DE3020724C2

DE3020724C2 - Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen mit Retardwirkung

Info

Publication number: DE3020724C2
Application number: DE3020724A
Authority: DE
Inventors: Joseph Martin Locust Valley N.Y. Schor
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1979-06-14
Filing date: 1980-05-31
Publication date: 1985-02-21
Also published as: CH650685A5; IL58279A; YU41736B; NL8003214A; CA1141295A; ZA796086B; AT373147B; BE883779A; DE3050558C2; DE3020724A1; IL58279A0; FR2459049A1; DE3050558A1; FR2459049B1; SE449179B; SE8004284L; GB2061950A; ES8104911A1; NL192324C; GB2061950B

Description

und verpraßte Tabletten, wobei die letzteren In einer Einheitsdosisform geschluckt werden und langsam und gleichmäßig den Wirkstoff ohne ein anfängliches Überschreiten eines festgesetzten Prozentsatzes In den Verdauungstrakt abgeben, gleichzeitig aber gegen den > normalerweise inaktivierenden Magensaft geschützt sind.

Die chemisch modifizierte Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls mit bis zu 30 Gew.-% Äthylcellulose und/oder mit bis zu 30 Gew.-« Natrlumcarboxy- in methylcellulose bildet den lange wirkenden, sich langsam auflösenden Träger, der so beschaffen 1st, daß er eine schützende, lindernde und puffernde Wirkung im Körper hat und bewirkt, daß der Wirkstoff seine optimale therapeutische Wirkung sofort und zunehmend bis zu mehreren Stunden ausübt, so daß aus der ganzen oder praktisch ganzen Menge des verabreichten Wirk-' Stoffs dei volle therapeutische Nutzen gezogen werden kann. Dieser unerwartet hohe Wirkungsgrad ist ein besonderer Vorteil der Erfindung und setzt die Neben-Wirkungen der Medikation auf Minimum herab.

Die chemisch modifizierte Hydroxypropylmethylcellulose der Erfindung wird dadurch hergestellt, daß der Celluloseäther nacheinander oder gleichzeitig hydrolyslerenden und oxidierenden Bedingungen ausgesetzt wird.

Die Hydrolyse wird durchgeführt, indem man das Methocel In eine Befeuchtungskammer gibt und es hohen Feuchtigkeitsbedingungen bei Raumtemperatur oder bei hohen Temperaturen aussetzt. Wenn die M Feuchtigkeit der Kammer wenigstens 85% erreicht, wird das Material für mindestens 12 Stunden dieser Feuchtigkeit ausgesetzt.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, das Methocel mit Wasser zu mischen (z. B. 50 bis 100% seines Gewichts bestehen dann aus Wasser) und für wenigstens 12 Stunden auf 30 bis 100⁰C zu erhitzen. Die optimalen Werte für Zelt, Temperatur und Wassergehalt des Reaktionsgemisches richten sich nach dem verfügbaren Gerät.

Nach der Durchführung der Hydrolyse von Methocel wird das Produkt der Oxidation unterworfen. Bei einer Methode wird das Produkt In einem Ofen auf 30 bis 50⁰C erhitzt, während ein Strom von Sauerstoff oder Preßluft über das Polymer geleitet wird. Bei einer anderen Methode wird das hydrolysierte Methocel In ein senkrechtes Rohr oder einen senkrechten Turm gebracht und Luft oder Sauerstoff, die mit Wasser oder Dampf vermischt oder durch Wasser bei Raumtemperatur oder höheren Temperaturen geleitet worden sind, in behandelt. Dabei wird, wenn nötig, der Turm erhitzt, um eine Temperatur von 30 bis 50° C einzuhalten. Der Durchgang der Luft wird wenigstens 5 Stunden lang fortgesetzt, und zwar bis eine chemische Analyse anzeigt, daß der gewünschte Carbonyl- und Carboxylgehalt erreicht Ist.

Bei einer weiteren Methode können die Hydrolyse und die Oxidation In einer Stufe durchgeführt werden. Indem man die Carboxymethylcellulose einer Behandlung mit Luft oder Sauerstoff mit einem genügenden ω Wassergehalt bei höheren Temperaturen unterzieht, z. B. In einem Flüssigbettverfahren. Der Carbonylgehalt des Polymers wird bestimmt, Indem man eine bekannte Menge einer Lösung von Hydroxylamin In 1 η NaOH der Polymerprobe zusetzt. Nach 2 Stunden bei 50° C ⁽'⁵ wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit destilliertem Wasser versetzt und gerührt, bis sich das gesamte Material aufgelöst hat. Ein Teil der Lösung wird dann mit 1 n-HCl auf einen pH-Wert von 3,2 titriert, um die Menge der nicht umgesetzten Base zu ermitteln.

Der Carboxylgehalt des Polymerisats wird bestimmt. Indem man die Probe umrührt, bis sich alles aufgelöst hat. Die überschüssige Base wird dann mit 0,1 n-HCI titriert, wobei als Indikator Phenolphtalein verwendet wird.

Die unbehandelte Hydroxypropylmethylcellulose weist gewöhnlich einen Carbonylgehalt von 0,9 g/100 g und eine Carboxylgehalt von 0,3 g/100 g auf. Nach Hydrolyse und Oxidation beträgt der Carbonylgehalt zwischen 0,2 und 3,0 g/100 g und der Carboxylgehalt zwischen 0,37 und 2,6 g/100 g.

