JPH0579048B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 液体キヤリヤー又は水溶性ゲル中医薬物質の溶
液又は分散体のソフトゼラチンカプセルは、他の
投与形、例えばコートされているか又はコートさ
れていない圧縮固体錠剤又はバルク形液体調製物
に比べて多くの利点を提供する。溶液又は分散体
のゼラチンカプセルは正確な単位投与量を可能に
し、これはある種のホルモンの場合のように比較
的少量の活性成分が投与される場合特に重要とな
る利点である。固体を均一に混合しそして圧縮し
なければならない錠剤化工程によつて、あるいは
活性成分をバルクの液体キヤリヤーに導入しそし
てこのキヤリヤーを各経口投与の前に量を取らな
ければならない場合、前記の正確さを達成するこ
とは一層困難である。

カプセルは患者がのみ込みやすく、そして活性
成分の不快味をマスクするために香味を付ける必
要がないので、ソフトゼラチン封入は患者に一層
受け入れられやすい投与形態をもたらす。ソフト
カプセルはまた、必要数だけを包装から取り出せ
ばよいから患者による持ち運びが一層容易であ
る。

ソフトゼラチン封入はまた、胃腸管内での医薬
物質の利用性を改良する可能性を提供する。経口
用液剤の場合、かなりの量の活性成分が血液に吸
収される前に口及び食道壁面において失われる。
これに対して、ソフトゼラチンカプセルの場合、
ゼラチン殻が破裂するやいなや活性成分が急速に
放出される。錠剤化された組成物の場合のように
活性成分が吸収のために利用可能となるためにカ
プセルの完全な崩壊及び分解は必要でない。さら
に、より速い吸収を得るために比較的不溶性の活
性成分を液体キヤリヤー又はゲル化キヤリヤー中
に分散せしめることができる。例えば、Miskel
等（米国特許No.3851051）は、カプセル殻の破裂
の後に急速に分散するように製剤化された水溶性
ゲル格子マトリクス中活性成分の水溶液又は懸濁
液を含有するソフトゼラチンカプセルを開示して
いる。活性成分の迅速な作用は単純ゲルの高い水
含量（５〜20％）及び油性ビヒクルの不存在に帰
せられる。ソフトゼラチンカプセル中への生物学
的に活性な化合物の溶液又は分散体の封入は米国
特許No.4486412、及びNo.3784684に記載されてい
る。

生体内における医薬活性化合物の制御された放
出のために意図される製剤には、フイルム形成性
ポリマー、ワツクス、脂肪、シリカ等により被覆
された、又はこれらと共に錠剤化された活性成分
の固体粒子を含む。これらの物質は生体内での活
性成分の溶解、分散又は吸収を阻害することが意
図される。これらの組成物は装置の変更によりソ
フトカプセル中に封入することができるが、この
ような徐放性の医薬は、液体充填組成物の使用に
伴う利点の多く、例えば正確な量の活性成分を均
一に投与する可能性を排除する。

従つて、ソフトカプセル封入のために適当であ
り、そしてそれと適合する徐放性組成物の必要性
が存在する。

さらに、カプセルの殻が破裂した後に正確な量
の医薬を制御された速度で放出することができる
ゼラチン封入組成物の必要性が存在する。さらに
また、生体内又は生体外において１種類又は複数
種類の医薬活性化合物の単位投与量を均一に提供
するゼラチン封入徐放性組成物の製造方法の必要
性が存在する。

