AT114615B - Verfahren zur Herstellung von Medikamenten in Pillen- oder Tablettenform, welche den Magen unverändert passieren und erst im Darm zur Wirkung gelangen sollen. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Medikamenten in Pillen-oder Tablettenform, welche 
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   Sogenannte Dünndarmpillen werden bekanntlich mit Schutzhüllen aus Stoffen hergestellt, die in der sauren Magenflüssigkeit unlöslich sind und sich erst im Dünndarm, dessen Inhalt durch den Zutritt der Galle alkalisch reagiert, lösen. Diese Form von Pillen od. dgl. ist für Arzneistoffe bestimmt, die mit der   Magenschleimhaut   und mit dem Inhalt des Magens nicht in Berührung kommen sollen, weil sie entweder den Magen schädigen (oder doch dort zu unangenehm riechenden oder schmeckenden Zersetzungsprodukten führen) oder weil sie vom Magensaft unwirksam gemacht werden oder schliesslich auch, weil sie einfach möglichst konzentriert in den Dünndarm gelangen sollen.

   Solche Pillen, die den Magen unver- ändert passieren sollen, stellt man bekanntlich durch Auftragen einer Keratin-oder Salolschichte oder durch   Einschluss   des Kernes in Gelatinehülsen oder in Hüllen aus formaldehydgehärteter Gelatine (Gelo- duratkapseln) her. Ferner ist auch vorgeschlagen worden, als   Schutzstoff   ein Gemisch von Fetten und höheren Fettsäuren, allenfalls unter Zusatz von Paraffin oder Ölen, zu verwenden, eine Schicht, deren Aufbringung wesentlich einfacher als die einer Keratinschicht ist und die sieh gegenüber einer Gelatinehülle durch leichtere Angreifbarkeit und gegenüber einer Salolschicht durch ihren vollkommen indifferenten Charakter auszeichnet (D. R. P. Nr. 287292).

   Eine in jeder Hinsicht vollkommen befriedigende Lösung dieser Aufgabe liegt aber noch nicht vor, indem die   beiden Übelstände   einander gegenüberstehen, dass die Schutzhülle entweder schon im Magen angegriffen wird oder erst in den unteren Darmabschnitten zur Auflösung gelangt bzw. den Darm auch völlig unverändert passiert. Auch die Geloduratkapsel ist unvollkommen, weil die eine oder die andere Gefahr besteht, je nachdem die Kapsel zu dünn oder zu dick ist. 



  Man musste sieh deshalb, insbesondere in solchen Fällen, wo der saure Magensaft das labile Arzneimittel leicht zerstört, damit abfinden, das betreffende Arzneimittel in Form von Suppositorien zu verwenden, so dass es von der Mastdarmschleimhaut aus zur Resorption gebracht wird, oder es gar parenteral dem Organismus einzuverleiben. 



   Gemäss der vorliegenden Erfindung wird nun für derlei Zwecke eine Schutzschicht verwendet, die aus einem Gemisch von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren besteht. Durch den Zusatz von festen Fettsäuren mit niedrigerem Schmelzpunkt lässt sich bekanntlich der Schmelzpunkt der Stearinsäure sehr erheblich herabdrücken. So zeigen nach bereits vorliegenden Untersuchungen von Heintz, von Hehner und Mitschelt und von De Visser Gemische von Stearinsäure und Palmitinsäure bei allen   Mischungsverhältnissen   wesentlich niedrigere Schmelzpunkte, als auf Grund der Schmelzpunkte der beiden Komponenten zu erwarten wäre.

   Wie tief der Schmelzpunkt von Gemengen der bei   61'8-62'60 schmelzenden   Palmitinsäure und der bei   68-5-69-3'schmelzenden   Stearinsäure unter dem sich rechnerisch ergebenden Werte liegt, zeigt beispielsweise der Umstand, dass ein   30%   Stearinsäure und 70% Palmitinsäure enthaltendes Gemisch, dessen Schmelzpunkt bei etwa 64  C liegen sollte, schon bei   54'2-55'10 schmilzt.   Ein Gemisch von 60% Stearinsäure und   40%   Palmitinsäure schmilzt bei   58'7-60'3  C,   wogegen der theoretisch berechnete Schmelzpunkt etwa 66  C wäre.

   Gemische von gleichen Teilen Stearinsäure und Palmitinsäure schmelzen bei etwa   56-50.   Bei Erhöhung des Stearinsäureanteils steigt der Schmelzpunkt stetig, wogegen er bei Erhöhung des Palmitinsäureanteils bis zu dem Verhältnis 70% Palmitinsäure :   30%   Stearinsäure fällt, um hernach wieder anzusteigen. 

