DE69414863T2

DE69414863T2 - Behälter, der ein hydrophober arzneimittel enthält

Info

Publication number: DE69414863T2
Application number: DE69414863T
Authority: DE
Inventors: Liang C. Mountain View Ca 94043 Dong; Steven D. Sunnyvale Ca 94086 Espinal; George V. Cupertino Ca 95014 Guittard; Lawrence G. Mountain View Ca 94040 Hamel; Patrick S.-L. Palo Alto Ca 94306 Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1993-08-31
Filing date: 1994-08-31
Publication date: 1999-04-22
Anticipated expiration: 2014-09-01
Also published as: JP4015184B2; EP0716595B1; WO1995006460A1; DE69414863D1; DK0716595T3; ZA946663B; ES2124910T3; CA2165190A1; JPH09502182A; AU7640294A; CA2165190C; ATE173613T1; EP0716595A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft die Abgabe eines Wirkstoffs an ein Tier. Insbesondere betrifft die Erfindung die kontrollierte Verabreichung eines hydrophoben Wirkstoffs, bevorzugt eines Arzneimittels, an ein Tier im Verlauf der Zeit, wobei die Abgabevorrichtung eine hohe Beladung mit dem hydrophoben Wirkstoff besitzt.

Hintergrund der Erfindung

Osmotische Abgabevorrichtungen zur Verabreichung eines Wirkstoffs an eine biologische Fluidumgebung bei Verwendung sind im Stand der Technik bekannt. Beispiele für solche Vorrichtungen sind z. B. in den US-Patenten 4 627 850, 4 663 148, 4 663 149, 4 678 467, 4 692 326, 4 716 031, 4 814 180, 4 874 388, 5 023 088 und 5 126 142 offenbart. Während die Abgabevorrichtungen aus dem Stand der Technik üblicherweise für ihren beabsichtigten Zweck erfolgreich funktionieren, haben die genannten Erfinder beobachtet, daß die Vorrichtungen oft nicht gut funktionieren, wenn die abgegebene Formulierung einen hydrophoben Wirkstoff in einer sehr hohen Beladung von 50% oder mehr enthält. Es wurde gefunden, daß, wenn eine Formulierung, die mindestens 50 eines hydrophoben Mittels enthält, aus den Vorrichtungen gemäß dem Stand der Technik abgegeben wird, das Mittel in der Vorrichtung aggregiert, wenn es gegenüber der biologischen Fluidumgebung bei Verwendung während der Freigabe exponiert wird. Eine solche Aggregierung des Mittels ist oft die Ursache für eine unkontrollierte und nichtgleichförmige Freisetzung des Mittels, und dies wiederum führt zu ungleichmäßigen Freisetzungsprofilen und einer Fehlfunktion des Systems.
Während Vorrichtungen mit einer niedrigen Arzneistoffbeladung (bis zu 40% oder normalerweise weniger) das Problem der Aggregierung des Mittels lösen können, erzeugt diese niedrige Beladung in den Fällen ein Problem, in denen eine größere Menge des Mittels aus der Vorrichtung abgegeben werden soll. Die Menge des Wirkstoffs, die in eine solche Vorrichtung aufgenommen werden muß, benötigt dann eine sehr große Menge einer Formulierung in einer niedrigen Dosierung, wodurch die Vorrichtung bei weitem zu groß und zu voluminös wird, als daß sie sich in der Praxis beispielsweise als Implantat oder als orale Dosierungsform eignet.
Angesichts der vorstehenden Ausführungen ist einem Fachmann auf dem Gebiet des Dispensierens, auf das sich die Erfindung bezieht, klar, daß ein dringender Bedarf nach einer Dosierungsform besteht, die einen hydrophoben Wirk stoff an eine biologische Umgebung, in der sie verwendet wird, in großen Mengen in einem kleinen Volumen abgeben kann, während ungleichmäßige Abgabe- und freigabeprofile und Fehlfunktionen des Systems vermieden werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Formulierung zur Abgabe von hydrophoben Wirkstoffen an eine Fluidumgebung bei Verwendung, während das Aggregieren der hydrophoben Mittel in der Umgebung vermieden wird, wobei die Formulierung einen hydrophoben Wirkstoff in einer Menge von 50 Gew.-% (Gewichtsprozent) oder größer, Polyethylen-40- stearat und ein Zerfallmittel umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbesserung einer fluidaktivierten Abgabevorrichtung, wobei die Vorrichtung ein Gehäuse, das einen inneren Raum definiert, eine Wirkstofformulierung in der Kammer, Austrittseinrichtungen in dem Gehäuse zur Abgabe der Wirkstoffformulierung aus der Abgabevorrichtung, ein fluidaktiviertes expandierbares Antriebselement in der Kammer, gegebenenfalls eine Trennschicht zwischen der Wirkstofformulierung und dem Antriebselement und gegebenenfalls einen Gleitmittelüberzug umfaßt, gekennzeichnet durch eine Wirkstofformulierung, umfassend einen hydrophoben Wirkstoff in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr, Polyoxyethylen-40-stearat und ein Zerfallmittel.

