DE2224534C3 - Pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstoffabgabe - Google Patents

Pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstoffabgabe

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Description

Aus «Die Tablette« von W. A. Ritschel, 1966, Seiten 44, 92 bis 94, 100, 101 ist es bekannt, pharmazeutische Präparate herzustellen, die bei oraler Verabfolgung an Mensch und Tier die aktive Substanz verzögert freigeben. Zweck dieser verzögerten Freigabe der pharmazeutischen Wirksubstanz ist entweder sicherzustellen, daß das Medikament nicht eher freigesetzt wird, bis es einen bestimmten Teil des Verdauungstrakts erreicht hat, und/oder daß eine kontrollierte Abgabe des Medikaments während einer bestimmten Zeit erreicht wird, wodurch eine bestimmte Konzentration des Medikaments im Blutkreislauf über eine längere Zeit aufrecht erhalten wird, als wenn das Medikament in anderer Form verabfolgt würde. Aus der deutschen Auslegeschrift 11 85 336 sind Beispiele für Präparate mit langsamer Wirkstoffabgabe in Form umhüllter Tabletten und Kapseln und/oder Präparate bekannt, in denen die aktiven Substanzen in einem Medium dispergiert sind, das in physiologischen Flüssigkeiten völlig unlöslich ist. Ferner kann die Freisetzung des Medikaments dadurch zustande kommen, daß das Präparat durch mechanische Kräfte zerstört wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine verbesserte Zusammensetzung für die Herstellung von festen pharmazeutischen Dosis-Einheiten mit langsamer Wirkstoffabgabe insbesondere für Tabletten zu schaffen, die oral eingenommen werden können. Zur Lösung wird nach der Erfindung ein festes pharmazeutisches Präparat, mit langsamer Wirkstoffabgabe geschaffen, das einen Wirkstoff sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die aus 2 bis 4 Gewichtsteilen eines höheren aliphatischen Alkohols der Formel ROH, in welcher R eine Alkylgruppe mit 8 bis 18 Ketten-Kohlenstoffatomen ist Cetostearylalkohol oder Mischungen davon, sowie einem Gewichtsteil einer hydratisierten Hydroxyalkylzellulose, oder Mischungen dieser Stoffe, besteht, wobei das Präparat gewonnen wird durch
a) Schmelzen des höheren aliphatischen Alkohols,
b) Hydratisieren der Hydroxyalkylzellulose mit zwei bis drei Volumenteilen Wasser pro Gewichtsteil Hydroxyalkylzellulose und Granulieren der hydratisierten Hydroxyalkylzellulose,
ίο c) Mischen des Wirkstoffes entweder mit der granulierten Schmelze aus a) oder mit der granulierten hydratisierten Hydroxyalkylzellulose gemäß b) oder mit Mischungen dieser Stoffe,
d) Trocknen der Granulatmischung und
e) Verpressen der mit einem Verdünner vermischten Granulate zu Dosiseinheiten, wobei der Anteil der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 20 Gew.-°/o bis 30 Gew.-% des Gesamtgewichts der Dosiseinheit beträgt.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß das Verhältnis von höherem aliphatischem Alkohol zu hydratisierter Hydroxyalkylzellulose für die Bestimmung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes kritisch ist Bei dem erfindungsgemäßen Gewichtsverhältnis von aliphatischem Alkohol zu der hydratisierten Hydroxyalkylzellulose kann die langsame Abgabe eines Wirkstoffes über mindestens 5 Stunden erreicht werden. Es hat sich ferner gezeigt, daß das kritische Verhältnis von z. B. 3 Gewichtsteilen höherem aliphatischen Alkohol zu einem Gewichtsteil hydi^atisierter Hydroxyalkylzellulose einen synergistischen Effekt bewirkt. Dieser synergistische Effekt steigert die Kontrollwirkung der langsamen Wirkstoffabgabe des aliphatischen Alkohols in der erfindungsgemäßen Mischung. Beträgt der Anteil an höherem aliphatischen Alkohol und Zellulosederivat zusammen etwa 20 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der Dosiseinheit, und beträgt das Verhältnis der obengenannten Komponenten 3 : I, so ist der Effekt der langsamen Wirkstoffabgabe der gleiche, 4c wie wenn die Mischung 45 Gewichtsprozent des Alkohols enthalten würde. So bewirkt die Mischung einer hydratisierten Hydroxyalkylzellulose mit einem ' höheren aliphatischen Alkohol bei einem Verhältnis von Alkohol zu Zelluloseverbindung von 2:1 bis 4 :1 eine Steigerung der Eigenschaften des höheren aliphatischen Alkohols als Mittel zum Bewirken der langsamen Wirkstoffabgabe aus einem bestimmten pharmazeutischen Präparat.
