DE2332484A1

DE2332484A1 - Lutschpastillen mit verzoegerter freigabe

Info

Publication number: DE2332484A1
Application number: DE19732332484
Authority: DE
Inventors: Hans Lowey
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-06-26
Filing date: 1973-06-26
Publication date: 1974-01-10
Also published as: FR2190409A1; BR7304698D0; JPS4954519A; FR2190409B1; NL7308859A; DE2332484C2; NL183808B; NL183808C; GB1430684A; DK146434B; CA1018456A; DK146434C

Description

PATENTANWÄLTE

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. WOLFRAM BUNTE 2332484

DR. KARL GEORG LÖSCH

D-8OOO MÜNCHEN 13. BAUERSTRASSE 22. POSTFACH 78O ■ FERNRUF (Ο811) 37 65 83 · TELEX 52152Od ISAR d PATENTANMELDUNG

München, den 26. Juni 1973 M/12 681

• „Hans Lowey
7, Deerfield Lane,' Mamaroneck, New York, U.S.A.

Lutschpastillen mit verzögerter Freigabe

Die vorliegende 'Erfindung betrifft Lutschpastillen und tabletten mit gleichmäßigem, verlängertem Freigabesystem für ein Medikament qder einen aktiven Bestandteil, den sie enthalten, wobei die-Lutschpastille oder Tablette aus einem Hydroxypropylmethylcelluloseträger besteht, gegebenenfalls mit einem Anteil Natriumcarboxymethylcellulose und gegebenenfalls mit einem kleinen Anteil bis zu 20 fo Äthylcellulose, wobei das Trägermaterial für die Lutschpastillen unter geregelten Bedingungen hinsichtlich Temperatur, Feuchtigkeit und Zeit bearbeitet und dann mit einem aktiven Bestandteil komprimiert wird. Bei sublingualer

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M/12 681 !

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Verabreichung ergeben· die komprimierten Lutschpastillen oder ' Tabletten eine langsame ständige freigäbe des aktiven > Bestandteils auf transbuccalem oder transmucosalem Weg.

i.

Alternativ kann das Produkt in Form von Tabletten zum Schlucken oder von Suppositorien vorliegen, aber Sublingualpastillen sind die bevorzugte Ausführungsform.

Hydroxypropylmethylcellulose ist bekannt und im Handel als Methocel (Dow Chemical Co.) erhältlich und ein Spitzenmaterial, als -Methocel 60 H.G-.-50 Viskosität bekannt," wird erfindungsgemäß verwendet. Natriumcarboxymethylcellulose ist ebenfalls bekannt. Man war der Meinung, daß Methocel die wünschenswertesten Eigenschaften für die Piers teilung komprimierter, lang haltender Pastillen fehlen und verwendete anstelle Magermilchtrockenpulver kombiniert" ölt einem Bindemittel:- wie Guargrurri (USA-Patentschrift 3 590,117). Carboxypcäynethylen und Natriumcaseinat sind ebenfalls für den gleichen Zweck verwendet worden (USA-Patentschrift 3 594--'-67). Es_ ist auch bekannt," daß Sublingualpastillen und Cablet Den, die zum Schlucken bestimmt sind, mit verschiedenen aktiver. Bestandteilen und Trägern hergestellt werden, aber wenn eine verlängerte Wirkung gewün-scht und eine gleichmäßige Freigaberate benötigt wird, wurde bis jetzt kein völlig zufriedenstelle":! der 2ragar hergestellt, der. ein zufriedenstellendes Freigabesystem hat, weshalb immer noch eine Lösung dieses Problems gesucht wird,

Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, da3 die ITachteils bekannter Produkte, die Methocel, wie in der· USA-Pa-cent schrift 3 594 467 beschrieben, enthalten, durch dessen spezielle Behandlung unter geregelten Temperatur-, Feuchtigkeits- und Zeitbedingungen überwunden werden können und so die wünschenswerten Eigenschaften von Methocel bei komprimierten Lutschpastillen oder Tabletten mit verlängerter Freigabe ausgenutzt werden können. -Erfindungsgemäß wird daher Hydroxypropylmethylcellulose (die chemische Bezeichnung für Methocel)

