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Verfahren zur Herstellung von kugelartigen Formkörpern alis wirkstoffhaltigen
wassrigen Emulsionen, Suspensionen oder L~sungen.
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Wirkstoffhaltige wõssrige Emulsionen, Suspensionen oder L~sungen
werden hinsichtlich ihres konsistenzmõ#ig stabilisierten Zustandes, wobei Zusätze
von wasserlöslichen makromolekularen Stoffen Verwendung finden, vor allem in der
Pharmazie, Medizin und Kosmetik mit Erfolg eingesetzt. Als brauchbare Stabilisatoren
eignen sich insbesondere neben den synthetischen Hydrokolloiden die als verdickungsmittel
bekannten polyaaooharide bzw. polyuronide, z.B. verschiedene Pflanzenschleime, Pektine
und Alginate. go werden unter anderem Derivate der Algin- bzw. polymannuronsõure
zur Bereitung hochprozentiger, haltbarer wässriger Emulsionen von Fetten, Waohoen
und Olen benutzt.
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Es ist ferner bekannt, daß sich mit Natriumalginat stabile homogene
Suspensionen, z. B. mit sulfonamidgemisohen, kolloidalen Schwefel-und Metallverbindungen
u. a. m., herstellen lassen. F³r innerliche Zwecke benutzt man wasserlösliche salze
der Alginsaure, beispielsweise zur Erselung einer erhöhten Konzentration an Bariumsulfat
in Supensionen bei Röntgenkontrastmitteln. Dauber hinaus werden solche polyuronide,
insbesondere Natriumalginate, in Form trinkbarer Lösungen als Quell-Laxantien zum
Schlankmachen ohne Hungergefühl innerlioh angewendet.
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Diese f³r Alginate als Beispiel hervorgehobene Einsatzmögliohkeiten
gelten sinngemõ# auch ftir zahlreiche weitere hydrophile Kolloide. Allen derartigen
Zubereitungen ist gemeinsam, daß der zum Einsatz zu bringende wirkstoff sich innerhalb
einer homogenen, flei#fõhigen,nicht entwischenden Phase in fester, gelöster oder
fl³ssiger porm befindet. Bei der Applikation von wirkstoffhaltigen wõsarigen Emulsionen,
Suspensionen oder L~sungen ³ber den Magen-Darm-Trakt spielen ihre Dosierung und
ihre organoleptischen Eigenschaften eine integrierende Rolle. Beide Fakten sind
von entscheidender Bedeutung bei der Herstellung
geeigneter präparateformen,
wie Pillent Dragees, Tablette, Pastille und Kapseln, insbesondere auch deshalb,
weil solche Zubereitungen meist eine zuverlassigere Dosierung der Wirkstoffkomponenten
ermöglichen, als es bei den in Frage stehenden wäsarigen Emulsionen, Suspensionen
oder L~sungen realisierbar ist.
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Außerdem kann bei den geformten Präparaten durch geeignete Zusätze
oder ~berz³ge (Dragierung) der Eigengeschmack der Wirkstoffkomponenten ³berdeckt
bzw. korrigiert sowie eine verlangerte Haltbarkeitsdauer erreicht werden.
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Eine große Anzahl von Wirkstoffen, wie Flüssigkeiten, fette Ole sowie
ölartige Substanzen, lassen sich bekanntlich nicht ohne weiteres in geformte Praparate
³berf³hren. Auch die Konfektionierung derartiger Zubereitungen in Kapseln bereitet
vielfach Schwierigkeiten. Dadurch können mangelhafte Dosierbarkeit sowie störender
Eigengeschmack besonders nachhaltig hervortreten. im Spezialfall trift das Gesagte
auch auf andere praparate zu, z.B. auf in Olen oder ölartigen Fl³ssigkeiten gel~ste
oder suspendierte Wirkstoffe.