Es hat sich ferner gezeigt, daß die Mischung eines höheren aliphatischen Alkohols und hydratisierter Hydroxyalkylzellulose in obigem Verhältnis in einer Dosiseinheit einen weiteren Effekt bringt. Dieser Effekt besteht darin, daß die Zeitspanne, in welcher der aktive Wirkstoff freigesetzt wird, kontrollierbar ist. Beträgt in dieser Mischung der Anteil von aliphatischem Alkohol und Zelluloseverbindung 20 Gewichtsprozent des Gewichtes der Dosiseinheit, so beträgt die Zeit der Abgabe des Wirkstoffes 5 Stunden. Wird diese Konzentration jedoch auf 25% des Gewichts der fto Dosiseinheit erhöht, so erhöht sich die Zeitspanne, in der das enthaltene Medikament freigesetzt wird, auf 6 bis 7 Stunden. Eine Dosiseinheit mit 30 Gewichtsprozent der obengenannten Mischung von höherem aliphatischen Alkohol und hydratisierter Hydroxyalkylfis Zellulose ermöglicht eine langsame Freisetzung des aktiven Wirkstoffes über eine Zeitspanne von 9 bis 10 Stunden.
Die Konzentration der erfindungsgemäßen Mi-
schung, die zur Herstellung der Dosiseinheit verwendet wird, variiert in Obereinstimmung mit der gewünschten Zeitspanne, in welcher der aktive Wirkstoff freigesetzt werden soll. Demgemäß können erfindungsgemäß pharmazeutische Tabletten und Kapseln hergestellt werden, die eine Wirkstoffabgabe über eine Zeitspanne von 5 bis 10 Stunden gestatten.
Das erfindungsgemäße Präparat wird zweckmäßig dadurch hergestellt, daß man den höheren aliphatischen Alkohol schmilzt, den höheren aliphatischen Alkohol durch ein Sieb DIN Nr. 5 granuliert, die Hydroxyalkylzellulose mit zwei bis drei Volumteilen Wasser pro Gewichtsteil Zellulose hydratisiert, die hydratisierte Hydroxyalkylzellulose durch ein Sieb der DIN Nr. 5 granuliert, die beiden Granulate aus der Siebung mischt und die Mischung zu einem pharmazeutischen Präparat mit langsamer Wirkstoffabgabe trocknet
Eine Verwendung des erfindungsgemäßen Präparats in einer Tablette oder Kapsel zeichnet sich gemäß der Erfindung dadurch aus, daß die Tablette oder Kapsel eine pharmakologisch wirksame Verbindung in therapeutisch ausreichender Menge, ein Verdünnungsmittel, sowie 20 bis 30 Gewichtsprozent des Tabletten-Gesamtgewichts an Präparat enthält Besonders gute Ergebnisse lassen sich erzielen, wenn die pharmakologisch wirksame Verbindung Nitroglyzerin, Kaliumchlorid oder Papaverin Hydrochlorid ist. Auch Theophyllin-Äthylendiamin kann mit Vorteil als pharmakologisch wirksame Verbindung in Frage kommen.
Die aktive pharmazeutische Verbindung, die zur Therapie vorgesehen ist, kann in den höheren Alkohol eingearbeitet werden, bevor dieser mit der hydratisierten Hydroxyalkylzellulose gemischt wird. Der Wirkstoff kann aber auch in die hydratisierte Hydroxyalkylzellulose eingearbeitet werden, bevor diese mit dem höheren Alkohol gemischt wird, oder der Wirkstoff kann zwischen beiden Komponenten verteilt werden. Der Wirkstoff kann ferner in die teilweise oder vollständig vorgeformte Mischung der beiden Komponenten eingearbeitet werden. Schließlich kann der Wirkstoff auch zusammen mit dem Verdünnungsmittel, wie ' Lactose oder Talk, in die Mischung eingearbeitet werden. Jede Art der Einarbeitung des aktiven Wirkstoffes hat ihre eigenen Vorteile für die Herstellung einer bestimmten Dosierungsform.
