DE2718260C2

DE2718260C2 - Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung

Info

Publication number: DE2718260C2
Application number: DE2718260A
Authority: DE
Inventors: Hans Mamaroneck N.Y. Lowey
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1976-05-05
Filing date: 1977-04-25
Publication date: 1983-08-11
Also published as: GB1583801A; JPS52145514A; CA1103161A; MX4545E; BR7702882A; YU184176A; IL50175A0; FR2358895B1; DE2718260A1; JPS5817445B2; FR2358895A1; SE7704764L; YU43437B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung in komprimierter Form mit lang anhaltender Wirkstoffabgabe, bestehend aus einem Trägermaterial aus Hydroxypropylmethylzellulose oder einem Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 20% Äthylzellulose sowie einem Wirkstoff.

Hydroxypropylmethylzellulose ist bereits als Trägermaterial für Arzneimittel bekannt. Das gleiche gilt für Äthylzellulose. Hydroxypropylmethylzellulose wird als Ausgangsmaterial zur Herstellung buccaler oder sublingualer Erzeugnisse für über die Schleimhäute wirkende Medikamente verwendet, wie beispielsweise in den GB-PS 1171691 und 1279214 und in der US-PS 38 70 790 beschrieben ist. Somit ist die Herstellung komprimierter, oral zu verabreichender Pastillen oder Tabletten aus Zellulosederivaten als Trägermaterial in Verbindung mit medizinischen Wirkstoffen bekannt, wobei die Chemotherapie stetig über einen längeren Zeitraum unter gleichmäßiger Wirkstoffabgabe erfolgt und der in der oral eingenommenen Zusammensetzung enthaltene Wirkstoff, der den Flüssigkeiten im Magen-Darm-Kanal ausgesetzt ist, gut absorbiert wird.

Aus der Druckschrift »Die Tablette, W. A. Ritschel, Editio Cantor KG/Aulendorf i. W., 1966. S. 92-94,« sind in zur Tablettierung vorgesehenen Gemischen als Bindemittel unter anderem verschiedene Zellulosederivate, wie Hydroxypropylzellulose und Äthylzellulose, bekannt.

Aus der Druckschrift »Lexikon der HilfsStoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, H. P. Fiedler. Editio Cantor KG/Aulendorf i. W., 1971. S. 374.« sind Hydroxypropylmethylzellulosen erwähnt.

Die bekannten Trägermaterialien sind aber zur Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen in komprimierter Form mit lang anhaltender Wirkstoffabgabe nicht geeignet. Die in diesen Fällen erwünschte verzögerte Freisetzung des Wirkstoffes reicht bei diesen Trägermaterialien nicht aus.

Im Stand der Technik gibt es keine Hinweise darauf, ob und gegebenenfalls wie die genannten Zellulosederivate zur Herstellung von therapeutischen Zusammensetzungen mit lang anhaltender Wirkstoffabgabe verwendet werden können.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung in komprimierter Form mit lang anhaltender Wirkstoffabgabe anzugeben, wobei als Trägermaterial Hydroxypropylmethylzellulose oder ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 20% Äthylzellulose verwendet wird.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man das Trägermaterial in pulvriger Form auf einen Feuchtigkeitsgehalt von mindestens 85% und anschließend auf einen Feuchtigkeitsgehalt vor, 2 bis 10% einstellt, wobei die Hydroxypropylmethylzellulose einen Carbonylgehalt von 032 bis 1,43 g/100 g und einen Carboxylgehalt von 0,54 bis 0,57 g/100 g aufweist, anschließend das so behandelte Trägermaterial mit dem Wirkstoff mischt und das erhaltene Gemisch durch Pressen in die gewünschten Dosiseinheiten überführt

