DE1915798A1

DE1915798A1 - Arzneimittel gegen UEbersaeuerung

Info

Publication number: DE1915798A1
Application number: DE19691915798
Authority: DE
Inventors: Tiano Frank Jeffries; David Mayron
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1968-04-05
Filing date: 1969-03-27
Publication date: 1969-11-06
Also published as: IL31858A0; LU58367A1; US3621094A; BE731060A; GB1200157A; IE33016B1; DE1915798B2; IE33016L; DE1915798C3; AU5219669A; AU443154B2; NL6905135A; IL31858A; FR2005599A1; FR2005599B1

Description

DR. ELISABETH JUNO. DR. VOLKER VO881U8, DIPL.-INO. OIflMARD COLOfWEY PATtNTAKWKLTE

• MONCHlN a« ■ tlIOtetTMAttlte . TILEFONMHeT . YlIfORAMM-AOfICStIi INVINT/MONCHIN

'· TELEX. 12····

U.Z.: E 207 (Be/Vo) 27. März 1959

Mayron-Tiano CaBe 1

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A·

"Arzneimittel gegen Übersäuerung"

Priorität: 5. April 1968, V.St.Α., Nr. 719 234

Die Erfindung betrifft ein therapeutisch hervorragende« neues Arzneimittel gegen Übersäuerung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine oral rerabreiohbare wässrige Arsnaialttelsus- . pension ait einer Wirkung gegen Übersäuerung und Magengeschwüre, die «in Mittel gegen Übersäuerung in hoher Ka&sentnttlieii enthält» aber «benfalle stabil und sehr wohieohatekend ist.

Mittel gegen Übersäuerung werden therapeutisch gegen Magenübereäuerung, Dyspepsie und Geschwüre des Verdauungetraktee verabreicht. Mittel gegen Übersäuerung spielten-eine Hauptrolle bei der klinischen Behandlung von Geschwüren des Yerdauungstraktes und zur Erleichterung der damit verbundenen Schmerzen in
angemessenen Dosierungen.

ten rs. aAHZZOiiVtn BiUTsscHs oAMftj^.. MCiCHSii, teo?ciD8T*. η, Kto. HK tvmm

Einer der Hauptnaohteile der üblichen flüssigen Büttel gegen Übersäuerung bei der Therapie von Magengeschwüren besteht darin» dass diese Mittel notwendigerweise das wirksame Mittel gegen Übersäuerung in niedriger Konzentration von etwa 8 # enthalten. Biese handelsüblichen Mittel gegen Übersäuerung werden beim Satleeren des Magens schnell und leicht mit ausgeschieden. Nach einer Zeitspanne von 30 Minuten bleibt nicht genügend wirksames Mittel zurück, dass eine wirkungsvolle Aktivität gegen Übersäuerung oder Geschwürs gewährleistet ist. Seit kurzem wird diese kurze Wirkungsdauer dadurch therapeutisch kompensiert, dass die bekannten flüssigen Mittel in Zeitabständen von einer Stunde verabreicht werden, damit eine verlängerte Schutzwirkung erzielt wird. Selbst bei der häufigen stündlichen Verabreichung der Mittel wird häufig die gewünschte therapeutische Wirkung» die in einer Aufrechterhaltung des pH-Wertes im Magen oberhalb 3,5 besteht, zwischen den Dosierungen nicht erzielt. Das Anwendungsverfahren macht ausserdem die Regelung der Azidität des Magens während der Stunden des Schlafes schwierig, wenn nicht unmöglich. '

Wegen der niedrigen Konzentration der gegenwärtig verwendeten Mittel gegen Übersäuerung muss insbesondere bei Geschwüren des Verdauungstraktes die Therapie darin bestehen, dass kontinuierlich grosse Tagesvolumina des Mittels verabreicht werden müssen, damit der Mageninhalt neutralisiert bleibt. Die Verabreichung grösserer Volumina der üblichen flüssigen Suspensionen je Dosis hat sich als sehr schlecht durchführbar erwiesen. Insbesondere wurde gezeigt, dass bei einer Irhöbxmg des Volumens der ;- κ η ^. 90 9845/1576

Suspension die Wirkungsdauer nicht erhöht wird und im wesentlichen die gleiche therapeutische Wirkung erzielt wird. Ausser- -dem ist eine Erhöhung des Volumens des mittels gegen Übersäuerung mit grossen persönlichen Unbequemlichkeiten und einem hohen Kostenaufwand verbunden.