Kurze Beschreibung der Figuren

Die Fig. 1 erläutert eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Die Fig. 2 erläutert eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Vorrichtung.
Die Fig. 3A und 3B sind Balkendiagramme, die Freisetzungsprofile einer Gemfibrozil-Arzneistofformulierung gemäß der Erfindung (Fig. 3A) und einer Gemfibrozil-Formulierung gemäß dem Stand der Technik (Fig. 3B) zeigen.
Die Fig. 4A, 4B, 4C und 4D sind Balkendiagramme, die das Freisetzungsprofil einer Gemfibrozil-Arzneistofformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung (Fig. 4A) und von Gemfibrozil-Formulierungen, die nicht unter die vorliegende Erfindung fallen (Fig. 4B, 4C und 4D), zeigen.
Die Fig. 5A und 5B sind Balkendiagramme, die das Freisetzungsprofil einer Gemfibrozil-Arzneistofformulierung gemäß der vorliegenden Erfindung (Fig. 5A) und einer Gemfibrozil-Formulierung, die nicht unter die vorliegende Erfindung fällt (Fig. 5B), zeigen.
Die Fig. 6 ist ein Balkendiagramm, das das Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Phenytoin-Arzneistoffformulierung zeigt.
Die Fig. 7 ist ein Balkendiagramm, das das Freisetzungsprofil einer erfindungsgemäßen Progesteron-Arzneistoffformulierung zeigt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung und bevorzugte Ausführungsformen