Der Feuchtigkeitsgehalt der chemisch modifizierten Hydroxypropylmethylcellulose liegt im allgemeinen bei 0,5 bis 10%. Wenn nötig, kann der Feuchtigkeitsgehalt durch zusätzliches Erhitzen mit Preßluft, durch Durchleiten von erhitzter Luft über oder durch das Material oder durch Erhitzen unter vermindertem Druck auf diesen Bereich eingestellt werden. Bei Einstellung des gewünschten Feuchtigkeitsgehaltes ohne Oxidation erhält man e!n unbefriedigendes Produkt. Wird Methocel E-50 daher längere Zelt einer hohen Feuchtigkeit ausgesetzt und das nasse und/oder hydrolysierte Methocel dann unter vermindertem Druck bei Luftausschluß getrocknet, erhält man ein Produkt, dessen Carboxylgehalt unter dem gewünschten Wert liegt und das nicht die gewünschten oder verlangten Eigenschaften zeigt, wenn es als Träger bei der Herstellung von Medikamenten mit verzögerter Wirkstoffabgabe verwendet wird.

Ist der erforderliche Carbonyl- und Carboxylgehalt erreicht, wird die chemisch modifizierte Hydroxypropylmethylcellulose durch ein Sieb Nr. 2 aus rostfreiem Stahl gegeben, wobei eine Fltzpatrlck-Zerkleinerungsvorrlchtung verwendet wird, deren Messer nach oben gerichtet sind und die mit mittlerer Geschwindigkeit arbeitet.

Die Hydrolyse-Oxidationsbehandlung kann auf ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose mit bis zu 30% Äthylcellulose und/oder bis zu 30% Natrlumcarboxymethylcellulose angewandt werden. In diesem Fall kann, nachdem der Feuchtigkeitsgehalt auf 0,5 bis 10% herabgesetzt Ist, die Zerkleinerungsstufe weggelassen werden, da das Material frei fließend und pulverig ist. Der Feuchtigkeitsgehalt des Trägers spielt bei der Zubereitung von geformten Zusammensetzungen von Träger und Medikament eine Rolle und beeinflußt den Zusammenhalt des Produkts.

So wird beispielsweise bei der Herstellung von Tabletten mit einem oral zu verabreichenden, vom Körper resorbierbaren Wirkstoff, wie z. B. eines der vorher erwähnten Medikamente, das behandelte orale Trägermaterial gründlich mit dem Medikament, das ebenfalls pulverförmig oder körnig 1st, und mit anderen erforderlichen Bestandteilen, die herkömmlicherweise bei der Tablettenherstellung verwendet werden, wie Magneslumstearat, Lactose, Stärke und Im allgemeinen Bindemittel, Füllmittel, auflösende Substanzen und dergleichen, vermischt. Das vollständige Gemisch wird in einer zur Herstellung einer gleichmäßigen Charge von Tabletten (z. B. 50 000 Stück, von denen jede eine wirksame Menge des Wirkstoffs enthält) ausreichenden Menge In herkömmlichen Tablettiermaschinen tablettiert. Bei Anwendung von Drücken von 25 bis 100 kg/cm² erhält man auf Grund der Verwendung des erfindungsgemäß bearbeiteten Trägermaterials ein

Produkt, das eine Reihe von günstigen Eigenschaften aufweist, z. B. eine vorbestimmte Langzeltwirkung und eine verzögerte Wirkstoffabgabe, so daß der Wirkstoff oder der aktive Bestandteil über eine Dauer von 1 bis 12 Stunden vorhanden sind, je nach der Größe und Härte der Tablette und des besonderen Trägergemisches. Auf diese Weise kann man L'uf verhältnismäßig einfache und wirtschaftliche Weise in kommerziellem Maßstab Tabletten mit Langzeitwirkung oder verzögerter Wirkstoffabgabe herstellen, wobei nicht auf die in bisherigen komplizierten Materialien und Verfahren zurückgegriffen werden mu3.

Verfahren zur Herstellung der chemiscn modifizierten Hydroxypropylmethylcellulose und von deren Gemischen mit Äthy'.cellulose oder Natrlumcarboxymethylcellulose werden In den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel E-50) oder 2" ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose und/oder Natriumcarboxymethylcellulose wurde In eine Heizkammer mit einem Auslaß eingeführt, der zu diesem Zeltpunkt geschlossen war. Die Kammer war mit einer Heizvorrichtung und einem 2Ί Preßluftgebläse versehen, die bei dieser Verfahrensstufe nicht In Betrieb waren, da Preßluft und Hitze erst in einer späteren Stufe verwendet wurden. Das zu verarbeitende Trägermaterial wurde !n dünnen Schichten (nicht dicker als 6,4 mm) auf Schalen der Kammer 3« gelegt, die mit hitzebeständigem Pergamentpapier ausgelegt waren. Dann wurden die Schalen auf Gestelle in der Ofenkammer gelegt, wobei nur jedes zweite Gestell verwendet wurde, so daß zwischen den zu behandelnden Schichten von Trägermaterial ausrel- '5 chend Platz vorhanden war. Dann wurde ein Befeuchter mit einem Feuchtigkeitsregler, der so eingestellt war, daß er die Feuchtigkeit bei etwa 85% hielt, in die Kammer gebracht. Der Befeuchter war mit einer für 24 Stunden ausreichenden Menge an destilliertem oder entionisiertem Wasser gefüllt.