Überraschenderweise wurde gefunden, daß wesentlich verbesserte Eigenschaften bei Hydn»-ypropylmethylzellulose enthaltenden Produkten, wie sie z. B. in der US-PS 38 70 790 und in den GB-PS 1171691 und 12 79 214 beschrieben sind, erhalten werden können, wenn die Zusammensetzungen unter besonderen, genau eingestellten Feuchtigkeits- und Temperaturbedingungen während eines bestimmten Zeitraums vor dem Zusetzen des Wirkstoffes behandelt werden. Es ergibt sich dann eine wesentlich verbesserte, langer anhaltende und stetige Wirkstoffabgabe und somit eine gleichbleibende Wirkstoffkonzentration im Blut des Patienten. Entsprechend der Erfindung wird Hydroxypropy'.methylzellulose durch eine besondere Behandlung in ein modifiziertes Trägermaterial umgewandelt, das eine höhere Stabilität, geringere Wasserlöslichkeit, größere chemische Trägheit bei Freiheit von Toxizität. weniger Neigung zum Zusammenballen und ein geringeres Ersatzpotential oder geringere Neigung zu chemischen Änderungen der Anhydroglukoseeinheiten aufweist. Das so behandelte Trägermaterial zeichnet sich aus durch einen Carbonylgehalt der Methylzellulose von 0,92 bis 1,43 g/100 g, einen Carboxylgehalt von 0,54 bis 0,57 g/ 100 g, einen Methoxylgehalt von 0,5172 mg (U.S.P. XIX, S. 318) und einen Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 4,5 bis 5,5 Gew.-%, ist unabhängig vom pH-Wert der physiologischen Umgebung für verschiedene Zwecke einsetzbar und ist seinerseits im wesentlichen pH-Wert-neutral (gemessen mit Lackmuspapier).

Die als Ausgangsmaterial zur erfindungsgemäßen Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung verwendete Hydroxypropylmethylzellulose ist bekannt und irn Handel erhältlich, wobei es sich um eine erste Güteklasse handelt, die sehr gut für pharmazeutische Ei Zeugnisse geeignet ist. Diese Hydroxypropylmethylzellulose kann gegebenenfalls mit einer kleinen Menge an Äthylzellulose (bis zu etwa 20% des Gewichtes des Gemisches) versetzt werden, so daß dementsprechend die Hydroxypropylmethylzellulose einen Anteil von 100 bis 80% ausmacht. Die Hydroxypropylmethylzellulose alleine oder das Gemisch aus den beiden Stoffen wird in pulvriger Form aufbereitet. Diese Aufbereitung erfolgt mit den weiter unten beschriebenen Vorrichtungen und unter den ebenfalls angegebenen Bedingungen, wonach ein Wirkstoff entsprechend der gewünschten Dosis pro Tablette zugesetzt wird. Dieser Wirkstoff kann grundsätzlich aus jedem beliebigen, systematisch wirkenden Stoff bestehen, der oral verabreicht und dadurch in den Magen-Darm-Trakt und die Blutbahn in therapeutisch wirksamen Konzentrationen ohne über-

maßig hohe anfangliche Konzentrationsspitzenwerte eingeführt, dabei durch die physiologischen Flüssigkeiten nicht desaktiviert wird und auch nicht unverändert den Körper des Patienten durchläuft oder etwa von diesem unabsorbiert wieder exkretiert wird.

Beispiele für Wirkstoffe sind entzündungshemmende Substanzen, koronarerweiternde Stoffe, zerebrale DiIatatoren, gefäßerweiternde Mittel, antibakteriell wirksame Stoffe, psychotrope Stoffe, Beruhigungsstoffe (z. B. gegen manisch-depressive Zustände), Stimulantien usw. Die Erfindung ist insbesondere anwendbar auf komprimierte Tabletten, die zur Dosierung vom Patienten geschluckt werden und nach dem Einnehmen eine langsame und regelmäßige Abgabe des Wirkstoffes bewirken, ohne daß zunächst ein festgelegter Prozentgehalt im Magen-Darm-Kanal eingestellt wird und wobei der Wirkstoff gegen die normalerweise inaktivierenden gastrischen Flüssigkeiten geschützt ist

Spezielle Beispiele für Wirkstoffe sind Nitroglycerin, Amylnitrit, Prednisolon, Ampicillin, Amoxycillin, Cephalotin. Cephalexin, Cephaloglycin, Lithiumcarbonat und Tetracyclin.

