが好まし
い。
本発明の徐放性／速放性混在型カプセルは、所望であ
れば、上記第一及び第二粒子混合物中に各種の活性薬物
成分を配合させることにより、１種の活性薬物成分の速
放性及び第二活性薬物成分の徐放性を１個の投薬単位型
で有することができる。
本発明の徐放性／速放性混在型カプセルのカプセル殻
は、速放性（第二粒子）混合物の活性薬物成分が直ちに
利用され、吸収され、又はその活性が利用される標的組
織に輸送される胃腸管部分で溶解するように製造される
ことが好ましい。
徐放性／速放性混在型カプセルの製造方法 徐放性／速放性混在型医薬カプセルは、（１）第一粒
子混合物を調製する（この第一粒子混合物は前記徐放性
医薬カプセルの場合と同一であり）； （２） 第二粒子混合物を調製する（好ましくは、上記
第一粒子混合物と同一の活性薬物成分からなる）；及び
（３）カプセル殻中に上記第一粒子混合物の第一層及び
上記第二粒子混合物の第二層を充填する；工程からなる
方法によって製造することが好ましい。本発明の徐放性
／速放性混在型医薬カプセルは、標準的医薬工業混合法
及びカプセル充填装置を用いて容易かつ安価に製造する
ことができる。
２種の異なる粒子混合物が製造される。第一粒子混合
物は前記徐放性医薬カプセルの場合と同一である。第二
医薬混合物は、活性薬物成分、並びに好ましくは、カプ
セル充填機を用いて容易に第二粒子混合物をカプセル中
に充填させるために必要であって、かつカプセル殻溶解
時に第二粒子混合物を胃腸液中で急速に分散させること
ができる前記医薬担体からなる。かかる第二粒子混合物
の処方に関しては、医薬カプセル組成物を処方する当業
者の技術的範囲内に十分属する。
徐放性及び速放性の粒子混合物は、次いで、好ましく
は標準的医薬カプセル充填機を用いて別々の層としてカ
プセル殻中に充填される。徐放性及び速放性の混合物が
カプセル殻中に充填される順序は重要ではない。徐放性
／速放性混在型医薬カプセルの場合では、一層の徐放性
（第一粒子）混合物及び一層の速放性（第二粒子）混合
物が存在することが好ましい。しかしながら、一方又は
双方の粒子混合物が一層以上でかかるカプセル中に含有
することもできる。
下記非限定例は、本発明の徐放性医薬カプセル及び徐
放性／速放性混在医薬カプセル、並びにそれらの製造方
法について記載する。
例１ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造され
る： カルボポール934P（医薬用等級カルボポール934、ビ
ー・エフ・グッドリッチ・ケミカル社，クリーブラン
ド，オハイオ州）,PVP C−15（平均分子量約8,000,GAF
社，ウェイン，ニュージャージー州）、タルク及びステ
アリン酸亜鉛を乳鉢中で混合し、十分に摩砕する。ニト
ロフラントイン・一水和物〔ノーウィッチ・イートン・
ファーマシューティカルズ社（Norwich Eaton Pharmacc
uticals,Inc.），ノーウィッチ，ニューヨーク州〕を乳
鉢中のこの混合物に加え、実質的に均一の粒子混合物が
得られるまで十分に摩砕する。得られた粒子混合物を１
号硬質ゼラチンカプセル殻中に手工充填する。
カプセル試料は、USP2号装置（米国薬局方XXI,1985
年，第1243−４頁）を用い、溶出媒体として類似胃液
（SGF）,pH1.2（米国薬局方XXI,1985年，第1424頁）及
び類似腸液（SIF）,pH7.5（米国薬局方XXI,1985年，第1
424頁）で別々に、パドル速度100rpm,温度37℃で溶出試
験に供する。試料を時間０及び0.5時間毎に溶出媒体か
ら採取し、90％の活性薬物が溶液中で検出されるまで活
性薬物含有率に関して調べる。類似胃液及び腸液は、そ
れらが酵素を含有していないことを除き、USP記載と同
一である。カプセルはその周囲に針金を巻回させて溶出
フラスコ中に沈められる。
ニトロフラントインは、SGFの場合は367nm及びSIFの
場合は383nmにおける分光測定で媒体試料をモニター
し、かつ既知ニトロフラントイン含有率の検量液と比較
することにより、溶出媒体中で検出される。
カプセルの徐放特性は、活性薬物の50％（T50）及び9
0％（T90）が溶出媒体中で検出されるのに要する時間に
よって解明される。例１で製造されたカプセルの場合、
T50及びT90はSGFにおいて測定されず、わずか８％のニ
トロフラントインが２時間後に溶出媒体から検出された
もにであった;SIFにおいては、T50＝1.5時間及びT90＝
4.0時間。
例２ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造され
る： ニトロフラントイン（無水酸，ノーウィッチ・イート
ン・ファーマシューティカルズ社，ノーウィッチ、ニュ
ーヨーク州）,PVP K−90（平均分子量約630,000,GAF
社，ウェイン、ニュージャージー州）及び他の上記成分
の粒子混合物を例１記載の方法に従い調製し、試験す
る。得られたカプセルはSIFの場合にT50＝2.0時間及びT