Beim Befeuchter handelte es sich um einen Arvln-Befeuchter Modell 50-H-42 (Sears Roebuck) mit einem Fassungsvermögen von etwa 38 Liter und niederen und hohen Luftgeschwindigkeiten. Der Feuchtigkeitsregler war mit 9 Einstellungen für die Feuchtigkeitssteuerung ausgerüstet. In diesem Beispiel wurde der Feuchtigkeitsregler auf Stufe 7 eingestellt, wodurch In der Ofenkammer 85 bis 9096 Feuchtigkeit bei einem Luftstrom von 7 m³ und einer Temperatur von etwa 24° C 5» aufrechterhalten wurden.

Der Befeuchter wurde angestellt und die Heizkammer geschlossen. Man ließ das Verfahren bei 85 bis 9096 Feuchtigkeit 24 Stunden ablaufen. Der Befeuchter wurde dann aus der Heizkammer genommen, die ■■ Auslaßöffnung durch Betätigung des Ventils geöffnet und das Preßluftgebläse In Betrieb gesetzt, so daß eine Hitze von 43 bis 49⁰C erzeugt wurde. Nach 12 Stunden wurde der Carbonyl- und der Carboxylgehalt des behandelten Materials durch Probenentnahme und Analyse ^wl geprüft. Der Carbonyl- und Carboxylgehalt des behandelten Materials betrug 1,34 bzw. 0,54 g/100 g, während der unbehandelte Celluloseäther einen Carbonyl- und Carboxylgehalt von 0,56 bzw. 0,33 aufwies.

Das behandelte Material wurde aus dem Ofen genom- ^M men und durch ein Sieb Nr. 2 aus rostfreiem Stahl geleitet, wobei ein Fltzpatrlck-Zerklelnerer mit mittlerer Geschwindigkeit verwendet wurde.

Beispiel 2

Eine Charge von 100 g Methocel E-50 wurde mit 1000 g Wasser in einem Waring-Mischer gemischt. Das Gemisch wurde in ein Glasgefäß gegeben, das mit einem Deckel mit selbstdichtender Gummidichtung verschlossen wurde. Der Topf wurde sodann 24 Stunden In einem Ofen auf 90° C gehalten, um die Hydrolyse zu bewirken.

Das hydrolyslerte Methocel wurde in einen senkrechten Zylinder gebracht, der mit einem Heizband umwlkkelt war, so daß er eine Bettemperatur von etwa 50° C beibehielt. Dann wurde Luft in eine Flasche mit Wasser von 60° C gepumpt, hierauf durch Kupferschlangen in ein Wasserbad von 50° C eingetaucht und schließlich in das Polymerbett gegeben. Die heiße, nasse Luft trat am Boden des Polymerbetts ein, strömte dann durch ein Leitungsrohr, das ein Eindringen der Luft in das Polymerbett an 4 Stellen durch perforierte Rohre gestattete, als feinverteilter Gasstrom nach oben durch das Bett. Die Oxidation wurde 24 Stunden bei 50° C durchgeführt.

Proben von unbehandeltem, hydrolyslertem und oxidiertem Methocel E-50 wurden unter vermindertem Druck auf ein konstantes Gewicht getrocknet und dann analysiert. Die Ergebnisse waren wie folgt:

Methocel E-50

Carbonylgehalt
g/100 R

Carboxylgehalt
g/100g

unbehandelt	0,80	0,34
hydrolysiert	1,95	0,40
oxidiert	1,59	0,89

Die Viskosität von 2prozentigen wäßrigen Lösungen der unbehandelten, hydrolyslerten und oxidierten Materialien bei 25° C war Im wesentlichen die gleiche; ein Zeichen, daß die Hydrolyse- und Oxidationsreaktion keine Kettenaufspaltung ergab und daß keine Verringerung des Molekulargewichts des Celluloseäthers eingetreten 1st.

Zusammensetzungen, die chemisch modifizierte Hydroxypropylmethylcellulose enthalten, sind In den Beispielen 2 bis 16 erläutert, wobei sich der Ausdruck »Synchron«-Trager auf die gemäß Beispiel 1 hergestellte Trägergrundsubstanz mit dem darin angegebenen Carbonyl- und Carboxylgehalt bezieht.

Beispiel 3
Linderndes und resorbierendes Mittel

Eine lindernde und resorbierende Tablette wurde aus den folgenden Bestandteilen In den nachstehend angegebenen Verhältnissen hergestellt.

Bestandteile	Synchronträger	mg/Tablette
1	Gastrisches Mucln	232
2	Aluminlumhydroxldgel,	25
3	getrocknet, körnig	250
	Magnesiumtrislllkat, körnig
4	Methylparaben USP	250
5	Propylparaben USP	0,8
6	Felcoflx Kirschgeschmack Nr. 1265 SvInIH 544 (Slllclum-Aerneel)	0,08
7 8	16 5

Fortsetzung

Bestandteile

Fortsetzung

mg/Tablette

Bestandteile

mg/Tablette

9 Carbowax 600 W
10 Stearinsäure

6,81
8,0

8 Methylparaben USP

9 Propylparaben USP

0,075 0,0075

Unter Verwendung der genannten Bestandteile wurde durch Abwiegen der Bestandteile 1 bis 4, durch Sieben der Bestandteile 5 bis 10 und durch 20mlnütiges Vermischen sämtlicher Bestandteile eine Charge von einem Gewicht von 793,69 g hergestellt. Das Gemisch wurde In einer Tablettiermaschine mit einer 1,27-cm-Matrlze und einem 1,27-cm-Stempel zu Tabletten mit einem durchschnittlichen Gewicht von 0,79 g, einer Dicke von 5,33 mm ± 0,25 mm und einer Härte von 70 bis 84 kg/cm² verpreßt.

