DE2332484C2

DE2332484C2 - Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE2332484C2
Application number: DE19732332484
Authority: DE
Inventors: Hans Mamaroneck N.Y. Lowey
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1972-06-26
Filing date: 1973-06-26
Publication date: 1984-11-15
Also published as: NL183808B; BR7304698D0; DK146434C; NL183808C; DK146434B; JPS4954519A; GB1430684A; NL7308859A; FR2190409B1; DE2332484A1; CA1018456A; FR2190409A1

Description

Die Erfindung betrifft geformte und verpreßte Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoff abgabe zum Überziehen, Schützen und Behandeln von Oberflächen von akuten und chronischen Verletzungen des Mundes und systemlsehen Zuständen.

Hydroxypropylmethylcellulose wurde bei der Herstellung buccaler und subllngualer Produkte für durch die Schleimhaut wirkende Medikamente verwendet; vgl. GB-PS 11 71 691 und 12 79 214 sowie die US-PS 38 70 790. Man nahm aber an, daß Hydroxypropylmethylcellulose nicht die für die Herstellung von Tabletten mit Langzeitwirkung wünschenswerten Eigenschaften aufweist; vgl. US-PS 35 90 717, Spalte 1, Zeilen 26 ff. Als Ersatz hierfür hat man daher Magarmllchtrockenpulver mit Guar-Gumml verwendet; vgl. US-PS 35 90 117. Carboxypolymethylen und Natriumcaseinat sind ebenfalls für den gleichen Zweck verwendet worden; vgl. US-PS 35 94 467. Es ist zwar bekannt, daß man buccale und subllnguale Dragees und zum Schlucken gedachte Tabletten mit verschiedenen aktiven Wirkstoffen und Trägern herstellen kann, wo eine längere Medikation erforderlich ist und eine regelmäßige Abgabemenge bei guter Resorption des Medikaments notwendig Ist. Bisher sind aber noch keine völlig zufriedenstellenden Trägerstoffe bekanntgeworden.

Aus der DE-OS 16 67 888 sind geformte und verpreßte Arzneimittel mn verzögerter Wirkstoffabgabe bekennt, eile einen durch das buccale Gewebe, den allgemeinen Intestinaltrakt und dergleichen absorbierbaren Wirkstoff enthalten, der einem Hydroxypropylmethylcellulose und gegebenenfalls ein weiteres Cellulosederivat enthaltenden Träger einverleibt Ist. Jedoch sind diese Arzneimittel im Hinblick auf die Wirkstofffreisetzung verbesserungsbedürftlg.

Aufgabe der Erfindung ist es, Arzneimittel der vorstehend genannten Art zur Verfügung zu stellen, die eine langsamere und gleichmäßigere Wirkstofffreisetzung gewährleisten.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird ein Arzneimittel der vorstehend genannten Art zur Verfügung gestellt, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß es sich bei dem Träger um Hydroxypropylmethylcellulose handelt, die vor Einverleibung des Wirkstoffs mindestens 24 Stunden bei einer Luftfeuchtigkeit von 85% bis 90% befeuchtet und sodann mit einem Heißluftgebläse bei einer Temperatur von 43 bis 49° C auf einen Gesamtfeuchtigkeitsgehalt von 4 bis 4,5% getrocknet worden Ist.

Wie sich aus dem Versuchsbericht am Ende der Beschreibung ergibt, gewährleistet ein erfindungsgemäß vorbehandeltes Trägermaterial eine wesentlich langsamere und gleichmäßigere Wirkstoffabgabe als dies bei

so Verwendung eines Trägers gemäß der DE-OS 16 67 688 der Fall Ist.

Das erfindungsgemäß modifizierte Trägermaterial weist Im Vergleich zum Ausgangsprodukt ungefähr das gleiche oder ein geringfügig niedrigeres Molekulargewicht auf, wie sich durch Llchtstreuungsphotometrie feststellen läßt. Es erweist sich Insofern als höchst zufriedenstellend, als es mild, nicht reizend, Im wesentlichen neutral und anhaftend Ist und eine stete oder konstante Geschwindigkeit minimal wirksamer Freigabe eines darin aufgenommenen aktiven Bestandteils und eine erweichende und schützende Wirkung auf Gewebeverletzungen aufweist.

