DE2718260A1

DE2718260A1 - Therapeutische zusammensetzung und verfahren zur herstellung einer tablette

Info

Publication number: DE2718260A1
Application number: DE19772718260
Authority: DE
Inventors: Hans Lowey
Original assignee: Forest Laboratories LLC
Current assignee: Forest Laboratories LLC
Priority date: 1976-05-05
Filing date: 1977-04-25
Publication date: 1977-11-17
Also published as: SE7704764L; IL50175A0; FR2358895A1; JPS5817445B2; GB1583801A; CA1103161A; FR2358895B1; BR7702882A; JPS52145514A; MX4545E; DE2718260C2; YU43437B; YU184176A

Description

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Dipl.-Ing. Bodo THIELKING Dipl.-Ing. Otto ELBERTZHAGEN

D-4EOO Bielefeld 1

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Telefon: CO5213 6Oe21 + 63313 Telex: 032059

Poetsoheokkonto: Han 3O91O3-3OS Anwaltoaktenzeichon: 11 369 Datum! 20.4.1977

Patentanmeldung

Anmelder: Forest Laboratories Inc. 919, Third Avenue

New York, USA

Titel: Therapeutische Zusammensetzung und Verfahren zur Herstellung einer Tablette

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Die Erfindung betrifft eine therapeutische Zusammensetzung in komprimierter Form mit lang anhaltender Wirkstoff-Freigabe für die Verabreichung an einen Patienten zur verlängerten systematischen Behandlung einer Störung oder Erkrankung, bestehend aus einem Trägermaterial aus Hydroxypropylmethylzellulose oder einem Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 20 % ÄthylZellulose.

Hydroxypropylmethylzellulose ist bereits bekannt und im Handel unter der Bezeichnung Methocel (Hersteller Dow Chemical Co.) erhältlich, wobei eine erste oder pharmazeutische Güteklasse unter der Bezeichnung Methocel H.G. - 50 Viskosität bekannt ist. Äthylzellulose ist gleichfalls bekannt und im Handel erhältlich. Methocel wird als Ausgangsmaterial zur Herstellung buccaler oder sublingualer (unter der Zunge liegender) Erzeugnisse für über die Schleimhäute wirkende Medikamente verwendet, wie beispielsweise in den britischen Patentschriften 1 171 691 und 1 279 214 und in der U.S. Patentschrift 3 870 790 des Anmelders beschrieben ist. Somit ist die Herstellung komprimierter, oral zu verabreichender Pastillen oder Tabletten aus Zellulosederivaten als Trägermaterial in Verbindung mit medizinischen Wirkstoffen bekannt, wobei die Arzneimittelbehandlung stetig über einen längeren Zeitraum unter gleichmäßiger Wirkstoff-Freigabe erfolgt und das in der oral eingenommenen Zusammensetzung enthaltene Medikament, welches den Flüssigkeiten im Magen-Darm-Kanal ausgesetzt ist, gut absorbiert wird.

Aufgabe der Erfindung ist nunmehr die Schaffung einer verbesserten therapeutischen Zusammensetzung und eines Verfahrens zur Herstellung einer Tablette aus dieser,

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welche gegenüber den bekannten Zusammensetzungen und Tabletten noch wesentlich bessere Eigenschaften aufweisen .

Die zur Lösung der gestellten Aufgabe vorgeschlagene therapeutische Zusammensetzung vom eingangs genannten Typ ist erfindungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial in pulvriger Form auf einen Feuchtigkeitsgehalt von wenigstens 85 % und anschließend auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 10 % gebracht worden ist, bei Einnahme einer zusammen mit einem Medikament aus diesem hergestellten Tablette eine lang anhaltende, niedrige und regelmäßige Zersetzungsgeschwindigkeit und dementsprechend eine sehr lange und regelmäßige Wirkstoff-Freigabe aufweist, und das Hydroxypropylmethylzellulose-Trägermaterial einen Carbonylgehalt von 0,92 bis 1,43 g/ 100 g, und einen Carboxylgehalt von 0,54 bis 0,57 g/100 g aufweist.