Sowohl der Konzentrationsbereich als auch die pharmakologische Art des therapeutischen Wirkstoffes, der in die erfindungsgemäße Mischung einzuarbeiten ist, sind für die Erfindung nicht kritisch. Besonders geeignet sind jedoch Medikamente, die es erforderlich machen, daß von Zeit zu Zeit die Verabfolgung wiederholt wird, um einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel aufrechtzuerhalten. Beispiele für solche pharmakologisch wirksamen Substanzen sind Nitroglyzerin und andere Nitrate, Vasodilatatoren, Salicylate und Acetylsalicylatverbindungen, Antibiotika, Sulfonamide, anticholinergisch wirksame Verbindungen, Sedativa, tranquilisierende und hypnotische Verbindungen, psychotropische stimmungshebende Verbindungen, antiinflammatorische Steroide, Broncho-Dilatatoren, cardiotonische fco Verbindungen, cardio-antiarrhythmische Verbindungen, wasserlösliche ionische Metaboliten und Vitamine. Daraus ist ersichtlich, daß die Erfindung nicht auf die Einarbeitung eines bestimmten pharmakologisch wirksamen Stoffes in die erfindungsgemäße Mischung <\s beschränkt ist. Die vorteilhafte langsame Wirkstoffabgabe wird auch nicht etwa nur durch eine bestimmte Klasse therapeutisch wirksamer Verbindungen erreicht.
Vielmehr ist die Eigenschaft, einen Wirkstoff langsam freizugeben, eine Eigenschaft der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate.
Die bevorzugte Dosierungsform für die Verabfolgung der erfindungsgemäßen Präparate sind Tabletten und Kapseln. Im Fall von Tabletten ist es bevorzugt, ein inertes Verdünnungsmittel zu verwenden, wie Lactose oder Talk, um die erwünschte Konzentration der erfindungsgemäßen Mischung in der Dosiseinheit vorzusehen. Weitere Zusätze zu Tabletten, wie Bindemittel, Granulierhilfsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe, sind bekannt und können zu der fertigen Mischung zugegeben werden. Es wird eine Granuliermischung hergestellt und in Tabletten geeigneter Größe und Form gepreßt welche die gewünschte Menge der erfindungsgemäßen Mischung enthalten. Damit wird erreicht daß der Wirkstoff über eine vorbestimmte Zeit langsam abgegeben werden kann.
Kapseln, die ihren Wirkstoff langsam abgeben, können hergestellt werden, indem die geeignete Menge der obigen Tablettengranuliermischung in Gelatinekapseln geeigneter Größe und Form abgefüllt wird Dabei kann die Tablettenformulierung abgeändert werden, z. B. in geeigneter Weise durch Fortlassen des Tablettenschmiermittels oder des Tablettenbindemittels, ohne die langsame Abgabe des Wirkstoffes aus der resultierenden Kapsel zu beeinflussen. Ferner braucht eine Tablettengranuliermischung in bestimmten Fällen zur Herstellung der Kapseln mit langsamer Wirkstoffabgabe nicht hergestellt zu werden. So kann eine Kapsel mit langsamer Wirkstoffabgabe die Mischung der geeigneten Menge der Kombination eines höheren aliphatischen Alkohols und hydratisierter Hydroxyalkylzellulose enthalten, wie oben beschrieben, zusammen mit einem Wirkstoff und einem Verdünnungsmittel. Das Verdünnungsmittel ist notwendig, um die geeignete Konzentration der Mischung mit der Eigenschaft einer langsamen V/irkstoffabgabe in der Dosiseinheit zu erzielen. Wie bei der Tablette mit langsamer Wirkstoffabgabe hängt die Zeitspanne der Abgabe des Wirkstoffs aus der Kapsel von der Konzentration der erfindungsgemäßen Mischung bezogen auf das Gesamtgewicht der Kapsel ab. Enthält die Kapsel 20 Gewichtsprozent der neuen Mischung mit der Eigenschaft, einen Wirkstoff langsam abzugeben, so wird der Wirkstoff über eine Zeit von 5 Stunden abgegeben. Wird diese Konzentration auf 25 Gewichtsprozent erhöht, so erhöht sich die Zeitspanne, in der der Wirkstoff freigesetzt wird, auf 6 bis 7 Stunden. Wird die Konzentration der erfindungsgemäßen Mischung auf 30 Gewichtsprozent der Formulierung erhöht, so beträgt die Zeitspanne für die Freisetzung des Wirkstoffes 9 bis 10 Stunden.