Als Hydroxypropylmethylcellulose-Ausgangsmaterlal kann erfindungsgemäß beispielsweise ein Handelsprodukt verwendet werden. Die Hydroxypropylcellulose kann gegebenenfalls mit einem kleinen Anteil Natriumcarboxymethylcellulose, der bis zu etwa 15% des Gewichts der Mischung betragen kann, kombiniert werden. Dies wird erreicht, Indem diese beiden Materlallen In Pulverform gemischt werden, bevor sie den erfindungsgemäßen Bearbeitungsstufen unterworfen werden. Alternativ können die erfindungsgemäß hergestellten Produkte vortellhafterweise etwa 0 bis 20% Äthylcellulose enthalten. Gemilß der ain meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind alle drei Materlallen enthalten. Diese Materialien werden gründlich gemischt und, wenn notwendig, gesiebt und dann mit der nachfolgend beschriebenen Ausrüstung unter den nachfolgend beschriebenen Bedingungen bearbeitet. Nachdem die Materlallen in der beschriebenen Welse bearbeitet worden sind, wird ein aktiver Bestandteil in geeigneter Menge, um eine wirksame Dosierungseinheit pro Lutschpastllle oder Tablette zu ergeben, darin eingearbeitet. Bei dem aktiven Bestandteil kann es sich um jeden Typ an Material handeln, das durch die buccalen Gewebe des Mundes wirkt, um den aktiver Bestandteil direkt In den Blutstrom zu über-

führen, wodurch die gastrischen und Intestlnalen Flüssigkeiten umgangen werden, die oft auf viele Bestandteile eine ungünstige Inaktivlerende oder zerstörende Wirkung ausüben, wenn sie nicht speziell gegen derartige Flüssigkelten geschützt werden, beispielsweise mittels eines enterischen Überzuges oder dergleichen. Repräsentative aktive Bestandteile sind herkömmliche Antaclda, antUnflammatorische Steroide, vasodilatorische Mittel, Aiitihistamine, Laxative, Dekongestanzlen, Vitamine und dergleichen. Es wird jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf Lutschtabletten beschränkt ist, sondern auch auf komprimierte Tabletten anwendbar ist, die dazu bestimmt sind, geschluckt zu werden und die trotzdem eine langsame und regelmäßige Freisetzung des aktiven Bestandteiles Im allgemeinen Intestlnaltrakt ergeben. Die Hydroxypropylmethylcellulose allein oder mit einem kleinen Anteil wie S bis 15% Natriumcarboxymethylcellulose und mit 0 bis 20% Athylcellulose (alle Prozentangaben sind gewichtsbezogen) bildet einen sogenannten langwirkenden langsam auflösenden oralen Träger und dieser Träger ist solcher Natur, daß er eine schützende, lindernde und puffernde Wirkung auf Verletzungen im Mund oder an anderen Stellen im Körper ausübt und es dem aktiven Bestandteil ermöglicht, seine optimale Wirkung zu erreichen, so daß die gesamte oder Im wesentlichen gesamte Menge an vorhandenem aktivem Bestandteil vorteilhafterweise voll wirksam werden kann. Dieser unerwartet hohe Wirksamkeitsgrad ist ein besonderer Vorteil der vorliegenden Erfindung.