Es wurde nun von den Erfindern gefunden, daß es möglich ist, hydrophobe Wirkstoffe mit einer hohen Wirkstoffbeladung (d. h. in einer Menge von 50 Gew.-% oder mehr) mit einem speziellen grenzflächenaktiven Mittel, Polyoxyethylen-40-stearat und auch mit einem Zerfallmittel zu kombinieren. Diese hohe Beladung besitzt den Vorteil, daß eine maximale Menge an Wirkstoff in einer minimalen Menge an Träger erhalten werden kann, wobei fluidaktivierte Abgabevorrichtungen kleiner Größe erhalten werden, die sich zur Verwendung als Implantate oder orale Dosierungsformen eignen. Die Kombination hält überraschenderweise die hydrophobe Wirkstofformulierung in einer nichtaggregierten Form, wenn die Formulierung gegenüber der Fluidumgebung bei Verwendung exponiert wird, wodurch eine kontrollierte und gleichförmige Abgabe des Wirkstoffs erhalten wird, und dies wiederum führt zur Vermeidung ungleichmäßiger Abgabeprofile und Systemfehlfunktion.
Der hier verwendete Ausdruck "Wirkstoff" beschreibt jeden nützlichen Wirkstoff oder jede nützliche Verbindung, der/die durch eine erfindungsgemäße Vorrichtung abgegeben werden kann, um eine günstige oder nützliche, auch therapeutische, Wirkung zu erzielen. Der Ausdruck umfaßt Medikamente oder Arzneistoffe, wie anorganische oder organische Arzneistoffe, Biocide, Sterilisationsmittel, Nahrungsmittelsupplemente, Nährstoffe, Vitamine, Verhütungsmittel, Fertilitätsinhibitoren und Fertilitätspromotoren. Die Wirkstoffe umfassen Arzneistoffe, die auf die peripheren Nerven, die adrenergen Rezeptoren, die cholinergen Rezeptoren, die Skelettmuskeln, das kardiovaskuläre System, die glatten Muskeln, das Blut- Kreislauf-System, synoptische Stellen, Neuroeffektorverbindungsstellen, endokrine und Hormonsysteme, das Immunsystem, das Reproduktionssystem, das Skelettsystem, autokoide Systeme, Nahrungsaufnahme- und -ausscheidungssysteme, das Histaminsystem und das zentrale Nervensystem einwirken. Geeignete Wirkstoffe können beispielsweise aus Proteinen, Enzymen, Hormonen, Polynucleotiden, Nucleoproteinen, Polysacchariden, Glycoproteinen, Lipoproteinen, Polypeptiden, Steroiden, Analgetika, Lokalanästhetika, Antibiotika, entzündungshemmenden Corticosteroiden, Augenwirkstoffen und synthetischen Analoga dieser Wirkstoffe ausgewählt werden.
Die erfindungsgemäß umfaßten Wirkstoffe sind hydrophob, d. h. sie sind in Wasser unlöslich oder nur geringfügig löslich. Jeder hydrophobe Wirkstoff, der unter diese Definition fällt, kann erfindungsgemäß verwendet werden. Solche Wirkstoffe sind auf dem Fachgebiet bekannt oder können ohne übermäßiges Experimentieren unter Bezugnahme auf beispielsweise The Merck Index oder The Physician's Desk Reference oder ähnliche pharmazeutische oder chemische Referenzbücher bestimmt werden. Gegenwärtig bevorzugte hydrophobe Wirkstoffe zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Progesteron, Phenytoin und Gemfibrozil.
Es ist zu verstehen, daß mehr als ein hydrophober Wirkstoff in die erfindungsgemäße Wirkstofformulierung eingearbeitet werden kann und daß die Verwendung des Ausdrucks "Wirkstoff bzw. Mittel" in keiner Weise die Verwendung von zwei oder mehreren derartigen Wirkstoffen ausschließt. Die Ausdrücke "Wirkstoff" und "Arzneistoff" werden hier austauschbar verwendet.
Der Wirkstoff kann erfindungsgemäß in einer großen Vielzahl chemischer und physikalischer Formen, wie beispielsweise als ungeladene Moleküle, Molekülkomplexe und pharmazeutisch verträgliche Säure- bzw. Basenadditionssalze vorliegen. Derivate, wie Ester, Ether und Amide, können verwendet werden. Die Menge an Wirkstoff oder Arzneistoff, die in einer erfindungsgemäßen Vorrichtung vorhanden ist, kann im allgemeinen von etwa 0,05 ng bis 10 g oder mehr betragen. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen geben im allgemeinen 0,1 bis 200 mg/h ab.
Der hydrophobe Wirkstoff ist erfindungsgemäß in einer therapeutisch wirksamen Menge vorhanden, d. h. in einer Menge, die notwendig ist, um eine gewünschte therapeutische, üblicherweise günstige Wirkung hervorzurufen. Der Wirkstoff wird in der Wirkstofformulierung in einer Beladung von 50 bis 99 Gew.-%, bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, vorhanden sein und kann in einer Menge von 85 Gew.-% oder mehr vorliegen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß, wenn ein hydrophober Wirkstoff in einer Menge von mindestens 50 Gew.-% mit einem speziellen grenzflächenaktiven Mittel, Polyoxyethylen-40-stearat, und auch mit einem Zerfallmittel kombiniert wird, die hydrophobe Wirkstofformulierung bei Exposition gegenüber einer Fluidumgebung, wie einem tierischen Körper, nicht aggregiert. Als Ergebnis wird die Funktionsweise des Abgabesystems und die Abgabe des Wirkstoffs stark verbessert, wodurch ein kontinuierliches Abgabeprofil des Wirkstoffs ohne Schwankungen erzielt wird.
Die Menge an Polyoxyethylen-40-stearat (MYRJ® 52-S, ICI Americas, Inc.) in der erfindungsgemäßen Formulierung beträgt von 1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bevorzugt von 3 Gew.-% bis 20 Gew.-%.
Das Zerfallmittel zur erfindungsgemäßen Verwendung wird aus beliebigen natürlichen chemischen Einheiten oder ihren Derivaten oder beliebigen synthetischen Chemikalien, die einen raschen Zerfall einer festen hydrophoben Dosierungsform fördern können, ausgewählt. Erfindungsgemäß nützliche Zerfallmittel umfassen ohne Beschränkung Crospovidon (vernetztes Polyvinylpyrrolidon), Croscarmellulose-Natrium (Ac-Di-Sol®, FMC Corporation), Natriumstärkeglycolat (Explotab®, Edward Mendell Co.), Alginate, kappa- Carrageenan, Sojapolysaccharide, vernetzte Gelatine, Ionenaustauschharze, Cyclodextrinpolymere, vernetztes Casein und niedrigsubstituterte Hydroxypropylcellulose. Erfindungsgemäß bevorzugte Zerfallmittel zur Verwendung gemäß der Erfindung sind Crospovidon und Croscarmellulose-Natrium. Das Zerfallmittel ist in einer Menge von 5 Gew.-% bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 8 Gew.-% bis 20 Gew.-%, vorhanden.
Während das vorstehend genannte grenzflächenaktive Mittel und die Zerfallmittel auf dem Fachgebiet bekannt sind, war es bisher nicht bekannt, diese zwei speziellen Inhaltsstoffe zusammen in Kombination mit einem hydrophoben Wirkstoff bei einer hohen Arzneistoffbeladung von mindestens 50 Gew.-% zu verwenden, um eine verbesserte Formulierung zur Vermeidung der Aggregation des Wirkstoffs zu ergeben, wodurch eine verbesserte Abgabe aus einer fluidaktivierten Abgabevorrichtung erzielt wird.