〔発明の概要〕

この発明は水溶性又は水分散性のゲル化された
ポリマーマトリクスを封入するゼラチンカプセル
を含んで成る単位投与形医薬を提供する。カプセ
ルが水性媒体中で破裂した時、このマトリクスは
実質的に一定の速度で医薬活性化合物の制御され
た放出を行うことができる。このポリマーマトリ
クスは、Miskel等の特許に記載されている急速
放出ゲルのように単純なコアセルベーシヨンによ
つて形成されるのではなく、むしろ液体充填物を
ゼラチンカプセルに封入した後該液体充填物を金
属陽イオン又はアンモニウム陽イオンにより促進
されるゲル化を行うことにより形成される。この
充填物はポリサツカライドガムの水溶液又は分散
体、例えば植物性ガムのコロイド状分散体を含ん
で成る。ゲル化可能な充填物はまた活性化合物及
び任意量の補助溶剤、緩衝剤、界面活性剤、増粘
剤等を含有する。

すなわち、本発明は、 (a) ポリサツカライドガム及び医薬活性物質の水
性溶液又は分散体（場合によつてはアルコール
を含有する）を含んで成る液体充填物を形成
し； (b) 該液体充填物をゼラチンカプセル中に封入
し；そして、 (c) 該液体充填物を有効量の陽イオン性ゲル化剤
によりゲル化する； ことを含んで成る方法により製造される単位投与
形医薬に向けられる。

この発明の好ましい態様においては、前記陽イ
オン性ゲル化剤はすべてゼラチン殻中に導入さ
れ、そして前記液体充填物が該殻に封入された後
に該充填物をゲル化するために機能する。この新
規な製剤化方法は、ゲル化工程が封入段階に先立
つて開始されるような充填物の処理に伴う問題点
を除去する。この発明はまた、単位投与形の制御
された放出性を有する医薬の製造方法に向けられ
る。

従つて、本発明の投与形は、生理的媒体、例え
ば胃液、粘液、唾液、膣液、直腸分泌物等への療
法剤の制御された放出を達成するために摂取され
得るカプセル又は坐薬として使用することができ
る。ゲル化されたマトリクスは活性成分を安定化
することができ、そして活性成分の有効濃度の均
一なレベルを維持するような制御された速度で活
性成分を放出する。この制御された放出が初期の
過剰投与に基く副作用を減少せしめ、活性成分の
廃棄を防止し、そしてより良い患者の応諾をもた
らす。

この発明において活性成分について用いる場
合、“制御された放出”、“延長された放出”、又は
“徐放性”なる語は、この発明のカプセルが活性
成分の大部分を周囲媒体に放出するために１時間
以上、例えば１〜３時間を要することを意味す
る。

以下の本発明の記載において、特にことわらな
い限りすべての％及び部は重量基準である。

〔具体的な説明〕

この発明に従えば、ゲル化可能なポリサツカラ
イドガム及び医薬活性化合物の水性溶液又は分散
体を形成することにより液体充填物組成物が調製
される。

ポリサツカライドガム この発明のポリマーマトリクスを形成するため
に有用なポリサツカライドガムは、その溶液又は
分散体が金属陽イオン又はアンモニウム陽イオン
と接触した場合にゲル化するか又は凝固する有機
ガムから選択される。この発明において使用する
ために好ましいガムは植物性ガム、例えばアルギ
ン酸のアルカリ金属塩、カラギーナン（好ましく
はカツパー−カラギーナン）、ペクチン、及びこ
れらの混合物である。これらの“強化ガム”は溶
液又は分散体から再ゲル化してこの発明のポリマ
ーマトリクスとして適当な連続ゲル構造を提供す
る。

ゲル化剤 この発明のガム含有液体充填物は、その封入後
に、１種類又は複数種類の有効量の陽イオン性ゲ
ル化剤によりゲル化される。これらのゲル化剤は
アルカリ金属陽イオン、アルカリ土類金属陽イオ
ン又はアンモニウム陽イオンを含んで成る。有用
な二価陽イオンゲル化剤はまた、銅（）、カド
ミウム（）、バリウム（）、ストロンチウム
（）、コバルト（）、ニツケル（）、亜鉛
（）、マンガン（）、及び鉄（）の陽イオン
を包含する。有用な三価陽イオンはアルミニウム
（）、クロム（）、及び鉄（）を包含する。
溶液中で移動性イオン（mobile ion）をもたら
す重金属も有用である。好ましい水溶性イオン性
化合物は、ナトリウムイオン、リチウムイオン、
カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウ
ムイオン及びアンモニウムイオンのごとき陽イオ
ンの医薬として許容される弗化物、クエン酸塩、
リン酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、酢酸塩、硼酸塩、
塩化物等から選択される。特に好ましいゲル化剤
には無機塩、例えば塩化カリウム（KCl）、塩化
カルシウム（CaCl₂）及びこれらの混合物が包含
される。