Die Bearbeitung erfolgt, indem die Hydroxypropylmethylcellulose oder eine Mischung von Hydroxypropy!- methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose oder eine Mischung von beiden mit Athylcellulose In eine Ofenkammer eingebracht wird, die eine Entleerungsöffnung aufweist, welche zu dieser Zelt geschlossen 1st. Die Kammer weist eine Heizeinheit und ein Druckluftgebläse auf, das in dieser Stufe der Bearbeitung nicht in Betrieb Ist, da die Hitze und die Druckluft erst bei einer nachfolgenden Stufe Anwendung finden. Das zu bearbettende Material wird in dünnen Schichten (nicht dicker als 6 mm) auf Bleche der Ofenkammer gebracht, die mit wärmebeständigem Pergamentpapier ausgekleidet sind. Die Bleche werden in der Ofenkammer unter Verwendung alternierender Borde auf Gestellen angeordnet, wodurch ein vorbestimmter Abstand zwischen den Schichten an zu behandelndem Material geschaffen wird. In die Ofenkammer wird dann eine Befeuchtungseinrichtung eingebracht, die mit einem Humidistat ausgerüstet Ist, welcher eingestellt 1st, um die Feuchtigkeit in der Ofenkammer bei 85 bis 90% zu halten. Die Befeuchtungseinrichtung wird mit ausreichend destilliertem oder entionisiertem Wasser gefüllt, daß es für 24 bis 36 Stunden ausreicht. Die Befeuchtungseinrichtung wird dann in Betrieb gesetzt und die Ofenkammer wird geschlossen, wonach man die Befeuchtungsbehandlunß bei einer Feuchtigkeit von 85 bis 90% für mindestens 24 Stunden ablaufen läßt. Diese Mindestzeit ist von kritischer Bedeutung und soll nicht wesentlich unterschritten werden, die Befeuchtung kann jedoch gewünschtenfalls für bis zu 36 Stunden oder auch länger fortgesetzt werden, wenngleich sich kein spezieller Vorteil ergibt, wenn 36 Stunden überschritten werden. Zu weit ausgedehnte Zeltspannen können lediglich unwirtschaftlich werden. Nach Ablauf der vorstehend geschilderten Mindestperiode von 24 Stunden wird die Befeuchtungseinrichtung aus der Ofenkammer entfernt, die Entleerungsöffnung wird durch Betätigung des üblichen Ventiles oder Verschlusses geöffnet und das Zwangsluftgebläse wird in Betrieb gebracht, wodurch Wärme mit einer kontrol- !leiten Temperatur Im Bereich von 43 bis 49° C zugeführt wird. Nach Ablauf von 12 Stunden wird der Feuchtigkeitsgehalt des behandelten Materials geprüft, Indem eine Probe entnommen wird. Der Feuchtigkeitsgehalt darf nicht außerhalb des Bereiches von 2 bis 2'/₂%, ausgedrückt als zum der Bearbeitung unterworfenen Material hinzugefügtes Gewicht, liegen. Dieser Gehalt an »hinzugefügter Feuchtigkeit« 1st 4 bis 4'/₂% Feuchtigkeit äquivalent, wenn diese mit einer Star.dardfeuchtlgkeltsbestlmmungsvorrlchtung bestimmt wird. Die vorstehend erwähnte Zeltspanne von 12 Stunden Ist approximativ, da die Dauer dieser Zeitspanne etwas oberhalb oder unterhalb 12 Stunden variieren kann. In der Praxis wurde jedoch gefunden, daß diese Zeitspanne am besten etwa 12 Stunden beträgt. Die Erreichung des vorstehend spezifizierten zusätzlichen Feuchtigkeitsprozentsatzes 1st wichtig und kritisch für den Erfolg der vorliegenden Erfindung.

Wenn der erforderliche Gehalt an hinzugefügter Feuchtigkeit erreicht ist, so wird bei der Bearbeitung von Hydroxypropylmethylcellulose allein das behandelte Material aus dem Ofen entfernt und durch ein Stahlsieb Nr. 2 geleitet, wobei ein Zerkleinerer verwendet wird, dessen Messer vorwärts gerichtet sind und der mit mittlerer Geschwindigkeit betrieben wird. Im Falle der Behandlung einer Mischung von Hydroxypropylmethyicellulose und Natriumcarboxymethylcellulose wird die Zerkleinerungsstufe weggelassen und die Wärme wird zugeführt, bis der Feuchtigkeitsgehalt zwischen 0,7 und 1,0% liegt, bestimmt mittels der üblichen Feuchtigkeitsbe- so Stimmungsvorrichtung. Da das Material freifließend und pulverförmig Ist, Ist keine weitere Bearbeitung davon notwendig. Das gleiche gilt auch, wenn Athylcellulose anwesend Ist.