Der Anmelder hat überraschenderweise gefunden, daß wesentlich verbesserte Eigenschaften an Methocel enthaltenden Produkten, wie beispielsweise in der US-PS 3 870 790 und in den britischen PSen 1 171 691 und 1 279 214 beschrieben, erhalten werden können, wenn die Zusammensetzungen unter besonderen, genau eingestellten Feuchtigkeitsund Temperaturbedingungen während eines vorbestimmten Zeitraums vor dem Zusetzen des medikamentösen Wirkstoffs behandelt werden, um die von Haus aus günstigen Eigenschaften von Methocel in einer komprimierten therapeutischen Zusammensetzung zu nutzen, die eine wesentlich verbesserte, länger anhaltende und stetige Wirkstoff-Freigabe aufweist und somit eine gleichbleibende Wirkstoff konzentration im Blut bewirkt. Entsprechend der Erfindung wird Hydroxypropylmethylzellulose durch besondere

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Behandlungs- und Stabilisierungsbedingungen in ein modifiziertes Trägermaterial umgewandelt, das eine höhere Stabilität, geringere Wasserlöslichkeit, größere chemische Trägheit bei Freiheit von Toxizität aufgrund des Trägermaterials selbst, weniger Neigung zum Zusammenballen und ein geringeres Ersatzpotential oder geringere Neigung zu chemischen Änderungen der Anhydroglukoseeinheiten aufweist. Das so behandelte Trägermaterial zeichnet sich aus durch einen Carbonylgehalt der Methylzellulose von 0,92 bis 1,43 g/100 g, einen Carboxylgehalt von 0,54 bis 0,57 g/100 g, einen Methoxylgehalt von 0,5172 mg (U. S. P. XIX, Seite 318) und einen Feuchtigkeitsgehalt im Bereich von 2 bis 10 und vorzugsweise 4,5 bis 5,5 Gew.-%, ist unabhängig vom pH-Wert der physiologischen Umgebung für verschiedene Zwecke einsetzbar und ist seinerseits im wesentlichen pH-Wert-neutral (gemessen mit Lackmuspapier).

Die als Ausgangsmaterial für die erfindungsgemäße therapeutische Zusammensetzung verwendete Hydroxypropylmethylzellulose ist bekannt und im Handel erhältlich unter der Bezeichnung Methocel 60 H.G. - Viskosität 50 (Hersteller Dow Chemical Co.), wobei es sich um eine erste Güteklasse handelt, die sehr gut für pharmazeutische Erzeugnisse geeignet ist. Diese Hydroxypropylmethylzellulose kann ggf. mit einer kleinen Menge an Äthylzellulose bis zu etwa 20 % des Gewichts des Gemischs versetzt werden, so daß dementsprechend die Hydroxypropylmethylzellulose einen Anteil von 100 bis 80 % ausmacht. Die Hydroxypropylmethylzellulose alleine oder das Gemisch aus den beiden Stoffen wird in pulvriger Form aufbereitet. Diese Aufbereitung erfolgt vermittels der weiter unten beschriebenen Vorrichtungen und unter den ebenfalls angegebenen Bedingungen, wonach ein aktiver Wirkstoff ent-

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sprechend einer zur Erzielung einer wirksamen Dosis pro Tablette dienenden Menge zugesetzt wird. Dieser Wirkstoff kann grundsätzlich aus jedem beliebigen, systematisch wirkenden Arzneimittel bestehen, das oral verabreicht und dadurch in den Magen-Darm-Trakt und die Blutbahn in therapeutisch wirksamen Konzentrationen ohne übermäßig hohe anfängliche Konzentrationsspitzenwerte eingeführt, dabei durch die physiologischen Flüssigkeiten nicht deaktiviert wird und auch nicht unverändert den Körper des Patienten durchläuft oder etwa von diesem unabsorbiert wieder exkretiert wird.

