DE1617309A1 - Verfahren zur Herstellung von Vitaminpraeparaten - Google Patents

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Dr. A. ULLRICH . Dr. T. ULLRICH 16Π309

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Verfahren zur Herstellung von Vitaminpräparaten·

Es ist bekannt, fettlösliche Vitamine in kleine Gelatine enthaltende Teilchen zur Bildung trockener feinverteilter freifIiessender Präparate einzuverleiben. In diesen Präparaten sind die Vitamine, die gegen Oxydation empfindlich sind, insbesondere A-, D- und E-Vitamine, gegen Zerstöj*ung unter üblichen Lagerungsbedingungen wirksam geschützt. Solche trokkenen.Produkte werden in ausgedehntem Maße zur Vitaminisiertmg von Viehfutter und als Bestandteil in pharmazeutischen Präparaten für human- und veterinärmedizinische Verwendung, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, benutzt.

Die vorgenannten trockenen Produkte bestehen aus kugelförmigen Teilchen, die normalerweise 50 - 500/u im Durchmesser sind und das fettlösliche Vitamin gleichmässig und fein-• verteilt in Oltropfen in der Grosse von £yu Durchmesser eingeschlossen in der festen Gelatinemasse enthalten, aus der das trockene Produkt besteht»

Die vorliegend» Erfindung betrifft Produkte dieser Art. Solche Produkte sind auf verschiedene Weise hergestellt worden, beispielsweise durch Zusatz des fettlöslichen Vitamins oder der Vitamine, oder von Konzentraten solcher Vitamine zu einem Öl oder einem öllöslichen Lösungsmittel, zu einer heissen flüssigen Lösung von Gelatine, die gegebenenfalls

einen Zucker oder einen Zuckeralkohol enthalten kann. Das Vitamin oder die Vitaminlösung wird dann in der Gelatinelösung emulgiert, so dass man eine Emulsion des Typs Öl-inWasser erhält, in welcher die Öltropfen einen Durchmesser der vorgenannten Grosse oder 1 - 5 /u besitzen. Diese Emulsion, die bei der Herstellungstemperatur flüssig ist, verfestigt sich infolge des Gelatinegehalts und bildet beim Abkühlen ein festes Gel. Um Teilchen des gewünschten Durchmessers zu erhalten, wird die Emulsion dann einem Zerkleinerungsprozess unterworfen, der beispielsweise darin bestehen kann, dass sie zerstäubt wird zu kleinen, in der Luft schwebenden Teilchen, die in einem Medium aufgenommen werden, das imstande ist, die Tropfen voneinander zu halten, d.h« zu verhindern, dass sie sich zu grösseren Tropfen zusammenballen. Das aufnehmende Medium, kann fest oder flüssig sein und aus Öl, getrockneter Stärke, Calciumstearat, einem Silikat oder einem niederen Alkohol oder Hexan bestehen. Ein anderes Verfahren besteht in einer feinen Verteilung der heissen Emulsion, die anschliessend als erste Emulsion bezeichnet wird, durch Eingiessen derselben in ein neutrales Öl unter Rühren, worauf eine andere Emulsion des Typs Wasser-in-Öl gebildet wird, in welcher die diespergierte Phase aus Teilchen mit Durchmessern von 50 - 600yu der ersten Emulsion besteht. Beim Kühlen der neuen Emulsion verfestigen sich die Gelatineteilchen und bilden kleine Kugeln, die nun imstande sind, einer Behandlung zu widerstehen, durch die das Mittel, das die Teilchen voneinander hält, mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels oder durch Sichten oder Sieben oder Filtrieren entfernt wird, und die auch imstande sind zu widerstehen, wenn die ursprünglichen Wassergehalte der Teilchen durch Trocknen auf einen niederen Wert gebracht werden.

Produkte dieser Art oder hergestellt mit Hilfe dieser Prozesse sind jedoch in kaltem Wasser nicht löslich oder

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dispergierbar. Im Hinblick auf die Tatsache, dass ein Produkt für viele Zwecke in kaltem Wasser löslich sein soll, z.B. zur Vitaminisierung von Trinkwasser für Hindvieh oder andere Haustiere oder zur Vitaminisierung von Milch und zur Vitaminisierung von Nahrungsmitteln, die vor der Anwendung gelöst oder in Wasser dispergiert werden sollen, hat die Erfindung die Aufgabe, solche Produkte in kaltem Wasser dispergierbar zu maehen,und ein Verfahren zur Herstellung solcher Produkte.

