DE69213009T2

DE69213009T2 - Langzeit-abgabesystem mit hydrophobischer anfangsdosis

Info

Publication number: DE69213009T2
Application number: DE69213009T
Authority: DE
Inventors: Terry Burkoth; John Carr; James Eckenhoff
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1991-06-11
Filing date: 1992-06-11
Publication date: 1996-12-19
Anticipated expiration: 2012-06-12
Also published as: NZ243105A; ATE141525T1; ES2092122T3; KR940701285A; DE69213009D1; US5227167A; AU653425B2; JP3399527B2; WO1992022346A1; CA2109698C; EP0588947A1; CA2109698A1; IE69377B1; IE921885A1; KR0137261B1; JPH06507912A; PT100586A; AU2193392A; MX9202800A; EP0588947B1

Description

Fachgebiet

Die Erfindung betrifft das Vorsehen einer Startdosis in Vorrichtungen zur Langzeitabgabe eines Wirkstoffes. Insbesondere betrifft die Erfindung das Vorsehen einer Startdosis eines Wirkstoffes als Teil einer Vorrichtung zur Langzeitabgabe eines Wirkstoffes. Derartige Vorrichtungen finden Anwendung in der Medizin und Veterinärmedizin zur Langzeit-Verabreichung von Arzneimitteln und Nährstoffen an Menschen und Tiere.

Hintergrund der Erfindung

Systeme und Vorrichtungen zur wirkstoffabgabe, bei denen eine Ausdehnungsvorrichtung verwendet wird, ermöglichen es, einen Wirkstoff über einen Zeitraum von Stunden, Tagen oder Monatenan eine Anwendungsumgebung abzugeben. Die Ausdehnungsvorrichtung absorbiert Flüssigkeit, dehnt sich aus und drängt die Wirkstoffzusammensetzung gesteuert aus dem Inneren der Vorrichtung heraus.
Vorrichtungen zur Wirkstoffabgabe, bei denen eine Ausdehnungsvorrichtung verwendet wird, können dazu ausgebildet sein, einen Wirkstoff über einen relativ kurzen Zeitraum, d.h. 20-25 Tage oder weniger, abzugeben. Derartige Vorrichtungen enthalten im allgemeinen eine hochdurchlässige semipermeable Membran sowie einen in einer Trägersubstanz enthaltenen Wirkstoff, wobei die Trägersubstanz flüssig, vergleichsweise nicht viskos und leicht durch die Wirkung der Ausdehnungsvorrichtung herausdrückbar ist. Das wirkstoffabgabeprofil einer derartigen Kurzzeit-Abgabevorrichtung ist z.B. in Figur 12 des US-Patentes 4 595 583 dargestellt, dessen Offenbarungsgehalt hier durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Wie in dem US-Patent 4 643 731 beschrieben, läßt sich der bei Kurzzeitvorrichtungen erzielbare sofort zur Verfügung stehende Wirkstoffspiegel erreichen, indem man eine Startdosis vorsieht, d.h. eine gleich zu Anfang unmittelbar zur Verfügung stehende Kurzzeitdosis des Wirkstoffes vor dem Einsetzen der kontinuierlichen Abgabe durch die osmotische Pumpvorrichtung.
Alternativ dazu können Vorrichtungen zur Wirkstoffabgabe dazu ausgebildet sein, einen Wirkstoff über einen längeren Zeitraum hinweg, d.h. 25-30 Tage oder mehr, insbesondere 60-120 Tage oder mehr, abzugeben. Derartige Vorrichtungen enthalten im allgemeinen eine langsam durchlässige semipermeable Membran sowie einen in einer Trägersubstanz enthaltenen Wirkstoff, wobei die Trägersubstanz viskos oder pastenartig ist und durch die Wirkung der Ausdehnungsvorrichtung über vergleichsweise längere Zeiträume als bei den Kurzzeitvorrichtungen herausgedrängt wird. Die Anlaufzeit der Vorrichtung, d.h. die Zeit, während der die Vorrichtung keinen Wirkstoff abgibt, hängt davon ab, mit welcher Geschwindigkeit Flussigkeit durch die semipermeable Membran in das System aufgenommen wird, und wie rasch die Ausdehnungsvorrichtung ausreichend Flüssigkeit aufgenommen hat, um mit dem Herausdrängen der Wirkstoffzusammensetzung zu beginnen. Die Wirkstoffabgabekurve einer Vorrichtung, die dazu ausgebildet ist, eine vorbestimmte Dosis über einen Zeitraum von 120 Tagen abzugeben, ist beispielsweise in Figur 21 des US-Patentes 4 729 793 dargestellt.
Die Lehre gemäß dem Stand der Technik in bezug auf Wirkstoff- Startdosen bei Kurzzeit-Abgabevorrichtungen gibt keine Lösung des Problems des verzögerten Einsetzens der Wirkstoffabgabe bei Langzeitvorrichtungen an. Aufgrund der Freisetzungskinetik von Startdosen bei Kurzzeitvorrichtungen sind die Startdosen nur für kurze Zeit wirksam und können den Wirkstoffspiegel während der bei Langzeitvorrichtungen auftretenden Anlaufzeit nicht aufrechterhalten. In der Überzugschicht einer Kurzzeitvorrichtung vorgesehene Startdosen eignen sich nicht zur Verwendung bei Langzeitvorrichtungen mit einer semipermeablen Membran, da derartige Beschichtungen die Durchlässigkeit der semipermeablen Membran und damit die Funktionsfähigkeit der Vorrichtung beeinträchtigen können.
Wiederkäuer, z.B. Rinder, Schafe, Ziegen, Hirsche, Bisons, Kamele und Giraffen, und insbesondere Nutztiere wie Rinder, Schafe und Ziegen, stellen eine wichtige Tiergruppe dar, bei der eine regelmäßige Verabreichung von Arzneimitteln und Nährstoffen erforderlich ist. Die Arzneimittel und Nährstoffe werden zur Behandlung verschiedener Krankheiten und zur Verbesserung des Gesundheitszustandes verabreicht. Wiederkäuer haben einen kompliziert aufgebauten Magen mit im allgemeinen drei bis vier Kammern. Die größte ist der Pansen, der bei der Aufnahme und Weiterleitung von Arzneimitteln und Nährstoffen in andere Abschnitte des Verdauungstraktes wie Labmagen und Dünndarm eine wichtige Rolle spielt.
Ein zur Behandlung von Wiederkäuern bestimmtes Verfahren erfordert die wiederholte Verabreichung von Arzneimitteln und Nährstoffen in kurzen Zeitabständen. Diese Art der Behandlung ist unzweckmäßig und kostspielig und eignet sich nicht für eine zuverlässige Therapie.
Vorrichtungen nach dem Stand der Technik, die dazu ausgebildet sind, eine kontinuierliche Freisetzung eines Wirkstoffes über längere Zeiträume hinweg aufrechtzuerhalten, haben den Nachteil einer beträchtlichen Anlaufzeit zwischen der Verabreichung an das zu behandelnde Tier oder den Menschen und dem Einsetzen der Wirkstoffabgabe. Um zu gewährleisten, daß gleich nach Verabreichung der Vorrichtung eine wirksame Menge freigesetzt wird, wird die Vorrichtung vor der Verabreichung gewässert (eingeweicht). Eine Vorrichtung nach dem Stand der Technik, die erst nach drei Wochen mit der effektiven Freisetzung des gewünschten Wirkstoffes beginnt, kann z.B. vor der Verabreichung an den Arzneimittelempfänger drei Wochen lang bei 40ºC bzw. zwei Monate lang bei Zimmertemperatur eingeweicht werden. Die effektive Freisetzung des gewünschten Wirkstoffes setzt somit zum Zeitpunkt der Verabreichung ein.
Das Wässern einer Langzeitvorrichtung vor dem Verabreichen hat mehrere gravierende Nachteile. Das Einweichen einer einzelnen Vorrichtung über einen Zeitraum von mindestens drei Wochen macht einen Arbeitsschritt erforderlich, der zwar nicht wünschenswert ist, jedoch noch ausführbar sein sollte. Um genügend einzelne Vorrichtungen zu wässern, um eine ganze Tierherde versorgen zu können, ist u.U. ein Behälter von der Größe eines Schwimmbeckens oder eines kleinen Weihers erforderlich. Der aus der Vorrichtung freigesetzte Wirkstoff verteilt sich in dem zum Einweichen der Vorrichtung verwendeten Wasser, so daß es notwendig sein kann, das Wasser vor der Einleitung ins Grund- oder Abwasser einem speziellen Aufbereitungsverfahren zu unterziehen. Darüber hinaus kann bei einer Vorrichtung, die nur begrenzt stabil ist, (bei der sich die semipermeable Membran, das Beschwerungselement oder ein anderer Bestandteil der Vorrichtung im Laufe der Zeit zersetzen), die Zeitspanne, die zum Wässern der Vorrichtung erforderlich ist, die tatsächliche Verwendungsdauer im Körper des zu behandelnden Tieres verkürzen. Für vor der Verabreichung gewässerte Vorrichtungen kann ferner eine spezielle Verpakkung notwendig sein, die den Preis der gebrauchsfertigen, verpackten Vorrichtung in die Höhe treibt.
Um die bei den Abgabevorrichtungen nach dem Stand der Technik auftretenden Nachteile zu überwinden, wurde eine Abgabevorrichtung entwickelt, die in dem US-Patent Nr. 5 045 082 (Ayer et al.) mit dem Titel "Long-Term Delivery Device Induding Loading Dose" ("Langzeit-Abgabevorrichtung mit Startdosis") beschrieben ist. Diese Abgabevorrichtung hat eine semipermeable Wand und ein eine Wirkstoffzusammensetzung enthaltendes Reservoir, eine Ausdehnungsvorrichtung und wahlweise ein Beschwerungselement. Darüber hinaus enthält sie eine weitere Wirkstoffzusammensetzung in einer Startdosis, die an der Oberfläche der Vorrichtung oder im Inneren der Vorrichtung vorgesehen ist.
Zwar funktioniert die Vorrichtung gemäß dem US-Patent 5 045 082 einwandfrei, wenn der Wirkstoff in der Startdosis in relativ hoher Konzentration enthalten ist, doch zeigte die Vorrichtung bei einer relativ niedrigen Konzentration des Wirkstoffs in der Startdosis eine unerwünscht rasche und inakzeptabel hohe Freisetzung des Wirkstoffes aus der Startdosis, so daß sich eine nicht akzeptable Freisetzungsgeschwindigkeitskurve ergab.