溶 剤 この発明の親水性液体充填物はゲル化可能なガ
ムをアルカノール又はグリコールのごとき１種類
又は複数種類のアルコール系補助溶剤を含有する
ことができる水性溶剤系に分散せしめるか又は溶
解せしめることにより調製される。

従つて、この溶剤系は使用される１種類又は複
数種類の植物性ガムを水和するために機能するこ
とができる量の水を含有するであろう。所与の液
体充填物について、最終生成物のゼラチンカプセ
ル壁の安定性に有害な効果を与えないように水量
が調整される。

この発明において使用することができるアルコ
ールには液体ポリエチレングリコール、すなわち
ポリエチレングリコール−200，−300，−400又は
−600（ここで、数値にグリコールのおよその分子
量を示す）が包含される。充填物成分のための唯
一のアルコール性溶剤としてポリエチレングリコ
ールを使用することができるが、補助溶剤を使用
することによつて主溶剤の粘度及び溶解力を調整
することがしばしば好ましい。有用な補助溶剤に
は他のアルコール、例えば (a) 低級アルカノール、例えばエタノール及びイ
ソプロパノール； (b) C₂−C₄ポリオール、例えばジオール又はト
リオール、例えばプロピレングリコール、グリ
セロール又はこれらの混合物；あるいは、 (c) これらの誘導体、例えばプロピレンカーボネ
ート、低級アルキルグリコールエーテル等；が
包含される。ある場合には、アルカノール、ポ
リオール又はそれらの誘導体〔クラス(a)−(c)〕
を液体ポリエチレングリコール成分の代りに使
用することができる。

医薬活性成分 液体充填物はその溶剤基剤中に分散し又は溶解
するであろう１種類又は複数種類の医薬活性化合
物を含有することができ、この量は生物学的活
性、活性成分の溶解性及びゲル化マトリクスから
の活性成分の要求される放出速度に依存して広範
囲に異ることができる。この発明の単位投与形態
により投与され得る医薬活性化合物の有用なクラ
スには鎮痛薬、カルシウムチヤンネル遮断薬、β
−遮断薬、抗細菌薬、抗低血圧薬、抗糖尿薬、抗
−炎症薬、脳興奮剤、鎮静剤、抗寄生虫剤、抗充
血薬、筋弛緩剤、抗−パーキンソン剤、気管支拡
張剤、ビタミン類、栄養補給剤、例えばミネラ
ル、脂肪酸等が含まれる。

増量剤 場合によつては増量剤を充填物中に含有せしめ
ることにより、最終ゲル化ポリマーマトリクスか
らの医薬活性化合物の放出速度を調整する。増量
剤には澱粉、天然の又は合成のセルロース誘導
体、例えばメチルセルロース、メチルセルロー
ス、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、シリカ及び他の天然もしくは合成
珪酸類似体、植物性ガム、例えばイオタ−カラギ
ーナン、ラムダ−カラギーナン、トラガカント、
カラヤ、ガツテイ（ghatti）、グアー、タマリン
ド、プシリウム（psyllium）、クエンス
（quince）、ラーチ（larch）等が含まれるが、こ
れらに限定されない。これらのガムのあるものは
コアセルベーシヨンによりある程度ゲル化するこ
とができるが、これらは生体内での活性成分の制
御された放出のために有効な固体マトリクスを提
供する程度に陽イオン−ゲル化しない。