Es ist bekannt, dass solche Produkte unter Anwendung der Verfahren der vorgenannten Art hergestellt werden können, vorausgesetzt, dass besondere Bedingungen angewendet werden. Diese Bedingungen bestehen in der Anwendung einer wässrigen Gelatinelösung, die mit Ascorbinsäure, IsOascorbinsäure, Mischungen dieser Säuren mit Zitronensäure oder einer Mischung von Zitronensäure und Sorbose behandelt wurde« Die Behandlung wird Bei einer Temperatur von 65 - Ö0° C durchgeführt und nimmt 4-12 Stunden in Anspruch, worauf sie durch Einstellen des pH mit Hilfe eines Puffers, wie Natriumeitrat, abgebrochen wird. Diese Behandlung besitzt jedoch viele Nachteile. So erfordert sie eine beträchtliche Menge der genannten organischen Säuren und Puffer, die kostspielig sind und ein unerwünschtes überflüssiges Gewicht darstellen. Infolgedessen und im Hinblick auf die beträchtliche Dauer der Behandlungen wird das Präparat verhältnismässig teuer.

Das vorliegende Verfahren betrifft die Herstellung von Präparaten mit fettlöslichen Vitaminen in trockener, feinverteilter, freifliessender Form, dispergierbar in kaltem Wasser, wodurch diese Nachteile vermieden werden. Des weiteren betrifft die Erfindung auch die so hergestellten Präparate, " ^;

Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass das fettlösliche Vitamin oder die Vitamine

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mit oder ohne Antioxydantien in feinverteilter Form mit einer Base oder einer anorganischen Säure einer teilweise zersetzten Gelatinemasse einverleibt und auf einen pH-Wert zwischen 4,5 und 7 neutralisiert werden, wobei der Masse gegebenenfalls ein Zucker oder ein Zuckeralkohol und auch andere Bestandteile zugesetzt sein können.

Der beabsichtigte Zweck wird damit erreicht. So wurde gefunden, dass durch Behandlung von Gelatine während einer viel kürzeren Zeit mit einer wesentlich geringeren Menge billiger Basen und anorganischer Säuren ein Gelatineprodukt erzielt wird, das nach Neutralisation auf ein pH von 4,5 7 und Einverleibung des fettlöslichen Vitamins oder der Vitamine in feinverteiltem Zustand mit oder ohne Antioxydantien und Trocknung der Teilchen in feinverteilter Form voll die Bedingung erfüllt, in kaltem Wasser löslich oder dispergierbar zu sein. Die zur Behandlung der Gelatine verwendete Menge Base oder anorganische Säure beläuft sich auf 0,05 - 0,5 Grammäquivalente pro 100 g Gelatine, aber gemäss einer besonders vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung wird die verwendete Gelatine mit einer Menge Base oder anorganischer Säure innerhalb des Bereichs von 0,1 - 0,3 Grammäquivalenten pro 100 g Gelatine, in Verbindung mit einer einfachen anorganischen Säure oder Base zur Neutralisation, behandelt. Folglich wird die Mente des Neutralisationsprodukts, die in der Gelatine zurückbleibt, herabgesetzt, was dabei auch einen Einfluss auf unerwünschtes Gewicht an indifferenten oder unbedeutenden Substanzen hat, die im fertigen.Präparat enthalten sind.

Im allgemeinen wird ein Plastiziermittel, wie Glucosesirup oder ein Zucker oder ein Zuskeralkohol, der mit Base oder anorganischer Säure behandelten Gelatinelösung zugesetzt und neutralisiert und schliesslich werden, wenn die Lösung noch heiss ist, das fettlösliche Vitamin oder die

