DE2062715C3

DE2062715C3 - Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe und Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DE2062715C3
Application number: DE19702062715
Authority: DE
Inventors: Stelios Dr. 3000 Hannover Klavdianos; Joachim Dr. 3301 Volkmarode Wagner; Heinz-Martin 3001 Neuwarmbuechen Weidemann
Original assignee: Efeka Friedrich & Kaufmann Arzneimittelfabrik 3000 Hannover
Current assignee: Efeka Friedrich & Kaufmann Arzneimittelfabrik 3000 Hannover
Priority date: 1970-12-19
Filing date: 1970-12-19
Publication date: 1974-03-21
Also published as: FR2118492A5; BE774728A; IT979653B; GB1355985A; NL156917B; DE2062715B2; CH580965A5; DE2062715A1; SE396010B; AT309689B; NL7115390A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren Arzneimittelzubereitungen mit protrahierier Wirkstoffabgabe und Arzneimittelzubereitung.

Alginsäure ist ein Naturprodukt, das aus den Braunalgen des Meeres gewonnen wird. Chemisch stellt sie ein Polymer der Mannuronsäure dar und weist eine Kettcnlange von 100 bis 1000 Einheiten auf. Die Mannuronsäure-Baustcine sind l,4-/j-g!ykosidisch miteinander verbunden. Von den anorganischen S&izen der Alginsäure sind die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalzc in Wasser löslich. Die Calciumsalze sind dagegen unlöslich. Die wäßrigen Lösungen der erstgenannten sowie die Aufsehlämmungen der letzteren liefern wie die Alginsäure selbst viskose Lösungen bzw. Gele, die in der Kosmetik, Lebensmittelindustrie, Pharmazie und Medizin vielseitige Anwendung finden. Die Schwerlöslichkeit der Calcium-Salze ist auf die Bildung eines Netzes zurückzuführen, das durch Querverbindungen zwischen den Carboxylgruppen benachbarter Alginsäureinoleküle und den zweiwertigen Calciumionen entsteht. Die Bildung eines Netzes aus wasserlöslichen Alginaten und Erdalkalisalzcn mit der Möglichkeit, pharmazeutische Wirkstoffe einzuschließen und sie später als Depotkörper allmählich wieder freizugeben und die Schaffung eines möglichst einfachen Verfahrens zur Herstellung derartiger Depotkörper mit protrahierter Wirkstoffabgabe, war die vorliegende Problemstellung gewesen.

In der Pharmazie ist die Verwendung von Alginaten zur Verzögerung der Wirkstoffabgabe aus Arzneimittelzubereitungen sowie die Grenze der crzielbaren Verzögerung auf Grund der Eigenschaften der auf diesem Gebiet verwendeten Alginate bekannt. So ist es bekannt, daß, wenn die Lösung eines wasserlöslichen Alginats mit der Lösung eines Wirkstoffes vermischt wird, aus dem Alginat durch die Wirkung der Magensäure die gallertartige Alginsäure gefällt wird und dadurch der Wirkstoff teilweise umhüllt und mitgerissen wird. Da die Alginsäure ihre Konsistenz nur im sauren Medium des Magens beibehält, zerfällt die Umhüllung unmittelbar nach dem Passieren des Magens, d. h. 'Λ bis 3 Stunden nach der Verabreichung und gibt im Darm den Wirkstoff wieder frei. Eine Retard-Wirkung findet hier nicht statt. Sollte der Wirkstoff weiterhin von den Alginaten, die unverdaulich sind, adsorbiert werden, so wird er völlig inaktiviert und passiert den Magen-Darm-Trakt, ohne resorbiert zu werden. Auch hier tritt keine Retard-Wirkung ein, zumal es auch bekannt ist, daß nicht jeder Stoff mitgerissen oder eingehüllt wird. Das Prinzip der Umhüllung eines Wirkstoffes durch das Ausfällen von Alginsäure aus einer Alßinat-Wirkstoff-Lösung ist ebenfalls bekannt.