分散剤 この発明の充填物成分は場合によつては少量で
はあるが有効な量の１種類又は複数種類の分散剤
を含む。水性溶剤媒体中に不溶性であるか又は低
い溶解性を示す活性成分の放出速度を、これらの
分散剤の使用によつて増強することができる。

有用な分散剤は、非イオン性界面活性剤、例え
ばソルビトールのC₁₂−C₂₀脂肪酸エステル及びそ
の無水物（スパン）、並びに約15〜90モルのエチ
レンオキサイドと共重合したもの（トウイーン）
を包含する。この発明の分散体の形成において助
けとなりそしてゼラチンカプセルを安定化するた
めの助けとなり得る典型的なポリソルベートはポ
リソルベート20（ラウリン酸エステル）、ポリソル
ベート40（ミリスチン酸エステル）、ポリソルベー
ト60（ステアリン酸エステルとパリミチン酸エス
テルとの混合物）、及びポリソルベート80（オレイ
ン酸エステル）（ここで、数値はエチレンオキサ
イドとソルビトールとのおよそのモル比を表わ
す）を包含する。ポリエチレングリコール及びポ
リソルベートの性質及び組成の一般的検討につい
ては、Remington's Pharmaceutical Science，
A.Osol編、Mach Pub Co.（1980年第16版）1252
−1253頁を参照のこと、他の有用な分散剤には、
長鎖又は中鎖のトリグリセライド、例えばレシチ
ン及び植物油、例えばやし油、ココやし油、トウ
モロコシ油、大豆油等が含まれる。ワツクス、例
えば高分子ポリエチレングリコール（分子量1000
−8000）、蜜ロウ、鯨ロウ、ラノリン、オーリク
リ（ouricuri）等も、この発明に関して分散剤と
して機能することができる。分散剤はカプセル含
有物に対して約１〜20重量％の量で存在すること
ができる。

従つて、ゲルマトリクス前駆体として使用する
ための好ましい液体充填組成物は約0.1〜20％、
好ましくは約２〜10.0％の、陽イオンでゲル化さ
れ得るポリサツカライドガム、金属陽イオン又は
アンモニウムイオンを含有する陽イオンゲル化剤
約0.05〜５％、好ましくは約0.1〜2.5％；及び約
0.0001〜90％好ましくは約0.1〜75％の医薬活性
化合物を含んで成るであろう。これらの成分は水
性溶剤系に分散され又は溶解される。従つて、液
体充填物は約５〜75％、好ましくは約20〜50％の
水及び場合によつては約５〜60％、好ましくは約
7.5〜40％のプロピレンカーボネート又は液体プ
ロピレングリコール、並びに約１〜15％のC₂〜
C₄−ポリオール、低級アルカノール又はこれら
の混合物を含んで成るであろう。この発明の液体
充填物はまた、約0.1〜90％、好ましくは約0.3〜
25％の増量剤、例えばメチルセルロースもしくは
エチルセルロース、“弱い”植物性ガム、又はこ
れらの混合物、さらに、微量ではあるが有効な量
の緩衝剤、例えばクエン酸塩、フマル酸塩、アジ
ピン酸塩等を含有することができる。

封 入 あらかじめ形成された溶剤系にゲル化可能なガ
ムを場合によつては増量剤及び緩衝剤と共に必要
であれば攪拌しながら添加し、次に１種類又は複
数種類の活性成分を添加することにより液体充填
物を調製することができる。この時点で該液体充
填物にゲル化剤を導入することができるが、一部
分の又は最も好ましくはすべてのゲル化剤を、充
填物を封入するために使用される可塑化されたゼ
ラチンに導入するのが好ましい。適当な量の均一
な液体充填物の封入の後、分散しているか又は溶
解しているガムにゲル化剤が接触し、そして該ゲ
ル化剤は再固化のために作用して凝集性のゲル化
マトリクスを提供する。このマトリクスはその中
に全体に均一に分散した活性化合物を含有する。