Zusammenfassung der Erfindung

Die Erfinder haben nun festgestellt, daß das Versagen der Vorrichtungen gemäß dem US-Patent 5 045 082 bei geringer Konzentration des Wirkstoffes auf die hydrophilen Eigenschaften der in dem US-Patent 5 045 082 beschriebenen Füllstoffe zurückzuführen war, die für die Startdosis verwendet wurden. Ist der Wirkstoffanteil hoch, so bewirkt der Wirkstoff selbst eine Verlangsamung der Auflösung der Startdosistablette und damit der Freisetzung des Wirkstoffes. Ist der Wirkstoff in der Startdosis jedoch nur in einer niedrigen Konzentration (etwa 15 Gew% oder darunter) vorgesehen, kann der Wirkstoff keinen Einfluß auf die Auflösungsgeschwindigkeit der Startdosistablette nehmen, so daß das hydrophile Füllstoffmaterial sich sehr rasch in der Fluid-Anwendungsumgebung auflöst und der Wirkstoff mit einer weitaus höheren Geschwindigkeit als erwünscht freigesetzt wird.
Demgemäß hat die Erfindung zum Ziel, eine Langzeit-Abgabevorrichtung des aus dem US-Patent Nr. 5 045 082 bekannten Typs anzugeben, die rasch und kontinuierlich eine gewünschte und wirksame Wirkstoffmenge freisetzt, gefolgt von einer kontinuierlichen und anhaltenden Wirkstofffreisetzung über einen längeren Zeitraum hinweg.
Ein weiteres Ziel der Erfindung besteht darin, ein Langzeit- Abgabesystem anzugeben, umfassend eine erste Wirkstoffverabreichungsvorrichtung mit einer relativ geringen Konzentration eines ersten Wirkstoffes, die den Wirkstoff rasch verfügbar macht und während der Anlaufzeit einer zweiten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung weiterhin Wirkstoff verfügbar macht, sowie eine zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung, die den Wirkstoff für eine kontinuierliche Freisetzung über einen längeren Zeitraum hinweg verfügbar macht, so daß ein Abgabesystem zur Verfügung gestellt wird, das bei seiner Anwendung in einer Anwendungsumgebung einen Wirkstoff nach kurzer Zeit, kontinuierlich und über einen längeren Zeitraum hinweg freisetzt.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine erste Wirkstoffverabreichungsvorrichtung mit einer relativ geringen Konzentration eines ersten Wirkstoffes anzugeben, die im Inneren oder an der Oberfläche einer Langzeit-Abgabevorrichtung angeordnet ist, welche eine zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung enthält, die in der Lage ist, Wirkstoff über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuierlich abzugeben. Die Kombination der ersten und der zweiten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung ergibt eine Vorrichtung, die eine rasch einsetzende Abgabe des Wirkstoffes in die Anwendungsumgebung sowie eine kontinuierliche, über einen längeren Zeitraum hinweg andauernde Wirkstoffabgabe gewährleistet, so daß die Anlaufzeit, die bei den Vorrichtungen nach dem Stand der Technik auftritt, im wesentlichen vermieden wird.
Ein weiteres Ziel der Erfindung liegt ferner darin, eine gegenüber dem Stand der Technik verbesserte Vorrichtung anzugeben, indem eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird, die während einer Zeitspanne kontrolliert Wirkstoff zur Verfügung stellt, während der die Abgabevorrichtungen nach dem Stand der Technik der Anwendungsumgebung keinen Wirkstoff zur Verfügung stellten.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, eine verbesserte Wirkstoff-Abgabevorrichtung anzugeben, indem eine Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt wird, die einfach herzustellen, preisgünstig sowie einfach anzuwenden ist, die den gewünschten Wirkstoff rasch verfügbar macht und ihn über einen längeren Zeitraum hinweg konstant verfügbar hält.
Ein weiteres Ziel der Erfindung liegt darin, eine Abgabevorrichtung anzugeben, die über einen längeren Zeitraum hinweg im Pansen eines Wiederkäuers verbleiben kann und dabei nicht nur eine rasch einsetzende, sondern auch eine kontinuierliche Freisetzung eines Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum hinweg gewährleistet.
Diese und weitere Ziele, Merkmale und Vorteile der Erfindung kann der Fachmann der folgenden Beschreibung in Verbindung mit den Zeichnungen und den beigefügten Ansprüchen entnehmen.
Die Erfindung stellt Abgabevorrichtungen zur Verfügung, die eine Wirkstoffzusammensetzung in niedriger Konzentration über einen längeren Zeitraum hinweg kontinuerlich in eine Anwendungsumgebung abgeben.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Abgabevorrichtung, wie sie in Anspruch 1 angegeben ist, mit einer Startdosis (erste Wirkstoffverabreichungsvorrichtung) zum rasch einsetzenden und kontinuierlichen Abgeben einer ersten Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung, kombiniert mit einer Langzeit-Abgabevorrichtung (zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung), die eine kontinuierliche Abgabe einer zweiten Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung über einen längeren Zeitraum hinweg gewährleistet.
Die Startdosis gewährleistet eine rasch einsetzende und kontinuierliche Abgabe einer ersten Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung während der Anlaufzeit der Langzeit- Abgabevorrichtung. Die Startdosis enthält eine hydrophobe Verbindung für eine langsame Auflösung der Startdosis, um eine kontinuierliche Freisetzung des ersten Wirkstoffes, der in relativ niedriger Konzentration in der Startdosis enthalten ist, während der gesamten Anlaufzeit der Langzeit-Abgabevorrichtung sicherzustellen. Die Startdosis wird während der Anlaufzeit der Langzeit-Abgabevorrichtung an der Oberfläche oder im Inneren der Langzeit-Abgabevorrichtung zurückgehalten und ist der Anwendungsumgebung ausgesetzt, so daß sie die Wirkstoffzusammensetzung gesteuert freisetzt. Gemäß einem Ausführungsbeispiel ist die von der Startdosis bereitgestellte Wirkstoffmenge genau auf die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit der Langzeit-Abgabevorrichtung abgestimmt, so daß der Wirkstoff möglichst ohne Unterbrechung und so kontinuierlich wie möglich abgegeben wird. Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel ist die Startdosis so ausgebildet, daß sie zunächst eine höhere Wirkstofffreisetzung gewährleistet, auf die eine niedrigere, konstante Wirkstofffreisetzung folgt, die genau auf die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit der Langzeit-Abgabevorrichtung abgestimmt ist.
Die zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung gewährleistet eine kontinuierliche, langanhaltende Abgabe einer zweiten Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung. Die zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung hat eine semipermeable Wand, die einen inneren Hohlraum oder eine Kammer umschließt und begrenzt, eine Austrittsvorrichtung in der Abgabevorrichtung zum Abgeben der zweiten Wirkstoffzusammensetzung aus der Kammer durch die semipermeable Wand in die Anwendungsumgebung, und eine zweite Wirkstoffzusammensetzung in dem Hohlraum oder der Kammer, welche eine in die Anwendungsumgebung abgebbare Zusammensetzung bereitstellt. In dem Hohlraum ist eine Ausdehnungsvorrichtung (Antriebsquelle) vorgesehen, um die zweite Wirkstoffzusammensetzung aus dem Inneren des Hohlraumes durch die Austrittsvorrichtung in die Anwendungsumgebung hinauszudrängen. Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist in dem Hohlraum ein Beschwerungselement vorgesehen, das die Abgabevorrichtung in der Anwendungsumgebung zurückhält. Gemäß einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel umfaßt die Austrittsvorrichtung einen durch das Beschwerungselement hindurchführenden Kanal, der dazu ausgebildet ist, die erste Wirkstoffverabreichungsvorrichtung aufzunehmen.

Beschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnungen sind nicht maßstabsgerecht und sollen lediglich verschiedene Ausführungsbeispiele der Erfindung verdeutlichen. Einander entsprechende Strukturen sind mit den gleichen Bezugszeichen bezeichnet.
Figur 1 zeigt eine Außenansicht einer Abgabevorrichtung, die zur Verabreichung eines Wirkstoffes an ein Tier konzipiert und ausgebildet ist.
Figur 2 zeigt eine Querschnittansicht der Abgabevorrichtung gemäß Figur 1 entlang 2-2, die den Aufbau der Abgabevorrichtung vor bzw. bei der Verabreichung an ein Tier verdeutlicht. Zu sehen sind eine semipermeable Außenwand, eine Innenkapselwand, eine Wirkstoffzusammensetzung, eine Ausdehnungsvorrichtung, ein Beschwerungselement und eine Startdosis, die der Anwendungsumgebung ausgesetzt ist.
Figur 3 zeigt eine Ansicht der Verabreichungsvorrichtung gemäß Figur 2, die den Aufbau der Abgabevorrichtung nach der Verabreichung der Vorrichtung an ein Tier verdeutlicht. Die Startdosis wurde von der Anwendungsumgebung erodiert und hat sich darin verteilt. Die Ausdehnung der Ausdehnungsvorrichtung hat begonnen.
Figur 4 zeigt eine Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß Figur 3, die den Aufbau der Abgabevorrichtung nach fortgesetzter Anwendung im Körper des Tieres verdeutlicht. Durch die Ausdehnung der Ausdehnungsvorrichtung wurde bereits ein großer Teil der Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung hinausgedrängt.
Figur 5 zeigt eine Ansicht einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung, die eine alternative Anordnung der im Inneren der Abgabevorrichtung vorgesehenen Bestandteile verdeutlicht.
Figur 6 zeigt eine Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß Figur 5, die den Aufbau der Abgabevorrichtung nach der Verabreichung der Vorrichtung an ein Tier verdeutlicht. Die Startdosis wurde von der Anwendungsumgebung erodiert und hat sich darin verteilt. Die Ausdehnung der Ausdehnungsvorrichtung hat begonnen.
Figur 7 zeigt eine Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß Figur 6, die den Aufbau der Abgabevorrichtung nach fortgesetzter Anwendung im Körper des Tieres verdeutlicht. Durch die Ausdehnung der Ausdehnungsvorrichtung wurde bereits ein großer Teil der Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung hinausgedrängt.
Figur 8 zeigt eine Ansicht einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung, die eine alternative Anordnung der im Inneren der Abgabevorrichtung vorgesehenen Bestandteile verdeutlicht. Zu sehen sind eine semipermeable Wand, eine Wirkstoffzusammensetzung, eine Ausdehnungsvorrichtung, eine Vorrichtung zur Optimierung der Freisetzung der Wirkstoffzusammensetzung, ein Beschwerungselement und eine Startdosis, die der Anwendungsumgebung ausgesetzt ist.
Figur 9 zeigt eine Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß Figur 8, die den Aufbau der Abgabevorrichtung nach der Verabreichung der Vorrichtung an ein Tier verdeutlicht. Die Startdosis wurde von der Anwendungsumgebung erodiert und hat sich in dieser verteilt. Die Ausdehnung der Ausdehnungsvorrichtung hat begonnen.
Figur 10 zeigt eine Ansicht der Abgabevorrichtung gemäß Figur 9, die den Aufbau der Abgabevorrichtung nach fortgesetzter Anwendung im Körper des Tieres verdeutlicht. Durch die Ausdehnung der Ausdehnungsvorrichtung wurde bereits ein großer Teil der Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung hinausgedrängt
Figur 11 zeigt die Abgabekurven (a) einer Langzeit-Abgabevorrichtung für Melengestrolacetat ohne Startdosis, die vor Verabreichung nicht gewässert wurde (Kreuze), und (b) einer Langzeit-Abgabevorrichtung für Melengestrolacetat gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer Startdosis (Vierecke). "MGA" steht für Melengestrolacetat.
Figur 12 zeigt die Abgabekurven (a) einer Langzeit-Abgabevorrichtung für Melengestrolacetat ohne Startdosis, die vor der Verabreichung nicht gewässert wurde (Kreuze), und (b) einer Langzeit-Abgabevorrichtung für Melengestrolacetat gemäß der vorliegenden Erfindung mit einer Startdosis (Vierecke).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Durch die Erfindung wird eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt, die sich dazu eignet, einen Wirkstoff über längere Zeit kontinuierlich in eine Anwendungsumgebung abzugeben. Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich insbesondere zur Verabreichung von hochwirksamen Wirkstoffen, bei denen der Wirkstoff in der Vorrichtung und insbesondere in der Startdosis in relativ niedriger Konzentration enthalten ist.
Die bevorzugte Anwendungsumgebung ist der Pansen eines Wiederkäuers. Jedoch sind die Vorrichtungen nicht auf die Anwendung bei Wiederkäuern oder auf den Pansen als Anwendungsumgebung beschränkt. Erfindungsgemäße Langzeit-Abgabevorrichtungen finden z.B. beim Menschen oder anderen Tierarten Anwendung. Die Anwendungsumgebung kann eine Körperhöhle wie Peritoneum, Vagina, oder der Verdauungstrakt sein. Die Vorrichtung kann auch als subkutanes Implantat eingesetzt werden. Im Rahmen eines Behandlungsplanes können einem Patienten eine einzelne oder mehrere Abgabevorrichtungen verabreicht werden.
Der hier verwendete Ausdruck "kontinuierlich" bezeichnet die innerhalb der Lebensdauer der Vorrichtung im Laufe der Zeit nur geringfügig schwankende Freisetzung eines Wirkstoffes. Im allgemeinen schwankt die Wirkstofffreisetzung während des Zeitraums, in dem Wirkstoff freigesetzt wird, um weniger als 50%, vorzugsweise weniger als 20%, und am besten weniger als
Die "langanhaltende" Freisetzung eines Wirkstoffes bezeichnet eine Wirkstofffreisetzung, die über einen Zeitraum von 25 Tagen oder darüber, im allgemeinen 60 Tage oder darüber, und insbesondere 120 Tage oder darüber, anhält.
Der hier verwendete Ausdruck "relativ niedrige Konzentration" bezeichnet eine Gesamtkonzentration des Wirkstoffes von etwa 15 Gew% (Gewichtsprozent) oder darunter, vorzugsweise etwa 10 Gew% oder darunter, in der ersten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung oder Startdosis. In dieser niedrigen Konzentration hat der Wirkstoff keinen ausschlaggebenden Einfluß auf die Auflösung bzw. Erosion der ersten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung.
Der hier verwendete Begriff "Wirkstoff" bezeichnet einen beliebigen nützlichen Wirkstoff bzw. eine Verbindung, die mit Hilfe einer erfindungsgemäßen Vorrichtung zur Erzielung eines zuträglichen und nützlichen Ergebnisses abgegeben werden kann. Der Ausdruck nützlicher Wirkstoff bezeichnet Medikamente oder Arzneimittel wie anorganische oder organische Arzneimittel, Anthelminthika, antiparasitäre Wirkstoffe wie Avermectin und Ivermectin, antimikrobielle Wirkstoffe, Antibiotika, Sulfonamide, Wirkstoffe gegen Flohbefall, Wirkstoffe zur Beeinflussung der Gärung im Pansen und Ionophore, Mineralien und Mineralsalze wie Selen, Mittel gegen Blähungen, Wachstums-Ergänzungsstoffe, Hormone, Steroide, Impfstoffe, Proteine, östrusunterdrückende Mittel wie Melengestrolacetat, Vitamine, antienteritisch wirksame Mittel, Nahrungs-Ergänzungsstoffe und dergleichen. Selbstverständlich kann bei einer erfindungsgemäßen Vorrichtung jeweils mehr als ein Wirkstoff in den Wirkstoffzusammensetzungen enthalten sein, so daß die Verwendung des Begriffes "Wirkstoff" keinesfalls die Verwendung zweier oder mehrerer derartiger Wirkstoffe ausschließt.