Bestandteil 1 wurde wie In den vorhergehenden Beispielen In eine Schüssel aus rostfreiem Stahl gegeben. Die Bestandteile 2 bis 9 wurden abgewogen und gesiebt. Sämtliche Bestandteile wurden gründlich etwa 20 Minuten In einer Schüssel gemischt. Dann wurde das Gemisch In einer Tablettiermaschine mit einer 5,6-mm-Matrlze und einem 5,6-mm-Stempel zu Tabletten zu einer Dicke von 0,28 mm, einer Härte von 45 bis 65 kg/cm² und einem Gewicht von jeweils 0,0759 g verpreßt.

Beispiel 4 Analgetlkum	mg/Tablette	Beispiel 7 2» Laxatlvum	mg/Tablette
Bestandteile	525.0 325,5 45,0 4,5	Bestandteile	33,00 513,64 0,55 0,06 2,75
1 Acetylsalicylsäuie, Pulver, USP 2 Synchronträger 3 Glycin 4 Syloid 244 (Sillcium-Aerogel)	²⁵ 1 Phenolphtaleln USP 2 Synchronträger 3 Methylparaben USP 4 Propylparaben USP 5 SyIoId 244 (Sillcium-Aerogel)

Die Bestandteile 1, 2 und 3 wurden in einer Schüssel ■'" vermischt. Bestandlell 4 wurde gesiebt und zugesetzt. Nach 20minütlgem Mischen wurde gemäß Beispiel 3 zu Tabletten von. jeweils 0,9 £ Gewicht verpreßt.

Beispiel 5

Antlhlstamlnlkum

Die Bestandteile 1 und 2 wurden in eine Schüssel aus rostfreiem Stahl gegeben. Die Bestandteile 3, 4 und 5 wurden gesiebt und zugesetzt. Nach 20mlnütlgem Mischen wurde gemäß Beispiel 5 zu Tabletten mit einer Dicke von 6,35 ± 0,25 mm und einer Härte von 65 kg/cm² und einem Gewicht von 0,55 g verpreßt.

Beispiel 8 Bestandteile

mg/Tabiette

1 Chlorpheniraminmaieat USP 12,60

2 Synchronträger 509,20

3 Methylparaben USP 0,52

4 Propylparaben USP 0,06

5 Syloid 244 (Sillcium-Aerogel) 2,63

Bestandteil 2 wurde In eine passende Schüsse! oder einen Behälter gegeben. Die Bestandteile 1, 3, 4 und 5 wurden abgewogen, gesiebt und zugesetzt. Nach 20minütlgem Mischen wurde das Produkt In einer Tablettiermaschine mit einer Matrize vor. !!,I rnrr. und einem Stempel von 11,1mm zu Tabletten von 5,33 ± 0,25 mm Dicke, einer Härte von 70 bis 84 kg/cm² und einem Gewicht von jeweils 0,525 g verpreßt.

Beispiel 6

Laxativum

Bestandteile

mg/Tablette

50

1 Phenolphtaleln USP 66,0

2 Synchronträger 480,64

3 Methylparaben USP 0,55

4 Propylparaben USP 0,06

5 Syloid 244 (Sillcium-Aerogel) 2,75

Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 angewendet. Es wurden die gleichen Ergebnisse erzielt.

Beispiel 9

55. Atem-Oblaten

Bestandteile

Appetitzügler	mg/Tablette
Bestandteile	60,0
1 Synchronträger	9,9
2 Benzocain	0,3
3 Saccharin	1,5
4 Felcoflx Pfefferminze	2,5
5 Felcoflx Kirschgeschmack Nr. 1265	0,4
6 Carbowax 6000W	0,4
7 Syloid 244 (Sillcium-Aerogel)

mg/Tablette

60 Synchronträger

Sorbit

Mannit

Natriumhydrogencarbonat, körnig Stearinsäure

Syloid 244 (Silicium-Aerogel)
7 Pfefferminzöl USP

WlntergrOnöl USP

629,9 37,5 37,5 15,0 15,0 7,5

. 3,8 3,8

Die Bestandteile 1 bis 5 wurden in eine Schüssel aus

rostfreiem Stahl gegeben. Sodann ließ man die Bestandteile 7 und 8 an Bestandteil 6 adsorbieren. Das Produkt wurde gesiebt und In die Schüssel aus rostfreiem Stahl geschüttet. Alle Bestandteile wurden 20 Minuten gemischt und wie vorstehend beschrieben zu oblatenförmlgen Tabletten mit einer Dicke von 4,44 ± 0,25 mm, einer Härte von 52 bis 65 kg/cm² und einem Gewicht von 0,75 g verpreßt.