Die verarbeitete Hydroxypropylmethylzellulose allein oder in Verbindung mit bis zu 20 Gew.-% Äthylzellulose bildet ein lange wirksames, sich langsam auflösendes, pH-Wert-unabhängiges, oral zu verabreichendes Trägermaterial, das eine schützende, schleimlösende und puffernde Wirkung im Körper aufweist und den Wirkstoff sofort und zunehmend über mehrere Stunden zur optimalen therapeutischen Wirkung kommen läßt, so daß praktisch die Gesamtmenge an verabreichtem Wirkstoff therapeutisch genutzt wird. Dieser unerwartet hone Wirkungsgrad ist ein besonderer Vorteil der erfindungsgen-äß hergestellten Zusammensetzung und verringert gleichzeitig Nebenwirkungen des Wirkstoffes.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann z. B. so durchgeführt werden, daß die Hydroxypropylmethylzellulose oder ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und Äthylzellulose in eine Heizkammer eingebracht wird, welche einen in diesem Zeitpunkt geschlossenen Abluftkanal, eine Heizvorrichtung und ein gleichfalls in diesem Zeitpunkt außer Betrieb befindliches Gebläse aufweist. Hitze und Gebläse werden erst zu einem späteren Zeitpunkt benötigt. Das erfindungsgemäß zu behandelnde Trägermaterial wird in dünnen Schichten (von nicht mehr als 635 mm Dicke) auf mit wärmefestem Pergamentpapier ausgekleideten Schalen in die Kammer eingebracht, wobei die Schalen nur in jedes zweite Gefach eines in der Ofenkammer befindlichen Gestells eingelegt werden, damit zwischen den Schichten des Trägermaterials ein ausreichend großer Zwischenraum isi. In die Heizkammer wird dann ein Befeuchter mit einem Hygrostaten gebracht, welcher auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 85% eingestellt ist. Der Befeuchter ist mit einem Vorrat an destilliertem oder entionisiertem Wasser gefüllt, der für wenigstens 24 bis 36 Stunden ausreicht. Nach Einschalten des Befeuchters wird die Heizkammer geschlossen. Die Behandlung unter dem hohen Feuchtigkeitsgehalt erfolgt so lange, daß ein Feuchtigkeitsgehalt des Trägermäterials von wenigstens 85% erreicht und dieser 24 Stunden lang oder gegebenenfalls langer aufrechterhalten wird. Das Überschreiten einer Behandlungsdauer von 36 Stunden bringt keinen Vorteil und setzt die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens herab. Im Anschluß an die vorgenannte Mindestbehandlungszeit von 24 Stunden wird der Befeuchter aus der Heizkammer genommen, der Abluftkanal durch Verstellen eines Schiebers oder einer Drosselklappe geöffnet und das Gebläse eingeschaltet, wobei das Trägermaterial auf eine Temperatur von 43 bis 49° C > erhitzt wird. Nach Ablauf von 12 Stunden wird der Feuchtigkeitsgehalt des aufbereiteten Trägermaterials an Proben bestimmt. Der Feuchtigkeitsgehalt darf nicht weniger als 2 bis 2,5%, bezogen auf das Zusatzgewicht des aufbereiteten Materials, betragen. Dieser zusätzli-

Ui ehe Feuchtigkeitsgehalt ist äquivalent etwa 4 -4,5% bei Bestimmung mit üblichen Feuchtigkeitsmeßgeräten. Die 12stündige Wärmebehandlung ist jedoch nur als Näherungswert anzusehen, da die Behandlungszeit auch mehr oder weniger betragen kann.

ι "> In der Praxis hat sich gezeigt, daß die Behandlungsdauer am günstigsten etwa 12 Stunden ist. Die Erzielung des angegebenen Feuchtigkeitsprozentsatzes ist erfindungswesentlich.

Es können auch andere Methoden angewandt

2i> werden, um dem Trägermaterial einen Wassergehalt von mindestens 85% zu verleihen. Zum Beispiel kann das Trägermaterial mit Wasser, beispielsweise mit 50 bis 100% Wasser, bezogen auf das Trägermaterial, gemischt und etwa 12 Stunden auf eine Temperatur von

2> 30 bis 100°C erwärmt werden. Die optimalen Werte der Erwärmungszeit, der Temperatur und der zugesetzten Wassermenge sind von der verwendeten Vorrichtung abhängig.

Es ist auch möglich, das Trägermaterial in ein

J" senkrecht angeordnetes Rohr oder einen Turm zu geben und von unten mit feuchter Luft durchströmen zu lassen. Diese Luft ist vorher mit Wasser oder Wasserdampf gemischt worden oder ist durch Wasser mit Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur hin-

Γ. durchgeleitet und dann gegebenenfalls auf eine Temperatur von mindestens 30⁰C wieder erwärmt worden. Auch kann der Turm auf eine Temperatur von etwa 30 bis 100° C gebracht werden. Das Hindurchführen von feuchter Luft durch das Trägermaterial wird in

·"> Abhängigkeit des Wassergehaltes der Luft für mindestens 5 Stunden fortgesetzt.