Die erste und die zweite Wirkstoffzusammensetzung können beide denselben Wirkstoff oder verschiedene Wirkstoffe enthalten. Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel enthalten jedoch die erste und die zweite Wirkstoffzusammensetzung denselben Wirkstoff. Bei dem ersten und dem zweiten Wirkstoff kann es sich um denselben biologischen Wirkstoff handeln, der in verschiedener oder unterschiedlicher Form vorgesehen ist. Vorzugsweise ist jedoch die wirksame Dosis der Wirkstofformen so abgestimmt, daß die freigesetzte Menge über die Zeit hinweg konstant bleibt.
Die erste Wirkstoffzusammensetzung oder Startdosis gibt im wesentlichen während des gesamten Zeitraumes, der der kontinuierlichen Freisetzung der zweiten Wirkstoffzusammensetzung aus der Vorrichtung vorausgeht, Wirkstoff in die Anwendungsumgebung ab. Gemäß der vorliegenden Erfindung ist der erste Wirkstoff unter den hochwirksamen Wirkstoffen ausgewählt. Als "hochwirksam" werden hierbei diejenigen Wirkstoffe bezeichnet, deren Freisetzungsgeschwindigkeit zur Erreichung der gewünschten therapeutischen Wirkung in der Größenordnung von einigen Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht des Empfängers pro Tag liegt. Dagegen sind nicht hochwirksame Wirkstoffe solche, bei denen sich die erwünschte therapeutische Wirkung bei einer Freisetzungsgeschwindigkeit einstellt, die im allgemeinen mindestens eine Größenordnung höher ist. Aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit müssen die Wirkstoffe in der ersten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung in einer relativ geringen Konzentration vorliegen, um die richtige Dosierung zu gewährleisten. Jedoch stellt diese niedrige Konzentration bei herkömmlichen Startdosis-Zusammensetzungen mit hydrophilen Trägersubstanzen oder Füllstoffen ein Problem dar, da in der Zusammensetzung ein hochwirksamer Wirkstoff nicht in ausreichender Menge enthalten ist, um zum Zusammenhalt und zur langsamen und allmählichen Auflösung der Startdosis beitragen zu können. Sind keine großen Wirkstoffmengen im hydrophilen Material enthalten, so löst sich dieses rasch auf, wird erodiert oder verteilt sich auf andere Weise in der Anwendungsumgebung, so daß der Wirkstoff innerhalb einer Zeitspanne freigesetzt wird, die sehr viel kürzer ist als die Zeit, die die zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung benötigt, um Flüssigkeit aufzunehmen und damit zu beginnen, den zweiten Wirkstoff mit der erforderlichen Geschwindigkeit abzugeben. Das Ergebnis wäre bei einem hochwirksamen Wirkstoff ein Freisetzungsprofil, das nicht kontinuierlich ist, sondern einen Zeitraum umfaßt, in dem der Wirkstoff in sehr hoher Konzentration in die Anwendungsumgebung abgegeben wird, während danach wesentlich weniger oder gar kein Wirkstoff freigesetzt wird. Darüber hinaus läge die Menge des freigesetzten Wirkstoffes beträchtlich über der gewünschten Dosierung, so daß eine überdosierung oder andere unerwünschte Wirkungen beim behandelten Tier die Folge sein können.
Beispiele für hochwirksame Wirkstoffe sind u.a. Antibiotika wie z.B. Chinolone, und Hormone wie Somatotropine, Östrogene, östrusunterdrückende Mittel und Progestogene wie Melengestrol und Melengestrolacetat. Ein gegenwärtig bevorzugter hochwirksamer erster Wirkstoff ist Melengestrolacetat.
Die erste Wirkstoffzusammensetzung enthält mindestens einen ersten hochwirksamen Wirkstoff, der homogen oder heterogen in einer geeigneten Trägersubstanz dispergiert oder gelöst ist. Die Trägersubstanz muß zumindest zum Teil aus einem hydrophoben Material bestehen und kann ganz aus hydrophobem Material oder aus einer Mischung aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Material bestehen. Gemäß einem gegenwärtig bevorzugten Ausführungsbeispiel ist die Trägersubstanz eine Mischung aus hydrophobem und hydrophilem Material.
Die erste Wirkstoffzusammensetzung kann ein Feststoff, eine Paste, ein Gel, ein halbfester Stoff etc. sein oder ein thermoreaktives Material, das in der Anwendungsumgebung ein abgebbares Material bereitstellt. Die erste Wirkstoffzusammensetzung kann beispielsweise als Tablette oder Kapsel vorgesehen sein und kann rund, kugelförmig, torisch, zylindrisch, rechteckig etc. sein. Der hydrophobe Bestandteil der Trägersubstanz, die dem ersten Wirkstoffzugegeben wird, um die erste Wirkstoffzusammensetzung herzustellen, ist ausgewählt aus hydrophoben Substanzen wie z.B. natürlichen Wachsen, künstlichen Wachsen wie Fischer-Tropsch-Wachsen, natürlichen oder künstlichen Harzen, Monoglyceriden von Fettsäuren mit höherem Schmelzpunkt, so daß sie z.B. in Pulver- oder Perlenform vorliegen, kolloidales Siliciumdioxid und dergleichen. Derartige hydrophobe Substanzen sorgen für eine langsame Auflösung der ersten Wirkstoffzusammensetzung in der Anwendungsumgebung, so daß der erste Wirkstoff im wesentlichen während des gesamten Zeitraumes, der der Freisetzung einer zweiten Wirkstoffzusammensetzung vorausgeht, kontinuierlich in der gewünschten Menge freigesetzt wird. Der hydrophile Bestandteil der Trägersubstanz, falls ein solcher vorgesehen ist, ist ausgewählt unter hydrophilen Substanzen, wie sie der Fachwelt wohlbekannt sind. Wahlweise können der ersten Wirkstoffzusammensetzung weitere Zusätze beigement sein, darunter z.B. Bindemittel wie Polyvinylpovidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Guarmehl, Alginate wie Natriumalginat und dergleichen, osmotisch wirksame Stoffe wie Natriumchlorid, Sorbit und dergleichen, sowie Zerfallstoffe wie Stärke, Polyplasdon XL und dergleichen
Die Freisetzungsgeschwindigkeit einer bestimmten tablettierten Startdosis-Zusammensetzung, bei der der hochwirksame Wirkstoff vorzugsweise durch Erosion freigesetzt wird, läßt sich annähernd mittels der folgenden Formel bestimmen:
dm/dt = (K) (A/2) (Co)
wobei
dm/dt abgegebene Dosis in mg/Tag
K = Erosionskonstante
A = dem Erosionsvorgang ausgesetzte Oberfläche
Co = Konzentration des Wirkstoffes in der Zusammensetzung
Es wird deutlich, daß durch Veränderung der exponierten Oberfläche A und/oder der Wirkstoffkonzentration Co die Freisetzungsgeschwindigkeit bei einer vorgegebenen ersten Wirkstoffzusammensetzung variiert werden kann.