Ein weiterer Nachteil der bekannten Mittel ist das Auftreten von . Stabilitätsschwierigkeiten_c die selbst bei handelsüblichen Mitteln gegen Übersäuerung allgemein bekannt sind. Eine dieser Schwierigkeiten ist die Neigung der Mittel, zu koagulieren und ^f beim Stehen snt klumpen. Weiterhin sind gegen den Geschmack der bekannten flüssigen Mittel gegen Übersäuerung Einwände zu er-¹ heben. Der Geschmack dieser Mttel ißt kreideartig und zieht im Mund zusammen. Diese Schwierigkeiten werden mit der Konzentrationserhöhung des Wirkstoffs vervielfacht.

Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung konzentrierter flüssiger Suspensionen eines Mittels gegen Übersäuerung, die stabil und wohlschmeckend sind, jedoch eine schnell einsetzende und lang anhaltende Wirkung gegen Übersäuerung und Geschwüre besitzen, also eine Schutzwirkung ausserhalb der normalen Entleerungszeiten des Magentralctes von ausreichender Dauer entfalten, so dass der Mageninhalt zwischen den Dosierungen auf den gewünschten pH-Werten bleibt.

Überraschenderweise bieten die erfindungsgemässen Mittel eine viel konzentriertem Form eines Mittels gegen Übersäuerung als sie bisher verfügbar war. Wenn eine derartige Konzentration in: einem Trägermaterial des Standes der Technik hergestellt werden

909845/1576 BAD OR₁GlNAL

könnte, würde das Präparat wie ein.etwas feuchtes Ireidepolver aussehen. Erfiadungsgemäss wird daher ein geeigneteres» stabiles und wohlschmeckendes flüssiges Mittel zur TJaerapi© von rungjgeschaffen. Es kann bis zu 50 # Wirkstoff© einer mehr als fünffachen KonzentrationserliBtasg §e| handelsüblichen flüssigen Mitteln gegen

Das erfindungsgemässe Arzneimittel gegen ÜbermävuB&iWig isa ger Form zur oralen Verabreichung aus eine festen Mittels gegen Übersäuerung in'~einer flüssigkeit ist gekennzeichnet durch eiaaa E,u@'äts>l±©h^n an einbasischem Calciumphosphat sowie Natrinia- _p Calcium- und/oder Magnesiumgluconat„

Das neue Arsaeiaittel hat nicht nur die in höherer Konzentration als bei den üblichen Mitte] Übersäuerung anwendbar zu sein, sondern es hat dungsmässige Vorzüge. Diese Suspensionen wohlschmeckender und haben keinen sandigen, zusammenstehenden» kreideartigen Geschmack, der selbst bei den bekannten Mitteln gegen Übersäuerung vorherrscht.

Das erfindungsgemässe Arzneimittel ist auch darin einzigartig, dass es ein verbessertes flüssiges Präparat gegen Übersäuerung darstellt, das eofort Magensäure neutralisiert und die Neutralität über eine lange Zeitspanne erhält. Das Mittel erhöht sowohl den Wirkungsgrad als auch die Wirkungsdauer des Wirkstoffs und stellt einen angemessenen Schutz gegen Übersäuerung und Magengeschwüre zwischen den Dosierungen sicher. Werden

909845/1576

kann, sondern auch ein wohlschmeckendes und stabiles Präparat · erhalten wird. Die Gegenwart von einbasischem Galciumphosphat und einem Glueonsäuresalz in der wässrigen Trägerflüssigkeit > verhindert ein Verklumpen oder Zusammenbacken des suspendierten Kittels gegen Übersäuerung am Boden des Behälters. Hierdurch gewährleistet ein einfaches Schütteln vor dem Gebrauch eine richtige Dosierung.