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Weitere bekannte Verfahren, die eine bessere Dosierung der wirkstoffkomponenten
anstreben, arbeiten nach dem Tropfprinzip. Dabei werden arzneihaltige gelartigerstarrende
Fl³ssigkeiten, vorzugsweise bei etwa 30°C gelierende, 20- 25%ige wõssrige Gelatinel~sungen
in gekthltes Benzin bzw. in ein in vertikaler Richtung von 20-50°C temperiertes
Fallbad getropft. Die im pällbad allmählich sich verfestigenden Formkörper besitzen
im wesentlichen die Eigenschaften eines thermostabilen Nebenvalenzgels. Das Fõllbad
spielt bei allen diesen Verfahren, abgesehen von der erforderlichen Temperaturf³hrung,
keine bestimmende Rolle, da es mit den vorgesehenen Quellstoffen nicht in eine chemische
Reaktion tritt, sondern lediglich den physikalischen EerstarrungsprozeS der in der
Wõrme fl³ssigen Arzneimittel in zeitlicher weise beeinflu#t. Xine genaue Dosierung
von solen oder ölartigen Substanzen wird nach den bekannten Tropfverfahren nicht
ohne weiteres erreicht, zumal die angegebenen
Fõllbadfl9ssigkeiten,
wie Benzin und paraffimöl, bereits eine Extraktionswirkung auf die gebildetan Formk~rper
aus³ben k~nnen. Weitere Nachteile sind, da# die zur Gelbildung erforderlichen Konzentrationen
an Quellatoffen relativ hoch liegen müssen, und eine verarbeitungsfõhige Phase nur
oberhalb der Eratarrungstemperatur der zu verwendenden Sol-Lbsungen erzielt werden
kann. Au ! Grund dieser Gegebenheiten kommt bei den bekannten Tropfverfahren nur
dem Gelatinesol mit zeinem relativ niedrigen Erstarrungspunkt eine praktische Bedeutung
zu.-Eine hohe Erstarrungstemperatur bringt natürlich zusätzliche Nachteile bei der
Verarbeitung von temperaturempfindlichen Wirkstoffen mit sich.-Andererseits sind
die mit Gelatine erhaltenen gumrniartigen Formkörper im wasserhaltigen zustand besonders
anfällig gegenüber Temperaturerhöhungen, sie erweichen leicht und nehmen dabei eine
leimartige Konsistenz an. Diese Eigenschaften erschweren zusammen mit ihrer Druckempfindlichkeit
die schnelle Weiterverarbeitung der Formkörper, z.B. beim Dragieren.
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Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die aufgezeigten Nachteile
der bekannten verfahren zur Herstellung von kugelartigen Formkörpern zu beseitigen
~nd thermostabile kugelartige Formkörper herzustellen, wobei die Verfestigung der
Kugeln durch eine chemische umsetzung der im Hartebad enthaltenen Stoffe mit spezifischen
Bestanteilen der wirkstoffhaltigen Mischungen innerhalb eines weiten Temperaturbereiches
erfolgt.
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Es wurde nun gefunden, daß fließ-sowie tropffõhige wirkstoffhaltige
stabile Mischungen in Gestalt wässriger Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen,
die mit mehrwertigen Kationen auf chemischem Wege umsetzbare Hydrokolloide und weitere
geeignete Zusatzstoffe enthalten, durch Eintropfenlassen in ein entsprechend hergestelltes
Hõrtebad in thermostabile kugelartige Formkörper ³berf³hrt werden k~nnen. Als hydrophile
Kolloide kommen nach dem erfindungsgemõ#en Verfahren in Frage : Niederveresterte
pektine, wasserl~sliche Pektate und pektinate sowie vorzugaweise
in
Wasser lösliche Alginate, z.B. Natriumalginate. Die reaktiven, f³r die verfestigung
von wõssrigen Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen verantwortlichen Stoffe sind
um so wirksamer, je hucher ihr Molekulargewicht und-je größer die Anzahl der reaktionsfähigen
carboxylgruppen im Makromolekül ist.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß eine gleichmäßige Gr~#e von kugelartigen
Formkörpern nur dann erhalten wird, wenn im Moment des Eintropfens der wirkstoffhaltigen
Zubereitung in das Hõrtebad eine sofortige Umsetzung des reaktiven Stoffes mit den
im Hõrtebad in ionegenem Zustand vorliegenden mehrwertigen Kationen gewährleistet
ist. Im allgemeinen verläuft die Bildung kugelartiger Formkörper dem steigenden
Gehalt der wõssrigen Emulsionen, Suspensionen oder Löoungen an reaktiven Stoffen
symbat. Jedoch kommt jedem der erfindungsgemõ#en Hydrokolloide ein optimaler Konzentrationsbereich
zu, der je nach dem Gehalt ah reaktivem Stoff durch die Kriterien der Fließfähigkeit
und Tr@pfbarkeit der Lösungen bzw. Zubereitungen abgegrenzt ist. Bei der Herstellung
von den mit diesen Eigenschaften ausgestatteten wirkstoffhaltigen Emulsionen, Suspensionen
oder Lösungen, die z. B. Natriumalginat als Hydrokolloid enthalten, ist bei Raumtemperatur
ein optimaler Konzentrationsbereich von 1 bis 3 % ermittelt worden. Mit steigender
Temperatur verschieben sich diese Werte, entsprechend der Abnahme der Viskositat
der Lösungen bzw. Zubereitungen.
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Es wurde außerdem gefunden, da# die verweilzeit der kugelartigen
Formkörper im Härtebad bei verwendung von z. B. Natriumalginat und bei Raumtemperatur
mindestens 15 Min., vorzugsweise 30 Min., betragen soll. Dies wird nach dem erfindungsgemõ#en
Verfahren dadurch erreicht, daß die kontinuierlich sich bildenden kugelartigen Formkörper
in zeitlich definierter Folge mittels einer geeigneten Vorrichtung abgetrennt werden,
z.B. durch ein gleichmõ#es umwälzen der im Hõrtebad enthaltenen Fl³ssigkeit im zusammenwirken
mit einer Siebeinrichtung.
