DE2062715C3 - Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe und Arzneimittelzubereitung - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe und ArzneimittelzubereitungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelzubereitungen
mit protrahierier Wirkstoffabgabe und Arzneimittelzubereitung.
Alginsäure ist ein Naturprodukt, das aus den Braunalgen des Meeres gewonnen wird. Chemisch
stellt sie ein Polymer der Mannuronsäure dar und weist eine Kettcnlange von 100 bis 1000 Einheiten
auf. Die Mannuronsäure-Baustcine sind l,4-/j-g!ykosidisch
miteinander verbunden. Von den anorganischen S&izen der Alginsäure sind die Natrium-, Kalium-
und Magnesiumsalzc in Wasser löslich. Die Calciumsalze sind dagegen unlöslich. Die wäßrigen
Lösungen der erstgenannten sowie die Aufsehlämmungen der letzteren liefern wie die Alginsäure
selbst viskose Lösungen bzw. Gele, die in der Kosmetik, Lebensmittelindustrie, Pharmazie und
Medizin vielseitige Anwendung finden. Die Schwerlöslichkeit der Calcium-Salze ist auf die Bildung
eines Netzes zurückzuführen, das durch Querverbindungen zwischen den Carboxylgruppen benachbarter
Alginsäureinoleküle und den zweiwertigen Calciumionen entsteht. Die Bildung eines Netzes aus
wasserlöslichen Alginaten und Erdalkalisalzcn mit der Möglichkeit, pharmazeutische Wirkstoffe einzuschließen
und sie später als Depotkörper allmählich wieder freizugeben und die Schaffung eines möglichst
einfachen Verfahrens zur Herstellung derartiger Depotkörper mit protrahierter Wirkstoffabgabe, war die
vorliegende Problemstellung gewesen.
In der Pharmazie ist die Verwendung von Alginaten zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe aus Arzneimittelzubereitungen
sowie die Grenze der crzielbaren Verzögerung auf Grund der Eigenschaften der auf
diesem Gebiet verwendeten Alginate bekannt. So ist es bekannt, daß, wenn die Lösung eines wasserlöslichen
Alginats mit der Lösung eines Wirkstoffes vermischt wird, aus dem Alginat durch die Wirkung der
Magensäure die gallertartige Alginsäure gefällt wird und dadurch der Wirkstoff teilweise umhüllt und mitgerissen
wird. Da die Alginsäure ihre Konsistenz nur im sauren Medium des Magens beibehält, zerfällt die
Umhüllung unmittelbar nach dem Passieren des Magens, d. h. 'Λ bis 3 Stunden nach der Verabreichung
und gibt im Darm den Wirkstoff wieder frei. Eine Retard-Wirkung findet hier nicht statt. Sollte der
Wirkstoff weiterhin von den Alginaten, die unverdaulich sind, adsorbiert werden, so wird er völlig
inaktiviert und passiert den Magen-Darm-Trakt, ohne resorbiert zu werden. Auch hier tritt keine
Retard-Wirkung ein, zumal es auch bekannt ist, daß nicht jeder Stoff mitgerissen oder eingehüllt wird.
Das Prinzip der Umhüllung eines Wirkstoffes durch das Ausfällen von Alginsäure aus einer Alßinat-Wirkstoff-Lösung
ist ebenfalls bekannt.
ίο überraschenderweise wurde nun gefunden, daß
Kalium- bzw. Natriumalginat unter gewissen Voraussetzungen mit Calciumioneji geeignete Gitterstrukturen
bilden und mit anderen Hilfsstoffen zur Herstellung pharmazeutischer Depotkörper dienen kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich daher auf pharmakologisch indifferente Gemische, die nach
der Vermischung mit Wirkstoffen, insbesondere Arzneistoffe, zu Tabeletten bzw. Dragees verarbeitet
oder in pulvriger bzw. zähflüssiger Form zur Füllung
von Hart- bzw. Weichgelatinekapseln verwendet werden können. Jede dieser Arzneiform entwickelt sich
dann bei der oralen Verabreichung im Magen-Darm-Trakt zu einem Depotkörper, aus dem die Wirkstoffe
allmählich freigegeben werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren festen Arzneimittelzubereitungen
mit protrahierter Wirkstoffabgabe ist nun dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe mit einem
wasserlöslichen Alginat und mit einem untoxischen
Erdalkalisalz vermischt werden und die Mischung anschließend in an sich bekannter Weise in die entsprechende
Zubereitungsform übergeführt wird.
Die nach diesem Verfahren hergestellten Arzneimittelzubereitungen setzen die Anwesenheit von untoxischen
Erdalkaliionen voraus, ohne die die Matrix aus dem unlöslichen und unverdaulichen Erdalkalialginat
nicht gebildet werden kann. Wesentlich ist hierbei, daß die Matrix nicht aus der Alginsäure gebildet
wird, die ihrerseits wieder aus einem löslichen Alginat unter der Einwirkung der sauren Magensäfte
ausgefällt wird, sondern aus dem unlöslichen und stabilen Erdalkalialginat. Dieses wird nicht von vornherein
den Wirkstoffen beigemischt, sondern es wird durch einen Kationenaustausch gebildet, der zwisehen
dem löslichen Alkalialginat und dem beigemischten Erdalkalidonator, z. B. CaHPO4. spontan
stattfindet.