Bei der Herstellung von Tabletten oder Lutschpastillen, die eine oralverabrelchbare buccal absorbierbare aktive Komponente wie eines der bekannten Antacida enthalten, wird beispielsweise das behandelte orale Trägermaterial mit dem Antacldum, wie Aluminiumhydroxydgel oder einem derartigen Gel mit Magneslumtrlsilikat, das ebenfalls in Pulverform vorliegt, und etwaigen anderen notwendigen Bestandteilen, die bei der Tabletten- oder Lutschpastlllenherstellung üblich sind, wie Magnesiumstearat, Lactose, Stärke und Im allgemeinen Bindemitteln, Füllstoffen, gewünschtenfalls auflösenden Bestandteilen und dergleichen, gründlich gemischt. Die komplette Mischung - In einer Menge, die zur Herstellung einer Charge von Tabletten oder Lutschpastillen, wie 50 000, ausreicht, worin jeweils eine wirksame Menge an aktivem Bestandteil enthalten 1st, wird dann in herkömmlichen Tablettlermaschinen, beispielsweise bei Drucken von 140 bis 1125 bar, tablettiert, wobei aufgrund der Verwendung des speziell bearbeiteten Trägermaterials bei der Herstellung der Lutschpastillen und Tabletten ein Produkt erhalten wird, das eine vorbestimmte Reihe von Eigenschaften, wie verlängerte Löslichkeit und ein verzögertes Frelsetzungsverhalten, aufweist, so daß das Antacldum oder das andere medizinische Mittel oder Material für eine Zeltspanne von 1 bis 8 Stunden oder mehr In Abhängigkeit von der Härte der Tablette und der speziellen Trägermischung zur Verfügung steht. Auf diese Weise Ist es möglich. Lutschpastillen oder Tabletten mit verzögerter oder langsamer Freisetzung In relativ einfacher wirtschaftlicher Welse herzustellen, was Im Gegensatz zu den mühsameren und komplizierteren Arbeitswelsen und Materlallen steht, die

bisher vorgeschlagen oder angewendet wurden.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, jedoch nicht beschränken.

Beispiel 1
Linderndes und adsorbierendes MHtel

Eine lindernde und adsorbierende Lutschpastille wird aus den folgenden Bestandteilen in den folgenden relativen Mengen hergestellt:

Bestandteile mg/Tablette

behandelte Hydroxypropylniethylcellulose 232 Gastrisches Mucin 25

Getrocknetes körniges Aluminiumhydroxidgel 250

Körniges Magnesiumtrisilicat 250 p-Hydroxybenzoesäuremethylester (USP) 0,8

p-Hydroxybenzoesäurepropylesier (USP) 0,08

Kirschgeschmak 16

Siliciumdioxiddaerogel 5

Polyäthylen (Mol.-Gew. 6000) 6,81

Stearinsäure 8,0

Unter Verwendung der vorstehend angegebenen Bestandteile wird eine Charge von 793,69 g hergestellt, indem die Bestandteile 1 bis 4 gewogen, die Bestandteile 5 bis 10 gesiebt und alle Bestandteile 20 Minuten lang gemischt werden, wonach sie in einer Tablettiermaschine mit einer Öffnungsgröße von 12,7 mm und einem Stößel von 12,7 mm verpreßt werden, wobei Tabletten mit einem Durchschnittsgewicht von 0,794 g und einer Dicke von 5,33 mm ± 0,25 mm hergestellt werden. Die Härte der Tabletten beträgt 1,7 bis 2,0 kg/cm².

Beispiel 2
Analgetisches Mittel
Bestandteile mg/Tabletle

Acetylsalicylsäure-Pulver (USP) 525,0

behandelte Hydroxypropylniethylcellulose 325,5

Glycin 45,0

Siliciumdioxidaerogel 4,5

Die Bestandteile 1, 2 und 3 werden in einem Gefäß gemischt, In das der Bestandteil 4 nach Sieben zugegeben wird. Das Ganze wird 20 Minuten gemischt und in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise komprimiert. Jede Tablette wiegt 0,9 g.

Beispiel 3
Antlhlstaminmlttel
Bestandteile mg/Tablette

Chlorpheniramlnmaleat (USP) 12,60

behandelte Hydroxypropylmethylcellulosc 509,20

p-Hydroxybenzoesäuremethylester (USP) 0,52

p-Hydroxybenzoesäurepropylester (USP) 0,06

Siliciumdioxidaerogel 2,63

Bestandteil 2 wird in ein geeignetes Gefäß oder einen geeigneten Behälter gebracht und die Bestandteile 1, 3, und 5 werden ausgewogen und nach Sieben zugesetzt. Das Ganze wird 20 Minuten lang gemischt, wonach auf" einer Tablettiermaschine mit einer Öffnungsgröße von 11,1 mm mit einem Stößel von 11,1 mm tablettiert wird, wobei eine Tablettendicke von 6,4 mm ± 0,25 mm und eine Tablettenhärte von 1,7 bis 2,0 kg/cm² erhalten wird. Jede Tablette wiegt 0,525 g.