Beispiel 10

Dekongestionsmlttel

Bestandteile

mg/Tablette

1 Synchronträger	728,5
2 Sorbit	42,5
3 Mannit	42,5
4 Stearinsäure	17,2
5 Menthol	4,3
6 Eukalyptusöl	2,1
8 Campher	4,3
8 Syloid 244 (Slllclum-Aerogel)	8,6

Die Bestandteile 1 bis 4 wurden gesiebt und In eine Schüssel aus rostfreiem Stahl geschüttet. Die Bestandteile 5, 6 und 7 wurden verrieben, bis sie flüssig wurden und dann zur Absorption auf Bestandteil 8 gegeben. Die Mischung wurde dann In die anderen Bestandteile hineingesiebt, die schon In der Schüssel waren. Sodann wurde, wie vorstehend beschrieben, vermischt und zu Tabletten von 5,08 ±0,25 mm Dicke, einer Härte von 52 bis 65 kg/cm² und einem Gewicht von 0,85 g verpreßt.

Beispiel 11

Vitaminpräparat

Bestandteile

mg/Tablette

1 Ascorbinsäure USP, Pulver 105

2 Synchronträger 691

3 Syloid 244 (Siliclum-Aerogel) 4

45

Die Bestandteile 1 und 2 wurden wie in den vorherigen Beispielen abgewogen und in eine Schüssel aus rostfreiem Stahl geschüttet: Bestandteil 3 wurde gesiebt und zugesetzt. Dann wurde 20 Minuten vermischt und, ^so wie vorstehend beschrieben, zu Tabletten von 5,33 ±0,25 mm Dicke, einer Härte von 67 bis 84 kg/cm² und einem Gewicht von 0,8 g verpreßt.

In den Beispielen 12 bis 16 werden die angegebenen Mengen für die Herstellung von 50 000 Dosiseinheiten 5 verwendet. Das Mischen und Tablettleren erfolgt auf die vorstehend beschriebene Welse.

Beispiel 12

60

Vasodilatator

Nitroglycerin
/J-Lactose
Syloid 244,
Kirschgeschmack
Synchronträger

325 g

2975 g

50g

100 g

23 750 g

65

Beispiel 13

Antlphloglstlkum

Prednisolon
Synchronträger
Syloid 244
Kirschgeschmack

Beispiel 14

Antldepresslvum

Llthlumcarbonat
Synchroniser
Syloid 244
Kirschgeschmack

9465 g

15 000 g

19 880 g

20 Beispiel 15

Antacldum

25

.10 Alumlnlumhydroxldgel
Mangneslumglyclnat
Gastrisches Mucln
Carbowax 6000 W.
Synchronträger
Syloid 244
Kirschgeschmack

Beispiel 16

Antibiotikum

Ampicillin
Synchronträger
Syloid 244
Kirschgeschmack

12 500 g

5 000 g

34,5 g

12 000 g

25Og

500 g

12 500 g

2 500 g

41) In der US-PS 38 70 790 1st beschrieben, daß die Verwendung eines vorher angefeuchteten Hydroxypropylmethylcellulose-Pulvers mit einer Feuchtigkeit von etwa 5 bis 25 96 bei der Herstellung einer verpreßten, festen Dosiseinheit mit einem akiiven Wirkstoff Zusammensetzungen mit verzögerter Wirkstoffabgabe ergibt. Diese Abgabe wird durch stärkere Kompression oder höheren Preßdruck gesteuert, den die Anwesenheit der angegebenen Feuchtigkeit zuläßt.

Bei der vorliegenden Erfindung hat es sich herausgestellt, daß eine beträchtlich größere Kontrolle des Abgabeverhaitens dach eine chemische Modifikation erzielt wird, die eine Erhöhung der Carboxylfunktionalität im Hydroxypropylmethylcellulose-Molekül ergibt. Obwohl der tatsächliche Mechanismus nicht bekannt 1st, kann angenommen werden, daß die langsamere Abgabegeschwindigkeit aus einer langsameren Quellgeschwindigkelt oder einer niedrigeren Wasserlöslichkeit entsteht, die aus einer Wasserstoffblndungswechselwlrkung zwischen dem Carboxyl- und dem Carbonyl- und/oder d?n Hydroxylgruppen in der hydrolyslerten und oxidierten Hydroxypropylmethylcellulose resultiert.

Im Gegensatz zur US-PS 38 70 790 wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß Feuchtigkeitsgehalte von nur 0,5« bei der Herstellung von Tabletten und anderen verpreßten Verabreichungsformen vorliegen können. Die anwesende Feuchtigkeitsmenge beeinflußt den für die Herstellung der Formkörper erforderlichen Druck

und deren Zusammenhalt, spielt aber Im Vergleich zur chemischen Struktur eine geringere Rolle bei der Abgabegeschwlndlgkelt der Medikamente aus einer chemisch modifizierten Hydroxypropylmethylcellulose. Auf ähnliche Welse wird auch das Abgabeverhalten wenigstens zum Teil von der Größe der Tablette oder eines anderen Formkörpers sowie durch den Grad der Verpressung gesteuert. Die chemische Struktur der Hydroxypropylmethylcellulose, die einer chemischen Modifikation unterworfen worden ist, leistet ebenfalls Ihren i< > Beitrag und stellt den dominierenden Faktor bei der Steuerung der Abgabegeschwindigkeit dar.