Soll die erfindungsgemäße Mischung mit der Eigenschaft, einen Wirkstoff langsam freizusetzen, für die Therapie angewandt werden, so wird die Verabfolgung der entsprechenden Tabletten oder Kapseln von den Eigenschaften des Wirkstoffes und den Erfordernissen des Patienten abhängen. So wird ein Präparat zum langsamen Freisetzen einer hypnotischen Substanz vorzugsweise einmal am Abend verabfolgt werden, während ein psychotropisches stimmungshebendes Präparat am Morgen verabfolgt werden wird. Ein Präparat mit broncho-dilatatorischen oder peripher vasodilatatorischen Eigenschaften kann in geeigneten Al landen während des Tages verabfolgt werden.
In ähnlicher Weise wird die Dauer der langsamen Freisetzung von der Art des Wirkstoffes und der
Behandlung abhängen. Ein Präparat, das während des Tages verabfolgt werden soll, wird im allgemeinen in zwei Dosierungen in Abständen von 5 Stunden verabfolgt, während ein Präparat rr-it einer für 24 Stunden vorgesehenen Therapie aus drei Dosierungen bestehen kann, die in Abständen vgü 8 Stunden gegeben werden. In der Praxis bestimmen die besonderen therapeutischen Anforderungen die jeweils zu wählenden Verhältnisse.
Ein besonderer Vorzug der erfindungsgemäßen Präparate besteht darin, daß die Verabfolgung von Medikamenten an Tiere erleichtert wird. Die Schwierigkeiten bestanden hier darin, daß orale Verabfolgung von festen Dosisemheiten aufwendig ist Daher waren Medikamente, die ein wiederholtes Verabfolgen erforderlich machten, zu vermeiden. Die Verwendung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate gestattet eine verbesserte therapeutische Behandlung in der Veterinärmedizin.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne diese einzuschränken.
Beispiel 1
In einem geeigneten Gefäß wird ein Gewichtsteil Hydroxyäthylzellulose mit drei Gewichtsteilen Wasser hydratisiert. Die Mischung wird gerührt, bis eine granulatförmige Paste gebildet wird. In einem anderen Gefäß werden drei Gewichtsteile Cetylalkohol geschmolzen. Dazu werden 9 Gewichtsteile Verdünnungsmittel zugegeben, wie Lactose oder Talk. Das Ganze wird durch ein Sieb DIN Nr. 5 (No. 16 Standard. Mesh) aus Edelstahl granuliert.
Das Granulat aus Cetylalkohol wird zu der hydratisierten Hydroxyäthylzellulose gegeben, wobei das Konzentrationsverhältnis von Cetylakohol zu Hydroxyäthylzellulose 3:1 beträgt. Das Ganze wird gut gemischt und der gewünschte Wirkstoff zugegeben. Weiteres Verdünnungsmittel wird zugegeben, um die geeignete Gewichtszusammensetzung des Präparates für die Herstellung von Tabletten geeigneter Form und Größe durch Kompression zu erzielen. Damit wird die vorherbestimmte langsame Freisetzung des Wirkstoffes gewährleistet.
Ist es erwünscht, eine Kapsel als Dosisform zu verwenden, wird die Granuliermischung vor dem Tablettierverfahrensschritt in Kapseln geeigneter Form und Größe abgefüllt.
Wird eine langsame Freisetzung des Wirkstoffes aus der Tablette oder Kapsel über eine Zeit von 5 Stunden gewünscht, so wird ausreichend Verdünnungsmittel zugegeben, um die Gesamtmenge Cetylalkohol-Hydroxyäthylzellulose auf 20 Gew.-% des Gewichts der Tablette oder Kapsel zu bringen. Wird eine Abgabezdt von 6—7 Stunden gewünscht, so wird die Mischung aus Cetylalkohol und Hydroxyäthylzellulose 25 Gew.-% des Gewichtes des Präparates ausmachen. Wird eine Abgabezeit von 9-10 Stunden gewünscht, so wird die Mischung der erfindungsgemäßen Komponenten 30 Gew.-% des Präparates ausmachen.
Beispiel 2
Soll eine Tablette mit einem Gehalt an Nitroglyzerin hergestellt werden, das zur prophylaktischen Behandiung von Angina pectoris verwendet wird, ist die folgende Formulierung geeignet:
Cetylalkohol 15Gew.-%
Hydroxyäthylzellulose 5Gew.-%
Lactose 45,5 Gew.-0/0
Talk 15,0Gew.-%
Nitroglyzerin 1:10 16,0 Gew.-%
Talk und Magnesium Stearat
(Tablettier-Hilfsstoffe) bis zu 100,0 Gew.-%
emäß Beispiel 2 wurde folgende Formulierung zu
etten verarbeitet:
Nitroglycerin (1 :10) 18,75 g
Cetyl-Alkohol 15,00 g
Hydroxyäthylcellulose 5,00 g
Lactose 42,00 g
Talk 16,00 g
Magnesiumstearate/Talk 3.25 g
Durchschnittstablettengewicht: 400 mg;
Konzentration von Nitroglycerin
pro Tablette 7,5 mg ± 2%.