ゲル化された充填物中の残留水がカプセル壁に
有害な影響を与えない程度に、例えば充填物中に
存在する水が約0.5〜12重量％、好ましくは約2.5
〜7.5重量％となるまで、カプセルを乾燥する。

この発明の充填物材料をソフトゼラチンカプセ
ル中に封入するのが好ましいが、この発明の方法
はまた、この発明の単位投与形医薬の膣内投与、
直腸内投与、舌下投与又は頬側投与のための、二
片ハードゼラチンカプセル又はソフトゼラチン坐
薬中に封入されている充填物をゲル化するために
も使用することができる。カプセル壁は、ゼラチ
ンのほかに水及び有効量の可塑剤、例えばグリセ
リン、ソルビトール又はこれらの混合物を含有す
ることができる。この発明のカプセルの殻はまた
微量であるが有効な量の不透明剤、着色剤、防腐
剤等を含有することができる。

この発明を、次の詳細な例に言及しながらさら
に説明する。

例１ アセトアミノフエンの投与形 Ａ 充填物の組成 アセトアミノフエン 500部 アルギン酸ナトリウム 15部 カツパー−カラギーナン 41部 イオターカラギーナン ５部 水 468部 ポリエチレングリコール400 468部 Ｂ ソフトゼラチン殻 ゼラチン 199部 グリセリン 72部 水 146部 CaCl₂ ３部 KCl ５部 Ｃ 充填物の調製 ガム、水及びポリエチレングリコールを適当な
容器中で一緒にし、そして均一な混合物が得られ
るまで攪拌する。アセトアミノフエンを加え、そ
して攪拌を約45分間続ける。次に液体配合物をミ
ル処理する。

Ｄ 殻の調製 ゼラチン、グリセリン及び水を適当な容器に加
え、そして均一な溶融物が得られるまで加熱しな
がら攪拌する。次に、この溶融したゼラチンに
CaCl₂及びKClを添える。

Ｅ 封入 ロータリーダイ封入機（＃20オーバルダイ）を
用いて殻調製物に1200mgずつの液体充填配合物を
封入してヘルメツト状にシールされたワンピース
ソフトゼラチンカプセルを得た。封入の後、液体
充填物をカプセルの内部を完全に充たす固体にゲ
ル化した。ゲル化したポリマーマトリクスは4.3
％の水を含有していた。

Ｆ 放出プロフイールの検討 USPパドル形溶解装置に900mlの0.1NHClを入
れ、そして４個のアセトアミノフエンカプセルを
該装置の６個の室のそれぞれに入れた。HClを
100rpmで攪拌し、そして試験溶液を定期的に取
り出し、そして参照標準を使用しながら分光光度
法により分析し（λ_nax＝244nm）第１図に示す曲
線を得た。第１図に要約するデーターによれば、
例１のカプセルのゲルマトリクスはアセトアミノ
フエンの制御された放出のために効果的であり、
約3.0時間で合計投与量の50％が放出され、そし
て約7.5時間後70％が放出されることが確立され
た。

さらに、例１の投与形は他の活性成分、例えば
イブプロフエン、アセトヘキサミド、トルブタミ
ド、ジフルニサール、カリソプロドール、テオフ
イリン、ダイフイリン、ジフエジピン及びジゴキ
シンの制御された放出のために特に効果的であろ
う。