Es 1st darauf hinzuweisen, daß die Verbesserung der Abgabeeigenschaften durch Behandlung von herkömmlicher Hydroxypropylmethylcellulose erzielt wurde. In der US-PS 38 70 790 wird zwar Methocel HG 60 genannt, während erfindungsgemäß Methocel E-50 verwendet wird. Es handelt sich aber in beiden Fällen um die gleichen Materlallen, da der Hersteller inzwischen die Bezeichnung geändert hat.

Das Abgabeverhalten des Wirkstoffs aus dem erfindungsgemäßen Träger kann entsprechend der besonderen Medikation und der beabsichtigten therapeutischen Wirkung gesteuert werden. Für eine subllnguale Tablette kann die Abgabedauer von V₄ bis 4 Stunden variiert werden. Bei oral verabreichten Tabletten kann die Abgabedauer 4 bis 8 oder 8 bis 10 Stunden betragen. Dies wurde durch Röntgenaufnahmen mit Bariumsulfat bestätigt, die die Beweglichkeit und Auflösung der Tabletten auf dem Weg durch den Verdauungstrakt m zeigen. Für vaginale und rektale Supposltorien beträgt die Abgabezelt 12 bis 36 Stunden, obgleich sie natürlich, wo es indiziert Ist, kürzer sein kann. Vorher festgelegte Abgabeverhaltenswelsen sind ungewöhnlich zuverlässig. Es können konstante Eigenschaften garantiert werden. Dies 1st ärztlicherseits oft sehr wichtig, besonders bei Behandlung von Patienten mit Herzkranzgefäßerkrankungen, z. B. bei der Behandlung von Angina pectorls mit Nitroglycerin, oder ähnlichen Problemen bei Kreislaufstörungen oder anormalem Blutdruck oder psychotrop/manisch-depressiver Schizophrenie. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch wertvoll bei der Behandlung von Zuständen, wie ulzeriertem Gewebe und Verletzungen der Schleimhaut und anderen Zuständen infolge örtlicher Hyperazidltät oder gestörtem Metabolismus Im physiologischen System. Die Erfindung 1st daher sehr flexibel und kann den verschiedensten Gegebenheiten der Natur angepaßt werden.

Die gegebenenfalls Im oralen Träger vorhandenen Stabilisatoren sollen unerwünschte Veränderungen Im Carbonyl- und Carboxylgehalt während des Versands und der Lagerung verhindern. Eine reduzierende Substanz, wie Ascorbylstearat oder -palmltat oder Natriummetablsulflt, können dem Trägermaterial zugesetzt werden, um die Oxidation zu hemmen.

Die stabilisierende oder reduzierende Substanz wird gewöhnlich nach der Hydrolyse- und Oxidationsbehandlung der Hydroxypropylmethylcellulose In einer Konzentration von 0,1 bis 1,0% des Gewichts des ω Trägermaterials zugesetzt.

Bei der Beurteilung der dem oralen Trägersystem oder der Trägerbasis zugesetzten Drogen ist es wichtig, die Faktoren zu verstehen, die die Resorption und therapeutische Wirksamkeit der Drogenprodukte in den ^&5 betreffenden Zusammensetzungen beeinflussen. Unter gewöhnlichen Umständen beschleunigt der Zerfall einer Tablette In kleine Partikel In den Verdauungssäften die Auflösung, was auf die stark vergrößerte Oberfläche der Droge zurückzuführen Ist. Infolgedessen Ist die Resorption schneller und die Dauer der therapeutischen Wirkung hängt vor allem von der Resorptionsgeschwindigkeit ab. Geschwindigkeit und Menge der Drogenresorption können daher sowohl die Wirkungsdauer wie die Wirksamkeit der Drogentherapie beeinflussen. Daraus folgt: Je schneller die Resorption, um so früher Ist die Spitzenkonzentration der Droge erreicht; Ist die Resorption aber zu langsam, kann die Konzentration der Droge Im Blut und Im Gewebe nirgends einen therapeutisch wirksamen Spielgel erreichen. Nach der Resorption erfolgt ein Abfall der Konzentration, der zum großen Teil von der Ausscheidung und/oder dem Metabolismus abhängt.

In das vorliegende »Synchronträgersystem« eingebettete Drogen ergeben konstante Konzentrationen im Blut und Im Gewebe. Ein Ziel bei der Verwendung dieser Therapie 1st die Herabsetzung der Dosierungshäufigkeit, um die Therapie einfach und angenehmen zu machen und um die Befolgung durch den Patienten zu erleichtern. Außerdem werden durch Einhalten einer bestimmten konstanten Plasmakonzentration der Droge übermäßig große oder zu frühe Spitzenwerte vermieden und die mit solchen Spitzenkonzentrationen der Droge eventuell verbundenen Nebenwirkungen verringert. Außerdem geht mit einer gleichmäßigeren Konzentration der Droge im Blut und Gewebe wahrscheinlich eine gleichmäßigere pharmakologlsche Wirkung und Reaktion einher. Wenn die Auflösung der hauptsächliche geschwlndlgkeltsbegrenzende Faktor in der Drogenresorption ist, dann wird die Geschwindigkeit der Auflösung der Droge aus der Dosisform in der umgebenden Flüssigkeit an der Resorptionsstelle von den während der Herstellung des Synchronträgers bewirkten chemischen Modifikationen gesteuert. Bei dem Synchronträgersystem kann die Droge weiterhin mit einer gleichmäßigen Geschwindigkeit an eine bestimmte Stelle abgegeben werden, und zwar unabhängig von der pH-Umgebung, so daß sich konstante Konzentrationen der Droge in den Geweben ergeben. Die In das Synchronträgersystem eingebauten Drogen haben die Neigung, völlig, aber langsam resorbiert zu werden. Ihre Form Ist so gewählt, daß der therapeutisch wirksame Spiegel der speziellen Droge erhalten bleibt und eine längere Reaktion und eine herabgesetzte Ausscheidungsgeschwindigkeit der nicht aufgenommenen Droge resultiert.