Das darin gewählte Verhältnis (3:1) von Cetylalkohol zu Hydroxyäthylcellulose wurde in analog zusammengesetzten Tabletten wie folgt variiert: Von 1:1 bis 6 :1 sowie 1 :0 (enthaltend keine Hydroxyäthylcellulose). Dabei wurde die Füllstoffmenge der jeweiligen Tabletten entsprechend angepaßt. Die Freisetzung von Nitroglycerin wurde nach 2, 3, 4 bzw. 5 Stunden bestimmt, gemäß dem Dissolution Rate Test nach U. S. Pharmacopeia XVIII, Seiten 934-935 in künstlicher Pankreas-Flüssigkeit.
Menge Alkohol/Cellu-
Incp-VprhällnK		 Gesamtfreisetzung von 3 Std. Nitroglycerin (in %) 5 Std.
(Gew.-Teile) 2Std. 4 Std.
5:0 (1:0) 100 — —
5:5 (1:1) 100 56 — 100
10:5 (2:1) 31 46 83 99
15:5 (3:1) 25 51 72 91
20:5 (4:1) 21 31 79 68
25:5 (5:1) 14 20 46 76
30:5 (6:1) 12 41
Ohne Cellulose zeigt eine solche Tablette keine während bei höherem Verhältnis (5 :1 und 6 : 1) eine zu
Retard-Wirkung. Ein Verhältnis von Alkohol zu 65 langsame Wirkstofffreigabe erfolgt, so daß diese
Cellulose von 1 :1 ergibt eine Tablette mit ebenso Tabletten als Retard-Formulierungen nicht geeignet
sclilechter Retard-Wirkung. Die Retard-Wirkung bei sind.
eir>em Verhältnis von 2:1 bis 4 :1 ist ausgezeichnet, In der oben angegebenen Formulierung wurde
schließlich die zum Hydratisieren der Hydroxyäthylcellulose benutzte Wassermenge verändert, und zwar von einem Gewichtsteil Wasser auf ein Gewichtsteil trockener Hydroxyäthylcellulose bis zu sechs Teilen
Wasser auf einen Teil trockener Hydroxyäthylcellulose. Die Freisetzung von Nitroglycerin wurde wieder wie oben nach 2,3,4 bzw. 5 Stunden bestimmt.
Gramm
Wasser/Cellu:
!ose-Verhäknis
Gesamtfreisetzung von Nitroglycerin (in %)
Std. 3 Std. 4 Std.
5 Std.
5:5
10 15 20
25:5
(1:1)
(2:1)
(3:1)
(4:1)
(5:1)
96
42
28
22
31
Während bei zu geringer Hydratisierung praktisch keine Retard-Wirkung zu erkennen ist und bei relativ starker Hydratisierung (4 :1 und 5:1) eine zu langsame Wirkstoffabgabe erfolgt, ist der bei einem Hydratisierungs-Verhältnis von 2 :1 überraschenderweise plötzlich eintretende Retard-Effekt ausgezeichnet und hält sich auch noch auf recht guten Werten bei etwas stärkerer Hydratisierung (3 :1).
Die nitroglyzerinhaltige Tablette wird wie folgt hergestellt:
Verfahrensschritt 1:
Der Cetylalkohol wird auf dem Wasserbad geschmolzen. Lactose und Füllstoffe werden zugegeben. Die frei fließende Masse wird durch ein Edelstahlsieb DIN Nr. 5 granuliert.
Verfahrensschritt 2:
Die Hydroxyäthylzellulose wird mit drei Volumenteilen Wasser auf ein Volumenteil Hydroxyäthylzellulose hydratisiert und gerührt, bis eine Granulierpaste erhalten wird.
Verfahrensschritt 3:
Das Granulat aus Verfahrensschritt 1 wird zu der Paste gegeben. Das Mischen wird fortgesetzt und der Talk und Nitroglyzerin-Pulver zugegeben. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine einheitliche Granuliermasse erhalten ist.