Die zweite Wirkstoffzusammensetzung gewährleistet eine langanhaltende konstante Freisetzung einer abgebbaren Zusammensetzung, die mindestens einen zweiten Wirkstoff enthält. Die zweite Wirkstoffzusammensetzung wird durch die Wirkung einer Ausdehnungsvorrichtung aus dem Hohlraum in die Anwendungsumgebung hinausgedrängt. Die zweite Wirkstoffzusammensetzung kann in flüssiger, halbfester oder thermoreaktiver Form vorliegen. Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der zweite Wirkstoff homogen oder heterogen in einer thermoreaktiven Zusammensetzung dispergiert oder gelöst. Beispiele für thermoreaktive Zusammensetzungen sind in dem US-Patent Nr. 4,772,474 beschrieben.
Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel gibt die erste Wirkstoffzusammensetzung den Wirkstoff mit einem Freisetzungsinuster ab, das darauf abgestimmt ist, daß während der Lebensdauer der Vorrichtung eine im wesentlichen konstante Dosis des Wirkstoffes abgegeben wird. Die erste Wirkstoffzusammensetzung ist somit so ausgebildet, daß sie weniger Wirkstoff in die Anwendungsumgebung abgibt, sobald die zweite Wirkstoffzusammensetzung mit dem Abgeben von Wirkstoff in die Anwendungsumgebung beginnt. Will man beispielsweise eine Freisetzung von 8 mg/Tag des Wirkstoffes aus der Langzeit-Abgabevorrichtung erreichen, so gibt die erste Wirkstoffzusammensetzung nach kurzer Zeit kontinuierlich 8 mg/Tag des Wirkstoffes in die Anwendungsumgebung ab. Sobald die zweite Wirkstoffzusammensetzung beginnt, den Wirkstoff mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 1 mg/Tag freizusetzen, fällt die Freisetzungsgeschwindigkeit der ersten Wirkstoffzusammensetzung auf 7 mg/Tag ab, so daß die gesamte in die Anwendungsumgebung abgegebene Wirkstoffmenge 8 mg/Tag beträgt. Beginnt die zweite Wirkstoffzusammensetzung, den Wirkstoff mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 2 mg/Tag abzugeben, so fällt die Freisetzungsgeschwindigkeit der ersten Wirkstoffzusammensetzung entsprechend auf 6 mg/Tag ab, so daß die insgesamt in die Anwendungsumgebung abgegebene Menge weiterhin 8 mg/Tag beträgt. Erreicht die zweite Wirkstoffzusammensetzung eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 8 mg/Tag, so ist die erste Wirkstoffverabreichungsvorrichtung leer, so daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der ersten Wirkstoffzusammensetzung auf 0 mg/Tag abfällt.
Gemäß einem weiteren bevorzugten Ausführungsbeispiel stellt die erste Wirkstoffzusammensetzung den Wirkstoff in einem Freisetzungsmuster zur Verfügung, das darauf abgestimmt ist, daß zunächst über einen bestimmten Zeitraum hinweg eine höhere Dosis des Wirkstoffes abgegeben wird. Darauf folgt eine Abgabe des Wirkstoffes im wesentlichen in konstanter Dosis während der verbleibenden Lebensdauer der Vorrichtung. Das heißt, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung so ausgebildet ist, daß sie zunächst eine große Wirkstoffmenge in die Anwendungsumgebung abgibt und anschließend, sobald die zweite Wirkstoffzusammensetzung mit der Abgabe von Wirkstoff in die Anwendungsumgebung beginnt, weniger Wirkstoff abgibt. Will man beispielsweise eine Freisetzung von 12 mg/Tag des Wirkstoffes während der ersten drei Tage und dann während der verbleibenden Lebensdauer der Vorrichtung eine Freisetzung von 8 mg/Tag des Wirkstoffes aus der Langzeit-Abgabevorrichtung erreichen, so beginnt die erste Wirkstoffzusammensetzung sofort mit der Freisetzung und gibt während der ersten drei Tage 12 mg/Tag in die Anwendungsumgebung ab, und gibt danach konstant 8 mg/Tag des Wirkstoffes ab. Sobald die zweite Wirkstoffzusammensetzung beginnt, den Wirkstoff mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 1 mg/Tag abzugeben, fällt die Freisetzungsgeschwindigkeit der ersten Wirkstoffzusammensetzung auf 7 mg/Tag ab, so daß die gesamte in die Anwendungsumgebung abgegebene Wirkstoffdosis 8 mg/Tag beträgt. Beginnt die zweite Wirkstoffzusammensetzung, den Wirkstoff mit einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 2 mg/Tag abzugeben, so fällt entsprechend die Freisetzungsgeschwindigkeit der ersten Wirkstoffzusammensetzung auf 6 mg/Tag ab, so daß die gesamte in die Anwendungsumgebung abgegebene Dosis weiterhin 8 mg/Tag beträgt. Erreicht die zweite Wirkstoffzusammensetzung eine Freisetzungsgeschwindigkeit von 8 mg/Tag, so ist die erste Wirkstoffverabreichungsvorrichtung leer, so daß die Freisetzungsgeschwindigkeit der ersten Wirkstoffzusammensetzung auf 0 mg/Tag abfällt.
Im folgenden wird auf die beigefügten Figuren Bezug genommen.
Figur 1 zeigt eine Außenansicht einer Wirkstoffabgabevorrichtung 10, die zur Verabreichung eines Wirkstoffes an ein Tier, z.B. einen Wiederkäuer, konzipiert und ausgebildet ist. Die Abgabevorrichtung 10 hat ein Gehäuse 12, das von einer semipermeablen Wand 14 gebildet ist, die einen inneren Hohlraum (nicht dargestellt) umschließt und begrenzt. Die Wirkstoffabgabevorrichtung hat ferner einen Durchtrittskanal (nicht dargestellt), der an der semipermeablen Wand 14 endet und durch eine Rückhaltevorrichtung 16 abgedeckt ist.
Die Figuren 2 bis 4 zeigen Querschnittansichten der Abgabevorrichtung 10 gemäß Figur 1 entlang 2-2 und verdeutlichen den Aufbau der Abgabevorrichtung 10 vor und nach dem Zeitpunkt der Verabreichung an ein Tier. Die Vorrichtung hat ein Gehäuse 12, das von einer semipermeablen Außenwand 14 gebildet ist. Die semipermeable Wand 14 umschließt eine wahlweise vorzusehende Innenkapselwand 18 und eine Innenkammer oder einen Hohlraum 20. Die semipermeable Wand 14 ist aus einer semipermeablen Zusammensetzung gebildet, d.h. einer Zusammensetzung, die für den Durchtritt von Fluid aus der Anwendungsumgebung im wesentlichen durchlässig und für den Durchtritt von Wirkstoff und anderen Bestandteilen, die sich im Inneren der Vorrichtung befinden, im wesentlichen undurchlässig ist. Materialien, die sich zur Bildung der semipermeablen Wand eignen, sind der Fachwelt bekannt und beispielsweise in dem US-Patent 4 772 474 beschrieben.
Der Hohlraum 20 enthält eine Ausdehnungsvorrichtung 22, die eine zweite Wirkstoffzusammensetzung 24 in die Anwendungsumgebung hinausdrängt. Sowohl die Ausdehnungsvorrichtung 22 als auch die zweite Wirkstoffzusammensetzung 24 sind in ihrer Form der Innenforin des Hohlraumes 20 angepaßt. Der Hohlraum enthält ferner ein Beschwerungselement 26. Das Beschwerungselement 26 hat eine ausreichend hohe spezifische Dichte, um die Abgabevorrichtung in der Anwendungsumgebung zurückzuhalten. Ist die Anwendungsumgebung der Pansen eines Wiederkäuers, so ist das Beschwerungselement ein notwendiger Bestandteil der Abgabevorrichtung und bewirkt ein Zurückhalten derselben im Pansen oder Netzinagen des Wiederkäuers über einen längeren Zeitraum hinweg. Geeignete Beschwerungselemente sind z.B. in den US-Patenten 4 643 731 und 4 772 474 beschrieben.