Unabhängig davon, auf welche Weise der Feuchtigkeitsgehalt des Trägermaterials auf mindestens 85% erhöht worden ist, wird dieser Feuchtigkeitsgehalt dann

■»> durch eine zwangsweise Lufttrocknung oder dadurch, daß erhitzte Luft über oder durch das Trägermaterial geführt oder dieses Material in einem Ofen oder unter vermindertem Druck erhitzt wird, auf 2 bis 10 Gew.-% gesenkt.

'" Es kommen auch andere Methoden und Vorrichtuag?n in Betracht, um den Wassergehalt des Trägermaterials zu erhöhen und nachfolgend auf den gewünschten Wert zu senken. Dem Fachmann sind solche Methoden und Vorrichtungen bekannt.

>"> Sobald der erforderliche Feuchtigkeitsgehalt erzielt worden ist, wird bei Verwendung von nur Hydroxypropylmethylzellulose das aufbereitete Trägermaterial aus dem Ofen herausgenommen und mit einem Sieb der Siebgröße Nr. 2 aus rostfreiem Stahl unter Zuhilfenah-

*>° me eines Zerkleinerungsgerätes gesiebt, wobei die Messer des Zerkleinerungsgerätes nach vorn weisen und mit einer mittleren Geschwindigkeit umlaufen, Bei Behandlung eines Gemisches aus 100 bis 80% Hydroxypropylmethylzellulose und 0 bis 20% Äthylzel-

^h5 lulose kann der Zerkleinerungsschritt entfallen und die Wärmebehandlung so lange fortgesetzt werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt auf nicht weniger als 2,0% abgesunken ist, gemessen mit einem herkömmlichen Feuchtig-

keitsmeßgerät. Da das Trägermaterial dann rieselfähig und pulvrig ist, ist keine weitere Behandlung erforderlich.

Bei der Herstellung von Tabletten mit einem oral verabreichbaren, systematisch absorbierbaren Wirk- --, stoff, wie einem der vorgenannten Wirkstoffe, wird dann das Trägermaterial gründlich mit dem ebenfalls als Pulver oder Granulat vorliegenden Wirkstoff und anderen gegebenenfalls gewünschten, in der Tablettenherstellung üblichen Bestandteilen und Zusätzen, wie in Magnesiumitearat, Milchzucker, Stärke, Bindemitteln, Füllstoffen, Auflösungsmitteln u.dgl., vermischt. Das fertige Gemisch in einer zur Herstellung eines gleichförmigen Ansatzes von z. B. 50 000 Tabletten ausreichenden Menge, wobei jede Tablette eine ausreichende Menge an Wirkstoff enthält, wird dann in einer herkömmlichen Tablettiermaschine unter einem Druck von z. B. 1 bis 2 bar zu Tabletten verpreßt Aufgrund des in besonderer Weise aufbereiteten Trägermaterials für die Herstellung der Tabletten wird 2» ein Erzeugnis erhalten, das mehrere gewünschte Eigenschaften, wie eine vorbestimmte, lang anhaltende Wirkung und eine regelmäßige, verzögerte Wirkstoffabgabe aufweist, so daß der Wirkstoff in Abhängigkeit von der Tablettengröße, ihrer Härte und dem jeweiligen Gemischverhältnis mit dem Trägermaterial über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden abgegeben wird. Auf diese Weise lassen sich Tabletten mit lang anhaltender oder langsamer, kontinuierlicher Wirkstoffabgabe auf verhältnismäßig einfache und wirtschaftliche Weise jo gewerblich herstellen, und diese Herstellung ist wesentlich einfacher als mit den aufwendigeren und komplexeren Trägermaterialien und den seither verwendeten oder vorgeschlagenen Verfahren.