ίο überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Kalium- bzw. Natriumalginat unter gewissen Voraussetzungen mit Calciumioneji geeignete Gitterstrukturen bilden und mit anderen Hilfsstoffen zur Herstellung pharmazeutischer Depotkörper dienen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren bezieht sich daher auf pharmakologisch indifferente Gemische, die nach der Vermischung mit Wirkstoffen, insbesondere Arzneistoffe, zu Tabeletten bzw. Dragees verarbeitet oder in pulvriger bzw. zähflüssiger Form zur Füllung

von Hart- bzw. Weichgelatinekapseln verwendet werden können. Jede dieser Arzneiform entwickelt sich dann bei der oralen Verabreichung im Magen-Darm-Trakt zu einem Depotkörper, aus dem die Wirkstoffe allmählich freigegeben werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren festen Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe ist nun dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe mit einem wasserlöslichen Alginat und mit einem untoxischen

Erdalkalisalz vermischt werden und die Mischung anschließend in an sich bekannter Weise in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.

Die nach diesem Verfahren hergestellten Arzneimittelzubereitungen setzen die Anwesenheit von untoxischen Erdalkaliionen voraus, ohne die die Matrix aus dem unlöslichen und unverdaulichen Erdalkalialginat nicht gebildet werden kann. Wesentlich ist hierbei, daß die Matrix nicht aus der Alginsäure gebildet wird, die ihrerseits wieder aus einem löslichen Alginat unter der Einwirkung der sauren Magensäfte ausgefällt wird, sondern aus dem unlöslichen und stabilen Erdalkalialginat. Dieses wird nicht von vornherein den Wirkstoffen beigemischt, sondern es wird durch einen Kationenaustausch gebildet, der zwisehen dem löslichen Alkalialginat und dem beigemischten Erdalkalidonator, z. B. CaHPO₄. spontan stattfindet.

Da dem vorliegenden Verfahren die Bildung des unlöslichen Erdalkaliahinats zugrunde liegt, wird nichi ausschließlich ein saures Medium zur Bildung der Matrix vorausgesetzt. Es genügen bereits geringe Mengen eines Erdalkaliionendonators, die dem Gemisch aus Hilfs- und Wirkstoffen beigefügt werden, um auch im neutralen Medium die Matrix aus dem unlöslichen Erdalkalialginat zu bilden. Der sich hierdurch ergebende Vorteil ist von größter Bedeutung für die Verabreichung von Depot-Zubereitungen an Patienten, die z.B. an Magcnanacidität leiden oder aber für Zubereitungen, die erst im neutralen oder

⁶" schwach alkalischen Medium des Darm-Traktes ihre Wirkstoffe protrahiert abgeben sollen.

Tabletten, die nach dem vorliegenden Verfahren gepreßt waren, Coffein als Wirkstoff enthielten und mit einem magensaftresistentcn Überzug verschen waren (Eudragite L und S 1:1), zeigten bei dem Versuch in-vitro und in-vivo, daß die Matrix auch i.n Darm-Trakt, also nach dem Passieren des Magens, gebildet werden kann. In den Kernen, die aus

dem Stuhl isoliert werden konnten, war auf dünnschichtcbromatögraphischem Weg kein Coffein nachweisbar.