Beispiele für Arzneimittel-Wirkstoffe sind entzündungshemmende Substanzen, Koronar erweiternde Stoffe, zerebrale Dilatoren, gefäßerweiternde Mittel, antibakteriell wirksame Stoffe, psychotrope Mittel, Beruhigungsmittel (z.B. gegen manisch-depressive Zustände), Anregungsmittel (Stimulantien) usw. Die Erfindung ist insbesondere anwendbar auf komprimierte Tabletten, die zum Geschlucktwerden durch den Patienten als Dosierungseinheit bestimmt sind und nach Einnahme entsprechend ärztlicher Verordnung eine langsame und regelmäßige Freigabe des aktiven Arzneimittelwirkstoffs ergeben, ohne daß zunächst ein festgelegter Prozentgehalt im Magen-Darm-Kanal eingestellt wird, und wobei der Wirkstoff gegen die normalerweise inaktivierenden gastrischen Flüssigkeiten geschützt ist.

Die verarbeitete Hydroxypropylmethylzellulose alleine oder in Verbindung mit bis zu 20 Gew.-% Äthylzellulose bildet ein lange wirksames, sich langsam auflösendes, pH-Wert-unabhängiges, oral zu verabreichendes Trägermaterial, das eine schützende, schleimlösende und puffernde Wirkung im Körper aufweist und den medikamentösen

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Wirkstoff sofort und in Zuwachsbeträgen über mehrere Stunden zur optimalen therapeutischen Wirkung kommen läßt, so daß praktisch die Gesamtmenge an verabreichtem medikamentösem Wirkstoff therapeutisch genutzt wird. Dieser unerwartet hohe Wirkungsgrad ist ein besonderer Vorteil der Erfindung und verringert gleichzeitig Nebenwirkungen der Arzneimittelbehandlung.

Die Aufbereitung erfolgt in der Weise, daß die HydroxylpropylmethylZellulose oder ein Gemisch aus Hydroxypropy methylzellulose und Äthylzellulose in eine Heizkammer eingebracht werden, welche einen in diesem Zeitpunkt geschlossenen Abluftkanal, eine Heizvorrichtung und ein gleichfalls in diesem Zeitpunkt außer Betrieb befindliches Gebläse aufweist. Hitze und Zwangsluftumwälzung werden erst zu einem späteren Zeitpunkt benötigt. Das aufzubereitende Trägermaterial wird in dünnen Schichten (von nicht mehr als 6,35 mm Stärke) auf mit wärmefestem Pergamentpapier ausgekleideten Schalen in die Kammer eingebracht, wobei die Schalen nur in jedes zweite Gefach eines in der Ofenkammer befindlichen Gestells eingelegt werden, damit zwischen den Schichten des aufzubereitenden Materials ein ausreichend großer Zwischenraum belassen ist. In die Ofenkammer wird dann ein Befeuchter mit einem Hygrostaten gebracht, welcher auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 85 % eingestellt ist. Der Befeuchter ist mit einem Vorrat an destilliertem oder entionisiertem Wasser gefüllt, der für wenigstens 24 bis 36 Stunden vorhält. Nach Einschalten des Befeuchters wird die Heizkammer geschlossen. Die Behandlung unter dem hohen Feuchtigkeitsgehalt erfolgt während einer Zeitspanne, die ausreichend lang bemessen ist, um einen Feuchtigkeitsgehalt des Trägermaterials von wenigstens 85 % zu gewährleisten und diesen 24 Stunden lang oder ggf. länger aufrecht zu erhalten. Das Oberschreiten einer