Die erfindungsgemäße Formulierung eines hydrophoben Wirkstoffs kann gegebenenfalls weitere inerte Inhaltsstoffe, wie Füllstoffe, Farbstoffe, Bindemittel, Gleitmittel, Stabilisatoren und dgl., die auf dem Fachgebiet bekannt sind, enthalten.
Die erfindungsgemäße Formulierung eignet sich besonders zur Verwendung in fluidaktivierten Abgabevorrichtungen zur Abgabe eines hydrophoben Wirkstoffs an eine Fluidumgebung bei Verwendung wie an den Körper eines Tieres. Fluidaktivierte Abgabevorrichtungen sind im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Abgabevorrichtung, die ein Gehäuse, das eine innere Kammer umschließt, eine Formulierung eines hydrophoben Wirkstoffs in der inneren Kammer, Austrittseinrichtungen in dem Gehäuse zur Abgabe der Wirkstofformulierung aus der Abgabevorrichtung, ein fluidaktiviertes expandierbares Antriebselement in der inneren Kammer, gegebenenfalls eine Trennschicht zwischen der Wirkstofformulierung und dem Antriebselement und gegebenenfalls einen Gleitmittelüberzug umfaßt, gekennzeichnet durch eine Wirkstofformulierung, umfassend ein hydrophobes Mittel in einer Menge von 50 Gew.-% oder größer, Polyethylen-40-stearat, und ein Zerfallmittel.
Die Fig. 1 erläutert eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung. In der folgenden Diskussion bezeichnen gleiche Bezugszeichen gleiche Elemente in den Figuren, wobei die Figuren nicht maßstabsgetreu gezeichnet sind. In Fig. 1 umfaßt die Vorrichtung 10 ein starres semipermeables Gehäuse 12 in Form einer Kapsel, die eine innere kammer 14 umgibt. Semipermeable Materialien, die als Gehäuse 12 nützlich sind, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Beispiele dafür sind in dem US-Patent Nr. 4 874 388 diskutiert, auf dessen gesamte Offenbarung hiermit Bezug genommen wird.
Die erfindungsgemäße Wirkstofformulierung 15 ist in einem Teil der Kammer 14 vorhanden, wobei die Formulierung 15 einen hydrophoben Wirkstoff in einer Menge von mindestens 50 Gew.-%, das grenzflächenaktiven Mittel Polyoxyethylen-40- stearat und ein Zerfallmittel umfaßt. Die Austrittseinrichtung 13 ist in dem Teil des Gehäuses 12 vorhanden, der der Wirkstofformulierung 15 benachbart ist, wodurch ein Passageweg zwischen der inneren Kammer 14 und der äußeren Umgebung erhalten wird.
Die Vorrichtung 10 umfaßt ein Antriebselement 16, das fluidaktiviert ist. Viele verschiedene Typen von fluidaktivierten Antriebskomponenten sind auf dem Fachgebiet bekannt und Beispiele hierfür sind ausführlich in dem US-Patent Nr. 4 874 388 diskutiert, auf das vorstehend Bezug genommen wurde; sie umfassen z. B. eine wasserquellbare Zusammensetzung, einen osmotisch wirksamen Lösungsvermittler, eine osmotische Elementarpumpe oder eine gaserzeugende Zusammensetzung. Eine bewegliche inerte Trennschicht (nicht gezeigt) kann gegebenenfalls vorhanden sein, um die Wirkstofformulierung 15 von dem Antriebselement 16 zu trennen, und in einer bevorzugten Ausführungsform ist die Trennschicht im wesentlichen für die Flüssigkeitspassage undurchlässig.
Die Vorrichtung 10 umfaßt gegebenenfalls einen Überzug 18, der wasserlöslich ist und sich in der fluiden Umgebung der Anwendung auflöst. Der Überzug 18 ist nicht erfindungswesentlich, aber, wenn sie vorhanden ist, ergibt sie in ihrem hydratisierten Zustand ein Gleitmittel, das die Bewegung der Wirkstofformulierung 15 in der Kammer 14 in Richtung der und aus der Austrittseinrichtung 13 als Ergebnis der Expansionswirkung des Antriebselements 16 unterstützt. Der Gleitmittelüberzug 18 kann aus wasserlöslichen hydratisierbaren Materialien, wie Gelatine, kommerziellen Materialien mit Gelatine als eine Komponente, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxy-propylmethylcellulose und ihren Derivaten und dgl. ausgewählt sein.
Die Fig. 2 erläutert eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung. Die Vorrichtung 20 umfaßt eine semipermeable Wand 12, eine Austrittseinrichtung 13, eine innere Kammer 14 und ein fluidaktiviertes Antriebselement 16. Die Vorrichtung 20 besitzt eine erfindungsgemäße Formulierung eines hydrophoben Wirkstoffs, wobei die Formulierung als drei Tabletten 15a, 15b und 15c vorhanden ist. Diese Anordnung dient nur der Erläuterung, und die Vorrichtung kann Tabletten in einer anderen Anzahl als der in Fig. 2 gezeigten Anzahl enthalten.
Die Vorrichtung 20 besitzt einen Gleitmittelüberzug 18, der anfänglich aus zwei Teilen, einem Körperteil 18a und einem oberen Teil 18b, besteht, wodurch eine Kapsel gebildet wird. Die Kapsel 18 eignet sich zur Herstellung der Vorrichtung 20 dahingehend, daß sie anfänglich die Tabletten 15a, 15b und 15c der Wirkstofformulierung und das Antriebselement 16 vor der Zugabe des semipermeablen Gehäuses 12 aufnimmt und enthält. Wenn die Vorrichtung 20 in eine Fluidumgebung gegeben wird, hydratisiert sich die Kapsel 18, wodurch ein kontinuierlicher Gleitmittelüberzug gebildet wird.
Während die Fig. 1 und 2 verschiedene erfindungsgemäße Abgabevorrichtungen erläutern, ist zu verstehen, daß diese Dosierungsformen keine Beschränkung der Erfindung darstellen sollen, da die Abgabevorrichtung andere Ausmaße, Größen und Formen zur Abgabe der erfindungsgemäßen Formulierung des hydrophoben Wirkstoffs an eine biologische Umgebung, in der sie verwendet wird, annehmen kann. Die Abgabevorrichtung kann zur Abgabe eines hydrophoben Wirkstoffs an Tiere einschließlich warmblütiger Tiere, Säuger und Menschen verwendet werden. Die Abgabevorrichtung kann in Krankenhäusern, Kliniken, Krippen, Tierkliniken, landwirtschaftlichen Betrieben, zoologischen Gärten, Laboratorien und anderen fluiden Gebrauchsumgebungen verwendet werden. Die erfindungsgemäß bevorzugte Gebrauchsumgebung umfaßt den Magen-Darm-Trakt eines Menschen. Jedoch sind die Vorrichtungen nicht auf eine solche Verwendung beschränkt. Die Gebrauchsumgebung kann eine Körperhöhle, wie das Peritoneum, die Scheide oder den Pansen (wobei dann ein die Dichte erhöhendes Element verwendet wird, um die Vorrichtung in dem Pansen zu halten) umfassen. Die Vorrichtung kann auch als subkutanes Implantat verwendet werden. Eine einzelne Abgabevorrichtung oder mehrere Abgabevorrichtungen können einem Patienten während eines therapeutischen Programms verabreicht werden.