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Dae Hõrtebad besteht bei dem erfindungsgemõ#en Verfahren im wesentlichen
aus einer wõssrigen L~sung eines mehrwertige Kationen enthaltenden Salzes oder Salzgemiaches,
Magnesiumaalze
sind bei der Verwendung von Natriumalginat auszuschließen. Die Konzentration und
die Temperatur der verwendeten Salzlösung kann weitgehend varriiert werden, wenn
gleichzeitig die Verweilzeit der kugelartigen Formk~rper im Hõrtebad verõndert wird.
Die angegebene verweilzeit von mindestens 15 bis 30 Min. bezieht sich auf Raumtemperatur
und auf die Verwendung von konzentrierten wõssrigen Calciumsalzl~sungen, Vorzungsweise
auf 30 %ige wõssrige L~sungen von Calciumacetat oder Calciumchlorid.
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Wie weitere experimentelle Untersuchungen zeigten, kann auch die
Größe der kugelartigen Formkörper in gewissen Grenzen varriiert werden. Ihr Volumen
bzw. Gewicht sind innerhalb eines bestimmten Bereiches steuerbar durch Veränderung
der Ausflu#~ffnung der Tropfvorrichtung und der Flie#fõhigkeit der wõssrigen Emulsionen,
Suspensionen oder Lösungen.
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Nach dem Abtrennen aus dem Hartebad werden die thermostabilen kugelartigen
Formkörper mit Wasser, z. B. im Gegenstromprinzip, gewaschen, evtl. schonend getrocknet
und gegebenenfalls durch Dragieren, ummanteln oder Tempieren in bekannter Weise
weiter konfektioniert. Das erfindungsgemõ#e verfahren erm~glicht die Herstellung
von thermostabilen kugelartigen Formkdrpern aus wassrigen Emulsionen, Suspensionen
oder L~sungen, vorausgesetzt, da, der Wirkstoff mit den angegebenen Hydrokolloiden
kompatibel ist.
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Es wurde weiterhin gefunden, daß durch Binbau von enzymatisch umsetzbaren
Zusatzstoffen, (z.B. von Polysacchariden, Eiwei#stoffen bzw. entsprechenden Derivation
und Mischungen derselben sowie weiteren Substanzen) in die Oberflõche und den Kern
der erfindungsgemäßen Formkörper deren zerfallsgeschwindigkeit im Magen-Darm-Trakt
gezielt beeinflußt werden Kann.
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Bestimmte Wirkstoffkomponenten, wie fette öle oder 61-artige Substanzen
oder õhnliche Substanzgemische, neigen bei überhöhtem Gehalt in den thermostabilen
kugelartigen Formk~rpern, insbesondere bei längerer Lagerung, zur oberflächensynärese.
Dieser umstand kann nach dem erfindungs-@ verfahren dadurch weitgehend eingeschrõnkt
werden,
da# man die Formkörper direkt mit gelatine-oder lackhaltigen
Schichten oder dergl. ³berzieht. Auf Grund der besonderen reaktiven Eigenschaften
der zu verwendenden Hydrokolloide wird dabei vor allem Gelatine in form von elastischen
Komplex-bzw. symplexverbindungen auf der Oberfläche der erfindungsgemäßen Formkörper
fixiert. Diese speziellen Schichten können weiter in bekannter Weise dragiert, ummantelt,
tempiert oder konfektioniert werden.
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Die Erfindung soll an nachstehenden Beispielen naher erläutert werden
: Beispiel 1 5 ml phenylpropanol, 4 g Maisstõrke, 0,2 g l~sliche Stõrke, 0, 6 g
Natriumalginat und 30 ml dest. Wasser werden zu einer Emulsion/Suspension verarbeitet.
Die fließfähige Mischung wird mit Hilfe einer Pipette (Ausflußöffnung 5, 5 mm) in
eine 30 %ige wässrige caloiumaoetatlösung getropft. Nach 30 Min. werden die entstandenen
thermostabilen kugelartigen Formkörper abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschließend
mit einer 2 %igen L~-sung von Gelatine in dest. Tasser behandelt, letzterer prozeß
kann nach dem Trocknen der thermostabilen kugelartigen Formkörper wiederholt werden.
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Beispiel 2 10 ml fettes Íl, 4 g Maisstõrke, 0,2 g Tylose, 0,6 g Natriumalginat
und 30ml dest. Wasser werden nach der im Beisp. 1 angegebenen Arbeitsweise aufbereitet,
verfeatigt sowie mit gelöster Gelatine bzw. Laoken entsprechend behandelt.
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Beispiel 3 vie unter 1 angegeben, können sinngemõ# als Beispiel f³r
eine wõssrige Suspension 0,5 g 3-(#-Phenyl-#-acetyläthyl)-4-hytoxy-oumarin oder
als Beispiel für eine wässrige Lösung/suspension 2 g 1-phenyl-2, 3-dimethyl-pyrazolon-
(5) verwendet werden. Die Behandlung mit einer wässrigen Gelatinelösung kann hier
entfallen.