Eine im Darm stattfindende protr^hierte Wirkstoff-Freigabe ist aber nach den bekannten Verfahren wegen der Rückbildung des löslicheu Alkalialginats aus der Alginsäure unmittelbar nach dem Passieren des Magens nicht möglich. Weiterhin sind die Mengen der eingearbeiteten Wirkstoffe bei den bekannten Arzneimittelzubereitungen sehr klein; etwa 0,04 bis 1,5 °/q der Zubereitung. Wird die relativ kleine Menge für eine perorale Einzetdosis bis zu 30 Tropfen bzw. !Teelöffel oder 1 Eßlöffel berücksichtigt, so ist ersichtlich, wie klein die Wirkstoff-Menge sein muß, die in ihr enthalten ist Aus diesem Grund wird der EinsaU der bekannten Verfahren noch mehr eingeengt, denn es wird einerseits eine bedeutend größere Belastbarkeit der Zubereitung mit Wirkstoffen — in manchen Fällen 50»/« oder mehr — verlangt, andererseits soll die Wirkstoff-Liberaiion möglichst kontrollierbar sein. Diese letzte Einschränkung gilt selbstverständlich besonders dann, wenn kleine Mengen eines Wirkstoffes eine starke pharmakodynamische Wirkung zeigen (Herzglykoside) und durch eine leichte Überdosierung den Patienten gefährden können.

Es sei auch noch erwähnt, daß die Verabreichung einer nach den bekannten Verfahren hergestellten Arzneimittellösung nicht ihrem Eintropfen in Magensäure gleichzusetzen ist. Die verdünnte und nur deshalb wenig viskose Lösung muß den Weg von der Mundhöhle bis zum Magen zurücklegen und wird mit Speichel und anderen Sekreten vermischt. Sie verliert also einen Teil des Wir' stoffes, bevor die Koagulation der Alginsäure im Magen begonnen hat. Eine Überdosierung, die nicht allein durch die Verdünnung der Arzneimittellösung zustande kommt, kann weiterhin dadurch verursacht werden, daß die Alginsäurefällung ausbleibt, z.B. wenn der Patient an Magenanacidität leidet.

Arzneimittelzubereitungen nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt weisen eine bedeutend langete Retard-Wirkung von etwa 6 bis 8 Stunden nach der Verabreichung als die bisher bekannten Arzneimittelzubereitungen auf und bieten die Möglichkeit, 50°/n oder mehr ihres Gewichtes an Wirkstoffen aufzunehmen.

Das vorliegende Verfahren erbringt hiernach die nachstehend aufgeführten Vorteile:

1. Es ist auf viele Zubereitungsformen für Depotkörper anwendbar, z. B. in der Pharmazie in Form von Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinckapseln usw.

2. £s bietet die Möglichkeit der Einarbeitung einer sehr großen Anzahl von Wirkstoffen, außer starken Säuren.

3. Es ermöglicht das Einarbeiten von Wirkstoffen in Mengen bis zu 75 "/o des Gewichtes der Zubereitung.

4. Es erlaubt in dem pharmazeutischen Sektor die protrahierte Wirkstoff-Freigabe bis zu 8 Stunden nach der oralen Verabreichung.

5. Es besitzt die Fähigkeit, aus der Zubereitung im Darmtrakt Depotkörper zu bilden.

6. Es ist für die Dircktkomprimicrung von Tabletten und Drageekernen bzw. für die Füllung von Hart- und Weichgelatinekapseln geeignet.

Ferner betrifft die Erfindung eine oral applistjerbare feste Arzneitnittelzwberejtung mit protrahierter Wirksioffabgabe, die durch einen Gehalt eines Gemisches aus Wirkstoffen, einem wasserlöslichen Alginat und einem untoxischen Erdaikalisalz gekennzeichnet ist

Gemäß der Erfindung werden Wirkstoffe mit wasserlöslichen Alginaten und untoxischen ErdalkaJisaJzen gemischt, in die entsprechende Axzneimittel-

to zubereitung übergeführt und durch die Säfte des Magen-Darm-Traktes zu Depotkörpern, aas denen die an der Bildung eines Gitternetzes unbeteüigten Wirkstoffe durch Lösung und/oder Diffusion freigegeben werden, ausgebildet Als wasserlösliche Alginate werden Kalium, Natrium- oder Magnesiumdlginate verwendet. Als Erdalkalisalze, mit deren Kationen die Alginate ein schwerlösliches Alginat bilden, finden untoxische Calciumsalze Verwendung. Zur Herstellung eines Pulvers, das für die Direktpressung von Tabletten und Drageekemen bzw. für die Füllung von Hartgelatinekapseln geeignet sein soll und zur Regulierung der Porenweite des Depotkörpers werden dem Gemisch weiterhin Gleit- und Bindemittel sowie ein oder mehrere in der Pharmazie des öfteren anwendbare schwerlösliche Neutralstoffe beigemischt. Der Anteil aller dieser Hilfsstoffe muß so gewählt sein, daß nach der Verabreichung ein elastischer und stabiler Depotkörper mit Gitterstruktur erhalten werden kann.