Appetilsättlger

Beispiel 4

liestandleile

behandelte Ilydroxypropylniethylcellulose Benzocaln

Saccharin

Pfeffermlnzaronia

Kirschgeschmack

Polyäthylen (Mol.-Gew. 6000) Slliclumdloxldaerogel

p-Hydroxybenzoesäuremethylcster (USP) p-llydroxybenzoesilurepropylestcr (USP)

mg/Tahlcltc

60,0 9,9 0,3 1,5 2,5 0,4 0,4 0,075 0,0075

Bestandteil 1 wird in ein Gefäß aus rostfreiem Stahl wie In den vorherigen Beispielen eingebracht und die Bestandteile 2 bis 9 werden ausgewogen und gesiebt. Alle Bestandteile werden in dem Gefäß 20 Minuten lang gründlich gemischt, wonach sie auf einer Tablettenmaschine mit einer Öffnungsgröße von 5,6 mm und einem Stößel von 5,6 mm tablettiert werden. Die erhaltenen Tabletten haben eine Dicke von 2,8 mm und eine Härte von 1,08 bis 1,55 kg/cm². Jede Tablette wiegt 0,075 g. 20

Laxativ

Beispiel 5

Bestandteile

mg/Tablette

Phenolphthalein (USP)

behandelte Hydroxypropylmethy!cellulose p-Hydroxybenzoesäuremethylester (USP) p-Hydroxybenzoesäurepropylester (USP) Slliciumdioxldaerogel

33,0 513,64 0,55 0,06

2,75

Die Bestandteile 1 und 2 werden in ein Gefäß aus rostfreiem Stahl gebracht, dem nach Sieben die Bestandteile 3, 4 und 5 zugesetzt werden. Das Ganze wird 20 Minuten lang gemischt und wie In Beispiel 3 komprimiert. Die Tablettendicke beträgt 6,4 ± 0,25 mm, die Härte ist 1,55 kg/cm². Jede Tablette wiegt 0,55 g.

Laxativ

Beispiel 6

Bestandteile

mg/Tablette

Phenolphthalein (USP)

behandelte Hydroxypropylmethylcellulose p-Hydroxybenzoesäuremethytester (USP) p-Hydroxybenzoesäurepropylester (USP) Siliclumdloxidaerogel

66,0 480,64

0,55

0,06

2,75

Die Bearbeitung erfolgt gemäß Beispie! 5, es werden die gleichen Ergebnisse erhalten.

Atemoblaten

Beispiel 7 (nachgebracht)

Bestandteile

behandelte Hydroxypropylmethylcellulose Sorbit

Mannit

Körniges Natlumblcarbonat (USP) Stearinsäure Slliciumdioxldaerogel Pfefferminzöl (USP) Wlniergrünöl (USP)

mg/Tablette

629,9 37,5 37,5 15,0 15,0 7,5 3,8 3,8

Die Bestandteile 1 bis 5 werden in ein Gefäß aus rostfreiem Stahl gebracht, die Bestandteile 7 und 8 werden auf Bestandteil 6 adsorbiert und gesiebt und In das Gefäß aus rostfreiem Stahl eingebracht. Alle Bestandteile werden 20 Minuten lang gemischt und wie oben beschrieben komprimiert, mit der Ausnahme, daß die Tabletten In Oblatenform mit einer Dicke von 4,4 mm ± 0,25 mm mli einer Härte von 1,24 bis 1,55 kg/cm² vorliegen. Die Tablette wiegt 0,75 g.