- 2 " 309882/UOY

speziellen Bearbeitungsbedingungen hinsichtlich Temperatur, | Feuchtigkeit und Zeit unterworfen·, wodurch ein modifiziertes
Trägermaterial hergestellt wird, das.ungefähr das gleiche \ od,er,wie durch· Lichtstreuungsphotometrie festgestellt, ein ! geringfügig niedrigeres Molekulargewicht hat, und das als | höchst zufriedenstellund und einmalig befunden wurde,
insofern als es mild, nicht-reizend, im wesentlichen neutral ; und anhaftend ist und eine stele oder konstante Geschwindigkeit '■ minimal wirksamer Freigabe eines darin aufgenommenen aktiven
Bestandteils und eine erweichende und schützende Wirkung auf
(rewe-beverletzungen aufweist. *Es ist somit nicht notwendig,
auf andere..Materialien auszuweichen,, wie dies früher der Pail
war.

Die bei der vorliegenden Erfindung als Ausgangsmaterial
verwendete Hydroxypropylmethylcellulose ist bekannt als
Methocel 60 H.G.-50 Viskosität, bei -der es sich um eine
Spitzenqualität bandelt, die für pharmazeutische' Produkte
als am besten befunden worden ist. Diese Hydroxypropylmethylcellulose kann gegebenenfalls mit einem kleinen Anteil . Natriumcarboxy^methylcellulose, der bis zu etwa· 15% des ' Gewichts der Mischung betragen kann, kombiniert werden. Dies
wird erreicht, indem diese beiden Materialien in Pulverform
gemischt werden₍ bevor sie den nachfolgend beschriebenen
Bearbeitungsstufen unterworfen werden. Alternativ können . die erfindungsgemäß'hergestellten Produkte vorteilhaft etwa
0 bis 20 % Äthylcellulos.e enthalten und die bevorzugteste j Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält alle drei
Materialien. Diese Materialien werden gründlich "gemischt j und, wenn nqtwendig, gesiebt und dann mit der nachfolgend ■ beschriebenen Ausrüstung unter den nachfolgend beschriebenen j Bedingungen bearbeitet. Nachdem die Materialien in der be- j schriebenen Weise bearbeitet worden sind, wird ein aktiver
Bestandteil in geeigneter Menge, um eine wirksame Dosierungs- ! einheit pro Lutschpastille oder Tablette zu ergeben, darin :

I - 3 -

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■ eingearbeitet. Bei dem aktiven Bestandteil kann es sich um

jeden Typ an Material handeln, das durch die buccalen Gewebe 'des Mundes wirkt, um den aktiven Bestandteil direkt in den Blutstom zu überführen, wodurch die gastrischen und intestinalen !Flüssigkeiten umgangen werden, die oft auf viele Bestandteile I eine- ungünstige inaktivierende oder zerstörende Wirkung ausüben, wenn sie nicht speziell gegen derartige Flüssigkeiten geschützt werden, beispielsweise mittels eines enterischen I Überzuges oder dergleichen. Repräsentative aktive Bestandteile ^: sind herkömmliche Antacida, antiinflaminatorisehe Steroide, ίvasodilatorische Mittel, Äntihistamine, Laxative, Dekongestanzien, ; Vitamine, und dergleichen. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf Lutschtabletten beschränkt ist, sondern auch auf' komprimierte Tabletten anwendbar ist, die dazu bestimmt sind, geschluckt zu werden und die trotzdem eine langsame und regelmäßige Freisetzung des aktiven Bestandteiles im allgemeinen Intestinaltrakt ergeben. Die Hydroxypropylmethylcellulose allein oder mit einem kleinen Anteil'wie 5 bis 15 % Natriumcarboxymethylcellulose und mit O bis 20 % Äthylcellulose (alle Prozentangaben sind gewichtsbezogen) bildet einen' sogenannten langwirkenden langsam auflösenden oralen Träger und dieser Träger ist solcher Natur, daß er eine schützende, lin-, dernde und puffernde Wirkung auf Verletzungen im Mund oder an anderen Stellen im Körper ausübt und es dem aktiven Bestandteil ermöglicht, seine optimale Wirkung zu erreichen,

¹ ί f

sodaß die gesamte oder im wesentlichen gesamte Menge an vorhandenem aktivem Bestandteil vorteilhafterweise voll wirksam werden kann. Dieser unerwart_Nhohe Wirksamkeitsgrad ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung.