Da dem vorliegenden Verfahren die Bildung des unlöslichen Erdalkaliahinats zugrunde liegt, wird
nichi ausschließlich ein saures Medium zur Bildung der Matrix vorausgesetzt. Es genügen bereits geringe
Mengen eines Erdalkaliionendonators, die dem Gemisch aus Hilfs- und Wirkstoffen beigefügt werden,
um auch im neutralen Medium die Matrix aus dem unlöslichen Erdalkalialginat zu bilden. Der sich hierdurch
ergebende Vorteil ist von größter Bedeutung für die Verabreichung von Depot-Zubereitungen an
Patienten, die z.B. an Magcnanacidität leiden oder aber für Zubereitungen, die erst im neutralen oder
6" schwach alkalischen Medium des Darm-Traktes ihre
Wirkstoffe protrahiert abgeben sollen.
Tabletten, die nach dem vorliegenden Verfahren gepreßt waren, Coffein als Wirkstoff enthielten und
mit einem magensaftresistentcn Überzug verschen waren (Eudragite L und S 1:1), zeigten bei dem
Versuch in-vitro und in-vivo, daß die Matrix auch i.n Darm-Trakt, also nach dem Passieren des Magens,
gebildet werden kann. In den Kernen, die aus
dem Stuhl isoliert werden konnten, war auf dünnschichtcbromatögraphischem
Weg kein Coffein nachweisbar.
Eine im Darm stattfindende protr^hierte Wirkstoff-Freigabe
ist aber nach den bekannten Verfahren wegen der Rückbildung des löslicheu Alkalialginats
aus der Alginsäure unmittelbar nach dem Passieren des Magens nicht möglich. Weiterhin sind die Mengen
der eingearbeiteten Wirkstoffe bei den bekannten Arzneimittelzubereitungen sehr klein; etwa 0,04 bis
1,5 °/q der Zubereitung. Wird die relativ kleine Menge
für eine perorale Einzetdosis bis zu 30 Tropfen bzw. !Teelöffel oder 1 Eßlöffel berücksichtigt, so ist ersichtlich,
wie klein die Wirkstoff-Menge sein muß, die in ihr enthalten ist Aus diesem Grund wird der
EinsaU der bekannten Verfahren noch mehr eingeengt, denn es wird einerseits eine bedeutend
größere Belastbarkeit der Zubereitung mit Wirkstoffen — in manchen Fällen 50»/« oder mehr —
verlangt, andererseits soll die Wirkstoff-Liberaiion
möglichst kontrollierbar sein. Diese letzte Einschränkung gilt selbstverständlich besonders dann, wenn
kleine Mengen eines Wirkstoffes eine starke pharmakodynamische
Wirkung zeigen (Herzglykoside) und durch eine leichte Überdosierung den Patienten
gefährden können.
Es sei auch noch erwähnt, daß die Verabreichung einer nach den bekannten Verfahren hergestellten
Arzneimittellösung nicht ihrem Eintropfen in Magensäure gleichzusetzen ist. Die verdünnte und nur deshalb
wenig viskose Lösung muß den Weg von der Mundhöhle bis zum Magen zurücklegen und wird
mit Speichel und anderen Sekreten vermischt. Sie verliert also einen Teil des Wir' stoffes, bevor die
Koagulation der Alginsäure im Magen begonnen hat. Eine Überdosierung, die nicht allein durch die Verdünnung
der Arzneimittellösung zustande kommt, kann weiterhin dadurch verursacht werden, daß die
Alginsäurefällung ausbleibt, z.B. wenn der Patient an Magenanacidität leidet.
Arzneimittelzubereitungen nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt weisen eine bedeutend langete
Retard-Wirkung von etwa 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung als die bisher bekannten Arzneimittelzubereitungen
auf und bieten die Möglichkeit, 50°/n oder mehr ihres Gewichtes an Wirkstoffen aufzunehmen.
Das vorliegende Verfahren erbringt hiernach die nachstehend aufgeführten Vorteile:
1. Es ist auf viele Zubereitungsformen für Depotkörper
anwendbar, z. B. in der Pharmazie in Form von Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinckapseln
usw.
2. £s bietet die Möglichkeit der Einarbeitung einer sehr großen Anzahl von Wirkstoffen, außer
starken Säuren.
3. Es ermöglicht das Einarbeiten von Wirkstoffen in Mengen bis zu 75 "/o des Gewichtes der Zubereitung.
4. Es erlaubt in dem pharmazeutischen Sektor die protrahierte Wirkstoff-Freigabe bis zu 8 Stunden
nach der oralen Verabreichung.
5. Es besitzt die Fähigkeit, aus der Zubereitung im Darmtrakt Depotkörper zu bilden.
6. Es ist für die Dircktkomprimicrung von Tabletten und Drageekernen bzw. für die Füllung
von Hart- und Weichgelatinekapseln geeignet.