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Vitaraine unter kräftigem Rühren oder Emulgieren zugesetzt, so dass eine Emulsion des Typs Öl-in-Wasser erhalten wird, die das öl in Form von Tropfen mit einem Durchmesser von 1 - 5 M enthält. In Verbindung damit können ein oder mehrere Antioxydantien, wie Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Tocopherol, höhere oder niedere Ester von Gallensäure oder Athoxychinon zugesetzt werden. Die dabei erhaltene heisse flüssige Emulsion wird feinverteilt wie vorbeschrieben, beispielsweise durch Zerstäuben oder Zersprühen und Aufnahme in einem Trennmittel oder durch Emulgieren in einem neutralen 01. Die feine Verteilung soll zur Herstellung von Teilchen der Grössenordnung 50 - 600_/u vorgenommen werden und anschliessend soll eine Kühlung zur Verfestigung der Gelatineteilchen stattfinden und dann soll dieses Trennmittel oder da3 neutrale Öl in einer Behandlung entfernt werden. Schliesslich muss das Produkt getrocknet werden, um die Wassergehalte auf einen entsprechend niedrigen Wert zu bringen, bei dem da3 Präparat zur Lagerung bei normalen Lagerungstemperaturen stabil ist, ohne die feinverteilte Form oder die Fähigkeit, frei zu fliessen, zu verlieren.

Um 3icher zu sein, dass das Präparat in Wasser löslich oder dispergierbar ist, wobei mit diesem Ausdruck gemeint ist, dass durch Behandlung des Präparats mit Wasser bei einer entsprechenden Temperatur die Vitamin enthaltende Phase in eine Emulsion in Wasser übergehen muss, ist es notwendig, dass die Schutzsubstanz, die die Vitamintropfen umgibt, im vorliegenden Fall Gelatine oder das Zersetzungsprodukt derselben, leicht und schnell in Wasser oder in der wässrigen Phase von Milch oder dem Nahrungsmittel, für deren Vitaminisierung das Präparat vorgesehen ist, gelöst werden kann· Die Temperatur, bei welcher dieser Zweck erreicht werden kann, hängt natürlich ab von solchen Faktoren, wie der Menge und der Qualität der verwendeten Gelatine. Andererseits wird es nicht möglich sein, Gelatine zu lösen, die nicht vorher einer

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besonderen Vorbehandlung in kaltem Wasser, d.h. in Wasser oder Milch bei Temperaturen, bei denen sie ohne die Notwendigkeit irgendeiner Erhitzung verfügbar sind, unterworfen wurde. Geraäss der Erfindung wurde herausgefunden, dass durch die Vorbehandlung mit Basen oder anorganischen Säuren eine solche teilweise Zersetzung der Gelatine erreicht werden kann, so dass sie sich im fertigen Produkt unter Rühren mit kaltem Wasser auflöst.

Die Behandlung kann bei Temperaturen zwischen 40 und 95° C stattfinden, die zweckmässige Temperatur liegt zwischen 50 und 05° C. Es ist wichtig, dass die Behandlung der Gelatine bei dieser Temperatur in sehr kurzer Zeit durchgeführt werden kann.

Die Temperatur, bei welcher das Präparat im Wasser oder in wässriger Phase gelöst werden kann,₍steigt normalerweise mit den Gelatinegehalten im Präparat. Andererseits muss ein gewisses Minimum an Gelatine vorhanden sein, um die feinverteilte Emulsion dazu zu bringen, das3 sie in ein entsprechendes feinverteiltes Produkt verwandelt werden kann. So liegt der Gehalt an Gelatine normalerweise zwischen 10 und 60 %f bezogen auf das Fertigprodukt, zweckmässig zwischen 15 und 30 $.

Es ist möglich, Gelatine mit höherer oder niederer Trübungszahl zu verwenden, aber Gelatine mit hoher Trübungszahl führt normalerweise zu einem Endprodukt mit einer ziemlich hohen Lösungstemperatur, so dass eine solche Gelatine eine beträchtlich stärkere Behandlung mit Base oder anorganischer Säure erfordert, um ein in kaltem Wasser lösliches Produkt zu erhalten, als bei einer Gelatine mit einer niederen Trübungszahl. Des weiteren ist die allgemeine Regel, je grosser die Menge an Base oder anorganischer Säure bei der Behandlung, desto niedriger ist die Lösungstemperatur des Endprodukts·

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Wenn zu grosse Mengen Base oder anorganische Säure verwendet werden, ist es im allgemeinen nicht möglich zu vermeiden, dass die Gelatine ihre Fähigkeit zu gelieren verliert, wodurch die Herstellung eines feinverteilten Produkts unmöglich wird.

In Verbindung mit dem Verfahren gemäss der Erfindung kann eine niedere Lösungstemperatur des fertigen Produkts mit Hilfe einer geringen Menge Base oder Säure erreicht werden.