Die Resorptionsdaten können graphisch durch Auftragung des kumulativen Prozentsatzes der resorbierten Dosis gegen die Zelt dargestellt werden. Diese Daten können auch welter analysiert werden, um weitere Informationen bezüglich der Kinetik des Resorptionsvorganges zu erhalten. Gewöhnlich wird die Gesamtverweildauer einer Droge Im Körper festgestellt. Dann ist die Gesamtfläche unter der Plasmakonzentrations-Zelt-Kurve proportional zur aufgenommenen Dosis und unabhängig von der Resorptionsgeschwindigkeit. Die Flächenanalyse bildet die Grundlage für die Schätzung und den Vergleich des Resorptionsgrades, wenn die gleiche Dosis in verschiedenen Dosisformen oder auf verschiedenen Darreichungswegen oder In verschiedenen Trägersystemen gegeben wird. Das Synchronträgersystem hat gegenüber anderen Vehikeln mit Langzeltwirkung In Dosisform den zusätzlichen Vorteil, daß es die Droge nicht in einer plötzlichen Reaktion abgibt und das mögliche Risiko einer Überdosierung vermeidet, wenn die ganze Droge auf einmal abgegeben wird und dann schnell resorbiert wird. Die

13

Methode zur Bestimmung der Erhaltungsdosis bei dem vorliegenden Trägersystem kann durch folgende Formel ausgedrückt werden:

D χ 0,693 χ SVIL_Uu

darin Ist D die normale therapeutische Dosis, SV die gewünschte Wirkungsdauer In Stunden und L 1/2 die Halbwertszelt der Droge. Der Hauptunterschied zwischen der Verwendung des Synchronträgersystems und anderen Trägern mit Langzeitwirkung besteht uarln, daß die Auflösung des Vehikels nicht vom pH-Wert oder der Enzymaktivität der Verdauungssäfte abhängt. Die vorherige Bestimmung des Elnwlrkungsortes Ist über die Konzentration des Vehikels In der Dosierungsform zu erreichen.

Claims

1 2 paraten enthaltenen, vom Organismus resorbierbaren Patentansprüche: Wirkstoffe gewährleistet sein soll. Der Gegenstand der Erfindung 1st In den Patentan-

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutl- Sprüchen definiert.

sehen Zusammensetzung mit verzögerter Wirkstoff- > Durch die erfindungsgemäße Behandlung der

abgabe, enthaltfind e.nen aktiven Wirkstoff und Hydroxypropylmethylcellulose erhält man ein chemisch

chemisch veränderte Hydroxypropylmethylcellulose modifiziertes Trägermaterial mit fast demselben MoIe-

(HPMC), dadurch gekennzeichnet, daß man kulargewlcht, das aber im Vergleich zum Ausgangsma-

HPMC oder ein Gemisch aus HPMC mit bis zu 30% terlal stabiler 1st, eine geringere Wasserlöslichkeit

Äthylcellulose oder mit bis zu 30% Natriumcarboxy- i< > aufweist, weniger zum Zusammenkleben neigt und

methylcellulose oder beidem gleichzeitig oder nach- gleichzeitig milde und nicht reizend 1st. Das chemisch

einander der Hydrolyse und Oxidation unterwirft, modifizierte Hydroxypropylmethylcellulose-Trägermate-

wobel die Hydrolyse rial weist einen Carbonylgehalt von mindestens 0,2

entweder (a) durch Anfeuchtung In einer Kammer g/100 g und einen Carboxylgehalt von mindestens

bei Raumtemperatur oder höherer Temperatur i> 0,37/100 g auf. Der Carbonylgehalt kann 0,2 bis 3,0

erfolgt, bis die Feuchtigkeit der Kammer wenigstens r/100 g und vorzugsweise 0,2 bis 2,0 g/100 g betragen.

85% erreicht, und die Feuchtigkeit wenigstens 12 Der Carboxylgehalt kann 0,37 bis 2,6 g/100 g betragen.