Die Bearbeitung erfolgt, indem die Hydroxypropylmethylcellulose oder eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose oder eine Mischung von beiden mit Äthylcellulose in eine Ofenkammer eingebracht wird, die eine Entleerungsöffnung aufweist, welche zu dieser Zeit geschlossen ist. Die Kammer weist eine Heizeinheit und ein Druckluftgebläse auf, das in dieser Stufe der Bearbeitung nicht in Betrieb

-A-

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ist, da die Hitze und die Druckluft erst bei einer nachfolgenden Stufe Anwendung finden. Das zu bearbeitende Material wird in dünnen Schichten (nicht dicker als 1/4 Inch) auf Bleche der Ofenkaininer gebracht, die mit wärmebeständigem Pergamentpapier ausgekleidet sind. Die Bleche werden in der Ofenkammer unter Verwendung alternierender Borde auf Gestellen angeordnet., wodurch ein vorbestimmter Abstand zwischen den Schichten an zu behandelndem Material geschaffen wird. In die Ofenkammer wird dann eine Befeuchtungseinrichtung eingebracht, die mit einem Humidistat ausgerüstet ist, welcher eingestellt ist, um die Feuchtigkeit in der Ofenkammer bei 85 bis 90 % zu halten.·Die Befeuchtungseinrichtung wird mit ausreichend destilliertem oder entionisiertem Wasser gefüllt, daß es 'für 24 bis 36 'Stunden ausreicht. Die Befeuchtungseinrichtung wird dann irr*Betrieb gesetzt und die Ofenkammer wird geschlossen, wonach das Verfahren bei der Feuchtigkeit von 85 bis 90% für mindestens 24 Stunden ablaufen gelassen wird. Diese.Mindestzeit ist von kritischer Bedeutung und soll nicht wesentlich unterschritten werden, die Befeuchtung kann jedoch gewünschtenfalls für bis zu 36 Stunden oder auch langer fortgesetzt werden, wenngleich s.ich kein spezieller Vorteil ergibt, wenn 36 Stunden überschritten werden. Zu weit ausge-; dehnte Zeitspannen können lediglich unwirtschaftlich werden. Nach Ablauf der.vorstehend geschilderten Mindestperiode von 24 Stunden wird die Befeuchtungseinrichtung aus der Ofenkammer entfernt, die -Entleerungsöffnung wird durch Betätigung des üblichen Ventiles oder- Verschlusses geöffnet und das Zwangsluftgebläse wird in Betrieb"-gebracht, wodurch· Wärme mit einer kontrollierten Temperatur im Bereich von 43 bis 49. C (110 bis 120 F) zugeführt wird. Nach Ablauf von 12 Stunden wird der Feuchtigkeitsg'ehalt des behandelten Materials geprüft, indem eine Probe entnommen wird. Der Feuchtigkeitsgehalt darf nicht außerhalb des Bereiches von 2 bis 2 1/2 %, ausgedrückt als zum der -Bearbeitung unterworfenen Material hinzugefügtes Gewicht, liegen. Dieser 'Gehalt an "hinzugefügter Feuchtigkeit"

ist 4 bis 4 1/2 % Feuchtigkeit äquivalent, wenn diese mit einer Standardfeuchtigkeitsbestimmungsvorrichtung bestimmt wird. Die vorstehend erwähnte Zeitspanne von 12 Stunden ist approximativ, da die Dauer dieser Zeitspanne etwas oberhalb oder unterhalb 12 Stunden variieren kann. In der Praxis wurde jedoch gefunden, daß diese Zeitspanne am besten etwa 12 Stunden beträgt. Die Erreichung des vorstehend spezifizierten zusätzlichem Feuchtigkeitsprozentsatzes ist wichtig und kritisch "für den Erfolg der vorliegenden Erfindung.