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   Derartige Gemische von Palmitinsäure und Stearinsäure sind bei gewöhnlicher Temperatur hart und spröde und lassen sich pulverisieren, jedenfalls aber zerreiben, ohne dass das Pulver wieder zusammenbackt. In einer wässerigen Säurelösung von der Stärke des Magensaftes bleibt das Pulver bei   37-38  C   vollkommen unverändert. Dagegen genügt schon die   Bicarbonatalkaleszenz,   um das Pulver bei Körpertemperatur rasch in wässerige Lösung zu bringen, so dass also eine derartige   Schutzhülle   im künstlichen Magensaft vollkommen stabil ist, hingegen in einem   künstlichen   Darmsaft in kürzester Zeit in Lösung geht.

   Es rührt dies davon her, dass derartige Gemenge, wie sie beispielsweise auch in der technischen Stearinsäure vorliegen, keine schwer verseifbaren Bestandteile enthalten und weitaus niedriger schmelzen als Gemenge von Tristearin und Stearinsäure, deren Verwendung als Schutzstoffe im D. R. P. Nr. 287292 empfohlen ist, und auch niedriger als beispielsweise Bienenwachs, das in einzelnen Fällen, wie beispielsweise zur Herstellung der Kreosotpillen, als plastische Masse verwendet wird. Zufolge dieser beiden Eigenschaften sind solche Gemische zur Herstellung von Diinndarmpillen weitaus geeigneter als Gemische von Triglyceriden und Fettsäuren. Die Gemische sind in Wasser vollkommen unlöslich, in Alkohol wenig löslich und auch in andern flüchtigen Lösungsmitteln mehr oder minder schwer löslich.

   Leicht   löslich   sind sie hingegen in Petroläther, so dass man den zu schützenden Arzneikern beispielsweise dadurch mit der Schutzhülle versehen kann, dass man ihn in einer hochkonzentrierten Lösung eines Gemisches von Stearin-und Palmitinsäure in Petroläther badet und das Lösungsmittel hernach verdunsten lässt. 



   Statt Palmitinsäure kann beispielsweise Laurinsäure (Schmelzpunkt   43'6  C)   oder Myristinsäure (Schmelzpunkt   53-8  C)   oder auch eine feste Fettsäure der Ölsäurereihe, wie z. B. Elaidinsäure (Schmelzpunkt   44'50 C), der   Stearinsäure zur Erniedrigung ihres Schmelzpunktes beigegeben werden. Es kann ferner auch ein Gemisch von einer oder mehreren niedriger schmelzenden festen Fettsäuren zu diesem Zweck mit besonderem Vorteil verwendet werden. 



   Solche Gemische von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren können ferner auch das Wachs überall mit Vorteil ersetzen, wo es bisher als plastische Masse zu ähnlichen Zwecken verwendet worden ist. So lassen sich alle flüssigen und halbflüssigen Arzneimittel, insbesondere die verschiedenen Balsame, Fette und   ätherischen   Öle, unter Verwendung von   Stearinsäure-Palmitinsäure-   Gemischen als Bindemittel ebenso wie mit Wachs zu Pillen verarbeiten, welche im Magen resistent sind, aber zum Unterschied von den sehr schwer verseifbaren Wachspillen in einer erwärmten Bicarbonatlösung rasch zerfallen.

   Man kann die geeignete Arzneiform beispielsweise durch Zusammenschmelzen des flüssigen oder halbflüssigen Arzneimittels mit dem   Fettsäuregemisch   auf dem Wasserbade herstellen oder durch Mischen des in geeigneten Lösungsmitteln gelösten   Stearinsäure-Palmitinsäure-Gemisches   mit Lösungen des betreffenden Arzneimittels und nachherige   Verjagung   des Lösungsmittels auf dem Wasserbade. 



   Ganz besonders wichtig aber ist, dass man auch feinere oder gröbere Pulver durch Einbettung in ein Gemisch von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren und nachherige Verformung zu Pillen, Pastillen od. dgl. verarbeiten kann, in welcher Form sie vor der Einwirkung des sauren   Magensaftes   geschützt sind, hingegen im Darm zu sehr schneller Wirkung gelangen.

   So werden beispielsweise alle in   Petroläther   unlöslichen Pulver durch Tränkung mit einer Lösung von   Stearinsäure-Palmitin-     säure-Gemischen   in Petroläther und nachherige Trocknen, selbst wenn es sieh um sehr leicht lösliche Stoffe handelt, bei   38-40  C   vollkommen unlöslich in Wasser oder in verdünnter   Säurelösung   von der   Acidität   des Magensaftes, indem jedes einzelne Pulverkorn auf diese Weise mit einer dünnen Hülle versehen wird, die den Zutritt von Wasser oder verdünnter Säure zu dem Kern verhindert.