Beispiel 1

Eine Arzneistoffabgabevorrichtung entsprechend der Vorrichtung in Fig. 2 wurde zur Abgabe von Gemfibrozil an den Magen-Darm-Trakt wie folgt hergestellt.
Eine Arzneistoffschichtformulierung mit einer Zusammensetzung aus 85,0 Gew.-% Gemfibrozil, 8,0 Gew.-% Croscarmellulose-Natrium (AcDi-Sol®, FMC Corporation), 3,0 Gew.-% Polyoxyethylen-40-stearat (MYRJ® 52-S), 3,0 Gew.- Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC E5), 0,5 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat wurde dadurch hergestellt, daß zuerst jeder der ersten vier Inhaltsstoffe durch ein 40 Mesh-Sieb geleitet wurde und dann miteinander vermischt wurde. Ethanol wurde dem Gemisch langsam zugesetzt und mit dem Gemisch vermischt, bis eine gleichförmige Konsistenz einer feuchten Masse erhalten wurde. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb geleitet und dann in einem Ofen getrocknet. Dann wurden Siliciumdioxid und Magnesiumstearat den Körnchen zugesetzt, und es wurde vermischt. Die Arzneistoffschichtkörnchen wurden zu einschichtigen Flach-flach-Tabletten zu jeweils 212 mg Gewicht und Flach-rund-Tabletten zu jeweils 282 mg Gewicht unter Verwendung einer Presse mit einer runden 7 mm (17/46 Inch) Stanze verpreßt.
Eine Tablette als osmotisches Antriebselement mit einer Zusammensetzung von 58,75 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose (7H4F), 30,0 Gew.-% Natriumchlorid, 5,0 Gew.-% HPMC E5, 1,0 Gew.-% rotes Eisen(III)-oxid, 5,0 Gew.-% Hydroxypropylcellulose (EF) und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat wurde dadurch hergestellt, daß man zuerst jeden der ersten vier Inhaltsstoffe durch ein 40 Mesh-Sieb leitete, und sie dann zusammen in einem Wirbelbett-Granulator vermischte, und das Gemisch mit der Hydroxypropylcellulose in Lösung in gereinigtes Wasser sprühte, bis sich homogene Körnchen gebildet haben. Diese Körnchen wurden dann durch ein 8 Mesh-Sieb geleitet und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Die osmotischen Körnchen wurden zu einschichtigen Flach-rund-Tabletten zu jeweils 250 mg Gewicht unter Verwendung einer Presse mit einer runden 7 mm (17/46 Inch) Stanze verpreßt.
Um die Vorrichtung zusammenzubauen, wurde eine osmotische Tablette an dem Boden eines Stücks einer verlängerten Gelatinekapsel aus zwei Teilen der Größe "0" gegeben. Die zwei Flach-flach-Arzneistoffschichttabletten wurden in die Kapsel oben auf die osmotisch aktive Tablette gegeben. Eine Flach-rund-Arzneistoffschichttablette wurde auf dem Boden des anderen Teils der Gelatinekapsel gegeben, und die zwei Kapselstücke wurden fest ineinander gesteckt. Die Kapsel wurde dann mit einer semipermeablen Wand beschichtet, wobei die Wandzusammensetzung 75,0 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% und 25,0 Gew.-% Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 3.350 bestand. Die wandbildende Zusammensetzung wurde in einem Mischlösungsmittel aus Aceton/Methanol (80/20 Gew./Gew.) zur Herstellung einer Lösung mit einem Feststoffgehalt von 4% aufgelöst. Die Wandzusammensetzung wurde auf die Kapsel gesprüht, wodurch ein Membrangewicht von etwa 100 mg erhalten wurde. Schließlich wurde eine Austrittsdüse (155 Mil oder 190 Mil) mechanisch durch die semipermeable Membranwand in dem Arzneistoffschichtende der Kapsel geschnitten. Das Restlösungsmittel wurde durch Trocknen der Vorrichtung bei 30ºC und 50% Feuchtigkeit für 3 Tage entfernt.
Die Vorrichtungen wurden bezüglich ihrer Abgabeeigenschaften getestet, indem sie in eine künstliche Darmflüssigkeit (KDF) gegeben wurden. Sie wurden entfernt und in eine neue KDF in stündlichen Intervallen gegeben, und die vorherige Flüssigkeit wurde auf die Anwesenheit von Gemfibrozil getestet. Es wurde gefunden, daß die Vorrichtungen Gemfibrozil mit einer durchschnittlichen Abgabenmenge von 90,0 mg/h abgeben, wobei 90% des Arzneistoffs in 6 h freigesetzt werden.