90＝6.0時間であり、SGFの場合はわずか８％のニトロフ
ラントインが２時間後に検出されたものである。
例３ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造され
る： ニトロフラントイン・一水和物、カルボポール941
（ビー・エフ・グッドリッチ・ケミカル社，クリーブラ
ンド，オハイオ州）PVP K−29/32（平均分子量約40,00
0,GAF社，ウェイン，ニュージャージー州）、カボシル
〔コロイド性二酸化ケイ素，コマーシャル・ケミカルズ
社（Commercial Chemicals,Inc,），バッファロー，ニ
ューヨーク州〕及びタルクをＶ型ブレンダー〔パターソ
ン−ケリー社（Patterson-Kelly Co.），イーストスロ
ーズバーグ，ペンシルバニア州〕で10分間混合する。次
いで凝集物又は凝質塊を排除すするために、ストークス
・オシレーティング・グラニュレーター（Stokes Oscil
lating Granulator）〔モデル900-43−6,シャープレス
−ストークル事業部（Sharples-Stokes Division），ペ
ンウォルト社（PennwaltCorp.），ワーミンスター，ペ
ンシルバニア州〕を用いて混合物を60メッシュ篩（米国
標準スクリーン）にかけ、物質塊を粉砕し、すべての物
質を篩に通す。混合物は更に、実質上均一な粒子混合物
が得られるまで、ダイパック〔圧縮糖，アムスター社
（Amstar Corp.），ブルックリン，ニューヨーク州〕及
びステアリン酸マグネシウムを添加しＶ型ブレンダーで
混合する。
カプセルは、市販カプセル充填剤〔ハロー・ホフリガ
ー・モデルKFM/3（Harro Hofliger Model KFM/3）,M.O.
インダストリーズ（M.O.Industries），イーストハノー
バー，ニュージャージー州〕を用いて粒子混合物495mg
を０号硬質ゼラチンカプセルに充填することにより製造
する。カプセルの徐放特性を例１の方法に従い試験す
る;SIFの場合T50＝3.0時間及びT90＝7.0時間;SGFの場合
ではわずか６％のニトロフラントインが２時間後に検出
されたのみである。
例４ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造され
る： ニトロフラントインナトリウム（ノーウィッチ・イー
トン・ファーマシューティカルズ社，ノーウィッチ，ニ
ューヨーク州）及び他の上記成分の粒子混合物を例１記
載の方法に従い調製し、カプセルを製造し、試験する。
得られたカプセルは、SIFの場合にT50＝4.0時間及びT90
＝8.0時間であり;SGFの場合でわずか５％のニトロフラ
ントインが２時間後に検出されたのみである。
例５ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造する： 上記成分の粒子混合物を例１記載の方法に従い調製
し、カプセルを製造し、試験する。得られたカプセル
は、SIFの場合にT50＝5.5時間及びT90＝11.0時間であ
り;SGFの場合ではわずか３％のニトロフラントインが２
時間後に検出されたのみである。
例６ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造され
る： テオフィリン（MWMケミカル社，ニューヨーク，ニュ
ーヨーク州）及び他の上記成分の粒子混合物を例１記載
の方法に従い調製し、カプセルを製造し、試験するが、
但しテオフィリン分析法ではSGFの場合に270nm及びSIF
の場合に272nmの波長を利用する。得られたカプセル
は、SGFの場合にT50＝１時間及びT90＝４時間であり;SI
Fの場合にT50＝2.5時間及びT90＝５時間である。
例７ 本発明の徐放性カプセルは下記処方に従い製造され
る： グアイフェネシン〔ローヌ−プーランク社（Rhone-Po
ulenc Corp.），モンマスジャンクション，ニュージャ
ージー州〕及び他の上記成分の粒子混合物を例１記載の
方法に従い調製し、カプセルを製造し、試験するが、但
しグアイフェネシン分析法ではSGF及びSIF双方の場合に
273nmの波長を利用する。得られたカプセルは、SGFの場
合にT50＝１時間及びT90＝4.5時間であり、SIFの場合に
T50＝3.5時間及びT90＝７時間である。
例８ 本発明の徐放性／速放性混在型カプセルは下記処方に
従い製造される： 徐放性粒子混合物は、例３記載の方法に従い上記成分
から調製する。
速放性粒子混合物は、マクロダンチン（Macrodantin
，ノーウィッチ・イートン・ファーマシューティカル
ズ社，ノーウィッチ、ニューヨーク州）及び他の上記成
分をＶ型ブレンダーに加え、10分間混合することにより
調製する。
カプセルは、最初に、第一層として速放性粒子混合物
325mgを０号硬質ゼラチンカプセル殻中に例３記載の機
械を用いて充填することにより製造する。かかる第一層