Es wurde gefunden, dass diese Zusätze in Kombination miteinander vorliegen müssen, damit.die Stabilität und der Wohlgeschmack des Arzneimittels erreicht werden. Wird das einbasische Galciumphosphat oder eines der Gluconsäuresalze allein zur Herstellung einer konzentrierten wässrigen Suspension des Mittels gegen Übersäuerung verwendet, so dickt das erhaltene Präparat langsam ein und verfestigt sich zu einer nicht mehr giessfähigen Masse« Wird dagegen eine Kombination der Zusätze verwendet, so wird eine Suspension des Mittels gegen Übersäuerung erhalten, die erfindungsgemäss leicht verabreichbar ist.

Vorzugsweise ist das einbasische Calciumphosphat und das Gluconsäuresalz, vorzugsweise Caloiumgluconat, in einer Menge von etwa 0,5 bis 7,0 Gew.-^,bezogen auf das Volumen der flüssigen,Suspension, vorhanden. Insbesondere liagea das einbasische Calciumphosphat und Caleiumgluconat in einer Menge von 2,0 bis 5»0 Gew.-^/Volumen dsr Suspension vor. Me Gesamtkonzsntration der Zusätze beträgt isasbasondere etwa 3 bis 10 Ge¹W.-^ /Volumen«

Das Mittel gggea Übersäuerung liegt In qXu&t k©h©n Konzentration d«h. in eiaer fifess^© you bis zu ©twa 50 Gew-„

gleiche Volumina eines flüssigen Arzneimittels gemäss der Erfindung und eines führenden handelsüblichen Präparats in Standardversuchen oral verabreichtj so zeigt das erfindungsgemässe Mi.el eine zweimal so lang anhaltende Wirkung gegen Geschwüre als das bekannte Mittel gegen Übersäuerung.

Ein weiterer Vorzug des konzentrierten erfindungsgemässen Mittels geht auf dessen hohe Konzentration zurück. Hierdurch wird die Notwendigkeit vermieden, zur Erzielung einer therapeutischen Wirkung täglich grosse Dosierungen des Mittels zu verabreichen. Die Häufigkeit der Verabreichung wird stark herabgesetzt, wenn das erfindungsgemässe konzentrierte Mittel verwendet wird.

Das neue Arzneimittel gemäss der Erfindung enthält eine hohe Konzentration eines Mittels gegen Übersäuerung und eine Kombination von einbasischem Caleiumphosphat und einem therapeutisch unbedenklichen Erdalkali- oder Alkalimetallglueonat, insbesondere Natrium-, Kalium-, Magnesium- und/oder Calciumgluconat in Form einer wässrigen Suspension. Am meisten bevorzugt ist eine wässrige Suspension aus dem Mittel gegen Übersäuerung in Kombination mit dem einbasischen Calciumphosphat und Calciumgluconat. Überraschenderweise wurde gefunden, dass der Zusatz von einbasischem Calciumphosphat und wenigstens einem der genannten Gluconsäuresalze eine viel höhere Konzentration des Mittels gegen Übersäuerung gestattet _B als dies bisher iiöglieli war. Die Verwendung einer Kombination &®r Zusätze &at desa. Vorteil, dass flieht nur eine wässrig© Suspension! ©iaes Mittels

gegen Übersäuerung in hoher Konzentration Jaergg©tellfe w ■ . . ' 9Ö9845/1576

Vorzugsweise beträgt die Konzentration des Mittels gegen Übersäuerung etwa 25 Ms 30 Ciavis-ft/ifsMfflesi, insbesondere etwa 30 bis 45 Gaw.-?t/YolMffis>So Is köiaata auch niedrigere Konzentrationen des Mittels im Träges* des erfinämagsgeMässen Arzneimittels suspendiert SeIn₀ wexm ®±n iSbliefe.es Mittel alt besseren Anwendungseigenschaften gewünscht