Beispiel 2

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurde eine Gemfibrozilvorrichtung mit der folgenden Zusammensetzung hergestellt.
Die Gemfibrozilformulierung hatte 66,7 Gew.-% Gemfibrozil, 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, 5,0 Gew.-% MYRJ 52-S, 10,0 Gew.-% Ac-Di-Sol, 12,8 Gew.-% Natriumphosphat und 5,0 Gew.-% HPMC E-5. Das Endgewicht der Gemfibrozilformulierung in der Vorrichtung war 600 mg.
Die Zusammensetzung des osmotischen Antriebselements war 58,5 Gew.-% Natriumcarboxymethylcellulose 7H4F, 35,0 Gew.-% Natriumchlorid, 6,0 Gew.-% HPMC E-5, 0,25 Gew.-% Eisen(III)-Oxid und 0,25 Gew.-% Magnesiumstearat. Das Endgewicht der Zusammensetzung in der Vorrichtung war 300 mg.
Die semipermeable Membranwand enthielt 70,0 Gew.-% Celluloseacetat 398-10 (39,8% Acetylgehalt) und 30,0 Gew.-% Polyvinylpyrrolidon (PVP K29-32). Das Endgewicht der Membranwand betrug 74,6 mg. Die Austrittsdüse hatte 190 Mils.
Diese Vorrichtungen wurden auf dem Gemfibrozilfreisetzung in einem künstlichen Magensaft (KMF) gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 getestet. Das Profil der Freisetzungsrate ist in Fig. 3A gezeigt (n = 4).
Für Vergleichszwecke wurde eine Vorrichtung mit einer Gemfibrozilformulierung aus dem Stand der Technik ohne MYRJ 52-S oder Croscarmellulose hergestellt, wobei die Zusammensetzung der Gemfibrozilformulierung 66,7 Gew.-% Gemfibrozil, 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat, 27,8 Gew.-% Natriumphosphat und 5,0 Gew.-% HPMC 5-E war. Die Vorrichtungen wurden bezüglich Gemfibrozilfreisetzung wie vorstehend getestet, und das Profil der Freisetzungsrate ist in Fig. 3B gezeigt (n = 4).

Beispiel 3

Nach den Verfahren von Beispiel 1 wurden gemfibrozilhaltige Vorrichtungen mit den Formulierungen gemäß Tabelle A hergestellt: Tabelle A
Für Vergleichszwecke wurden die Vorrichtungen auf Gemfibrozilfreisetzung gegen die Gemfibrozilvorrichtung von Beispiel 2 in KMF getestet. Die Profile der Freisetzungsraten sind in Fig. 4A (Formulierung A mit grenzflächenaktivem Mittel und Zerfallmittel; gleicher Graph wie in Fig. 3a; n = 4), Fig. 4B (Formulierung B, kein grenzflächenaktives Mittel; n = 3), Fig. 4C (Formulierung C, kein Zerfallmittel; n = 4) und Fig. 4D (Formulierung D, kein grenzflächenaktives Mittel oder Zerfallmittel; n = 4) gezeigt.

Beispiel 4

Nach den Verfahren von Beispiel 1 wurden gemfibrozilhaltige Vorrichtungen mit den Formulierungen gemäß Tabelle B hergestellt: Tabelle B
Für Vergleichszwecke wurden die Vorrichtungen auf die Gemfibrozilfreisetzungen in KMF getestet. Die Profile der Freisetzungsrate sind in Fig. 5A (Formulierung A mit grenzflächenaktivem Mittel und Zerfallmittel; n = 3) und Fig. 4B (Formulierung B, kein grenzflächenaktives Mittel; n = 3) gezeigt.