   Hingegen macht bei den in bekannter Art mit einer oberflächlichen Schutzschicht versehenen Dünndarmpillen, auch wenn diese wegen der schweren Angreifbarkeit dieser Schutzschicht den Darm häufig ganz unverändert verlassen, der kleinste Riss oder Sprung den ganzen Schutz hinfällig, da die Magenflüssigkeit ungeachtet der Schutzhülle in den Kern eindringt und ihn völlig unwirksam machen kann. Ausserdem wirkt die Schutzschicht als eine Membran, welche die Diffusion nicht ausschliesst. Es dringt allerdings, solange eine solche Pille unverletzt ist, nichts heraus, wohl aber Magensaft hinein, was zur Durchweichung der Pille und zur Zerstörung   säureempfindlicher   Stoffe, wie insbesondere von Enzymen, ausreicht.

   Anderseits zerfallen durch Einbettung jedes einzelnen Massenteilchens in feste Fettsäuren erzeugte Pillen oder Pastillen in ganz schwach alkalischen Lösungen bei Körpertemperatur vollkommen, weil die jedes einzelne Teilchen der   Pillenmasse   umhüllende Schutzschicht dem Angriff solcher Lösungen insgesamt eine viel grössere Oberfläche darbietet. Dergestalt wird durch die feine Verteilung des Medikamentes, welche durch seine Einbettung in ein Gemisch von festen Fettsäuren erreicht wird, gleichzeitig ein höherer Schutz gegen die Schädigung oder Auslangung durch die Magensäure und eine raschere Wirksamkeit und Resorbierkarkeit im Darm gewährleistet. 



   Werden z. B. Trypsinpulver oder digitalisartig wirkende Glycoside, wie das gegen Säuren sehr empfindliche   Strophantin,   in Pulverform mit einem Gemisch yon Stearinsäure und Palmitinsäure imprägniert und nach dem Trocknen zu Pastillen verpresst, so ergeben sich auch nach stundenlangem Ver- 
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 rasch Lösungen, die sowohl hinsichtlich der eiweissverdauenden Kraft als auch hinsichtlich der Giftigkeit im Frosch eine völlig ungeminderte Wirksamkeit zeigen... 

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   Weiter wurde gefunden, dass man in allen diesen   Fällen   nicht an die Verwendung von Gemischen der Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren gebunden ist. Vielmehr konnte festgestellt werden, dass alle festen Fettsäuren, sofern sie einen niedrigeren Schmelzpunkt als Stearinsäure (Schmelzpunkt   69-2  C)   besitzen, für diese Zwecke geeignet sind. Auch Gemische solcher Fettsäuren haben sich sowohl als Überzugsmasse als auch als Einbettungsmasse für die gedachten Zwecke bestens bewährt. 



   So hat sich z. B. technische Palmitinsäure mit einem Schmelzpunkt von   59-5'C, ferner   ein Gemisch von Kokosfettsäuren mit einem Schmelzpunkt von 26  C, ein Gemisch von Palmitinsäure und Kokosfettsäuren im Verhältnis von 4 : 6 (Schmelzpunkt 43  C) oder im Verhältnis von 3 : 7 (Schmelzpunkt   380 C)   und ein Gemisch von Palmitinsäure und Laurinsäure im Verhältnis von 4 : 6 (Schmelzpunkt 39  C) als sehr beständig gegen den Angriff des künstlichen Magensaftes erwiesen, wogegen diese Massen bei Körpertemperatur in künstlichem Darmsaft sehr leicht gelöst werden. 



   Es besteht die Möglichkeit, ob nun Pillen in der bekannten Art mit Schutzhülle aus den erfindunggemäss zu verwendenden Gemischen überzogen oder ob durch Verpressen von in die Gemische eingebetteten pulverförmigen Arzneien Pastillen hergestellt werden, auf diesen Untergrund noch eine zweite Schicht, z. B. durch Aufdragierung, aufzubringen, die schon im Magen wirksam sein soll. 



   PATENT'ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Medikamenten in Pillen-oder Tablettenform, welche den Magen unverändert passieren und erst im Darm zur Wirkung gelangen sollen, dadurch gekennzeichnet, dass die Pillen od. dgl. als solche oder deren wirksame Substanzen in ein Gemisch von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren eingebettet werden.

Claims (1)

1. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, zur Herstellung von Dünndarmpillen od. dgl. aus flüssigen oder halbflüssigen Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, dass ein Gemisch von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren, z. B. Palmitinsäure, als Bindemittel verwendet wird.

   3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Dünndarmpastillen EMI3.1 heit mit einem Gemisch von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren, z. B. Palmitinsäure, überzogen und hernach verformt wird.

   4. Ausführungsform des Verfahrens nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass an Stelle eines Gemisches von Stearinsäure mit niedriger schmelzenden festen Fettsäuren andere feste Fettsäuren, die an sieh schon niedriger schmelzen als Stearinsäure, oder Gemische solcher Fettsäuren als Überzugsschicht für den das wirksame Mittel enthaltenden Kern, als Bindemittel für flüssige oder halbflüssige Arzneimittel oder zur Einbettung fester Arzneimittel in pulverförmiger Beschaffenheit verwendet werden.