Beispiel 8 (nachgebracht)	Dekongestanz	mg/Tablette
Bestandteile	728,5
behandelte Hydroxypropylmethylcellulose	42,5
Sorbit	42,5
Mannit	17,2
Stearinsäure	4,3
Menthol	2,1
Eukalyptusöl	4,3
Kampfer	8,6
Siliclumdloxidaerogel

Die Bestandteile 1 bis 4 werden gesiebt und In einen Behälter aus rostfreiem Stahl eingebracht. Die Bestandteile 5, 6 und 7 werden verrieben, bis sie flüssig werden, dann werden sie auf Bestandteil 8 adsorbiert. Die Mischung wird In die anderen Bestandteile eingesteht, die sich bereits in dem Behälter aus rostfreiem Stahl befinden, dann wird wie oben beschrieben gemischt und komprimiert. Die Tabletten haben eine Dicke von 51 ± 0,25 mm und eine Härte von 1,24 bis 1,55 kg/cm². Jede Tablette wiegt 0,85 g.

Beispiel 9
Vitaminpräparat

3»

Bestandteile mg/Tablette

Pulverförmige Ascorbinsäure (USP) 105

behandelte Hydroxypropylmethylcellulose 691

Siliclumdloxidaerogel 4

Die Bestandteile 1 und 2 werden wie in den vorstehenden Beispielen ausgewogen und In einen Behälter aus rostfreiem Stahl gebracht, in den Bestandteil 3 nach Sieben eingebracht wird. Das Ganze wird 20 Minuten gemischt und wie oben beschrieben komprimiert. Die Tabletten haben eine Dicke von 5,3 ± 0,25 mm und eine Härte von 1,7 bis 2,0 kg/cm². Jede Tablette wiegt 0,8 g.

Das Freisetzungsverhalten des aktiven Bestandteils aus dem erfindungsgemäßen neuen lang andauernden oralen Träger kann gemäß dem speziellen Medikationstyp und der ins Auge gefaßten Verabreichungswelse variiert werden. Für eine Lutschpastille oder -tablette variiert das Freisetzungsverhalten von etwa 'Λ bis 2 Stunden, was zumindest teilweise durch die Größe und das Ausmaß an Kompression geregelt wird, die bei der Bildung der Lutschpastille oder -tablette verwendet wird, da größere Tabletten länger brauchen und höhere Kompressionen eine langsamere FreisetzungsgeschwindigkeH ergeben. Für orale Tabletten, die geschluckt werden, beträgt die Freisetzungsgeschwindigkeit gewöhnlich 8 bis 10 Stunden. Dieser Sachverhalt 1st durch Röntgenstrahlen mit Bariumsulfat bestätigt worden, um die Motilltät und Auflösung im Intestlnaltrakt zu zeigen. Für vaginale und rektale Suppositorien Hegt das Freisetzungsverhalten im Bereich von 12 bis 36 Stunden, wenngleich es natürlich, wenn angezeigt, auch kürzer sein kann. Durch Vorbestimmung der Größe der Lutschpastille oder -tablette und des Ausmaßes an Kompression, das bei der Formung aus dem Pulver angewendet wird, und durch Halten des Feuchtigkeitsgehalts des Endprodukts zwischen 0,7 und 1,0* können vorbestimmte Freisetzungsverhalten mit zuverlässiger und konstanter Charakteristik sichergestellt werden. Dies 1st oft medizinisch sehr wichtig, insbesondere wenn Patienten mit Herzkrankheiten beispielsweise mit Nitroglycerin behandelt werden. Verwandte Probleme treten bei Kreislaufkrankheiten und anomalem Blutdruck auf. Die vorliegende Erfindung ist besonders wichtig für die Behandlung von Zuständen wie ulcerlertem Gewebe oder Schleimhautverletzungen und anderen Zuständen, die In lokaler Hyperacldltät oder Stoffwechseldysfunktionen Im physiologischen System Ihren Grund haben. Die vorliegende Erfindung 1st deshalb sehr vielseitig und anpassungsfähig, wodurch sich ein weites Anwendungsgebiet ergibt.

Die vorstehenden Ausführungen und Beispiele sollen die vorliegende Erfindung lediglich erläutern, jedoch nicht beschränken, da viele aktive Bestandteile versch'edener Typen In dem erfindungsgemäßen neuen lang dauernden oralen Träger angewendet werden können, wenn sie durch das buccale Gewebe, den allgemeinen Intestinaltrakt und dergleichen absorbierbar sind. Die vorliegende Erfindung umfaßt auch andere Dosierungsformen oder Anwendungsformen von Bestandteilen mit verzögerter Freisetzung, wie vaginale und rektale Suppositorlen. Die Lutschpastillen und Tabletten wirken insbesondere auf orale, oropharyngeale und pharyngeale Gebiete. Die Gesamtdosierung wird durch übliche medizinische Überlegungen oder Anweisungen des Arztes bestimmt, wobei sowohl lokale als auch systematische Wirkung erzielbar 1st, wenn ausreichend große Dosen an aktivem Mittel In die Lutschpastillen und Tabletten eingearbeitet werden.