So liegt gemäss der Erfindung das Verhältnis von verwendeter Base oder anorganischer Säure zur Behandlung der Gelatine immer innerhalb des Bereichs von 0,05 - 0,5 Grammäquivalent pro 100 g Gelatine und es ist wichtig, dass es beinahe immer zweckmässig ist, innerhalb des unteren Teils dieses Bereichs zu arbeiten, d.h. zwischen 0,1 und 0,3 Grammäquivalent pro 100 g Gelatine. Bei Verwendung dieser Verhältnisse kann die Behandlung innerhalb von 0,1 bis 4 Stunden durchgeführt werden, aber die Temperatur und die Konzentration der Base oder Säure muss dann entsprechend eingestellt werden, zweckmässig in einer solchen Weise, dass das Gelatineprodukt, aus dem man ein Fertigprodukt mit der gewünschten niederen Lösungstemperatur erhält, während 0,15 bis 1 Stunde fertiggestellt wird. Bei der Neutralisation auf einen pH-Wert zwischen 4*5 und 7, die darauf erfolgt, können Basen, wie Natriumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd, verwendet werden, wenn die Behandlung mit Hilfe von organischer Säure durchgeführt worden ist, und es können einfache anorganische Säuren, wie Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure, verwendet werden, wenn die Behandlung mit Hilfe einer Base durchgeführt wurde.

Nachfolgend wird die Erfindung an Hand einer Anzahl Beispiele erläutert.

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Beispiele

1.) Es werden 50 g Gelatine (Trübungszahl 130) unter RUhren in der gleichen Menge destilliertem Wasser und Erhitzen auf etwa 6O° C gelöst. Danach werden 5,0 gkonzentrierte Schwefelsäure (96 %) zugesetzt und die Lösung wird 30 Minuten stehen gelassen unter Rühren bei einer Temperatur zwischen 7# und #4° C, worauf 3,75 g Natriumhydroxyd, gelöst in der selben Menge Wasser, zugesetzt werdenj der pH-Wert der Gelatinelösung ist nun 5,0· Der heissen Lösung von Gelatine werden 200 g Glucosesirup (00 fo) und dann unter kräftigem Rühren 63 g A-Vitaminpalmitat (1,6 Mill. Int.Einh. A/g) zugesetzt, in welchem vorher 5 g Butylhydroxytoluol gelöst worden sind. Danach wird die heisse Emulsion, in welcher die A-Vitarainöltropfen einen Durchmesser von 1 - 5 μ haben, unter Rühren in 300 g Rizinusöl geschüttet, das auf 55° C erhitzt wurde. Die Doppelemulsion (Wasser/Öl) wird gerührt bis die Gelatineteilchen einen Durchmesser von etwa 100 bis 400 ^u erreicht haben und das Rühren wird dann weniger kräftig und unter Kühlen fortgesetzt, bis die Temperatur auf etwa 10° C gesunken ist. Die gekühlte Doppelemulsion wird viermal mit kaltem Äthanol (96 %) gewaschen, wobei das Rizinusöl und ein Teil des Wassers aus den Gelatineteilchen entfernt werden. Das Produkt wird dann einen Tag bei 22° C und dann zwei Stunden bei 50° G getrocknet.

Das Produkt hat einen Gehalt von 345.000 Int.Einh. A-Vitamin pro g und ist selbst bei 4° C in Wasser löslich, wobei sich das A-Vitamin als eine feine Emulsion ohne wahrnehmbare niehtgelöste Rückstände zu hinterlassen verteilt. Die wässrige Emulsion hat keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack.

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2.) Es werden 25 g Gelatine (Trübungszahl 70) in 35 ml O,5-n-Natriumhydroxyd gelöst und 15 Minuten auf 65° C gehalten, worauf die Lösung mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 5,5 neutralisiert wird. Es werden der heissen Gelatinelösung 135 g Glucosesirup zusammen mit 25 g A-Vitaminpalmitat zugesetzt, in welchem 3 g Butylhydroxytoluol gelöst wurden.