Die Ausdehnungsvorrichtung 22 ist dem Beschwerungselement 26 gegenüber angeordnet, wobei die zweite Wirkstoffzusammensetzung 24 zwischen Ausdehnungsvorrichtung und Beschwerungselement vorgesehen ist. Die im Hohlraum 20 aufgenommene Ausdehnungsvorrichtung 22 umfaßt üblicherweise eine Hydrogelzusammensetzung, die ein quellfähiges, ausdehnfähiges Polymer und wahlweise einen osmotisch wirksamen gelösten Stoff enthält. Die Ausdehnungsvorrichtung wirkt als Antriebsquelle zum Abgeben der zweiten Wirkstoffzusammensetzung 24 über die Austrittsvorrichtung 28 aus dem Hohlraum 20 in die Anwendungsumgebung. Geeignete Materialien zur Bildung der Ausdehnungsvorrichtung sind der Fachwelt bekannt und beispielsweise in dem US-Patent 4 772 474 beschrieben.
Das Beschwerungselement 26 hat einen Durchtrittskanal oder eine Austrittsvorrichtung 28, die durch die Innenkapselwand 18 und die semipermeable Wand 14 reicht und ein dosiertes Abgeben der zweiten Wirkstoffzusammensetzung 24 in die Anwendungsumgebung ermöglicht. Die Austrittsvorrichtung ermöglicht ein Herausdrängen der zweiten Wirkstoffzusammensetzung aus dem Hohlraum in die Anwendungsumgebung und kann als Durchtrittskanal, Öffnung, Bohrung, Pore und dergleichen ausgebildet sein. Ausführliche Beschreibungen verschiedener Durchtrittskanäle, bevorzugte Höchst- und Mindestabmessungen sowie Herstellungsinethoden sind in den US-Patenten 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben.
Wie in Figur 2 gezeigt, enthält der Durchtrittskanal ferner vorzugsweise eine Kammer 30 für die Startdosis, die zusammen mit der Rückhaltevorrichtung 16 dazu ausgebildet ist, eine Startdosis 32, die eine Zusammensetzung zur Freisetzung von Wirkstoff enthält, in Kontakt mit der Abgabevorrichtung 10 und in Kontakt mit dem Fluid der Anwendungsumgebung zu halten. Die Rückhaltevorrichtung 16, die die Kammer für die Startdosis abdeckt, stellt sicher, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung nicht von der Langzeit-Abgabevorrichtung getrennt oder vorzeitig aus der Vorrichtung ausgeschieden wird. Die Rückhaltevorrichtung 16 deckt die Austrittsvorrichtung 28 vorzugsweise an der Oberfläche der Vorrichtung ab. Die Rückhaltevorrichtung dient dazu, die Startdosis innerhalb der Abgabevorrichtung zu halten, sie muß jedoch auch einen ausreichenden Kontakt mit der Anwendungsumgebung ermöglichen, so daß die Startdosis stetig und allmählich erodiert oder aufgelöst werden kann. Die Rückhaltevorrichtung kann z.B. als perforierte Platte, als Gitter, poröse Membran, z.B. offenporige oder Blasporen-Membran, als perforierte Membran oder dergleichen ausgebildet sein. Das Material muß in der Anwendungsumgebung physikalisch und chemisch stabil sein.
Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel dient die Rückhaltevorrichtung vorzugsweise auch dazu, einen Gegendruck für die Vorrichtung zum Herausdrücken der zweiten Wirkstoffzusammensetzung zu liefern. In bestimmten Anwendungsumgebungen (z.B. im Pansen) wird durch den Gegendruck ein gleichmäßigeres Verabreichungsprofil erreicht.
Die Figuren 5 bis 7 zeigen Querschnittansichten eines weiteren Ausführungsbeispiels einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung vor und nach der Verabreichung an ein Tier. Diese Figuren zeigen eine alternative Anordnung der im Inneren der Abgabevorrichtung vorgesehenen Elemente. Das Beschwerungselement 26 ist benachbart zur Ausdehnungsvorrichtung 22 angeordnet, welche ihrerseits der zweiten Wirkstoffzusammensetzung 24 benachbart ist. Der Durchtrittskanal 28 umfaßt eine Bohrung oder Pore, die sich durch die wahlweise vorzusehende Innenkapselwand 18 und die semipermeable Wand 14 erstreckt und eine dosierte Abgabe der zweiten Wirkstoffzusammensetzung 24 in die Anwendungsumgebung ermöglicht.
Die Kammer 30 für die Startdosis ist vorzugsweise in die Austrittsvorrichtung 28 integriert, jedoch sind auch andere Ausgestaltungen möglich. Wie in den Figuren 5 bis 7 gezeigt, kann die Kammer für die Startdosis statt an der Austrittsvorrichtung an der Oberfläche der Vorrichtung vorgesehen sein. Ist die Kammer für die Startdosis nicht in die Austrittsvorrichtung integriert, so ist sie vorzugsweise dem Beschwerungselement benachbart angeordnet, falls ein Beschwerungselement vorgesehen ist. Gemäß einer weniger bevorzugten Ausführungsform ist die Kammer für die Startdosis der Ausdehnungsvorrichtung oder der zweiten Wirkstoffzusammensetzung benachbart angeordnet. Diese Anordnung ist im allgemeinen weniger bevorzugt, da durch die Anwesenheit der Kammer für die Startdosis oder durch die physikalischen Eigenschaften der Startdosis-Zusammensetzung der Einstrom von Fluiden durch die semipermeable Wand in den Hohlraum behindert werden kann. Die Kammer 30 für die Startdosis und die Rückhaltevorrichtung 16 halten die Startdosis 32 in Kontakt mit der Abgabevorrichtung und in Kontakt mit der Anwendungsumgebung.
Die Figuren 8 bis 10 zeigen Querschnittansichten einer bevorzugten Ausführungsform der Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung vor und nach der Verabreichung an ein Tier. Die Vorrichtung hat ein Gehäuse 12, das von einer semipermeablen Außenwand 14 gebildet ist. Die semipermeable Wand 14 umschließt eine Innenkammer oder einen Hohlraum 20. Der Hohlraum 20 enthält eine Ausdehnungsvorrichtung 22 und eine zweite Wirkstoffzusammensetzung 24, die durch eine bewegliche Trennvorrichtung 34 voneinander getrennt sind. Gemäß einem bevorzugten Ausführungsbeispiel der Abgabevorrichtung ist in dem Hohlraum 20 eine bewegliche Trennvorrichtung oder Trennschicht 34 vorgesehen, die die zweite Wirkstoffzusammensetzung 24 und die Ausdehnungsvorrichtung 22 voneinander getrennt hält. Eine derartige Ausführungsform ist in den US-Patenten 4 772 474 und 4 844 984 genauer beschrieben. Die bewegliche Trennvorrichtung überträgt die Ausdehnungskraft der Ausdehnungsvorrichtung 22 auf die zweite Wirkstoffzusammensetzung und trägt so dazu bei, den Wirkstoff aus dem Hohlraum in die Anwendungsumgebung auszustoßen. Die Ausdehnungsvorrichtung 22, die zweite Wirkstoffzusammensetzung 24 und die bewegliche Trennvorrichtung 34 sind in ihrer Form an die Innenform des Hohlraums 20 angepaßt. Die Vorrichtung enthält ferner ein Beschwerungselement 26 mit einer Austrittsvorrichtung 28, die eine Kammer 30 für die Startdosis, eine Startdosis 32 und eine Rückhaltevorrichtung 16 enthält.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen. Sie dürfen nicht als Beschränkungen des Umfanges der Erfindung ausgelegt werden. Aus der Beschreibung, den Zeichnungen und den Ansprüchen ergeben sich für den Fachmann Abwandlungsmöglichkeiten und äquivalente Lösungen zu diesen Beispielen. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich sämtliche Prozentangaben auf das Verhältnis Gewicht/Gewicht (Gewichtsprozent); die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung mit einer Startdosis gemäß der vorliegenden Erfindung zum Abgeben von Melengestrolacetat wird wie folgt hergestellt.