をカプセル殻中に充填した後、得られた一部充填カプセ
ルを再度カプセル充填機に供し、徐放性粒子混合物354m
gを速放性粒子混合物の上部に第二層として各カプセル
殻中に充填する。
カプセルを例１記載の方法に従い試験するが、但し試
験開始１時間の溶出媒体がSGFで、以後の試験時間の溶
出媒体がSIFである１回のみの試験を実施する。SGF中で
１時間後、カプセル中の全ニトロフラントイン量の15％
が溶出している；T90＝60時間。
本発明の具体的態様が記載されてきたが、本発明の医
薬カプセル及びそれらの製造方法に関する様々な変更及
び修正が本発明の精神及び範囲を逸脱することなく実施
され得ることは、当業者にとって明らかである。特許請
求の範囲においては、本発明の範囲内に属するすべての
このような修正を包含していると考えられる。

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】胃腸液可溶性のカプセル殻中に粒子混合物
    を含有する経口投与用徐放性医薬カプセルであって、 上記粒子混合物が、 （ａ） 弱酸、中性又は弱塩基である活性薬物成分0.01
    〜90％； （ｂ） ポリビニルピロリドン５〜96％；及び （ｃ） カルボキシビニルポリマー４〜40％； を含んでなり、上記ポリビニルピロリドン及び上記カル
    ボキシビニルポリマーは上記粒子混合物の各粒子中に実
    質上全体的に存在することを特徴とする徐放性医薬カプ
    セル。
  2. 【請求項２】粒子混合物が、ポリビニルピロリドン10〜
    70％を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載のカプセ
    ル。
  3. 【請求項３】粒子混合物が、ポリビニルピロリドン15〜
    60％を含んでなる、特許請求の範囲第１項記載のカプセ
    ル。
  4. 【請求項４】粒子混合物が、カルボキシビニルポリマー
    ５〜25％を含んでなる、特許請求の範囲第２項記載のカ
    プセル。
  5. 【請求項５】粒子混合物が、活性薬物成分10〜70％及び
    カルボキシビニルポリマー５〜15％を含んでなる、特許
    請求の範囲第３項記載のカプセル。
  6. 【請求項６】粒子混合物が、活性薬物成分10〜70％及び
    カルボキシビニルポリマー７〜10％を含んでなる、特許
    請求の範囲第２項記載のカプセル。
  7. 【請求項７】カルボキシビニルポリマーが少なくとも1,
    250,000の分子量を有し、カプセル殻が胃液可溶性の硬
    質ゼラチンカプセル殻である、特許請求の範囲第４項記
    載のカプセル。
  8. 【請求項８】カルボキシビニルポリマーが約3,000,000
    の分子量を有し、かつ、スクロース１分子当たり平均5.
    8個のアリル基を有するポリアリルスクロース１％で架
    橋結合せしめられたポリアクリル酸である、特許請求の
    範囲第５項記載のカプセル。
  9. 【請求項９】ポリビニルピロリドンが7,000〜700,000の
    分子量を有する、特許請求の範囲第８項記載のカプセ
    ル。
  10. 【請求項１０】下記工程： （１） 粒子混合物を調製する工程； 但し、上記粒子混合物は、 （ａ） 弱酸、中性又は弱塩基である活性薬物成分0.01
    〜90％； （ｂ） ポリビニルピロリドン５〜96％；及び （ｃ） カルボキシビニルポリマー４〜40％； を含んでなり、 上記ポリビニルピロリドン及び上記カルボキシビニルポ
    リマーは上記粒子混合物の各粒子中に実質上全体的に存
    在する； （２） 上記粒子混合物を胃腸液可溶性のカプセル殻中
    に充填する工程； を含んでなることを特徴とする経口投与用徐放性医薬カ
    プセルの製造方法。
  11. 【請求項１１】粒子混合物が、活性薬物成分10〜70％、
    ポリビニルピロリドン10〜70％およびカルボキシビニル
    ポリマー５〜15％を含んでなる、特許請求の範囲第10項
    記載の方法。
  12. 【請求項１２】カルボキシビニルポリマーが少なくとも
    1,250,000の分子量を有し、カプセル殻が胃液可溶性の
    硬質ゼラチンカプセル殻である、特許請求の範囲第11項
    記載の方法。
  13. 【請求項１３】粒子混合物が、活性薬物成分10〜70％、
    分子量7,000〜700,000のポリビニルピロリドン10〜70％
    及び分子量 約3,000,000のカルボキシビニルポリマー７〜10％を含
    んでなり、上記カルボキシビニルポリマーが、スクロー
    ス１分子当たり平均5.8個のアリル基を有するポリアリ
    ルスクロース１％で架橋結合せしめられたポリアクリル
    酸である、特許請求の範囲第10項記載の方法。
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