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Behandlungsdauer von 24 Stunden erbringt keinen Vorteil und setzt die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens herab. Im Anschluß an die vorgenannte Mindestbehandlungszeit von 24 Stunden wird der Befeuchter aus der Heiζkammer herausgenommen, die Abluftöffnung durch Verstellen eines Schiebers oder einer Drosselklappe geöffnet, und das Gebläse angeschaltet, wobei das Trägermaterial auf eine Temperatur von 43 bis 49 ⁰C erhitzt wird. Nach Ablauf von 12 Stunden wird der Feuchtigkeitsgehalt des aufbereiteten Trägermaterials durch Probenahme bestimmt. Der Feuchtigkeitsgehalt darf nicht weniger als 2 bis 2,5 %, bezogen auf das Zusatzgewicht des aufbereiteten Materials, betragen. Dieser zusätzliche Feuchtigkeitsgehalt ist äquivalent etwa 4 - 4,5 % bei Bestimmung mit Üblichen Feuchtigkeitsmeßgeräten. Die 12-stündige Wärmebehandlung ist jedoch nur als Näherungswert anzusehen, da die Behandlungszeit auch mehr oder weniger betragen kann. In der Praxis hat sich gezeigt, daß die Behandlungsdauer an günstigsten etwa 12 Stunden lang bemessen wird. Die Erzielung des angegebenen Feuchtigkeitsprozentsatzes ist sehr wichtig und kritisch für den Erfolg der Behandlung.

Sobald der erforderliche Feuchtigkeitsgehalt erzielt worden ist, wird bei Aufbereitung von nur Hydroxypropylmethylzellulose das aufbereitete Trägermaterial aus dem Ofen herausgenommen und mit einem Sieb der Siebgröße Nr. 2 aus rostfreiem Stahl unter Zuhilfenahme eines Fitzpatrick-Zerkleinerungsgeräts gesiebt, wobei die Messer des Zerkleinerungsgeräts nach vorn weisen und mit einer mittleren Geschwindigkeit umlaufen. Bei Behandlung eines Gemischs aus 100 bis 80 % Hydroxypropylmethylzellulose und 0 bis 20 % Äthylzellulose kann der Zerkleinerungsschritt in Fortfall kommen und die Wärmebehandlung so lange fortgesetzt werden, bis der Feuchtigkeitsgehalt auf

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nicht weniger als 2,0 % abgesunken ist, gemessen vermittels eines herkömmlichen Feuchtigkeitsmeßgeräts. Da das Trägermaterial dann rieselfähig und pulvrig ist, ist keine weitere Behandlung erforderlich.

Bei der Herstellung von Tabletten mit einem oral verabreichbaren, systematisch absorbierbaren Wirkstoff wie z.B. einem der vorgenannten Arzneimittel wird dann das Trägermaterial gründlich mit dem ebenfalls in pulvriger oder granulatförmiger Form vorliegenden Arzneimittel und anderen ggf. gewünschten, in der Tablettenherstellung üblichen Bestandteilen und Zusätzen wie z.B. Magnesiumstearat, Milchzucker, Stärke und ganz allgemein Bindemitteln, Füllstoffen, Auflösungsmitteln und dgl. vermischt. Das fertige Gemisch in einer zur Herstellung eines gleichförmigen Ansatzes von z.B. 50 000 Tabletten ausreichenden Menge, wobei jede Tablette eine wirksame Menge an medikamentösem Wirkstoff enthält, wird dann in einer herkömmlichen Tablettiermaschine unter einem Druck von z.B. 1 bis 2 kp/cm² zu Tabletten verpreßt. Aufgrund des in besonderer Weise aufbereiteten Trägermaterials für die Herstellung der Tabletten wird ein Erzeugnis erhalten, das mehrere gewünschte Eigenschaften wie z.B. eine vorbestimmte, lang anhaltende Wirkung und eine regelmäßige, verzögerte Wirkstoff-Freigabe aufweist, so daß das Medikament oder der Wirkstoff in Abhängigkeit von der Tablettengröße, ihrer Härte und dem jeweiligen Gemischverhältnis mit dem Trägermaterial über einen Zeitraum von 1 bis 12 Stunden abgegeben wird. Auf diese Weise lassen sich Tabletten mit lang anhaltender oder langsamer, kontinuierlicher Wirkstoff-Freigabe auf verhältnismäßig einfache und wirtschaftliche Weise gewerblich herstellen, und diese Herstellung ist wesentlich einfacher als mit den aufwendigeren und komplexeren Trägermaterialien und

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den seither verwendeten oder vorgeschlagenen Verfahren.