Semipermeable Wand:

57 Gewichtsprozent (Gew%) Celluloseacetatbutyrat mit einem Butyrylgehalt von 17% und einem Acetylgehalt von 29% (Eastman) und 13 Gew% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8% (Eastman) wurden durchgesiebt und mit 20 Gew% Citroflex-4 (Tributylcitrat, Morflex, Inc.), 7,0 Gew% Citroflex-2 (Triethylcitrat, Pfizer, Inc.) und 3,0 Gew% Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 400 (PEG 400, Union Carbide) im Rührgefäß eines großen Mischgerätes vermischt. Nach 20 min Mischen wurde das Material in den Zuführtrichter einer Spritzgußvorrichtung gefüllt, die mit einer geeigneten Form versehen war, um einen semipermeablen Cellulosebecher mit einem Gewicht von 10,1 g und den folgenden Abmessungen herzustellen: 7,9 cm hoch, 2,5 cm breit, und mit einer Wanddicke von 0,17 cm.

Ausdehnungsvorrichtung:

Es wurde eine Mischung aus 62 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose, 30 Gew% Natriumchlorid, 4,75 Gew% Hydroxypropylcellulose (Klucel EF ), 1 Gew% Hydroxypropylmethylcellulose E-5 (Molekulargewicht 11.300), 1 Gew% Eisen(III)-oxid und 0,25 Gew% Magnesiumstearat hergestellt. 5,0 g der Mischung wurden mit einer Kraft von 10 tons auf einer Stokes-Bolustablettenpresse verpreßt, um hydrophile Preßtabletten herzustellen, die auf den inneren Durchmesser der oben beschriebenen semipermeablen Cellulosebecher abgestimmt waren. Je eine hydrophile ausdehnfähige Preßtablette wurde in einen semipermeablen Cellulosebecher eingelegt.

Bewegliche Trennvorrichtung:

50 Gew% Multiwax 180M (Witco Chemical Co., Inc.), ein zur Verwendung bei Lebensmitteln zugelassenes mikrokristallines Wachs, wurde mit 50 Gew% Multiwax X145A mikrokristallinem Wachs (Witco Chemical Co., Inc.) vermischt und die Mischung in einer Slauterback-Heißschmelzpumpe auf 85ºC erhitzt. 1,9 g der Wachsmischung wurden als Schicht über dem hydrophilen Ausdehnungselement in den Cellulosebecher eingebracht.

Zweite Wirkstoffzusammensetzung:

99 Gew% Multiwax X145A wurde auf einer Heizplatte geschmolzen und die Temperatur auf 80ºC eingestellt. Unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft wurde Melengestrolacetat (1 Gew%) hinzugefügt. Die Temperatur wurde auf 68ºC gehalten, während man 4,7 g schwere Portionen (etwa 5,2 ml) der Melengestrolacetatzusammensetzung in die einzelnen Becheranordnungen einbrachte. Man ließ die Melengestrolacetatzusammensetzung abkühlen, wobei diese eine der beweglichen Trennvorrichtung benachbarte Schicht in dem Becher bildete.

Erste Wirkstoffzusammensetzung (Startdosis):

8 Gew% Melengestrolacetat, 59 Gew% Natriumalginat, 30 Gew% mikrofeines Wachs (Microfine Wax MF-2JH; Dura Commodities) und 2 Gew% Hydroxypropylmethylcellulose E-5 wurden trocken gründlich miteinander vermischt. Dann wurde unter ständigem Rühren wasserfreies Ethanol zugefügt. Man ließ das Feuchtgranulat über Nacht trocknen und siebte das getrocknete Granulat durch ein Sieb der Maschenweite 30 mesh. Anschließend vermischte man das Granulat 5 min mit 1 Gew% Magnesiumstearat. Je 100 mg der Mischung wurden zu einer Tablette verpreßt.

Beschwerungselement:

Ein zum Schutz gegen Korrosion mit Wachs imprägniertes Beschwerungselement aus Sintereisen mit einer durchgehenden axialen Bohrung wurde in das offene Ende der Becheranordnung eingeführt. Das Beschwerungselement wurde an die von der zweiten Wirkstoffzusammensetzung gebildete Schicht angelegt. Eine Melengestrolacetat enthaltende Startdosistablette wurde in die Mündung der Bohrung im Beschwerungselement eingeführt. Die Startdosistablette wurde mit einer Austrittsöffnungsabdeckung abgedeckt, die fünf Öffnungen mit einem Durchmesser von jeweils 50 mil hatte. Die Abdeckung wurde an der Oberfläche des Beschwerungselementes angeklebt. Der überstehende Rand des Cellulosebechers wurde mit einer Heißluftpistole erhitzt, bis er weich wurde, und dann über dem Beschwerungselement zusammengedrückt, so daß man eine Vorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat gemäß der vorliegenden Erfindung erhielt.

Beispiel 2

Eine Abgabevorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat ohne Startdosis gemäß dem Stand der Technik wurde wie folgt hergestellt.
Die semipermeable Wand, die Ausdehnungsvorrichtung, die bewegliche Trennvorrichtung, die zweite Wirkstoffzusammensetzung und das Beschwerungselement wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und die Abgabevorrichtung wie in Beispiel 1 zusammengefügt, wobei jedoch weder eine erste Wirkstoff-Startdosis noch eine Austrittsöffnungsabdeckung vorgesehen waren.

Beispiel 3

Die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtungen zum Abgeben von Melengestrolacetat gemäß den Beispielen 1 und 2 wurde wie folgt bestimmt.
Die Abgabevorrichtung mit Startdosis gemäß Beispiel 1 wurde in eine wäßrige Lösung eingelegt. Man bestimmte die Arzneimittelabgabe aus der Startdosis der Vorrichtung in vitro, indem man in bestimmten Abständen die in der Lösung, enthaltende Menge der Arzneimittelzusammensetzung maß. Nachdem die Startdosis vollständig abgegeben war, wurde die Vorrichtung erneut in eine wäßrige Lösung eingelegt und die in der Lösung enthaltene Menge der Arzneimittelzusammensetzung in regelmäßigen Abständen gemessen, um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu bestimmen. Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der eine Startdosis enthaltenden Vorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat ist aus Figur 11 ersichtlich (Vierecke).
Die keine Startdosis enthaltende Abgabevorrichtung gemäß Beispiel 2 wurde in eine wäßrige Lösung eingelegt. Die Arzneimittel-Freisetzungsgeschwindigkeit wurde bestimmt, indem man in regelmäßigen Abständen die Zusammensetzung aus der Lösung entfernte. Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der keine Startdosis enthaltenden Vorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat ist aus Figur 11 ersichtlich (Kreuze).

Beispiel 4

Man stellte gemäß dem Beispiel 1 eine Vorrichtung mit Startdosis zum Abgeben von Melengestrolacetat her, die dieselbe Zusammensetzung hatte wie in Beispiel 1, außer daß die erste Wirkstoffzusammensetzung, d.h. die Startdosis, 4 Gew% Melengestrolacetat, 63 Gew% Natriumalginat (Kelcosol ), 30 Gew% mikrofeines Wachs MF-2JH, 2 Gew% HPMC E-5 und 1 Gew% Magnesiumstearat enthielt.

Beispiel 5

Ein weiteres Ausführungsbeispiel einer Melengestrolacetatvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt hergestellt.

Cellulosebecher mit semii,ermeabler Wand:

Man stellte einen semipermeablen Cellulosebecher her, der dieselbe Zusammensetzung hatte und auf die gleiche Weise hergestellt wurde wie in Beispiel 1.

Ausdehnungsvorrichtung:

Es wurde eine Mischung aus 55 Gew% Natriumcarboxymethylcellulose, 26,5 Gew% Natriumchlorid, 4,25 Gew% Hydroxypropylcellulose (Klucel EF ), 1 Gew% Hydroxypropylmethylcellulose E-5 (Molekulargewicht 11.300), 13 Gew% Wasser und 0,25 Gew% Magnesiumstearat hergestellt. 5,0 g der Mischung wurden mit einer Kraft von 10 tons auf einer Stokes- Bolustablettenpresse verpreßt, um hydrophile Preßtabletten herzustellen, die auf den inneren Durchmesser der oben beschriebenen semipermeablen Cellulosebecher abgestimmt waren. Je eine hydrophile ausdehnfähige Preßtablette wurde in einen semipermeablen Cellulosebecher gegeben.

