DE1935879C3

DE1935879C3 - Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Lithium-Präparates

Info

Publication number: DE1935879C3
Application number: DE1935879A
Authority: DE
Inventors: Alec James Epsom Surrey Coppen (Ver. Koenigreich); Jean-Pierre Paris Metral
Original assignee: DELANDALE LABORATORIES Ltd CANTERBURY KENT (VER KOENIGREICH)
Current assignee: DELANDALE LABORATORIES Ltd CANTERBURY KENT (VER KOENIGREICH)
Priority date: 1968-07-16
Filing date: 1969-07-15
Publication date: 1980-12-11
Also published as: DE1935879A1; DE1935879B2; US3641236A; IE33480L; CY666A; GB1209093A; IE33480B1; CA932661A

Description

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Estermischung in einer Menge von 51 bis 61 Gew.-Tcilen pro 100 Gew.-Teile des Lithiums angewendet wird.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf pharmazeutische Präparate, insbesondere auf Präparate, die eine anhaltende Abgabe eines Medikaments in den Blutkreislauf über eine gewünschte Zeitspanne gewährleisten.

Aus der DE-PS 5 57 608 sind Präparate bekannt, die eine Mischung aus Fettsäuren enthalten. Freie Fettsäuren reagieren unter den Hochdruckbedingungen bei der Tablettenherstellung mit Lithiumcarbonat. Die beschriebene Verwendung von Bienenwachs zur Erzielung einer Depotwirkung hat den Nachteil, daß Bienenwachs in Wasser unlöslich und in Alkohol kaum löslich ist, so daß es sich zur Herstellung von Tabletten schlecht eignet.

In der DE-AS 12 58 025 wird zur Erzielung eines Langzeiteffekts bei Tabletten die Einbettung des Wirkstoffs in Fette oder Wachse vorgeschlagen. Die Abgabe des Wirkstoffs dieser Tabletten erfolgte jedoch zu schnell und in unzureichendem Maße.

Aus der DDR-Patentschrift 38 396 ist die Verwendung einer Mischung aus Carbonsäureester und einem Polyoxyäthylenglykolester (M 6 2000-6000) bekannt. Es werden auf diese Weise Tabletten erhalten, die anfangs eine starke Freisetzung des Wirkstoffs, die danach abnimmt, zeigen. Die Freisetzung des Wirkstoffs erfolgt innerhalb von 4 bis 12 Stunden; eine noch längere Wirkungsdauer wäre vorteilhaft.

Die Verwendung einer Mischung von Fettsäureglycerylestern als Bindemittel bei der Herstellung von Tabletten ist aus »Actar Helvet.«, 41 (1966), S. 530 bis 550 bekannt. Als Bindemittel sind diese Glycerylester mit dem Wirkstoff vermischt in der Tablette anwesend und die Tablette zerfällt im Intestinaltrakt, so daß die Fettsäureglycerylester keine Retardierung der Wirk

stoffabgabe bewirken.

Aus der DE-PS 10 01 456 sind resorptionsverzögernde Mittel bekannt, welche aus Fettsäuren, deren Ester oder Fettalkoholen und gegebenenfalls eßbaren Wach-

sen bestehen. Freie Fettsäuren sind jedoch als Überzug für Lithiumcarbonat nicht geeignet, da sie unter den Hochdruckbedingungen bei der Tablettenherstellung mit dem Wirkstoff reagieren. Wachse sind aufgrund ihrer mangelnden Löslichkeit in Wasser und Alkohol weniger geeignet.

Die Verwendung von Lithiumsalzen bei der Behandlung von manischen Zuständen, insbesondere zur Prophylaxe bei wiederkehrenden manisch-depressiven oder depressiven Erkrankungen ist seit mehreren

ι⁵ Jahren bekannt Leider wird Lithium schnell absorbiert und ausgeschieden, so daß das Salz normalerweise dreibis viermal am Tag verabreicht werden muß, um einen therapeutisch wirksamen Blutspiegel aufrechtzuerhalten. Dies ist nicht nur umständlich, sondern auch gefährlich, da Lithium dazu neigt, sich im Körper anzusammeln und ernsthafte Nebenwirkungen bei einem Blutspiegel, der nur gering über dem therapeutischen Spiegel liegt, erzeugt Es ist häufig über Fälle von ernsthafter Lithiumvergiftung berichtet worden. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Lithium enthaltenden therapeutischen Präparats, das nur einmal täglich eingenommen zu werden braucht und das einen therapeutischen Blutspiegel des Lithiums über 24 Stunden aufrechterhält