Stunden gehalten wird, oder (b) durch Mischen mit Die erfindungsgemäß als Ausgangsmaterial verwen-

Wasser und mindestens 12stündiges Erhitzen auf 30 dete Hydroxypropylmethylcellulose Ist bekannt und Im

bis 100° C erfolgt 20 Handel als Methocel E-50 (Dow Chemical Co.) erhält-

und die Oxidation bei 30 bis 50° C in Anwesenheit Hch. Dieses Produkt ist besonders hochwertig und für

von Sauerstoff oder eines Luftstroms ausreichend pharmazeutische Produkte besonders geeignet. Dieser

lang erfolgt, um einen Carbonylgehalt von 0,2 bis Methocel-Celluloseäther hat einen Methoxylgehalt von

3,0 g/100 g und einen Carboxylgehalt von 0,37 bis 28 bis 30 Gew.-%, was einem Methoxysubstitutlonsgrad

2,6 g/100g zu erreichen, 25 von 1,8 bis 2,0 und einem Hydroxypropylgehalt von 7,5

und das so erhaltene Trägermaterial mit dem Wirk- bis 12 Gew.-% entspricht. Dies entspricht wiederum

stoff und üblichen pharmazeutischen Hllfsstoffen einer molaren Substitution von 0,20 bis 0,31.

verarbeitet. Die Hydroxypropylmethylcellulose kann wahlweise

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- mit etwa 0 bis 30 Gew.-% Äthylcellulose und/oder etwa zeichnet, daß man das chemisch veränderte Träger- .10 0 bis 30 Gew.-% Natrlumcarboxymethylcellulose material mit 0,1 bis 1,0 Gew.-% eines reduzierend vermischt werden. So kann der Hydroxypropylmethylwirkenden Stabilisators versetzt. cellulosegehalt der Trägerbasis zwischen 40 und 100%

liegen. Die Hydroxypropylmethylcellulose kann allein

verarbeitet und dann in Pulverform in Äthylcellulose

35 und/oder Natrlumcarboxymethylcellulose vermischt werden oder es wird eine Mischung von Hydroxy-

Im Handel erhältliche Hydroxypropylmethylcellulo- propylmethyicellulose mit Äthylcellulose und/oder

seprodukte enthalten 19 bis 30 Gew.-% Methoxygrup- Natriumcarboxymethylcellulose in Pulverform den

pen und 4 bis 32 Gew.-% Hydroxypropylgruppen. nachstehend beschriebenen Verarbeitungsbedingungen

Beispiele dafür sind die Methocel-Celluloseäther (Dow 40 unterworfen. Nach der Verarbeitung der Materlallen

Chemical Co.). Äthylcellulose und Natriumcarboxy- wird ein Wirkstoff In geeigneter Menge zur Erzeugung

methylcellulose sind ebenfalls bekannt und leicht zu einer wirksamen Einheitsdosis pro Dragee, Tablette

beschaffen. oder Suppositorium einverleibt.

Methocel wurde bei der Herstellung buccaler oder Der Wirkstoff kann ein Medikament beliebiger Art subllngualer Produkte für durch die Schleimhaut 45 sein, das systemisch wirkt und oral verabreicht werden wirkende Medikamente verwendet; vgl. GB-PS kann, um den Wirkstoff in therapeutisch wirksamen 1171691 und 12 79 214 sowie die US-PS 38 70 790. Mengen In den Gastrointestinaltrakt und in den Blut-Man nahm aber an, daß Methocel nicht die für die strom zu bringen, ohne daß eine Inaktivierung durch Herstellung von Tabletten mit Langzeltwirkung physiologische Flüssigkelten eintritt und ohne daß die wünschenswerten Eigenschaften aufweist. Als Ersatz 50 Wirkstoffe unverändert den Körper des Patienten hierfür hat man daher Magermilchtrockenpulver mit passleren oder unverändert ausgeschieden werden. Guar-Gumml verwendet; vgl. US-PS 35 90117. Wahlweise kann der Wirkstoff irgendein Medikament Carboxypolymethylen und Natrlumcaselnat sind eben- sein, das durch das buccale Gewebe des Mundes falls für den gleichen Zweck verwendet worden; vgl. hindurchdringt und den Wirkstoff direkt in den Blut-US-PS 35 94 467. Es 1st zwar bekannt, daß man buccale 55 strom abgibt, also unter Umgehung des Leberstoffwech- und sublinguale Dragees und zum Schlucken gedachte _sels oder der Magen-Darm-Säfte, die oft eine ungün-Tabletten mit verschiedenen aktiven Wirkstoffen und stlge, Inaktivierende Wirkung auf viele Wirkstoffe Trägern herstellen kann, wo eine längere Medikation ausüben, wenn sie nicht durch einen enterlschen Übererforderlich Ist und eine regelmäßige Abgabemenge bei _ZUg oder dergleichen gegen diese Flüssigkelten guter Resorption des Medikaments notwendig ist. 60 geschützt werden. Der Wirkstoff kann auch ein Medl-Blsher sind aber noch keine völlig zufriedenstellenden kament sein, das durch die Rektalgewebe In die Blut-Trägerstoffe bekannt geworden. bahn geleitet werden kann.

Aufgabe der Erfindung Ist es, verbesserte Trägersub- Zu den repräsentativen Wirkstoffen gehören Anta-

stanzen zur Verfügung zu stellen, die bei der Herstel- clda, Antlphloglstlka, Koionardllatatoren, Zerebraldlla-

lung von oral, buccal oder subllngual zu verabreichen- f>5 tatatoren, Vasodilatatoren, Bakterlostatlka, Psychophar-

den Dragees oder Tabletten oder von Suppositorlen maka, Tranqulllantla, Stlmulantlen, Antlhlstaminlca,

verwendet werden können, wobei eine gleichmäßige Laxatlva, Dekongestlonsmlttel und Vitamine. Die

und lange anhaltende Abgabe der In diesen Arzneiprä- Erfindung Ist anwendbar auf Dragees, Supposliorlen