Der verwendete Befeuchter hat beispielsweise ein Fassungsvermögen von ca. 38 Liter sowie eine niedrige und eine hohe Luftumwälzgeschwindigkeit, der Hygrostat ermöglicht neun unterschiedliche Feuchtigkeitseinstellungen. Zur erfindungsgemäßen Herstellung der therapeutischen Zusammensetzung wird der Hygrostat auf Stellung 7 eingestellt, welche einem Feuchtigkeitsgehalt v-_n 85 bis 90% in der Ofenkammer bei 7 m³ Luftdurchsatz und einer Temperatur von angenähert 24° C entspricht. Selbstverständlich läßt sich das Verfahren auch mit einem anderen Befeuchter und anderen Vorrichtungen ausführen.

Zur Veranschaulichung der erfindungsgemäß hergestellten therapeutischen Zusammensetzung werden nachfolgend einige Rezepturen angegeben:

50

Rezeptur 1

Gefäßerweiterndes Mittel
(für 50 000 Oosierungseinheiten)

55

b0

a) Nitroglycerin	325 g
b) ß-Laktose	2 975 g
c) Kieselgel	50 g
d) Kirschen-Geschmackstoff	100g
e) Trägermaterial	23 750 g

Rezeptur 2

Mittel gegen Entzündungen
(für 50 000 Dosierungseinheiten)

a) Prednisolon

b) Trägermaterial

c) Kieselgel

d) Kirschen-Geschmackstoff

250 g

9 465 g

50 g

100 g

Rezeptur 3

Beruhigungsmittel

gegen manisch-depressive Zustände

(für 50 000 Dosierungseinheiten)

Lithiumcarbonat
Trägermaterial
Kieselgel
Kirschen-Geschmackstoff

15 000 g

19 880 g

10g

15g

Rezeptur 4

Antacid — Mittel gegen Übersäuerung
(für 50 000 Dosierungseinheiten)

a)	Aluminiumhydroxidgel	12 500 g	(für 50 000 Dosierungseinheiten)	12 500 g
b)	M agnesiumglycinat	12 500 g	Ampicillin	2 500g
c)	Gastrisches Mucin	5000g	Trägermaterial	30 g
d)	Wachs	34,5 g	Kieselgel	25 g
e)	Trägermaterial	12000g	Kirschen-Geschmackstoff
0	Kieselgel	250 g
g)	Kirschen-Geschmackstoff	500 g
	Rezeptui 6
	Antibiotikum

a)
b)
c)
d)

Der Verlauf der Wirkstoffabgabe des vorgeschlagenen, oral verabreichbaren und für lang anhaltende Wirkung bestimmten Trägermaterials läßt sich entsprechend dem jeweiligen Wirkstoff und der beabsichtigten therapeutischen Wirkung einstellen. Die Wirkstoffabgabe kann zwischen 1 bis 8 Stunden oder sogar bis zu 12 Stunden betragen und ist wenigstens teilweise abhängig von der Tablettengröße und dem Kompressionsgrad (Härte), da größere Tabletten sich langsamer auflösen und ein höherer Kompressionsgrad zu einer niedrigeren Abgabegeschwindigkeit führt. Für oral verabreichbare Tabletten wird die Abgabegeschwindigkeit im allgemeinen auf 4 bis 8 Stunden eingestellt und läßt sich durch Röntgenaufnahmen mit Bariumsulfat nachweisen, welche das Bewegungsvermögen und die Zersetzung im Magen-Darm-Trakt erkennen lassen. Für vaginal und rektal anwendbare Zäpfchen wird die Abgabegeschwindigkeit auf 12 bis 36 Stunden oder kurzer eingestellt. Durch Vorgabe der Größe der Tablette oder des Zäpfchens und des Kompressionsgrades oder der beim Verpressen des pulvrigen Gemisches zu Tabletten ausgeübten Druckkraft, wobei der Endfeuchtigkeitsgehalt auf mindestens 2,0% gehalten wird, läßt sich ein im höchsten Maße erwünschter Verlauf der Wirkstoffabgabe mit außergewöhnlich hoher Zuverlässigkeit und Regelmäßigkeit erzielen. Diese Eigenschaften sind medizinisch in vielen Fällen besonders wichtig, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit Koronarkrankheiten mit z. B. Nitroglycerin oder anderen Kreislaufs'.örungen, wie Angina pectoris, abnormalem Blutdruck oder psychotroper/manisch-depressiver Schizophrenie. Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen sind außergewöhnlich vielseitig einsetzbar und innerhalb weiter Bereiche einstellbar.