Das verwendete Mittel gegen tfeereäiaerimg kasa eines der an sich für diesen Zweck faek.araten Mittel sein» Beispielsweise kann das Mittel Csleiwaearibonat _t Magnesiumoxid, Magnesiumtnisilicat, Magaesiwfflcarbonat, AliLmniwailiydroscids, Wisiautsubcarbonat, Dihyaroxyaluminiumaminoacetat, IVismutaluminat, Aluminiumoxyliydroxid, Natriumbicarbonaty Magnesiumhydroxid, Natriumcarbonat oder Aluminiumpliosphat oder ei:ae Kombination solcher Verbindungen sein, wie beispielsweise eir. gstrocknetes Gel von Glycin mit Aluminiuinhydroxid/Magr ssiunihydroxid, oder ein zusammen getrocknetes Gel von Alurainiaisliydroxid/Magnesiumcarbonat.

Die wässrigen konzentrierten Suspensionen des Mittels gegen Übersäuerung werden nach den isa folgenden näher erläuterten Verfahren hergestellt. Falls dies erforderlich ist, können therapeutisch verträgliche Hilfsmittel, die für flüssige Arzneimittel üblicherweise verwendet werden, mitverwendet werden. Es können beispielsweise p-Hydroscybenzoesäuremethyl- oder propylester als KonssrYierungsmittel, geschmacksverbessernde Mittel, wie Orangenöl, Zitronen-Limonen-Aromen, Himbeeraroma, Colaaromen, Pfefferminzaromen, oder eine Kombination solcher Aromen oder ein Mittel zum Löslichmachen_f wie Glycerin oder Propylenglykol, verwendet werden. Ausserdem können krampflösende Mittel·

909845/1576

BAD ORfOINAL

Beruhigungsmittel oder andere Arzneimittel? gegebenenfalls mit dem erfindungsgeiaässen Arzneimittel,verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Es wird ein Mittel gegen Übersäuerung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Aluminiumhydroxid! NF 18,90 g

Magnesiumhydroxid, NP 11,07 g

gefälltes Calciumcarbonate USP 7,50 g

Cetyl-dimethyl-benzyl-ammoniumehlorid 0,01 g

Glycin 9,00 g

Calciumcyclamat 0,30 g

einbasisches Calciumphosphat 3,75 g

Calciumgluconat 2,00 g

Hydroxypropyl-methylcellulose 0,12 g

Antischaumemulsion 0,01 g

Pfefferminzaroma 0,10 ml Wasser, USP auf 100,00 ml

Das Cetyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid wird in 65 ml Wasser gelöst· In der Lösung werden Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Glycin gleichmässig suspendiert. Anschliessend werdeα Calciumgluconat und das einbasische Calciumphosphat zugesetzt. Unter sanftem Rühren werden Calciumcarbonate Hydroxypropylmethylcellulose und das Antischaummittel zur Suspension zugesetzt. Bs wird das Aroma zugesetzt und die Suspension durch

909845/1576

Wasserzusatz auf das gewünschte Volumen gebracht.

Beispiel 2

Eb wird ein Mittel gegen Übersäuerung aus folgenden Bestand-

teilen hergestellt:

Aluminiumhydroxid, KF 22,70 g

']' Magnesiumhydroxid, NF 13,28 g

gefälltes Calciumearbonat, USP 9,00g

Getyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid 0,01 g

.·' Calciumcyolamat 0,30 g

einbasisches Calciumphosphat BfOOg

Calciumgluconat 3,00 g

Glycerin 10,50 ml

Zitronen-Limonen-Aroma 0,10 ml Wasser, USP auf 100,00 ml

Das Cetyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid wird in 65 ml Wasser gelöst. Es werden Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxid gleichmassig in der Lösung suspendiert. Unter Rühren werden Caloiumgluoonat und das einbasische Calciumphosphat und ansohliessend unter sanftem Rühren Calciumcarbonat, Calciumcyclamat und Glycerin zur Suspension zugesetzt. Es wird das Aroma zugefügt und die Suspension durch Wasserzusatst auf die gewünschte Menge aufgefüllt.

Beispiel 3

Es wird ein Mittel gegen Übersäuerung aus folgenden Bestandteilen hergestellt;

90984 5/1576 .