Der zur Befeuchtung verwendete Befeuchter besteht beispielsweise aus einem Befeuchtungsgerät der Marke Arvin Modell 50 H 42 (Hersteller Sears Roebuck) von ca. 38 1 Fassungsvermögen mit niedriger und hoher Luftumwälzgeschwindigkeit, und der Hygrostat ermöglicht neun unterschiedliche Feuchtigkeitseinstellungen. Zur Herstellung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen therapeutischen Zusammensetzung wird der Hygrostat auf Stellung 7 eingestellt, welche einem Feuchtigkeitsgehalt von 85 bis 90 % in der Ofenkammer bei 7 m³ Luftdurchsatz und einer Temperatur von angenähert 24 ⁰C entspricht. Selbstverständlich läßt sich das Verfahren auch vermittels eines anderen Befeuchters und anderer Vorrichtungen ausführen.

Zur Veranschaulichung der erfindungsgemäß vorgeschlagenen therapeutischen Zusammensetzung seien hier einige Ausführungsbeispiele beschrieben:

Beispiel 1

Gefäßerweiterndes Mittel (für 50 000 Dosierungseinheiten)

a) Nitroglyzerin 325 g

b) Beta-Laktose 2975 g

c) Syloid Nr. 244 50 g

d) Kirschen-Geschmacksstoff 100 g

e) Synchron-Oral-Trägermaterial 23750 g

Beispiel 2

Mittel gegen Entzündungen (für 50 000 Dosierungseinheiten)

a) Prednisolon 250 g

b) Synchron-Oral-Trägermaterial 9465 g

c) Syloid Nr. 244 50 g

d) Kirschen-Geschmacksstoff 100 g

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Beispiel 3

Beruhigungsmittel gegen manisch-depressive Zustände (für 50 000 Dosierungseinheiten)

a) Lithiumcarbonat 15000 g

b)Synchron-Oral-Trägermaterial 19880 g

c) Syloid Nr. 244 10 g

d) Kirschen-Geschmacksstoff 15 g

Beispiel 4

Antacid - Mittel gegen Übersäuerung (für 50 000 Dosierungseinheiten)

a) Aluminiumhydroxidgel 12500 g

b) Hagnesiumglyzinat 12500 g

c) Gastrisches Mucin 5000 g

d) Carbowachs 6000 W 34,5 g

e) Synchron-Oral-Trägermaterial 12000 g

f) Syloid Nr. 244 250 g

g) Kirschen-Geschmacksstoff 500 g

Beispiel 5

Antibiotikum (für 50 000 Dosierungseinheiten)

a) Ampicillin 12500 g

b) Synchron-Oral-Trägermaterial 2500 g

c) Syloid Nr. 244 30 g

d) Kirschen-Geschmacksstoff 25 g

Der Verlauf der Wirkstoff-Freigabe des vorgeschlagenen, oral verabreichbaren und für lang anhaltende Wirkung bestimmten Trägermaterials läßt sich entsprechend dem jeweiligen Arzneimittel und der beabsichtigten therapeutischen Wirkung einstellen. Die Wirkstoff-Freigabe kann zwischen 1 bis 8 Stunden oder sogar bis zu 12 Stunden betragen und ist wenigstens teilweise abhängig von der Tablettengröße und dem Kompressionsgrad (Härte), da

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größere Tabletten sich langsamer auflösen und ein höherer Kompressionsgrad zu einer niedrigeren Freigabegeschwindigkeit führt. Für oral verabreichbare Tabletten wird die Freigabegeschwindigkeit im allgemeinen zu 4 bis 8 Stunden bemessen und läßt sich durch Röntgenaufnahmen mit Bariumsulfat nachweisen, welche das Bewegungsvermögen und die Zersetzung im Magen-Darm-Trakt erkennen lassen. Für vaginal und rektal anwendbare Zäpfchen wird die Freigabegeschwindigkeit auf von 12 bis 36 Stunden oder ggf. kürzer eingestellt. Durch Vorgabe der Größe der Tablette oder des Zäpfchens und des Kompressionsgrads oder der beim Verpressen der pulvrigen Substanz zu Tabletten ausgeübten Druckkraft, wobei der Endfeuchtigkeitsgehalt auf mindestens 2,0 % gehalten wird, läßt sich ein im höchsten Maße erwünschter Verlauf der Wirkstoff-Freigabe mit außergewöhnlich hoher Zuverlässigkeit und Regelmäßigkeit erzielen. Diese Eigenschaften sind medizinisch in vielen Fällen besonders wichtig, insbesondere bei der Behandlung von Patienten mit Koronarkrankheiten mit z.B. Nitroglyzerin oder anderen Kreislaufstörungen wie z.B. Angina pectoris, abnormalem Blutdruck oder psychotroper/manisch-depressiver Schizophrenie. Die erfindungsgemäß vorgeschlagene Zusammensetzung ist außergewöhnlich vielseitig einsetzbar und innerhalb weiter Bereiche anpaßbar.