Wenn der erforderliche Gehalt an hinzugefügter Feuchtigkeit erreicht ist, so wird bei der bearbeitung von Hydroxypropylraethylcellulose allein das behandelte Material aus dem Ofen entfernt und durch ein Stahlsieb Nr'. 2 geleitet, wobei ein Fitzpatrick Zerkleinerer verwendet wird, dessen Messer vorwärts gerichtet sind "Tlnd der mit mittlerer Geschwindigkeit betrieben wird. Im Falle der Behandlung einer Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethy!cellulose wird die Zerkleinerungsstufe weggelassen und die Wärme wird zugeführt/ bis der Feuchtigkeitsgehalt zwischen 0,7 und 1,0 % liegt, bestimmt mittels der üblichen Feuchtigkeitsbsstimmtungs-vorrichtung. Da das Material freifließend und pulverförmig ist, ist keine weitere Bearbeitung davon "notwendig. Das gleiche gilt auch, wenn Äthylcellulose anwesend ist.

Bei der Herstellung von Tabletten oder Lutschpastillen, die eine oralverabreichbare buccal absorbierbare aktive Komponente wie eines der bekannten Antacida enthalten, wird beispielsweise das behandelte orale "Trägermaterial mit dem Antacidum, wie Al^uminiumhydroxydgel oder einem derartigen Gel mit Magnesiumtrisilikat, das ebenfalls in pulverform vorliegt, und etwaigen a'nderen notwendigen Bestandteilen, die bei der Tabletten- oder Lutschpastillenherstellung üblich sind, wie Magnesiumstearat, Lactose, Stärke und im allgemeinen Bindemitteln,' Füllstoffen, gewünschtenfalls auflösenden Bestandteilen und dergleichen, gründlich gemischt. Die komplette Mischung - in einer Menge, die zur Herstellung einer Charge

- 6 -
30*,

ve :i ^r „■ . etten oder Lutschpastillen, wi«. 50 OC- . <■ .».."· vc_ ^r: -ev.'eils eine wirksame Menge an akti 'e^r _■. .. ..; . halten ist, wire.dann in herkömmlichen Ta^u . . .~~ι.' ' beispielsweise bei Drucken von 7 bis 13 kg pro ' .-quar . . tablettiert, wobei aufgrund der Verwendung ■ ■ spez.it:. £.rbeiteten Trägermaterials bei der Herstellu., iar · pastillen und Tabletten ein Produkt erhalten wird, cvorbestimmte Reihe von Eigenschaften, wie verlangirr 1 keit und ein verzögertes Freisetzungsverhalten, auf' sQdaß das Antacidum oder das andere medizinische Mitrex oder Material für eine Zeitspanne von 1 bis 8 Stunden oder laahr in Abhängigkeit von der Härte der Tablette und der speziellei Trägermischung zur Verfügung steht. Auf diese Weise ist es möglich, Lutschpastll-len oder Tabletten mit verzögerter ocet langsamer Freisetzung in relativ einfacher wirtschaftlicher Weise herzustellen, was im Gegensatz zu den mühsameren irr. ^; komplizierteren Arbeitsweisen und Materialien steht, die j her vorgeschlagen_oder angewendet wurden.

Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung kann die Cefeuchtungseinrichtung Arvin Modell 50 H 42 (Saars-Roelruck. verwendet werden, die eine Kapazität von 37,9 Liter (10 gallons' sowie langsame und hohe Luftgeschwindigkeiten aufweist, wobei der Humidistat mit neun Einstellungen zur Feuchtigkeitskont..: )iie versehen ist. "Bei der:Durchführung der erfindungsgemäßer Bearbeitung kann der Ημπάαίε-ί^ auf die Stellung sieben eingestellt werden, wobei in der"·Ofenkammer pro 71-00 Liter (250 cubic feet) Luft bei einer Temperatur von etwa 24 C (75°F) eine Luftfeuchtigkeit von 85 bis 90 % aufrechterhalten wird. Es wird'betont, daß die vorliegende Erfindung nicht auf die Verwendung dieser spezieller: Befeuchtungseinrichtungseinrichtung eingeschränkt ist. ^ι -

^ie nachfolgenden Beispiele sol', im aie Krf inc.ung weiter erlc^'iern, jedoch nicht beschränken.