Verfahrensschritt 4:
Das Granulat wird bei 45° C 30 Minuten lang getrocknet und danach durch ein Sieb DIN Nr. 5 granuliert
Verfahrensschritt 5:
Die Tablettier-Hilfsmittel (Tablettier-Schmiermittel) Magnesiumstearat und Talk werden in geeigneter Menge zugegeben und die Mischung zu Tabletten gepreßt Das Tablettengewicht beträgt 400 mg. Die Formgröße beträgt 9,6 mm. Die Ecken sind abgeflacht
Tabletten, die mit obigen Kompressionsdaten hergestellt sind, zeigen in vitro folgende Daten der langsamen Freisetzung von Nitroglyzerin:
35
40
61 79 91 Freisetzung von
51 77 98 Nitroglyzerin
45 67 93 in Gew.-%
44 63 Sl
8%
17%
Nach 1 Stunde im künstlichen
Verdauungsmedium 20%
Nach 2 Stunden im künstlichen
Pankreasmedium 30%
Nach 3 Stunden im künstlichen
Pankreasmedium 25%
Nach 4 Stunden im künstlichen 100%
Pankreasmedium
Nach 5 Stunden im künstlichen
Pankreasmedium
Gesamt
Die Konzentration von Cetylalkohol- und Zelluloseverbindung in obiger Tablettenformulierung beträgt 20 Gew.-% der Formulierung. Wird die Konzentration von Alkohol- und Zellulosederivat auf 25 Gew.-% der Tablettenformulierung erhöht so erstreckt sich die Freigabe von Nitroglyzerin aus der Tablette über eine Zeit von 6 — 7 Stunden. Bei Erhöhung der Konzentration von Alkohol- und Zellulosederivat in der Formulierung auf 30% erstreckt sich die Freigabe von Nitroglyzerin über eine Zeit von 9 —10 Stunden.
Beispiel 3
Cetylalkohol
Lactose
Hydroxyäthylzellulose
Talk
Nitroglyzerin 1 :10
Tabletten-Hilfsmittel auf
18,75 Gew.-%
40,50 Gew.-%
6,25Gew.-%
15,00 Gew.-%
16,00 Gew.-%
100,00 Gew.-%
Die Herstellung einer Tablettengranuliermischung wird wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben durchgeführt Die Mischung wird dann in tablettengeeigneter Form und Größe gepreßt Die Freisetzung von Nitroglyzerin aus diesen Tabletten erstreckt sich über eine Zeit von 6 - 7 Stunden. Wird diese Formulierung in Gelatinekapseln geeigneter Größe und Form gefallt, wird eine gleiche langsame Abgabe von Nitroglyzerin aus den sich auflösenden Kapseln beobachtet
Durch geeignete Einstellung der Konzentration der Cetylalkohol und Hydroxyäthylzellulose-Mischung auf einen Wert, der 30% des Gesamtgewichtes ausmacht wird die Freigabe von Nitroglyzerin auf 9 bis 10 Stunden eingestellt
Beispiel 4
Cetylalkohol
Aminophyllin
Hydroxyäthylzellulose
Tabletten-Schmiermittel auf
20,00 Gew.-%
73,00 Gew.-%
5,00Gew.-%
100,00 Gew.-%
Die Verarbeitung geschieht wie folgt:
Verfahrensschritt 1:
Der Cetylalkohol wird auf einem Wasserbad geschmolzen. Die Schmelze wird auf 60 —700C gehalten und das Aminophyllin unter Rühren eingetragen. Die erhaltene Masse wird durch ein Sieb DIN Nr. 5 granuliert. Das Granulat wird durch Trocknen bei Raumtemperatur gehärtet.
Verfahrensschritt 2:
Die Hydroxyäthylzellulose wird in einem geeigneten Gefäß einer Mischvorrichtung mit 2 Volumenteilen Wasser auf 1 Gewichtsteil Hydroxyäthylzellulose hydratisiert.
Verfahrensschritt 3:
Die Mischung aus Verfahrensschritt 1 wird zugegeben. Das Ganze wird 3 Stunden lang gemischt.