Versuchsbericht (nachgebracht)

Um den Einfluß der Vorbehandlung von als Trägermaterial verwendeter Hydroxypropylmethylcellulose auf die Härts und das Lösungsverhalten von Tabletten zu untersuchen, wurden Tabletten der nachstehend angegebenen Zusammensetzung, die Nitroglycerin als Wirkstoff enthalten, hergestellt. Dabei wurde beim Verfahren gemäß DE-OS 16 67 888 die Hydroxypropylmethylcellulose gemäß den Angaben auf Seite 5 dieser Druckschrift über Nacht einer Luftfeuchtigkeit von 80% ausgesetzt. Für die erfindungsgemäßen Tabletten wurde Hydroxypropylmethylcellulose verwendet, die 24 Stunden einer Luftfeuchtigkeit von 85 bis 90 Prozent ausgesetzt worden war und sodann mit einem Heißluftgebläse bei einer Temperatur von 43 bis 49° C auf einen Gesamtfeuchtigkeitsgehalt von 4 bis 4,5% getrocknet wurde. An den fertig verpreßten Tabletten wurden die Härte und die Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs ermittelt. Die Bestimmung der Lösungsgeschwindigkeit erfolgte gemäß dem Auflösungsversuch entsprechend USP XX In rotierenden Gefäßen unter Verwendung von Flüssigkelten mit variierenden pH-Werten.

Die Ergebnisse sind nachstehend zusammengestellt.

Zusammensetzung der Tabletten

Bestandteile

Nitroglycerin

Lactose

behandelte Hydroxypropylmethylcellulose

Gelb Nr. 10

Slllziumdioxidacrogcl

Stearinsäure

mg/Tablette

3,12 27.9 250.0 1.25 2.5 10,0

294,77

Vorbehandlung der
Hydroxypropylmethylcellulose Tablettenhärte, kg
Lösungstest pH-Wert

DE-OS 16 67 888	kumulativ
2 bis 3	33.5
freigesetzt	52,0
33,5	68,6
18,5	82.6
16,6	93,0
14,0	100.3
7,4
7,3

ertindungsgemäß	kumulativ
6 bis 8	22,7
freigesetzt	35,9
22,7	47.5
13,2	58,2
11,6	68,3
10,7	77,6
10,1	85,5
9.3	91,4
7,9	99,8
5,9
8,4

1,2 2,5 4,5 4,5 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0

Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Tabletten härter sind und eine wesentlich langsamere und gleichmäßigere Wirkstofffreisetzung gewährleisten.

Claims

Patentansprüche:

1. Geformtes und verpreßtes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe zum Überziehen, Schützen und Behandeln von Oberflächen von akuten und chronischen Verletzungen des Mundes und systemischen Zuständen, enthaltend einen durch das buccale Gewebe, den allgemeinen Intestinaltrakt und dergleichen absorbierbaren Wirkstoff, der einem Hydroxypropylmethylcellulose und ggf. ein weiteres Cellulosederivat enthaltenden Träger einverleibt ist, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Träger um Hydroxypropylmethylcellulose handelt, die vor Einverleibung des Wirkstoffes mindestens 24 Stunden bei einer Luftfeuchtigkeit von 85* bis 90% befeuchtet und sodann mit einem Heißluftgebläse bei einer Temperatür von 43 bis 49° C auf einen Gesarntfeuchtigkeitsgehalt von 4 bis 4,5% getrocknet worden ist.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1-, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial bis zu 20% Äthylcellulose enthält.

3. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Natriumcarboxymethylcellulose enthält.

4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß bei einem Trägermaterial aus Hydroxypropylmethylcellulose oder einer Mischung desselben mil Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Äthylcellulose dieses Trägermaterial auf einen Gesamtfeuchtigkeitsgehalt des Endprodukts von 0,7% bis 1,0% eingestellt worden 1st.