例２ ナイアシン投与形 Ａ 充填剤の組成 ナイアシン 1200部 アルギン酸ナトリウム 120部 プロピレングリコール 200部 ポリエチレングリコール400 450部 グリセリン 125部 エチルセルロース 500部 メチルセルロース 25部 エタノール 155部 水 1630部 Ｂ ソフトゼラチン殻 ゼラチン 763部 グリセリン 385部 水 477部 Ｃ 塩溶液 KCl ９部 CaCl₂ 16部 水 85部 Ｄ 封入 充填物及び殻の配合物を前記の例１と同様にし
て調製する。但し、塩KCl及びCaCl₂はＣの部の
塩溶液とした後、溶融したゼラチンに加えた。殻
配合物を用いて500mgずつのミル処理されそして
脱気された充填物をロータリーダイ封入機
（＃９、丸ダイ）により封入してヘルメツト状に
シールされたワンピースソフトゼラチンカプセル
を得た。封入の後、液体充填物をゲル化して固塊
にした。ゲル化されたマトリクスは5.7％の水を
含んでいた。

Ｅ 放出プロフイールの検討 カプセルからのナイアシンの放出速度を、
263nmのλ_naxを分析しながら前記例1.F、の方法
により決定し第２図の曲線を得た。第２図に要約
したデーターによれば、例２のカプセルのゲル化
マトリクスはナイアシンの制御された放出のため
に効果的であり、1.75時間でビタミンの60％を、
そして約4.5時間後にビタミンの90％を放出する。

例１及び２の投与形はまた、活性成分、例えば
コデイン、ジルチアゼム、アミトリプチリン、メ
クロフエネメート、エフエドリン及びフエニルフ
ロパノラミンの制御さらた放出のためにも有効で
あろうと予想される。

以上、本発明をヒトへの投与が意図される活性
成分の封入について主として記載したが、獣医
的、生物学的又は工業的用途のための投与形もま
たこの発明の範囲内である。

この明細書において具体的な例を記載したが、
これらは例示的なものであり、この発明の範囲を
これに限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