Verfahrensschritt 4:
Die Granuliermasse aus Verfahrensschritt 3 wird bei 400C getrocknet und durch ein Sieb DIN Nr. 5 granuliert
Verfahrensschritt 5:
Tabletten-Schmiermittel wird zugegeben, und die Mischung wird zu Tabletten geeigneter Größe und Form gepreßt oder in geeignete Gelatinekapseln abgefüllt
Beispiel 5
Cetylalkohol 14,00 g
Caliumchlorid 82,00 g
Hydroxyäthylzellulose 4,50 g
Talk 1,50 g
Die Verarbeitung erfolgt wie folgt:
Verfahrensschritt 1:
Zu 10 ecm Wasser wird bei 500C in einem geeigneten Gefäß mit einem Rührer versehen die Hydroxyäthylzellulose zugegeben. Es wird gemischt, bis eine einheitliche Granuliermasse gebildet ist
Verfahrensschritt 2:
Zu dem Zellulosegranulat wird unter fortwährendem Rühren das Caliumchlorid gegeben. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine frei fließende Granuliermasse erhalten ist
Verfahrensschritt 3:
Das Zellulose-Caliumchlorid-Granulat wird 30 Minuten lang bei 500C getrocknet Das getrocknete Granulat wird durch ein Edelstahlsieb DIN Nr. 5 granuliert
Verfahrensschritt 4:
Der Cetylalkohol wird auf dem Wasserbad unter Rühren geschmolzen. Die Schmelze wird bei 60—70° gehalten und das Granulat aus Verfahrensschritt 3 zugegeben. Das Rühren wird fortgesetzt bis eine frei fließende Granuliermasse erhalten ist. Die Masse wird abgekühlt und durch ein Edelstahlsieb DIN Nr. 5 granuliert.
Verfahrensschritt 5:
Das Granulat wird mit Talk geschmiert und in Formen gepreßt. Kompressionsdaten:
Gewicht
Ausmaße
750,0 mg
11 mm
Tief konkave Form
Verfahrensschritt 6:
Die Preßlinge werden in üblicher Weise mit einem Überzug versehen.
Beispiel 6
Cetylalkohol 10 g
Hydroxyäthylzellulose 5 g
Papaverin Hydrochlorid 75 g
Talk 10 g
Die Verarbeitung erfolgt wie folgt:
Verfahrensschritt 1:
Der Cetylalkohol wird auf dem Wasserbad geschmolzen und das Papaverin Hydrochlorid zugegeben. Es wird gut gemischt und durch ein Sieb DIN Nr. 5 granuliert. Bei Raumtemperatur wird getrocknet.
Verfahrensschritt 2:
Die Hydroxyäthylzellulose wird mit 15 ecm Wasser hydratisiert und das Granulat gemäß Verfahrensschritt 1 zugegeben. Es wird gut gemischt.
Verfahrensschritt 3:
Die Mischung wird durch ein Sieb DIN Nr. 5 granuliert und getrocknet
Verfahrensschritt 4:
Die Mischung wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe gepreßt
Beispiel 7
Soll ein pharmakologisch wirksamer Stoff in eine Mischung gemäß Beispiel 1 eingearbeitet werden, so wird der Wirkstoff entweder der Alkoholkomponente, der Zellulosekomponente oder beiden Komponenten zugegeben. Die Zugabe der pharmakologisch wirksamen Komponente kann auch erfolgen, nachdem die Mischung mit der Eigenschaft einen Wirkstoff langsam abzugeben, fertiggestellt wurde.
Die jeweilige Art, wie der Wirkstoff in die Mischung eingearbeitet wird, hängt von der Natur des Wirkstoffs und der Größe des Ansatzes ab. Die Menge des einzuarbeitenden Wirkstoffs hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung und dem jeweiligen Wirkstoff selbst ab. Ein Wirkstoff, der leicht ausgeschieden wird, wird eine größere Menge in einer Dosiseinheit erfordern als ein Wirkstoff, der langsam ausgeschieden wird. Diese Faktoren werden auch die Dosisverabfolgung im Tagesverlauf beeinflussen.