3Q9882M4CU

BAD ORIGINAL

Beispeil 1

Linderndes und adsorbierendes Mittel

Eine lindernde und adsorbierende Lutschpastille wird aus den'folgenden Bestandteilen in den folgenden relativen Mengen* hergestellt :-

Bestandteile mg/Tablette

Methocel 60 HG. - 50 Viskosität Gastrisches Mucin

Getrocknetes körniges" Aluminiun\hydroxydgel

Körniges Magnesiumtrisilikat

Methylparaben U.S.P.' ·■ - .·

Propylparaben U.S.P. '

Felcofix Kirschgeschmack Nr; 1265 · Siliciumdioxydaerogel (Sylqid 244)

Carbowax 6000W

Stearinsäure

Unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bestandteile wird eine Charge von 793,69 g hergestellt, indem die Bestandteile 1 bis 4 gewogen, die Bestandteile 5 "bis 10 gesiebt und alle Bestandteile 20 Minuten lang gemischt werden, wonach sie in einer Tablettiermaschine mit einer Öffnungsgröße von

1/2 Inch und einem Stößel von 1/2 Inch komprimiert werden; wobei "'Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 0,794 g und einer Dicke von 0,210 + 0,01 Inch hergestellt werden. Die Härte der Tabletten beträgt 11 bi-s 13 kg/1 Squareinch.

232	,8
25	,08
dgel 250
250
0	,81
0	,0
16
5
■6
8

3G 9 882/UtU

Beispiel 2 *f

Analgetisches Mittel

Bestandteile . mg/Tablette

Aspirinpulver U.S.P. ' 525,0

Methocel 60 HG. - 50 Viskosität 325,5

Glycin 45,0

Siliciumdioxydaerogel (Syloid 244) 4,5.

Die Bestandteile 1,2 und 3-werden in einem Gefäß gemischt,

in das der Bestandteil 4 nach Sieben zugegeben wird. Das Gänze 'wird -20 Minuten gemischt "und in. der in Beispiel 1 beschriebenen Weise -Komprimiert. Jede Tablette wiegt 0,9 g.

Beispiel 3 · ^ · ■' . Antihistaminmittel .

Bestandteile '' mg/Tablette

Chlorpheniraminmaleat U.S.P. 12,60

Methocel 60 HG. - 50 Viskosität. 509,20

Methylparaben U.S.P. , - 0,52

Propylparaben U.S.P. 0,06

Siliciumdioxydaerogel (Syloid 244) ' 2,63

Bestandteil 2 wird in ein geeignetes Gefäß oder einen geeigneten Behälter gebracht und die Bestandteile 1,3,4 und werden ausgewogen und nach'Sieben zugesetzt. Das Ganze wird 20 Minuten lang gemischt, wonach auf einer Tablettiermaschine mit einer Öffnungsgröße von 7/16 Inch mit einem Stößel von 7/16 Inch tablettiert wird, wobei eine Tablettendicke von 0,250 + 0,01 Inch und eine Tablettenhärte von 11 bis 13 kg/ Sguareinch erhalten wird. Jede Tablette wiegt 0,525 g.