An dieser Stelle sei ausdrücklich darauf hingewiesen, daß die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen und Erzeugnisse lediglich zur Veranschaulichung gedacht sind und viele, äußerst unterschiedliche Wirkstoffe gleichfalls in Verbindung mit dem oral verabreichbaren Trägermaterial für lang anhaltende Wirkstoff-Freigabe verarbeitbar sind, wobei diese lediglich der Bedingung genügen müssen, daß sie sich in Serum oder Gewebe, dem Magen-Darm-Trakt usw. absorbieren lassen. Die Dosierung und Verabreichung mit

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lang anhaltender Wirkstoff-Freigabe kann auch in anderer Form wie z.B. vermittels vaginaler und rektaler Zäpfchen erfolgen. Die Gesamtdosierung wird vorgegeben durch die ärztliche Verschreibung, und ausreichend hohe Gesamtdosierungen des aktiven medikamentösen Wirkstoffs werden in Dosiereinheit-Tablettenform verabreicht, welche jeweils etwa 10 bis 500 mg Wirkstoff enthalten, durch den ein pathologischer Zustand oder eine Störung behandelt werden sollen. Das Vorhandensein eines Stabilisierungsmittels verhindert unerwünschte Änderungen des Feuchtigkeitsgehalts durch Vermeidung der Aufnahme oder Abgabe von Feuchtigkeit aufgrund klimatischer Bedingungen wie z.B. sehr hoher oder sehr niedriger Feuchtigkeit in tropischen bzw. sehr trockenen Gebieten, beim Versand oder bei der Lagerhaltung.

Gemäß einer weiteren Ausgestaltung kann das Trägermaterial mit einem Stabilisator wie z.B. Ascorbylstearat oder -palmitat, oder mit einem Initiator wie z.B. Natriummetabi-sulfit versetzt werden. Die Zugabe des Stabilisators erfolgt üblicherweise im Anschluß an die Aufbereitung des Trägermaterials und in einer kleinen Menge in der Größenordnung von 0,1 bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Trägermaterials, und insbesondere in einer Menge von etwa 0,2 Gew.-%. Das Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅), ein Redoxinitiator für das Copolymerisat, gestattet die Ausführung einer raschen Copolymerisierung während der Befeuchtung. Das Natriummetabisulfit wird zu diesem Zweck in einer Konzentration von 0,1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymerisats (Hydroxypropylmethylzellulose) eingesetzt.

Bei der Bemessung des Ansatzes von Arzneimitteln für das Trägermaterial der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Zusammensetzung müssen vor allem die die Absorption beein-

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flussenden Faktoren und die therapeutische Wirksamkeit der Arznei in der Zusammensetzung berücksichtigt werden. Üblicherweise beschleunigt die Zersetzung einer Tablette in kleine Teilchen in den Magen- und Darmflüssigkeiten die Auflösung, da das Arzneimittel dann eine wesentlich gesteigerte Angriffsfläche aufweist. Folglich erfolgt die Absorption schneller, und die Zeitdauer der therapeutischen Wirkung hängt in erster Linie von der Absorptionsgeschwindigkeit ab. Die Geschwindigkeit und Größe der Arzneimittelabsorption können somit sowohl die Wirkungsdauer als auch den Wirkungsgrad der Arzneimitteltherapie beeinflussen. Folglich wird bei schnellerer Absorption früher eine Spitzenkonzentration des Arzneimittels erreicht. Wenn jedoch die Absorption sehr niedrig ist, kann die Konzentration des Arzneimittels im Blut und im Gewebe unter Umständen nicht die therapeutisch wirksamen Werte erreichen. Im Anschluß an die Absorption fällt die Konzentration ab, und dieser Konzentrationsabfall ist zum größten Teil von Elimination und/oder Metabolisierung abhängig.