An dieser Stelle sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen lediglich zur Veranschaulichung gedacht sind und viele,

äußerst unterschiedliche Wirkstoffe gleichfalls in Verbindung mit dem oral verabreichbaren Trägermaterial für lang anhaltende Wirkstoffabgabe verarbeitbar sind, wobei die Wirkstoffe lediglich der Bedingung genügen müssen, daß sie sich in Serum oder Gewebe, dem Magen-Darm-Trakt usw. absorbieren lassen. Die Dosierung und Verabreichung mit lang anhaltender Wirkstoffabgabe kann auch in anderer Form, wie vaginalen und rektalen Zäpfchen, erfolgen. Die Gesamtdosierung wird vorgegeben durch die ärztliche Verschreibung. Ausreichend hohe Gesamtdosierungen des Wirkstoffes werden in Tablettenform verabreicht, welche jeweils etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, durch den ein pathologischer Zustand behandelt werden soll. Das Vorhandensein eines Stabilisierungsmittels verhindert unerwünschte Änderungen des Feuchtigkeitsgehaltes durch Vermeidung der Aufnahme oder Abgabe von Feuchtigkeit aufgrund klimatischer Bedingungen, wie sehr hoher oder sehr niedriger Feuchtigkeit in tropischen bzw. sehr trockenen Gebieten, beim Versand oder bei der Lagerhaltung.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung kann das Trägermaterial mit einem Stabilisator, wie Ascorbylstearat oder -palmitat oder Natriummetabisulfit (NaiS;O5), versetzt werden. Die Zugabe des Stabilisators erfolgt üblicherweise im Anschluß an die Aufbereitung des Trägermaterials und in einer kleinen Menge in der Größenordnung von 0,1 bis 1.0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Trägermaterials. und insbesondere in einer Menge von etwa 0,2 Gew.-%. Das Natriummetabisulfit wird in einer Konzentration von 0,1 Gew.-%, bezogen auf die Hydroxypropylmethylzellulose, eingesetzt.

Bei der Bemessung des Ansatzes von Wirkstoffen für das Trägermaterial der erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzung müssen vor allem die die Absorption beeinflussenden Faktoren und die therapeutische Wirksamkeit des Wirkstoffes in der Zusammensetzung berücksichtigt werden. Üblicherweise beschleunigt der Zerfall einer Tablette in kleine Teilchen in den Magen- und Darmflüssigkeiten die Auflösung, da das Arzneimittel dann eine wesentlich größere Oberfläche aufweist. Deshalb erfolgt die Absorption schneller, und die Zeitdauer der therapeutischen Wirkung hängt in erster Linie von der Absorptionsgeschwindigkeit ab. Die Geschwindigkeit und Größe der Wirkstoffabsorption können somit sowohl die Wirkungsdauer als auch den Wirkungsgrad der Chemotherapie beeinflussen. Folglich wird bei schnellerer Absorption früher eine Spitzenkonzentration des Wirkstoffes erreicht. Wenn jedoch die Absorption sehr niedrig ist, kann die Konzentration des Wirkstoffes im Blut und im Gewebe unter Umständen nicht die therapeutisch wirksamen Werte erreichen. Im Anschluß an die Absorption fällt die Konzentration ab, und dieser Konzentrationsabfall ist zum größten Teil von Elimination und/oder Metabolisierung abhängig.

Der in dem erfindungsgemäß behandelten Trägermaterial eingebettete Wirkstoff soll eine stetige Wirkstoffkonzentration im Blut oder im Gewebe herbeiführen und aufrechterhalten. Ein Ziel dabei ist, die Dosie- _-s· frequenz zu verringern, die Therapie einfacher zu gestalten und die Verträglichkeit auf Seiten des Patienten zu verbessern. Dadurch, daß eine praktisch konstante Plasmakonzentration des Wirkstoffes aufrechterhalten wird, ergibt sich außerdem der Vorteil, daß die Ausbildung sehr hoher oder vorzeitiger Spitzenwerte verhindert wird und gegebenenfalls durch Konzentrationsspitzenwerie des Wirkstoffes hervorgerufene Nebenwirkungen abgeschwächt werden. Eine gleichförmigere Konzentration des Wirkstoffes im Blut ί und im Gewebe erbringt außerdem mit hoher Wahrscheinlichkeit eine gleichförmigere pharmakologische Wirkung und dementsprechend Abhilfe. Da die Auflösung der ausschlaggebende Faktor ist für die Geschwindigkeit der Wirkstoffabsorption, wird die