Die folgenden Beispiele pharmakologisch wirksamer Verbindungen sind besonders geeignet um in Form von den Wirkstoff langsam abgebenden Medikamenten Menschen oder Tieren verabfolgt zu werden:
Nitroglyzerin und andere Nitrate, Vasodilatoren, Salicylate und Acetylsalicylatverbindungen, Anti-
biotika, Sulfonamide, anticholinergisch wirksame Verbindungen, Sedative, Tranquilizer und Hypnotika, psychotropische stimmungshebende Medikamente, antiinflammatorische Steroide, Broncho-Diktatoren, Cardiotonica, Cardio-Antiarrhythmica, wasserlösliche ionische Metaboliten und Vitamine. Beispiele spezifischer pharmakologisch wirksamer
Verbindungen und ihrer Konzentrationsbereiche pro Dosiseinheit sind folgende:
Wirkstoff Konzentrationsbereich
pro Tablette/Kapsel
Aspirin 5-1Og
Meglumin-Salizylat 5-1Og
Quinidin-Sulphat 3-5g
Quinidin-Hydrochlorid 3-5g
Quinidin-Polygalacturonat 3-5g
Cortison 1-5 mg
Cortison-Azetat 1-5 mg
Prednisolon 1-5.mg
Natrium-Penicillin 100-500 mg
Calium-Penicillin 100-500 mg
Erythromycin 100-500 mg
Thorazin 10-50 mg
Um die pharmazeutischen Präparate mit langsam freizusetzenden Wirkstoffen mit obigen Wirkstoffen herzustellen, können beliebige therapeutisch wirksame Verbindungen und die oben genannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen mit einer geeigneten Menge der erfindungsgemäßen Mischung gemischt werden. Zu dieser Mischung wird eine geeignete Menge Verdünnungsmittel gegeben, um eine vorausbestimmte Konzentration von 20—30 Gewichtsprozent der Mischung bezogen auf das pharmazeutische Präparat vorzusehen. Damit wird die gewünschte Zeitspanne zur langsamen Freisetzung des Wirkstoffs gewährleistet. Dazu können Verdünnungsmittel wie Talk und Lactose verwendet werden. Die Verarbeitungsverfahren sind wie in den Beispielen J —6 beschrieben.
Beispiel 8
Soll ein Patient mit den Symptomen der Angina pectoris behandelt werden, so wird ein Präparat gemäß Beispiel 2, 3, 6 oder 7 zwei- bis dreimal täglich je nach Schwere des Falles verabfolgt.
ίο Soll eine Bronchodilatation in Menschen oder Tieren erzielt werden, so wird ein Präparat gemäß Beispiel 4 oder 7 oral zwei- bis dreimal täglich verabfolgt.
Soll eine Caliumionengabe bei Menschen oder Tieren durchgeführt werden, so wird ein Präparat gemäß Beispielen 5 oder 7 zwei- bis dreimal täglich verabfolgt.
Beispiel 9
Anstelle des Cetylalkohols gemäß Beispiel 1 bis 7 kann eine äquivalente Menge eines höheren aliphatischen Alkohols mit 8-18 Ketten Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon verwendet werden. Solche höheren Aliphatischen Alkohole, wie Cetostearyl Alkohol, können in entsprechenden Mengen anstelle des beschriebenen Cetylalkohols verwendet werden.
Aus der Gruppe der höheren aliphatischen Alkohole sind insbesondere Lauryl-Alkohol, Myristyl-Alkohol und Stearyl-Alkohol geeignet.
Anstelle der beschriebenen Hydroxyäthylzellulose können entsprechende Mengen Hydroxymethylzellulose, Hydroxypropylzellulose oder Mischungen davon verwendet werden.
Werden die beschriebenen alternativen Komponenten verwendet, so beträgt das Verhältnis von höherem aliphatischem Alkohol zu Hydroxyalkylzellulose zwischen 2 :1 und 4:1, wobei das bevorzugte Verhältnis bei 3 :1 Gewichtsteilen liegt. Die weiteren Verfahrensschritte sind die für die Präparate mit Cetylalkohol und Hydroxyäthylzellulose in den Beispielen 1 bis 7 beschriebenen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Festes pharmazeutisches Präparat mit langsamer Wirkstoffabgabe, das einen Wirkstoff sowie eine pharmazeutische Zusammensetzung enthält, die aus 2 bis 4 Gewichtsteilen eines höheren aliphatischen Alkohols der Formel ROH, in welcher R eine Alkylgruppe mit 8 bis 18 Ketten-Kohlenstoffatomen ist, Cetostearylalkohol oder Mischungen davon, sowie einem Gewichtsteil einer hydratisierten Hydroxyalkylzellulose besteht, wobei das Präparat gewonnen wird durch
    a) Schmelzen des höheren aliphatischen Alkohols,
    b) Hydratisieren der Hydroxyalkylzellulose mit zwei bis drei Volumenteilen War 2Γ pro Gewichtsteil Zellulose und Granulieren der hydratisierten Hydroxyalkylzellulose,
    c) Mischen des Wirkstoffes entweder mit der granulierten Schmelze aus a) oder mit der granulierten hydralisierten Hydroxyalkylzellulose gemäß b) oder mit Mischungen dieser Stoffe,
    d) Trocknen der Granulatmischung und
    e) Verpressen der mit einem Verdünner vermischten Granulate zu Dosiseinheiten, wobei der Antüil der pharmazeutischen Zusammensetzung zwischen 20 Gew.-% bis 30 Gew.-% des Gesamtgewichts der Dosiseinheit beträgt.
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