Μ Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Lithium-Präparats mit anhaltender Wirksamkeit dadurch gekennzeichnet, daß folgende Verfahrensstufen aufeinanderfolgen:

a) Mischen von trockenem pulverisiertem Lithium- fi carbonat mit trockenem pulverisiertem Mannit,

b) Zumischen einer Lösung einer Mischung von Glycerinmono-. di- und tri-estern von Palmitin-Stearinsäure der Zusammensetzung: Stearinsäure 46,5 Gew.-°/o, Palmitinsäure 51 Giw.-%, Laurinsäu-

■to re 2 Gew.-°/o und Spuren von Myristin- und Oleinsäure, wobei Monoester zu 12—17 Gew.-°/o. Di-ester zu 43-47 Gew.-% und Triester zu 35 — 44 Gew.-% und weniger als 1% freies Glycerin in der Estermischung vorliegen,

c) Zugabe einer wäßrigen Lösung von Akaziengummi und Verkneten der Mischung,

d) Trocknen und Granulieren der Masse,

e) Pressen zu Tabletten.

Die Estermischung ist vorzugsweise in einer Menge von 51 bis 61 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile therapeutisch wirksamen Lithiumkarbonats anwesend. Die Tablettierhilfsstoffe sind das Füllmittel Mannit, das Bindemittel Akaziengummi und als Schmiermittel kann Magnesiumstearat eingesetzt werden.

Vor der Tablettierung wird den Körnern der Stufe d) ein Schmiermittel in Form von Magnesiumstearat zugegeben. Es wird in alkoholischer Lösung und bei erhöhter Temperatur zugegeben werden, wobei die Mischung des pulverisierten Medikaments und Füllmit-

M) tels auf diese Temperatur vor der Zugabe der Lösung während der Stufe b) vorerwärmt wird. Nach der Zugabe des Bindemittels und dem Verkneten der Mischung wird das Trocknen durchgeführt.

Die Estermischung als Abgabemittel ist in obenstehender Weise definiert.

Zur weiteren Erläuterung wird eine spezielle Ausführungsform der Erfindung anhand des nachfolgenden Beispiels näher beschrieben.

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Hersiellungsbeispiel

Lithiumkarbonattabletten mit verzogener Abgabe werden mit den folgenden Komponenten hergestellt:

100 Gew.-Teile Lithiumkarbonat
16,5 Gew.-Teile Mannit
9,75 Gew.-Teile Estermischung
10 Gew.-Teile Akaziengummi
1,25 Gew.-T?ile Magnesiumstearat

Die Estermischung besteht aus Glycerinmono-, -di- und -tripalmitinstearinester. Es wurde aus Palmitinstearinsäure mit der folgenden ungefähren Zusammensetzung in Gew.-% hergestellt.

Stearinsäure 463%, Palmitinsäure 51 %,

Laurinsäure 2% und

Spuren von Myristin- und Oleinsäure.

Das endgültige Esterpräparat hat folgende Zusammensetzung in Gew.-%: Monoester 12—17%, Di-ester 43_47q/v und Triester 35-44%, wobei weniger als 1% freies Glycerin anwesend ist.

Die Tabletten werden in folgender Weise hergestellt: Das Mannit wird durch ein Sieb (25 mesh, nach der Norm AFNOR = Association Franpaise de Normalisation) gesiebt. Das gesiebte Mannit wird in einem auf etwa 68°C erhitzten Behälter mit pulverisiertem Lithiumkarbonat pharmazeutischer Qualität (BPC-1949) vermischt.

Eine alkoholische Lösung der Estermischung wird hergestellt, indem 39 g davon in je 170 ml von Alkohol (96°) gelöst werden und die Temperatur der Lösung auf 70° C gebracht wird. Die Lösung wird dann auf die pulverisierte Mischung aus Mannit und Lithiumkarbonat bei 68°C gegossen und gemischt. Eine wäßrige Lösung von Akaziengummi wird mit 1 Gew.-Teil Akaziengummi auf 2 Vol.-Teile Wasser hergestellt, auf die Mischung gegossen und die ganze Masse verknetet. Die Masse wird dann bei 40°C durch Verdampfung getrocknet, ζ B. in einer aeromatischen Trocknungsvorrichtung. Anschließend wird sie auf einem Sieb Nr. :0 (Maschenweite 2 mm, Drahtdurchmesser 0,7 mm) granuliert und für weitere 5 Minuten getrocknet. Die trockene Masse wird dann auf einem Sieb Nr. 16 (Siebweite 1,19 mm, Drahtdurchmesser 0,5 mm) weiter granuliert. Das Magnesiumstearat wi.d dem trockenen Granulat zugefügt und gemischt. Die Mischung wird dann in einer Rotationsvorrichtung mit flachen, becherförmigen und stabförmigen Stanzstempeln zu Tabletten verdichtet. Jed»· Tablette sollte ein Gewicht von etwa 550 mg haben und etwa 400 mg Lithiumkarbonat und 39 rrg Estermischur.g enthalten.