Beispiel 5

Eine erfindungsgemäße phenytoinhaltige Vorrichtung entsprechend der Vorrichtung von Fig. 1 wurde hergestellt, wobei im allgemeinen die Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurden.
Die Zusammensetzung der Phenytoinarzneistofftablette betrug 60,0 Gew.-% Phenytoin, 16,0 Gew.-% Sorbit, 10,0 Gew.-% MYRF 52-S, 10,0 Gew.-% Ac-Di-Sol, 1,5 Gew.-% Magnesiumstearat und 2,5 Gew.-% PVP K29-32. Die Phenytoinzusammensetzung wurde zu einer einschichtigen verlängerten Flach- rund-Tablette mit einem Gewicht von 460,0 mg verpreßt.
Die Zusammensetzung der osmotisch aktiven Antriebstablette war die gleiche wie in Beispiel 1. Das Endgewicht des Antriebselements in der Vorrichtung betrug 184,0 mg.
Um die Vorrichtung zusammenzubauen, wurden 460 mg der vorstehenden Phenytoinformulierung und 184 mg der osmotisch aktiven Zusammensetzung zusammen unter Bildung einer doppelschichtigen Kapsel unter Verwendung entweder einer labormäßigen Carver-Presse oder einer vertikalen Kompressionsmaschine verpreßt. Ein Laminat-Gleitmittelüberzug aus 95,0 Gew.-% Natrosol und 5,0 Gew.-% PEG 3350 wurde dann auf die Doppelschicht Arzneistoff/osmotische Kapsel sprühbeschichtet. Die laminatbeschichtete Kapsel wurde getrocknet und dann mit einer äußeren semipermeablen Wand beschichtet. Die Zusammensetzung der semipermeablen Membran betrug 85,0 Gew.-% Celluloseacetat 398-10 und 15,0 Gew.-% PEG 3350. Das Endgewicht der Membran, die die Vorrichtung umgab, betrug 49,0 mg. Eine Austrittsdüse zu 190 Mils wurde dann in die Wand am Arzneistoffende der Kapsel geschnitten.
Diese Vorrichtungen wurden auf Phenytoinfreisetzung in KDF nach den Verfahren von Beispiel 1 getestet. Das Profil der Freisetzungsrate ist in Fig. 6 gezeigt (n = 5).

Beispiel 6

Eine erfindungsgemäße progesteronhaltige Vorrichtung wurde hergestellt, wobei im allgemeinen die Verfahren von Beispiel 1 befolgt wurden und sie der Vorrichtung von Fig. 1 entsprach.
Die Zusammensetzung der Progesteronarzneistoff-Tabletten war 60,0 Gew.-% Progesteron, 9,5 Gew.-% Polyethylenoxid (Polyox® N10), 12,0 Gew.-% NYRJ 52-S, 15,0 Gew.-% vernetztes Polyvinylpyrrolidon (XL-10; Crospovidon), 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat und 3,0 Gew.-% HPMC E-5.
Die Zusammensetzung der osmotischen Antriebstablette war die gleiche wie in Beispiel 1.
Um die Vorrichtung zusammenzubauen, wurden nach den Verfahren von Beispiel 4 500 mg der vorstehenden Progesteronformulierung und 250 mg der osmotischen Zusammensetzung zusammen verpreßt, wodurch eine doppelschichtige kapselförmige Tablette erhalten wurde. Ein Laminat-Gleitmittelüberzug (43,4 mg) aus 95,0 Gew.-% Natrosol und 5,0 Gew.-% PEC 3350 wurde auf die Arzneistoff/osmotische Doppelschichtkapsel vor der Beschichtung mit der semipermeablen Membran beschichtet. Die Zusammensetzung der semipermeablen Membran betrug 90,0 Gew.-% Celluloseacetat 398-10 und 10,0 Gew.-% PEG 3350. Das Endgewicht der Membran, die die Vorrichtung umhüllte, betrug 85,0 mg. Die Austrittsdüse betrug 190 Mils.
Diese Vorrichtungen wurden auf Progesteronfreisetzung in KDF nach den Verfahren von Beispiel 1 getestet. Das Profil der Freisetzungsrate ist in Fig. 7 gezeigt (n = 3).

Beispiel 7

Eine gemfibrozilhaltige Vorrichtung wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Zusammensetzungen der Arzneistoffschicht und der osmotischen Schicht der Vorrichtung waren die gleichen wie diejenigen in Beispiel 1. Die Zusammensetzung der semipermeablen Wand war 85,0 Gew.-% Celluloseacetat 398-10 und 15,0 Gew.-% PEG 3350, und das Gewicht betrug 125 mg.
Die Vorrichtung wurden auf Gemfibrozilfreisetzung in KDF getestet, und sie gaben den Arzneistoff mit einer Durchschnittsrate von 30 mg/h ab, wobei 90% des Arzneistoffs in 18 h freigesetzt wurden.

Beispiel 8

Eine andere gemfibrozilhaltige Vorrichtung wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt. Die Zusammensetzung der osmotischen Schicht ist mit der von Beispiel 1 identisch, und die osmotische Tablette hatte ein Gewicht von 300 mg. Die Zusammensetzung der semipermeablen Wandmembran war ebenfalls der von Beispiel 6 identisch und hatte ein Gewicht von 150 mg bei der Vorrichtung dieses Beispiels.
Die Gemfibrozilarzneistoffschicht-Formulierung hatte eine Zusammensetzung von 66,7 Gew.-% Gemfibrozil, 14,3 Gew.- % Croscarmellulose-Natrium, 5,0 Gew.-% Polyoxyethylen-40- stearat, 9,5 Gew.-% Polyethylenoxid (Polyox N10), 3,0 Gew.-% HPMC 35, 1,0 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid und 0,5 Gew.- % Magnesiumstearat. Die Arzneistofformulierung in der Vorrichtung dieses Beispiels bestand aus einer Flach-rund- Tablette und zwei Flach-flach-Tabletten, jeweils mit einem Gewicht von 133 mg.
Die Vorrichtungen wurden auf Gemfibrozilfreisetzung in KDF getestet, und sie gaben den Arzneistoff mit einer Durchschnittsrate von 20 mg/h ab, wobei 90% des Arzneistoffs in 18 h freigesetzt wurden.