Die Wirkstoffmoleküle, die an der Oberfläche des Depotkörpers gelagert sind, werden bei der oralen Verabreichung durch die Magen-Darm-Sekrete gelockert, entfernt und weitertransportiert. Gleichzeitig erreichen aber die Sekrete die Alginat- und Erdalkalidonatorteilchen, aus denen sie Alginat- und Erdalkaliionen freimachen. Diese reagieren sofort miteinander unter Bildung des schwerlöslichen Erdalkalialginats. Die Sekrete dringen auf diese Weise immer tiefer ein und der Prozeß der Auflösung und Neubildung geht so lange weiter, bis die ganze Masse durchfeuchtet ist. Nun liegt praktisch ein schwammähnlicher Körper mit Gitterstruktur vor, dessen Kanäle mit Wirkstoffen in fester und löslicher Form gefüllt sind. Diese können dann aus seinem Inneren durch Lösung und/oder Diffusion bzw. mechanisch durch die Peristaltik der Magen-Darm-Muskulatur an die Oberfläche gelangen und dann weitertranspoirtiert werden.

Die Freigabe der in diesem Gitter eingeschlosscnen Substanzen hängt einerseits von der Maschenweite des Netzes, andererseits von ihren physikalischen (Form und Größe der Moleküle) und chemisch (funktioneile Gruppen und ihre gegenseitige Beein-

55	Mischungs	Gemisch für die	Gemisch
komponenten	Trockenpressung	für die
	von Tabletten bzw.	Füllung von
⁰ Kalziumhydrogen-	Dragrees-Kernen	Steckkapseln
phosphat
Titandioxid	70,0 Teile	73,3 Teile
und/oder Cellulose
6₅ Kaliumalginat	16.7 Teile	16,7 Teile
und/oder
Natriumalginat ....
Magnesiumstcarat..	10,0 Teile	10,0 Teile
3,3 Teile	—

flusswng) Eigenschaften ab. Die Wirkstofffreigabe als Funktion des Depotkörper-Gerüstes wird, wje vorangehend bereits erwähnt durch die geeignete Bei' mischung von pharmazeutischen HilfsstolTen und der damit verbundenen Regulierung der Maschenweite des Netzes beeinflußt.

Ein Arzneimittel mit protrahierter Wirkung, das oral verarbeitet wird, ist eines, das in der ersten Stunde 30 bis SO»/« seiner Wirkstoffe abgibt. Der Rest soll dann innerhalb der darauffolgenden 4 bis 5 Stunden in wenig voneinander abweichenden Mengen freigegeben werden, Ein« optimale Zusainmensetzung für einen DepoikörpEr, der den genannten Anforderungen entspricht, wurde bei folgenden, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Mischungen festgestellt.

Claims

Patentansprüche:

1, Verfahren zur Herstellung von oral applizierbaren festen Arzneimittelzubereitungen mit protrahierter Wirkstoffabgabe, dadurch gekennzeichnet, daß Wirkstoffe mit einem wasserlöslichen Alginat und mit einem untoxischen Erdalkalisalz vermischt werden und die Mischung anschließend in an sich bekannter Weise in die entsprechende Zubereitungsform übergeführt wird.
2. Oral applizierbare feste Arzneimittelzubereitung mit protrahierter Wirkstoffabgabe, gekennzeichnet durch einen Gehalt eines Gemisches aus Wirkstoffen, einem Alginat und einem untoxischen Erdalkalisalz.