Bewegliche Trennvorrichtung:

50 Gew% Multiwax 180M (Witco Chemical Co., Inc.), ein zur Verwendung bei Lebensmitteln zugelassenes mikrokristallines Wachs, wurde mit 50 Gew% Multiwax X145A mikrokristallinem Wachs (Witco Chemical Co., Inc.) vermischt und die Mischung unter Verwendung einer Heizplatte auf 85ºC erhitzt. 1,4 g der Wachsmischung wurden als Schicht über dem hydrophilen Ausdehnungselement in den Cellulosebecher eingebracht.

Zweite Wirkstoffzusammensetzung:

98,9 Gew% Multiwax X145A wurde auf einer Heizplatte geschmolzen und die Temperatur auf 80ºC eingestellt. Unter Verwendung eines Mischers mit hoher Scherkraft wurde Melengestrolacetat (1,1 Gew%) hinzugefügt. Die Temperatur wurde auf 68ºC gehalten, während man 4,7 g schwere Portionen (etwa 5,2 ml) der Melengestrolacetatzusammensetzung in die einzelnen Becheranordnungen einbrachte. Man ließ die Melengestrolacetatzusammensetzung abkühlen, wobei diese eine der beweglichen Trennvorrichtung benachbarte Schicht in dem Becher bildete.

Erste Wirkstoffzusammensetzung (Startdosis):

8 Gew% Melengestrolacetat, 59 Gew% Polyethylenoxid 7500K (Polyox 303), 30 Gew% mikrofeines Wachs (Microfine Wax MF-2JH; Dura Commodities) und 2 Gew% Hydroxypropylmethylcellulose E-5 wurden trocken gründlich miteinander vermischt. Dann wurde unter ständigem Rühren wasserfreies Ethanol zugefügt. Das Feuchtgranulat wurde durch ein Sieb der Maschenweite 20 mesh gesiebt. Man ließ die feuchte granulierte Mischung über Nacht trocknen und siebte das getrocknete Granulat durch ein Sieb der Maschenweite 20 mesh. Anschließend vermischte man das Granulat 5 min mit 1 Gew% Magnesiumstearat. Je 100 mg der Mischung wurden zu einer Tablette verpreßt.

Beschwerungselement:

Ein Beschwerungselement aus Sintereisen mit einer durchgehenden axialen Bohrung mit einer stufenartigen Erweiterung an der Mündung wurde zum Schutz gegen Korrosion mit Wachs imprägniert. In die stufenartige Erweiterung an der Mündung der Bohrung des Beschwerungselementes wurde eine Melengestrolacetat-Startdosistablette eingeführt. Die Startdosistablette wurde mit einer Austrittsöffnungsabdeckung aus Nylon abgedeckt, die fünf Öffnungen mit einem Durchmesser von jeweils 50 mil hatte. Die Abdeckung wurde im Rastsitz mit dem Beschwerungselement verbunden. Die Beschwerungselementanordnung wurde in das offene Ende der Becheranordnung eingeführt und an die von der zweiten Wirkstoffzusammensetzung gebildete Schicht angelegt. Der überstehende Rand des Cellulosebechers wurde mit einer Heißluftpistole erhitzt, bis er weich wurde, und dann über dem Beschwerungselement zusammengedrückt, so daß man eine Vorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat gemäß der vorliegenden Erfindung erhielt.

Beispiel 6

Eine Abgabevorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat ohne Startdosis gemäß dem Stand der Technik wurde wie folgt hergestellt.
Die semipermeable Wand, die Ausdehnungsvorrichtung, die bewegliche Trennvorrichtung, die zweite Wirkstoffzusammensetzung und das Beschwerungselement wurden wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellt und die Abgabevorrichtung wie in Beispiel 5 zusammengefügt, wobei jedoch weder eine erste Wirkstoff-Startdosis noch eine Austrittsöffnungsabdeckung vorgesehen waren.

Beispiel 7

Die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtungen zum Abgeben von Melengestrolacetat gemäß den Beispielen 5 und 6 wurde auf die in Beispiel 3 angegebene Weise bestimmt. Figur 12 zeigt die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der eine Startdosis enthaltenden Vorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat (Vierecke), (n=4) sowie die in-vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit der keine Startdosis enthaltenden Vorrichtung zum Abgeben von Melengestrolacetat (Kreuze).
Abwandlungsmöglichkeiten des oben beschriebenen Verfahrens und der oben beschriebenen Vorrichtungen, die für den Fachmann offensichtlich sind, fallen in den Schutzbereich der beigefügten Ansprüche.

Claims

1. Einzelabgabevorrichtung (10) zum Abgeben eines hochwirksamen Wirkstoffes in eine Anwendungsumgebung über einen längeren Zeitraum hinweg, mit

(a) einer ersten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung (32), die eine erste Wirkstoffzusammensetzung rasch und kontinuierlich der Anwendungsumgebung zur Verfügung stellt, mit

(i) einer ersten Wirkstoffzusammensetzung, die eine Trägersubstanz enthält, wobei die erste Wirkstoffzusammensetzung den Wirkstoff in der Anwendungsumgebung im wesentlichen über den gesamten Zeitraum hinweg freisetzt, der vor der Freisetzung einer zweiten Wirkstoffzusammensetzung und der dafür vorgesehenen Trägersubstanz liegt; und mit

(ii) einer Rückhaltevorrichtung (16), die die erste Wirkstoffzusammensetzung an der Oberfläche oder innerhalb einer zweiten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung zurückhält, während sie die erste Wirkstoffzusammensetzung und die zweite Wirkstoffverabreichungsvorrichtung der Anwendungsumgebung aussetzt; sowie mit

b) einer zweiten Wirkstoffverabreichungsvorrichtung, die eine zweite Wirkstoffzusammensetzung kontinuierlich und über einen längeren Zeitraum hinweg in die Anwendungsumgebung abgibt, mit

(i) einer Wand (14), die einen inneren Hohlraum umschließt und begrenzt und eine Zusammensetzung enthält, die für den Durchtritt von Fluid durchlässig und für den Durchtritt von Wirkstoff in einer zweiten Wirkstoffzusammensetzung im wesentlichen undurchlässig ist;

(ii) einer zweiten Wirkstoffzusammensetzung (24) im Hohlraum, die eine abgebbare, mindestens einen Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung für die Anwendungsumgebung bereitstellt,

(iii) eine Ausdehnungsvorrichtung (22) im Hohlraum, die die zweite Wirkstoffzusammensetzung aus dem Inneren des Hohlraumes in die Anwendungsumgebung hinausdrängt, nachdem sie der Anwendungsumgebung ausgesetzt war, und mit

(iv) einer Austrittsvorrichtung (28) zum Abgeben der zweiten Wirkstoffzusammensetzung in die Anwendungsumgebung,

dadurch gekennzeichnet, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung einen hochwirksamen Wirkstoff in einer Konzentration von etwa 15 Gew% oder weniger enthält, und daß die Trägersubstanz zumindest zum Teil aus einem hydrophoben Material besteht.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein Beschwerungsinittel zum Zurückhalten der Vorrichtung im Pansen eines Wiederkäuers enthält.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsvorrichtung (28) einen Durchtrittskanal durch das Beschwerungsinittel umfaßt.

4. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung in der Austrittsvorrichtung vorgesehen ist.

5. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Rückhaltevorrichtung (16) ein zwischen der Anwendungsumgebung und der ersten Wirkstoffzusammensetzung vorgesehenes Element enthält, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die eine perforierte Platte, ein Gitter, eine poröse Membran und eine perforierte Membran enthält.

6. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung und die zweite Wirkstoffzusammensetzung denselben Wirkstoff enthalten.

7. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung Tablettenform hat.

8. Abgabevorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Melengestrolacetat ist.

9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Wirkstoffzusammensetzung und die zweite Wirkstoffzusammensetzung verschiedene Wirkstoffe enthalten.

10. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie ferner ein Beschwerungsinittel zum Zurückhalten der Vorrichtung im Pansen eines Wiederkäuers enthält.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Austrittsvorrichtung einen Durchtrittskanal durch das Beschwerungsinittel umfaßt.