Beispiel 4 Appetitsättiger

Bestandteile t mg/Tablette

Methocel 60 HG. - 50 Viskosität 60,0 Benzocain ' 9,9

Saccharin · 0,3

Felcofix Pfefferminz ' 1,5

Felcofix.Kirschgeschmack Nr. 1265 2,5

Carbowax 6000W 0,4

Siliciumdioxydaerogel (Syloid 244) 0,4

Methylparaben. U.S..P. _ . . . - 0,075

Propylparaben U.S.P. 0,0075

Bestandteile 1 wird in ein- Gefäß aus rostfreiem Stahl wie in den vorherigen Beispielen eingebracht und die Bestandteile 2 bis 9 werden ausgewogen und gesiebt.. Alle Bestandteile werden in dem Gefäß 20 Minuten.lang gründlich gemischt, wonach sie auf einer Tablettenmaschine mit einer Öffnungsgröße von 7/32 Inch und einem Stößel von 7/32 Inch tablettiert werden. Die erhaltenen Tabletten haben eine Dicke von 0,110 Inch und eine Härte von 7 bis 10 kg/Squareinch. Jede Tablette wiegt 0,075' g.

Beispiel 5

Laxativ '' '' ; -

Bestandteile mg/Tablette

Phenolphthalein U.S.P. 33,00

Methocel 60 HG. - 50 Viskosität . 513,64

Methylparaben U.S.P. >0,55

Propylparaben U.S.P. 0,06

Siliciumdioxydaerogel , (Syloid 244) 2,75

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ZIe Bestandteile 1 und 2 werden in ein Ge..

Stahl gebracht, dem nach Sieben die Bestanätc

zugesetzt werden. Das Ganze wird 20 Minuten lar,·

and wie in Beispiel 3 komprimiert. Die Tablar-. ' ,;t

0,250 +· 0,01 Inch, die Härte ist 10 kg/Squarei.. . ? ; Ί tt wiecH: ;O,55 g.

Beispiel 6 Laxativ

Bestandteile mg/Tablette

Phenolphthalein U.S.P. 66,C

^ethocel 60 HG. - 5o''Viskosität '" 48C,64

Methylparaben U.S.P. ■ ■ . 0,55

Propylparaben U.S.P'. ~* ■ 0,0^

filiciumdioxydaerogel (Sylqid 244) 2 ,Ί'ύ

Die Bearbeitung erfolgt gemäß Beispiel 5, es werden iie οχε-ν .:hen Irgebnisse erhalten.

">(i ^:.spiel ? .-.texnoblaten

Bestandteile mg/Tablette

Cerelose (Dextrose, feine Granula) 629,9

Scro^-t ■·■' ■ . 37,5

Id.in c . ' 37,5

Koruois '? _ .i. ibicarbonat U.S.P. 15,0

ά ~. f. \ r ? - 3 a u r e. 15,- C

Siij c:' u'ndioxydaerogel (Syloid 244) 7,5

PfAff-erminzöl U.S.P. 3,8

Wi rr„ergrünc 1 U. S. P . 3,8

Z . _■ j-ar.dwe.ile 1 bis 5 werden in ein Gefaf. aus rostfre .S.:. .. gebracl'.t, dit- Bestandteile 7 und. 8 ^rin lei- auf Bayc^aä-

309882/1 4 0h

ORIGINAL

teil 6 adsorbiert und gesiebt und in das Gefäß aus rostfreiem Stahl eingebracht. Alle Bestandteile werden 20 Minuten lang gemischt und wie oben beschrieben komprimiert, mit der Ausnahme, daß die Tablatten in Oblatenform mit einer Dicke von 0,175 + 0,01 Inch mit einer Härte von 8 bis 10 kg/Squareinch vorliegen. Jede Tablette wiegt 0,75 g.

Beispiel 8 ·
Dekongestanz

Bestandteile ' mg/Tablette

Cerelose (Dextrose, feine Granula)	728,5
Sorbit	42,5
Mannit	42,5
Stearinsäure	17,2
Menthol . ,·	.4,3
Eukalyptusöl	2,1
Kampfer " .,·	4,3
Siliciumdioxydaerogel (Syloid 244)	8,6

Die Bestandteile 1 bis 4 werden gesiebt und in einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingebracht. Die Bestandteile 5, 6 und 7 werden verrieben, bis sie flüssig werden, dann werden sie auf Bestandteil 8 adsprbiert. Die Mischung wird in die anderen Bestandteile eingesiebt., die sich bereits in dem Behälter aus rostfreiem Stahl ,befinden, dann' wird wie oben beschrieben gemischt und komprimiert. Die Tablatten haben eine Dicke von 0,200 + 0,01 Inch und eine .Härte von 8 bis 10 kg/Squareinch. Jede Tablette wiegt 0,85 g.