In dem als "Synchron"-Trägermaterial bezeichneten Trägermaterial eingebettete Arzneimittel sollen eine stetige Arzneimittelkonzentration im Blut oder im Gewebe herbeiführen und aufrecht erhalten. Ein Ziel dabei ist, die Dosierungsfrequenz zu verringern, die Therapie einfacher zu gestalten und die Verträglichkeit auf Seiten des Patienten zu verbessern. Dadurch, daß eine praktisch konstante Plasmakonzentration des Arzneimittels aufrecht erhalten wird, ergibt sich außerdem der Vorteil, daß die Ausbildung sehr hoher oder vorzeitiger Spitzenwerte verhindert wird und ggf. durch Konzentrationsspitzenwerte des Arzneimittels hervorgerufene Nebenwirkungen abgeschwächt werden. Eine gleichförmigere Konzentration des Arzneimittels im Blut und im Gewebe erbringt außerdem mit hoher Wahrscheinlichkeit

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eine gleichförmigere pharmakologische Wirkung und dementsprechend Abhilfe. Da die Auflösung der ausschlaggebenste Faktor ist für die Geschwindigkeit der Arzneimittelabsorption, wird die Lösungsgeschwindigkeit des Arzneimittels aus der Dosierungsform in die umgebenden Flüssigkeiten an der Absorptionsstelle durch die physikalischen Behandlungsmethoden bei der Herstellung des "Synchron"-Trägermaterials gesteuert. Mit dem "Synchron"-Trägermaterial läßt sich das Arzneimittel außerdem an einer bestimmten Stelle und mit gleichförmiger Geschwindigkeit unabhängig vom pH-Wert der Umgebung freisetzen, so daß stetige Arzneimittelkonzentrationen im Gewebe erhalten werden. Im "Synchron^H-Trägermaterial enthaltene Arzneimittel neigen dazu, völlig, jedoch langsamer absorbiert zu werden, und werden deshalb so angesetzt, daß die therapeutisch wirksame Konzentration des jeweiligen Arzneimittels aufrecht erhalten bleibt, sich ein lang anhaltendes Ansprechverhalten einstellt und nur sehr wenig Arzneimittel in nicht assimilierter Form eliminiert wird.

Die Absorptionsdaten lassen sich bestimmen und ausdrücken als der kumulative Prozentgehalt der absorbierten Dosis in Abhängigkeit von der Zeit. Durch weitere Analyse lassen sich auch Informationen über den kinetischen Ablauf des Absorptionsvorgangs gewinnen. Üblicherweise ist die Gesamtzeit, bis zu welcher ein Arzneimittel den Körper verlassen hat, festgelegt. Dann ist die Gesamtfläche unter der Kurve der Plasmakonzentration in Abhängigkeit von der Zeit proportional der absorbierten Dosis und unabhängig von der Absorptionsgeschwindigkeit. Die Flächenanalyse bildet die Grundlage für Schätzung und Vergleich des Umfangs der Absorption, wenn die gleiche Dosis in unterschiedlicher Dosierungsform oder auf unterschiedlichem Wege oder in unterschiedlichen Trägermaterialien verabreicht wird. Das

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"Synchron"-Trägermaterial hat im Vergleich zu anderen, bekannten, in Dosierungsform verwendeten Trägermitteln mit lang anhaltender Wirkstoff-Freigabe den zusätzlichen Vorteil, daß das Arzneimittel nicht plötzlich freigesetzt werden kann, so daß die potentiellen Gefahren einer Oberdosierung bei gleichzeitiger Freisetzung des gesamten Arzneimittels und schneller Absorption desselben vermieden werden. Die Potenz zur Bestimmung der Freigabedosierung beim vorgeschlagenen Trägermaterial läßt sich anhand der fo-lgenden Formel bestimmen:

D x 0,693 χ SV /L_1/2 ,

in welcher D die normale therapeutische Dosis, SV die Anzahl der Stunden, während der die Wirkung anhalten soll, und L_1/2 die Halbwertszeit des Arzneimittels ist. Der Hauptunterschied zwischen dem vorgeschlagenen "Synchron"-Trägermaterial und anderen Trägerstoffen für langsame Freigabe von Wirkstoffen ist, daß die Hydrolyse oder Verdauung des Trägermaterials nicht vom pH-Wert oder der enzymatischen Aktivität der Magen-Darm-Flüssigkeiten abhängig ist. über die Konzentration des Trägermaterials in der Dosierungsform läßt sich vorweg bestimmen, an welcher Stelle im Körper der Wirkstoff wirksam werden soll.

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Claims

Patentansprüche :

(λ.. Therapeutische Zusammensetzung in komprimierter Form mit lang anhaltender Wirkstoff-Freigabe für die Verabreichung an einen Patienten zur verlängerten systematischen Behandlung einer Störung oder Erkrankung, bestehend aus einem Trägermaterial aus Hydroxypropylmethylzellulose oder einem Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose und bis zu 20 % Äthylzellulose, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial in pulvriger Form auf einen Feuchtigkeitsgehalt von wenigstens 85 % und anschließend auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 10 % gebracht worden ist, bei Einnahme einer zusammen mit einem Medikament aus diesem hergestellten Tablette eine lang anhaltende, niedrige und regelmäßige Zersetzungsgeschwindigkeit und dementsprechend eine sehr lange und regelmäßige Wirkstoff-Freigabe aufweist, und das Hydroxypropylmethylzellulose-Trägermaterial einen Carbonylgehalt von 0,92 bis 1,43 g/100 g, und einen Carboxylgehalt von 0,54 bis 0,57 g/100 g aufweist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial 100 bis 80 Gew.-% Hydroxypropylmethylzellulose und 0 bis 20 Gew.-% Äthylzellulose enthält.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusammen mit einem aktiven Medikament und einem Stabilisator unter einem Druck von 1 bis kp/cm² in die Form einer Tablette verpreßt ist.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Nitroglyzerin oder Amylnitrit besteht.

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5. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Prednisolon besteht.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Ampicillin besteht.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Amoxycillin besteht.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Cephalothin, Cephalexin oder Cephaloglyzin besteht.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Lithiumcarbonat besteht.
10. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das aktive Medikament aus Tetrazyklin besteht.
11. Zusammensetzung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Freigabezeit und -geschwindigkeit der eine wirksame Menge eines aktiven Medikaments aufweisenden, zu einer Tablette verpreßten Zusammensetzung durch die Größe der Tablette und den Kompressionsgrad der Zusammensetzung veränderlich vorgebbar sind.
12. Verfahren zur Herstellung einer Tablette mit einem systematisch aktiven Bestandteil aus einer therapeutisch aktiven Zusammensetzung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, daß Hydroxypropylmethylzellulose oder ein Gemisch aus Hydroxypropylmethylzellulose mit bis zu 20 % Äthylzellulose in pulvriger Form auf einen Feuchtigkeitsgehalt von etwa 85 % gebracht und anschließend bei erhöhter Temperatur ent-

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feuchtet und auf einen stabilisierten Feuchtigkeitsgehalt von 2 bis 10 Gew.-% gebracht wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß der Feuchtigkeitsgehalt auf 4,5 bis 5,5 Gew.-% eingestellt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stabilisierungsmittel zugesetzt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 - 14, dadurch gekennzeichnet, daß während der Befeuchtung eine Copolymerisation unter Zugabe von Natriummetabisulfit erfolgt.
16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß Natriummetabisulfit in einer Konzentration von 0,1 %, bezogen auf das Polymerisatgesamtgewicht, zugesetzt wird.

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