Aluminiumhydroxid, NP 27,5 g

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,045 g

p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,020g

Propylenglykol 5,00 ml

einbasisches Caloiumphosphat 3,00 g

Natriumgluconat 2,50 g

Wintergrün-Imitation 0,25 ml gereinigtes Wasser auf 100,00 ml

Das Aluminiumhydroxid wird gleichmäsBig in 65 ml Wasser suspendiert und einbasisches Calciumphosphat und Natriumgluconat werden zugefügt« Die p-Hydroxybenzoesäureester werden im Propylenglykol in der Wärme gelöst und zur Suspension zugesetzt. Es wird das Aroma zugesetzt und die Suspension durch Wasserzusatz auf das gewünschte Volumen gebracht·

Beispiel 4 '

Es wird ein Uittel gegen Übersäuerung aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Aluminiumhydroxid, NF 28,00 g

Hagnesiumcarbonat, NP 5,10 g

Cetyl-dimethyl-benzyl-ammoniumchlorid 0,01g

Calciumcyclamat 0,30 g

einbasisches Calciumphosphat 3,75 g

Uagnesiumgluconat 2,00 g

Hydroxypropyl-methylcellulose 0,12 g

Pfefferminz-Aroma 0,05 ml

Wasser, JJSP . auf 100,00 ml

909Ö45/1576

" - ii -

Bas Getyl^dimethyl^benzyl-aminoniumchloriä wird, in 65 ml Wasser gelöst« Eo werden Aluiülniiaiah?? fipexid und Magnesiumcarbonat g-Ieiehmässig in der Lösung suspendiert« Unter Rühren werden Magnesiumgiuconat und einbasis3h.es Galciumphosphat zugefügt und ansehliessend unter sanftem Rühren Hyiroxypropyl~niethylosllulose und Calciumcycleiaat Kugesetat* Es wird das Aroma angefügt und die Suspension durch Wasser^usatz auf das gewünschte Volumen gebracht.

- Patentansprüche -

909845/Ί 57-6

Claims

Patentansprüche

1. Arzneimittel gegessÜbersäuerung in flüssiger Form zur oralen Verabreichung aus einer Suspension eines festen Mittels gegen Übersäuerung in einer wässrigen TrägerflUssigkeit, gekennzeichnet duroh einen zusätzlichen Gehalt an einbasischem Calciumphoaphat sowie Natrium«, Kalium-» O&leiMss Calcium- und/oder Magnesiumgluconat«

2. Arzneimittel nach Anspruch I₁ dadurch gekennzeichnet, dass das Glueonsäuresalz Calciumgluconat ist«

3· Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel gegen Übersäuerung in einer Menge von etwa 25 bis 50 Gew.-^/Volumen und das einbasische Calciumphosphat und das Cluconsäuresalz in einer Menge von etwa 0,5 bis 7,0 Gew.-^/Volumen bei einer Gesamtkonzentration von Phosphat und Gluconat von etwa 3 bis 10 Gew.-^/Volumen darin enthalten sind.

4· Arzneimittel nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel gegen Übersäuerung in einer Menge von etwa 30 bis 45 Gew.-^/Volumen und das einbasische Calciumphosphat und Calciumgluconat in einer Menge von je etwa 2 bis 5 Gew.-^/Volumen darin enthalten sind·

5· Arzneimittel nach Anspruch 1 bis 4« dadurch gekennzeichnet, dass das Mittel gegen Übersäuerung Magnesiumhydroxid, Aluminiumhydroxid, Magnesiumoarbonat, Calciumcarbonat oder ein Gemisch von diesen Verbindungen iet.

909845/1576

6. Wässrige TrägerflüBslgkelt für filciaosaioiiasl durch, »in« Lösung vca «lsi» baa i estern OeXoiimpbospbat »cwie Katriua-, KaIIu»», Caloiu»~ \mö/oäer Jtog2seBiu«gluoonat in Wasaer« wobei die Men^· dee einbeeischen Calciuapixospbats und des GlTiconaäureBalr.ee je etwa 0,5 bie 7,0 Qew.-jC/Volnaui und deren tioa etwa 3 bi« 10 Crew,-Z/Volumen beträgt.

90,9845/1576