ίο Lösungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Dosierungsform in die umgebenden Flüssigkeiten an der Absorptionsstelle durch die physikalischen Behandlungsmethoden bei der erfindungsgemäßen Behandlung des Trägermaterials gesteuert. Mit diesem Trägermatej rial läßt sich der Wirkstoff außerdem an einer bestimmten Stelle und mit gleichförmiger Geschwindigkeit unabhängig vom pH-Wert der Umgebung freisetzen, so daß stetige Wirkstoffkonzentrationen im Gewebe erhalten werden. Die in dem genannten Trägermaterial enthaltenen Wirkstoffe neigen dazu, völlig, jedoch langsamer, absorbiert zu werden und werden deshalb so angesetzt, daß die therapeutisch wirksame Konzentration des jeweiligen Wirkstoffes aufrechterhalten bleibt, sich ein lang anhaltendes

2Ί Ansprechverhalten einstellt und nur sehr wenig Wirkstoff ungenutzt ausgeschieden wird.

Die Absorptionsdaten lassen sich bestimmen und ausdrücken als der kumulative Prozentgehalt der absorbierten Dosis in Abhängigkeit von der Zeit. Durch

W weitere Analyse lassen sich auch Informationen über den kinetischen Ablauf des Absorptionsvorgangs gewinnen. Üblicherweise ist die Gesamtzeit, bis zu welcher ein Wirkstoff den Körper verlassen hat, festgelegt. Dann ist die Gesamtfläche unter der Kurve

r> der Plasmakonzentration in Abhängigkeit von der Zeit proportional der absorbierten Dosis und unabhängig von der Absorptionsgeschwindigkeit. Die Flächenanalyse bildet die Grundlage für Schätzung und Vergleich des Umfangs der Absorption, weriii die gleiche Dosis in

⁴⁽¹ unterschiedlicher Dosierungsform oder auf unterschiedlichem Weg oder in unterschiedlichen Trägermaterialien verabreicht wird. Das erfindungsgemäß behandelte Trägermaterial hat im Vergleich zu anderen bekannten Trägermaterialien mit lang anhaltender Wirkstoffabga-

*'> be den zusätzlichen Vorteil, daß der Wirkstoff nicht plötzlich freigesetzt werden kann, so daß die potentiellen Gefahren einer Überdosierung durch gleichzeitige Freisetzung des gesamten Wirkstoffes und schneller Absorption desselben vermieden werden. Die Potenz

>" zur Bestimmung der Abgabe des zu dosierenden Wirkstoffes läßt sich beim erfindungsgemäß behrndelten Trägermaterial anhand der folgenden Forr-jl bestimmen:

Dx 0,693 χ SV/Ltn.

in welcher D die normale therapeutische Dosis, SV die Anzahl der Stunden, während der die Wirkung anhalten soll, und Lm₂ die Halbwertszeit des Wirkstoffes ist Der Hauptunterschied zwischen dem erfindungsgemäß behandelten Trägermaterial und anderen Trägerstoffen für langsame Abgabe von Wirkstoffen ist daß die Hydrolyse oder Verdauung des Trägermaterials nicht vom pH-Wert oder der enzymatischen Aktivität der Magen-Darm-Flüssigkeiten abhängig ist Ober die Konzentration des Trägermaterials in der Dosierungsform läßt sich vorweg bestimmen, an welcher Stelle im Körper der Wirkstoff wirksam werden soii.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung in komprimierter Form mit lang ί anhaltender Wirkstoffabgabe, bestehend aus einem Trägermaterial aus Hydroxypropylmethylzellulose oder einem Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 20% Äthylzellulose sowie einem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß n> man das Trägermaterial in pulvriger Form auf einen Feuchtigkeitsgehalt von mindestens 85% und anschließend auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 10% einstellt wobei die Hydroxypropylmethylzellulose einen Carbonylgehalt von 032 bis 1,43 g/100 g ti und einen Carboxylgehalt von 0,54 bis 0,57 g/ 100 g aufweist, anschließend das so behandelte Trägermaterial mit dem Wirkstoff mischt und das erhaltene Gemisch durch Pressen in die gewünschten Dosiseinheiten überführt -ⁿ