Beispiel 9

Eine erfindungsgemäße progesteronhaltige Vorrichtung wurde gemäß den Verfahren von Beispiel 1 hergestellt.
Die Zusammensetzung der Progesteronarzneistofftabletten waren 60,0 Gew.-% Progesteron, 16,5 Gew.-% MYRJ 52-S, 20,0 Gew.-% Aci-Di-Sol, 3,0 Gew.-% HPMC E-5 und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat. Das Gesamtgewicht der Arzneistofftabletten in der Vorrichtung betrug 500 mg.
Die Zusammensetzung der osmotischen Antriebstablette war die gleiche wie in Beispiel 1. Das Gewicht des Antriebselements in der Vorrichtung betrug 250 mg.
Um die Vorrichtung zusammenzubauen, wurde eine osmotisch aktive Tablette und zwei Arzneistofftabletten (eine Flach-flach-Tablette mit einem Gewicht von 220 mg und eine Flach-rund-Tablette mit einem Gewicht von 280 mg) in eine Gelatinekapsel der Größe "0" gegeben. Die Kapsel wurde mit einer semipermeablen Wandmembran mit identischer Zusammensetzung wie in Beispiel 6 und einem Gewicht von 100 mg in der Vorrichtung dieses Beispiels beschichtet.
Die Vorrichtungen wurden auf Progesteronfreisetzung in KDF getestet, und sie gaben den Arzneistoff mit einer Durchschnittsrate von 13,5 mg/h ab, wobei 90% des Arzneistoffs in 20 h freigesetzt wurden.

Claims

1. Zubereitungsform bzw. Formulierung eines hydrophoben Wirkstoffs umfassend:

50-99 Gew.-% eines hydrophoben Wirkstoffs;

1-25 Gew.-% eines Polyoxyethylen 40-Stearats; und

5-30 Gew.-% eines Zerfallmittels ausgewählt aus solchen Zerfallmitteln, die einen schnellen Zerfall einer festen hydrohoben Dosierungsform beschleunigen.

2. Zubereitungsform nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Wirkstoff ausgewählt ist aus Gemfibrozil, Phenytoin und Progesteron.

3. Zubereitungsform nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Zerfallmittel ausgewählt ist aus Croscarmellulose-Natrium und Crospovidon.

4. Zubereitungsform nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Wirkstoff Gemfibrozil und das Zerfallmittel Croscarmellulose-Natrium ist.

5. Zubereitungsform nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Wirkstoff Phenytoin und das Zerfallmittel Croscarmellulose-Natrium ist.

6. Zubereitungsform nach Anspruch 1, wobei der hydrophobe Wirkstoff Progesteron ist und das Zerfallmittel ausgewählt ist aus Croscarmelluiose-Natrium und Crospovidon.

7. Zubereitungsform nach einem der vorhergehenden Anspruche, wobei diese mindestens 60 Gew.-% hydrophoben Wirkstoff, 3-20 Gew.-% Polyoxyethylen 40-Stearat und 8-20 Gew.-% Zerfallmittel umfaßt.

8. Abgabevorrichtung (10 - Fig. 1) zum Dispensieren eines hydrophoben Wirkstoffs in eine Fluidumgebung bei Verwendung, wobei die Abgabevorrichtung ein Gehäuse (12), das eine innere Kammer (14) begrenzt, eine Zubereitungsform eines hydrohoben Wirkstoffs (15) in der Kammer, Austrittseinrichtungen (13) im Gehäuse zum Freisetzen der Wirkstoff-Zubereitungsform aus der Abgabevorrichtung und ein Fluid-aktiviertes Antriebselement (16) in der Kammer umfaßt, gekennzeichnet durch eine Wirkstoff-Zubereitungsform umfassend 50-99 Gew.-% eines hydrophoben Wirkstoffs, 1-25 Gew.-% eines Polyoxyethylen 40-Stearats, und 5-30 Gew.-% eines Zerfallmittels, das einen schnellen Zerfall einer festen hydrohohen Dosierungsform beschleunigt.

9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 8, wobei das Zerfallmittel ausgewählt ist aus Croscarmellulose-Natrium und Crospovidon.

10. Abgabevorrichtung nach entweder Anspruch 8 oder 9, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus Gemfibrozil, Phenytoin und Progesteron.

11. Abgabevorrichtung nach Anspruch 8, wobei der hydrophobe Wirkstoff Gemfibrozil und das Zerfallmittel Croscarmellulose-Natrium ist.

12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 8, wobei der hydrophobe Wirkstoff Phenytoin und das Zerfallmittel Croscarmellulose-Natrium ist.

13. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 12, die mindestens 60 Gew.-% hydrophoben Wirkstoff, 3-20 Gew.-% Polyoxyethylen 40-Stearat und 8-20 Gew.-% Zerfallmittel umfaßt.

14. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 13, welche weiter eine Trennschicht zwischen der Wirkstoff-Zubereitungsform und dem Antriebselement umfaßt.

15. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 8 bis 14, welche weiter einen Gleitmittelüberzug umfaßt.