Diese Tabletten brauchen nur einmal täglich verabreicht zu werden, um einen therapeutischen Lithiumspiegel in d>im Blutplasma über eine Zeitspanne von 24 Stunden aufrechtzubalten. Ihre Wirksamkeit wird durch die folgenden Versuche, die mit diesen Tabletten durchgeführt wurden, belegt.

Vergleichsversuch

Es wurde jeweils eine einzige Tagesdosis eines lu Lithiumpräparates um 12 Uhr mittags verabreicht. Die einmalige Einzeldosis betrug 1200 bzw. 800 mg. Die Kurven (1) bis (5) zeigen, daß sowohl bei einer Einzeldosis von 1200 mg als auch von 800 mg bzw. 1000 mg ein ständiger Blutspiegel zwischen 0,6 und 1,6 mäq aufrecht erhalten werden kann, bei der Dosis von 1200 mg sogar zwischen 0,6 und 1,4 mäq. Wenn auch aus Platzgründen nur jeweils eine Tageskurve aufgezeichnet wurde, so ergibt sich doch aus dem Kurvenverlauf, sowie aus den gleichen Werten am Anfang und Ende der Kurven, daß die Kurven sich an aufeinanderfolgenden Tagen wiederholen. Außerdem wurden für einen Patienten, wie die Kur\ in (2) und (3) zeigen, die Messungen an weiter auseinander liegenden Tagen mit nur unwesentlichen Abweichungen wiederholt.

Die !Kurven (1) bis (7) beziehen sich auf eine erfindungsgemäße Tablette.

Die Kurven (9) und (10) zeigen den Blutspiegel bei Verabreichung eines Handelsproduktes, das aus Tabletten besteht, die 250 mg Lithiumcarbonai enthalten. Sie sind normale Tabletten ohne verzögerte Wirkstoffabgabe. Zur Aufrechterhaltung eines wirksamen Blutspiegels sind bei diesem Präparat 3 Tagesdosen zu je 500 mg erforderlich (angezeigt durch die Pfeile in der graphischen Darstellung).

Den unzureichenden Blutspiegel bei Verabreichung nur einer einzigen Tagesdosis üblicher Üthiumcarbonattabletten und sogenannter Duretter Tabletten zeigen die Kurven (6) bis (8). Die Duretter-Tabletten scellen ein Langzeitpräpant mit einer Kunststoffgrundmasse dar. Sie sind dem in »Moderne Arzneimittel« (1972) !beschriebenen Lithiumpräparat (»Lithiumduriles«) vergleichbar.

Die verabreichten Standard-Lithiumtabletten enthal-

*"> ten 300 mg pro Tablette, die Duretter-Tabletten 330 mg pro Tablette. Es ist ersichtlich, daß die Kurve der Blutspiegelwerte, welche mit den Duretter-Tabletten erhalten wird — wenn auch etwas verbessert — im Prinzip doch den Tabletten ohne verzögerte Wirkstoffabgabe sehr ähnlich ist. Insbesondere ist festzustellen, daß in jedem der entsprechenden Testversuche der Blutspiegel unter die Grenze von 0,6 mäq gefallen ist.

Hierzu 10 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Lithium-Präparats mit anhaltender Wirksamkeit, dadurch gekennzeichnet, daß folgende Verfahrensstufen aufeinanderfolgen:

a) Mischen von trockenem pulverisiertem Lithiumcarbonat mit trockenem pulverisiertem Mannit,

b) Zumischen einer Lösung einer Mischung von Glycerinmono-, di- und tri-estern von Palmitin-Stearinsäure der Zusammensetzung: Stearinsäure 46,5 Gew.-%, Palmitinsäure 51 Gew.-°/o, Laurinsäure 2 Gew.-% und Spuren von Myristin- und Oleinsäure, wobei Monoester zu 12-17 Gew.-%, Di-ester zu 43-47 Gew.-% und Triester zu 35—44 Gew.-% und weniger als 1% fcctes Glycerin in der Estermischung vorliegen.

c) Zugabe einer wäßrigen Lösung von Akaziengummi und Verkneten der Mischung.

d) Trocknen und Granulieren der Masse.

e) Pressen zu Tabletten.