Die erste so erhaltene Emulsion wird unter Rühren in 250 g Rizinusöl geschüttet, das auf 50° C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf 10° C wird die Doppelemulsion mit Äthanol wie in Beispiel 1 gewaschen. Das fertige trockene " Produkt enthält 25Ö.OOO Int.Einh. Vitamin A pro g und löst sich in Wasser oder Mich bei 0 - 3° C ohne unlösliche Rückstände zu hinterlassen und ohne einen unangenehmen Geruch oder Geschmack zu besitzen.

3.) Es werden 50 g Gelatine (Trübungszahl 130) in 45 ml Wasser bei 60° C gelöst, worauf 2,6 g Natriumhydroxyd, gelöst in der selben Menge Wasser, zugesetzt werden; die Mischung wird 30 Minuten auf 5Ö - 62° C gehalten, worauf sie mit 2,β g konzentrierter Schwefelsäure auf pH 5,6 neutralisiert wird. Der heissen Gelatinelösung werden 200 g Glucosesirup (80 fo) und eine heisse Mischung von 5Ö g A-Vitaminpalmitat (1,6 Mill. Int.Einh. Vitamin A / g), 1,6 g 0,-Harz (22 Mill. Int.Einh. D~-Vitamin / g) und 5 g Butylhydroxytoluol zugesetzt.

Die so erhaltene heisse erste Emulsion, in der die Tropfen von A- und D-Vitaminöl einen Durchmesser von 1 5 μ haben, wird nun unter Rühren in 300 g Rizinusöl geschüttet, das auf 55° C erhitzt wurde. Die gebildete Doppelemulsion wird gerührt, bis die Gelatineteilchen einen Durchmesser von etwa 100 - 400^u erreichen und das Rühren wird bei einer niederen Geschwindigkeit unter Kühlen fortgesetzt, bis die Temperatur auf etwa 10° C gesunken ist. Die gekühlte Doppelemulsion wird viermal mit kaltem Äthanol (96 %) gewa-

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-loschen, worauf das Rizinusöl entfernt wird. Das Produkt wird einen Tag bei 22° G und dann zwei Stunden bei 50° C getrocknet.

Das Produkt enthielt 330.000 Int.Einh. Vitamin A / g und 112.000 Int.Einh. D,-Vitamin / g und ist löslich in Wasser bei 4 - 7° C Dabei lösen sich die fettlöslichen Vitamine als feine Emulsion, die ein milchiges Aussehen annimmt, ohne wahrnehmbare ungelöste Rückstände zu hinterlassen. Die wässrige Emulsion hat keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack.

4.) Es werden 25 g Gelatine (Trübungszahl 70) in 35 ml 0,5-n-Natriumhydroxyd gelöst und 15 Minuten auf 65° G gehalten, worauf die Lösung mit konzentrierter Schwefelsäure auf pH 5_t5 neutralisiert wird. Der heissen Gelatinelösung werden 135 g Glucosesirup und 29 g A-Vitaminpalmitat zugesetzt, in welchem 3 g Butylhydroxytoluol gelöst wurden.

Diese erste Emulsion wird in der selben Weise behandelt wie im vorangehenden Beispiel beschrieben. Das fertige trokkene Produkt enthält 258.000 Int.Einh. Vitamin A / g und löst sich bei 0-3° C,ohne unlösliche Rückstände zu hinterlassen und ohne unangenehmen Geruch oder Geschmack.

Claims (3)

Patentansprüche

1.) Verfahren sur Herstellung kalt-wasserlöslicher, feinverteilter Präparate mit fettlöslichen Vitaminen in trockener, feinverteilter und freifliessender Form, dadurch gekennzeichnet » dass das fettlösliche Vitamin oder die Vitamine mit oder ohne Antioxidantien in feinverteiltem Zustand in eine Gelatinemasse einverleiht werden, die teilweise durch eine Base oder anorganische Säure zersetzt und auf ein pH zwischen 4*5 und 7 neutralisiert wurde und der vor oder nach Neutralisation gegebenenfalls ein Zucker oder Zuckeralkohol und andere Bestandteile zugesetzt worden sind.

2.) Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet _a dass eine Gelatine verwendet wirdj, die 0,1 - 4? zweckmässig 0,15 - 1 Stunde mit 0*05 - 0,5» zweckmässig 0,1 - 0,3 Grammäquivalent einer Base oder einer anorganischen Säure pro 100 g Gelatine zersetzt wurde.

3.) Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet, dass als Säure Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure und als Base Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxyd entweder zur Zersetzung oder zur Neutralisation verwendet werden.

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