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Beispiel 9 Vitaminpräparat

Bestandteile mg/Tablette

Pulverförmige Ascorbinsäure U.S.P. 105

Methocel 60 HG. - 50 Viskosität 691 ^:

Siliciumdioxydaerogel (Syloid 244) 4

Die Bestandteile 1 und 2 werden wie in den vorstehenden Beispielen -ausgewogen und in einen Behälter aus rostfreiem Stahl gebracht, in den Bestandteil 3 nach Sieben eingebracht wird. Das Ganze wird.20 Minuten gemischt und wie oben beschrieben komprimiert.., Die Tabletten haben eine Dicke von 0,210 + 0,01 Inch und eine Härte von 11 bis 13 kg/Squareinch. Jede Tablette wiegt 0,8 g.

Das Freisetzungsverhalten des aktiven Bestandteils aus·dem ₍ erfindungsgemäßen neuen lang andauernden oralen Träger kann gemäß dem speziellen Medikationstyp und der ins Auge gefaßten Verabreichungsweise variiert werden., Für eine Lutschpastille oder -tablette variiert das Freisetzungsverhalten von etwa 1/4 bis 2 Stunden, was zumindest teilweise durch die Größe und das Ausmaß 'an'Kompression geregelt wird, die bei der Bildung der- Lutschpastille oder -tablette verwendet wird, da größere Tabletten' länger brauchen und höhere Kompressionen eine langsamere Freisetzungsgeschwindigkeit ergeben. Für orale Tabletten, die geschluckt werden, beträgt die Freisetzungsgeschwindigkeit gewöhnlich 8 bis 10 Stunden. Dieser Sachverhalt ist durch Röntgenstrahlen mit Bariumsulfat bestätigt worden, um die Motilität und Auflösung im Intestinaltrakt zu zeigen. Für vaginale und rektale Suppositorien liegt das Freisetzungsverhalten im Bereich von 12 bis 36 Stunden, wenngleich es natürlich, wenn angezeigt, auch kürzer sein kann. Durch Vor- ^: bestimmung der Größe der Lutschpastille oder -tablette und

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Ar

des Ausmaßes an Kompression, das bei der Formung aus dem Pulver angewendet wird, und durch Halten des Feuchtigkeitsgehalts des Endprodukts zwischen 0,7 und 1,0 % können vorbestimmte Freisetzungsverhalten mit zuverlässiger und konstanter Charakteristik sichergestellt werden. Dies ist oft medizinisch sehr wichtig, insbesondere wenn Patienten mit Herzkrankheiten beispielsweise mit Nitroglycerin behandelt werden. Verwandte Probleme.treten bei Kreislaufkrankheiten und anomalem Blutdruck auf. Die vorliegende Erfindung ist besonders wichtig für die Behandlung von Zuständen wie ulceriertem Gewebe oder Schleimhautverletzungen und anderen Zuständen", die in lokaler Hyperacidität oder Stoffwechseldysfunktionen im physiologischen System ihren Grund haben. Die vorliegende Erfindung ist deshalb sehr vielseitig und anpassungsfähig, wodurch sich ein weites Anwendungsgebiet ergibt.