第１図は、この発明の単位投与形医薬からのア
セトアミノフエンの放出速度をグラフで示したも
のである。第２図は、この発明の単位投与形医薬
からのナイアシンの放出速度をグラフで示したも
のである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 金属陽イオン又はアンモニウムイオンを含ん
   で成る有効量のゲル化剤を含有するゼラチンシエ
   ルを有する単位投与形医薬であつて、該シエルが
   水溶性又は水分散性のゲル化されたポリマーマト
   リクス及びマトリクス全体に分散した医薬活性化
   合物を封入しており、該マトリクスが、医薬活性
   化合物及びポリサツカライドガムの水性溶液又は
   分散体を含んで成る液体充填物を封入の後に金属
   陽イオン又はアンモニウムイオンを含んで成るゲ
   ル化剤の有効量によりゲル化することによりその
   場で形成されたものであり、こうして前記シエル
   が水性媒体中で破裂した場合に前記医薬活性化合
   物が前記ゲル化されたポリマーマトリクスから長
   時間にわたつて放出されるようにされた前記医
   薬。 ２ 前記ゼラチンシエルがゼラチン、有効量の可
   塑剤及び水を含んで成る特許請求の範囲第１項に
   記載の単位投与形医薬。 ３ 前記ゼラチンシエルが二片ハードゼラチンシ
   エルである特許請求の範囲第１項に記載の単位投
   与形医薬。 ４ 前記ポリサツカライドガムが植物性ガムを含
   んで成る特許請求の範囲第１項に記載の単位投与
   形医薬。 ５ 前記植物性ガムがアルギン酸塩、カツパー−
   カラギーナン、ペクチン及びこれらの混合物から
   成る群から選択される特許請求の範囲第４項に記
   載の単位投与形医薬。 ６ 前記陽イオン性ゲル化剤がアルカリ金属陽イ
   オン又はアルカリ土類金属陽イオンを含んで成る
   特許請求の範囲第４項に記載の単位投与形医薬。 ７ 前記水性溶液又は分散体が液体ポリエチレン
   グリコールを含んで成る特許請求の範囲第１項に
   記載の単位投与形医薬。 ８ 前記水性溶液又は分散体がグリセリン、プロ
   ピレングリコール又はこれらの混合物を含んで成
   る特許請求の範囲第７項に記載の単位投与形医
   薬。 ９ 前記水性溶液がポリソルベート又はトリグリ
   セライド分散剤を含んで成る特許請求の範囲第７
   項に記載の単位投与形医薬。 １０ 前記水性溶液又は分散体がセルロース性増
   量剤を含んで成る特許請求の範囲第７項に記載の
   単位投与形医薬。 １１ 前記液体充填物が約0.1〜20％の植物性ガ
   ムを含んで成り、そして前記医薬活性化合物が約
   ５〜60％の液体ポリエチレングリコール及び約５
   〜75％の水を含んで成る特許請求の範囲第４項に
   記載の単位投与形医薬。 １２ 前記陽イオン性ゲル化剤が塩化カルシウ
   ム、塩化カリウム又はこれらの混合物から成る特
   許請求の範囲第６項に記載の単位投与形医薬。 １３ 前記液体充填物組成物が約１〜15％のC₂
   〜C₄ポリオール、低級アルカノール又はそれら
   の混合物をさらに含んで成る特許請求の範囲第１
   １項に記載の単位投与形医薬。 １４ 前記液体充填物が約0.1〜90％の増量剤を
   さらに含んで成る特許請求の範囲第１１項に記載
   の単位投与形医薬。 １５ ゲル化されたポリマーマトリクスを封入す
   るゼラチンシエルを含んで成る単位投与形医薬で
   あつて、 (a) 医薬活性化合物及びポリサツカライドガムの
   分散体又は水溶液を含んで成る液体充填物を形
   成し； (b) 前記液体充填物をゼラチンシエル中に封入
   し、ここで該ゼラチンシエルはゼラチン、有効
   量の可塑剤、水及び該液体充填物をゲル化する
   のに有効な量の陽イオン性ゲル化剤を含んで成
   り；そして (c) 前記液体充填物を前記ゼラチンカプセルのシ
   エル中に含有させた前記陽イオン性ゲル化剤に
   よりゲル化する； ことにより製造される特許請求の範囲第１項に記
   載の医薬。 １６ 前記ポリサツカライドガムがアルギン酸
   塩、カツパー−カラギーナン及びペクチンから成
   る群から選択される特許請求の範囲第１５項に記
   載の単位投与形医薬。 １７ 前記ゲル化剤が金属陽イオン又はアンモニ
   ウムイオンを含んで成る特許請求の範囲第１５項
   に記載の単位投与形医薬。 １８ 前記ゲル化剤が塩化物塩である特許請求の
   範囲第１７項に記載の単位投与形医薬。 １９ 前記水性溶液又は分散体がさらにプロピレ
   ンカーボネート又は液体ポリエチレングリコール
   を含んで成る特許請求の範囲第１５項に記載の単
   位投与形医薬。 ２０ 制御された放出性を有する単位投与形医薬
   の製造方法であつて、 (a) ポリサツカライドガム及び医薬活性化合物の
   水性溶液又は分散体を含んで成る液体充填物を
   形成し； (b) 該液体充填物をゼラチンカプセル中に封入
   し；そして、 (c) 該液体充填物を前記ゼラチンカプセルのシエ
   ル中に含有させた金属陽イオン又はアンモニウ
   ムイオンを含んで成る陽イオン性ゲル化剤の有
   効量によりゲル化してその中に均一に前記活性
   化合物が分散しているポリマーマトリクスを形
   成する；ことを含んで成る方法。 ２１ 前記液体充填物を可塑化されたゼラチンカ
   プセル中に封入する特許請求の範囲第２０項に記
   載の方法。 ２２ 前記ポリサツカライドガムがアルギン酸
   塩、カツパー−カラギーナン、ペクチン及びこれ
   らの混合物から成る群から選択される特許請求の
   範囲第２０項に記載の方法。 ２３ 前記金属陽イオンが塩化カルシウム、塩化
   カリウム又はこれらの混合物から成る特許請求の
   範囲第２０項に記載の方法。