Ferner betrifft die Erfindung eine oral applistjerbare
feste Arzneitnittelzwberejtung mit protrahierter
Wirksioffabgabe, die durch einen Gehalt eines Gemisches
aus Wirkstoffen, einem wasserlöslichen Alginat und einem untoxischen Erdaikalisalz gekennzeichnet
ist
Gemäß der Erfindung werden Wirkstoffe mit wasserlöslichen Alginaten und untoxischen ErdalkaJisaJzen
gemischt, in die entsprechende Axzneimittel-
to zubereitung übergeführt und durch die Säfte des Magen-Darm-Traktes zu Depotkörpern, aas denen
die an der Bildung eines Gitternetzes unbeteüigten Wirkstoffe durch Lösung und/oder Diffusion freigegeben
werden, ausgebildet Als wasserlösliche Alginate werden Kalium, Natrium- oder Magnesiumdlginate
verwendet. Als Erdalkalisalze, mit deren Kationen die Alginate ein schwerlösliches Alginat
bilden, finden untoxische Calciumsalze Verwendung. Zur Herstellung eines Pulvers, das für die Direktpressung
von Tabletten und Drageekemen bzw. für die Füllung von Hartgelatinekapseln geeignet sein
soll und zur Regulierung der Porenweite des Depotkörpers werden dem Gemisch weiterhin Gleit- und
Bindemittel sowie ein oder mehrere in der Pharmazie des öfteren anwendbare schwerlösliche Neutralstoffe
beigemischt. Der Anteil aller dieser Hilfsstoffe muß so gewählt sein, daß nach der Verabreichung
ein elastischer und stabiler Depotkörper mit Gitterstruktur erhalten werden kann.
Die Wirkstoffmoleküle, die an der Oberfläche des Depotkörpers gelagert sind, werden bei der oralen
Verabreichung durch die Magen-Darm-Sekrete gelockert, entfernt und weitertransportiert. Gleichzeitig
erreichen aber die Sekrete die Alginat- und Erdalkalidonatorteilchen, aus denen sie Alginat- und
Erdalkaliionen freimachen. Diese reagieren sofort miteinander unter Bildung des schwerlöslichen Erdalkalialginats.
Die Sekrete dringen auf diese Weise immer tiefer ein und der Prozeß der Auflösung und
Neubildung geht so lange weiter, bis die ganze Masse durchfeuchtet ist. Nun liegt praktisch ein schwammähnlicher
Körper mit Gitterstruktur vor, dessen Kanäle mit Wirkstoffen in fester und löslicher Form gefüllt
sind. Diese können dann aus seinem Inneren durch Lösung und/oder Diffusion bzw. mechanisch
durch die Peristaltik der Magen-Darm-Muskulatur an die Oberfläche gelangen und dann weitertranspoirtiert
werden.
Die Freigabe der in diesem Gitter eingeschlosscnen
Substanzen hängt einerseits von der Maschenweite des Netzes, andererseits von ihren physikalischen
(Form und Größe der Moleküle) und chemisch (funktioneile Gruppen und ihre gegenseitige Beein-
55 | Mischungs | Gemisch für die | Gemisch |
komponenten | Trockenpressung | für die | |
von Tabletten bzw. | Füllung von | ||
0 Kalziumhydrogen- | Dragrees-Kernen | Steckkapseln | |
phosphat | |||
Titandioxid | 70,0 Teile | 73,3 Teile | |
und/oder Cellulose | |||
65 Kaliumalginat | 16.7 Teile | 16,7 Teile | |
und/oder | |||
Natriumalginat .... | |||
Magnesiumstcarat.. | 10,0 Teile | 10,0 Teile | |
3,3 Teile | — |
flusswng) Eigenschaften ab. Die Wirkstofffreigabe als
Funktion des Depotkörper-Gerüstes wird, wje vorangehend
bereits erwähnt durch die geeignete Bei'
mischung von pharmazeutischen HilfsstolTen und der damit verbundenen Regulierung der Maschenweite
des Netzes beeinflußt.
Ein Arzneimittel mit protrahierter Wirkung, das oral verarbeitet wird, ist eines, das in der ersten
Stunde 30 bis SO»/« seiner Wirkstoffe abgibt. Der Rest soll dann innerhalb der darauffolgenden 4 bis
5 Stunden in wenig voneinander abweichenden Mengen freigegeben werden, Ein« optimale Zusainmensetzung
für einen DepoikörpEr, der den genannten
Anforderungen entspricht, wurde bei folgenden, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Mischungen festgestellt.
Claims (2)
- Patentansprüche:1, Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren festen Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe mit einem wasserlöslichen Alginat und mit einem untoxischen Erdalkalisalz vermischt werden und die Mischung anschließend in an sich bekannter Weise in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.
- 2. Oral applizierbare feste Arzneimittelzubereitung mit protrahierter Wirkstoffabgabe, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Gemisches aus Wirkstoffen, einem Alginat und einem untoxischen Erdalkalisalz.
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