Die vorstehenden Ausführungen uric" Beispiele seller, die vorliegende Erfindung lediglich erläutern_r jedoch nicht beschränken, .da viele aktive Bestandteile verschlafener Typer: in dem erfindungsgemäßer, neuer, lang dauernden oralen Träger angewendet werden können, wenn sie durch aa-z cuccele Gewebe, den allgemeinen Intestinaltrakt und ce^crifei-i.er abc-r-rbierbar sind. -Die vorliegende Erfindung uir.faß:: aucr. anders Dosierungsformen oder Anwendungsf orir.er. von Eest-und-^ei ler: ir.:*-; verzögerter Freisetzung, wie vaginale und rektale Suppositories. Die Lutschpastillen und Tabletten wirke:: insbesondere auf orale, oropharyngeale und pharyngeale -Gebiete. Die Gesarctdosierung wird durch übliche medizinische Überlegungen oder Anweisungen des Arztes bestimmt, wobei"' sowohl lokale als- auch systemische Wirkung erzielbar ist, wenn ausreichend große Dosen an aktivem Mittel in die Lutschpastillen und Tabletten eingearbeitet werden.

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Claims

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Patentansprüche

y _ Geformtes und komprimiertes Mittel zum Überziehen, Schützen und Behandeln von· Oberflächen von akuten und kronischen Verletzungen des Mundes und von systemischen Zuständen, gek'ennz eichnet durch ein Trägermaterial, das einen buccal adsorbierbaren aktiven Bestandteil eingearbeitet in Hydroxypropylmethylcellulose oder eine Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose in komprimierter, temperatur- und feuchtigkeits-behandelter Pulverform enthält, mit einer lang dauernden langsamen Auflösungsgeschwindigkeit,, wobei sich ein verlängertes und regelmäßiges Freisetzungsverhalten ergibt.
2.-Mittel gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet , daß es 0 bis 20 Gew.-% Äthylcellulose enthält.
3.· Mittel gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet/, daß es mit einem Druck von 7 bis 13 kg/

2 ' '
6,45 cm (1 Squareinch) in Form gepreßt ist.
4. Mittel gemäß Anspruch 3-, dadurch gekennzeichnet , daß der aktive Bestandteil'· transmucosal durch das buccale Gewebe des Mundes bei Anwendung in Form von Lutschpastillen oder -tabletten und durch andere Körpergewebe bei Anwendung in Form von Tabletten oder Suppositorien wirkt.
5. Mittel gemäß Anspruch 3' in Form einer sublingualen Lutschtablette, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Bestandteil ausgewählt ist unter gastrischem Mucin

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(Magenschleimstoff), Aluminiumhydroxyd, Magnesiumtrisilikat, Nitroglycerin, Amylnitrit, 1-Ascorbinsäure, Chlorpheniraminmaleat, Benzocain, Phenolphthalein und Dextrose oder Mischungen davon.
6.- Komprimierte Lutschtablette gemäß Anspruch 5, dadurch .gekennzeichnet, daß das Trägermaterial und der aktive Bestandteil mindestens 80 bis 90 % des Gewichts ausmachen.
7. Mittel gemäß Anspruch 1 in Lutschtablettenform, dadurch -gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge-eines aktiven Bestandteils enthält, der regelmäßig und-minimal übe.r eine Zeitspanne freigesetzt wird, welche zu der Größe- der Tablette und dem Ausmaß ihrer Komprimierung in Relation steht.
8. Mittel gemäß Anspruch 7, dadurch gekenn-

z e i c h .n e t '', daß die Freisetzungszeit des aktiven Bestandteiles für sublinguale Anwendung im Bereich von' 1/4 bis 2 Stunden liegt.
9. Verfahren zur Herstellung einer Pastille oder Tablette, die einen transmucosal aktiven Bestandteil enthält, der über eine vorbestimmte'Zeitspanne wirksam ist, die von der Größe uzid dem Ausmaß der Kompression der Pastille oder Tablette abhängt, dadur'ch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von Hydroxypr.opylmethylcellulose und einem aktiven Bestandteil in Pulverform unter kontrollierten Temperatur-, Feuchtigkeits- und Zeitbedingungen behandelt und

sie bei eine] komprimiert.

sie bei einem'Druck von 7 bis 13 kg/6,4 5 cm (1 Squareinch)
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekenn zeichnet , daß Natriumcarboxymethylcellulose und 0 bis 20 Gew.-% Äthylcellulose mit der Hydroxypropylmethylcellulose gemischt sind.

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